Medicina Universitaria 2006;8(31):99-104

Artículo de revisión

Papel de las acuaporinas en los defectos de concentración y dilución

del síndrome nefrótico
Raúl Treviño Hernández,* Jesús Cruz Valdez*

Resumen

El síndrome nefrótico se relaciona con defectos en la concentración y dilución urinaria en animales y humanos. A diferencia de otros
padecimientos, en los que se demostró incremento en la expresión renal de acuaporinas, como la insuficiencia cardiaca y la cirrosis he-
pática, diversos estudios demostraron disminución en la expresión renal tras la inducción del síndrome nefrótico, lo cual puede explicar,
en parte, el fracaso en la concentración urinaria. La supresión de la expresión de transportadores no se limita a las acuaporinas, también
comprende otros transportadores fundamentales para la concentración y dilución urinaria, y altera el funcionamiento del mecanismo mul-
tiplicador contracorriente. Los defectos en la dilución urinaria se relacionan con disminución en la expresión de diversos transportadores
y en la reducción de la filtración glomerular.
Palabras clave: síndrome nefrótico, acuaporinas.

Abstract

Nephrotic syndrome has been associated with defects in the urine concentration and dilution process in humans and animals. Contrary
to other clinical situations, as in heart failure and hepatic cirrhosis, in which an increment in the renal expression of aquaporins has been
demonstrated, diverse studies have shown a decrease in the renal expression of aquaporins after the inducement of nephrotic syndrome,
giving an explanation for the failure to concentrate urine. The suppression of the expression of transporters is not limited to aquaporins,
but to other fundamental transporters for the urine concentration and dilution process, altering the operation of the countercurrent multiplier
mechanism. The defects in the urinary dilution process are related to the decrease in the expression of diverse transporters as well as in
the reduction in the glomerular filtration.
Key words: nephrotic syndrome, aquaporins

A
lgunas enfermedades, como la insufi-
ciencia cardiaca, la cirrosis hepática y el
síndrome nefrótico, se distinguen por la
expansión del volumen extracelular rela-
cionado con la reabsorción renal excesiva de sodio y
agua. La retención de sodio y agua en estos procesos
no se comprende completamente, pero se cree que, en
parte, está relacionada con la regulación anormal de
solutos en los riñones y en los transportadores de agua.
Se ha demostrado, en ratas con insuficiencia cardiaca
e hiponatremia, que la expresión de acuaporina 2 está
* Servicio de Nefrología, Facultad de Medicina y Hospital
Universitario Dr. José Eleuterio González de la Universidad
Autónoma de Nuevo León.
Correspondencia: Dr. Jesús Cruz Valdez. Servicio de nefrología
del Hospital Universitario Dr. José E. González. Avenida Madero
y Gonzalitos s/n, colonia Mitras Centro, CP 64460, Monterrey,
Nuevo León, México. Tel.: (01-81) 8348-7926.
Recibido: noviembre, 2005. Aceptado: marzo, 2006.
La versión completa de este artículo también está disponible en
internet: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx
incrementada notablemente, lo cual es una posible
explicación a la excesiva reabsorción de agua libre
en este estado.1 Modelos de ratas cirróticas también
tienen aumento en la expresión renal de acuaporina
2.2 En el síndrome nefrótico se tienen defectos en la
concentración y dilución urinaria en animales3 y hu-
manos.4 A diferencia de la cirrosis y la insuficiencia
cardiaca, se encontró disminución en la expresión de
acuaporinas.
En diversos estudios en ratas3,5-8 se observó dismi-
nución en la expresión de acuaporinas en los túbulos
colectores medulares después de la inducción del
síndrome nefrótico. Sin embargo, la capacidad del
riñón para conservar el agua no depende únicamente
de la permeabilidad del conducto colector a través
de las acuaporinas, también depende del mecanismo
multiplicador contracorriente, el cual está alterado
en modelos experimentales del síndrome nefrótico.6
Los defectos de dilución urinaria se relacionan con
defectos en transportadores de sodio en asa de Henle
y con disminución en la filtración glomerular.

Medicina Universitaria  Volumen 8, Núm. 31, abril-junio, 2006 99

Treviño Hernández R y Cruz Valdez J
ACUAPORINAS EN EL RIÑÓN
El movimiento del agua a través de las membranas
celulares es fundamental para la vida. La masa cor-
poral de la mayor parte de los organismos vivos está
conformada por agua en aproximadamente 70%. Por
lo tanto, se requiere que su distribución esté ordenada
para mantener el equilibrio de líquidos en los diversos
compartimientos anatómicos. Incluso cuando el agua
puede difundir a través de las capas lipídicas,9 esta di-
fusión no es suficientemente rápida para muchos de los
procesos fisiológicos. Para satisfacer sus necesidades,
esta familia de proteínas evolucionó para poder trans-
portar rápidamente el agua a través de las membranas
biológicas. Las acuaporinas se encuentran en todas las
formas de vida, como: eubacterias, hongos, plantas y
filum animal.
A partir del descubrimiento de las acuaporinas hace
diez años por Agre y sus colaboradores (con lo cual
ganó el Premio Nobel de Química con MacKinnon en
el año 2003), se intentó entender cómo funcionan estas
proteínas. La selectividad, permeabilidad y mecanis-
mos de activación son tres propiedades que distinguen
los canales proteicos. Las acuaporinas son muy selecti-
vas para transportar el agua, incluso rechazan los iones
hidronio (H3O+). Algunos miembros de la superfamilia
de las acuaporinas son permeables a una variedad de
solutos neutros pequeños como el glicerol o urea.10 El
transporte del agua o glicerol, a través de las acuapo-
rinas, se lleva a cabo por difusión, la cual se facilita
mediante gradientes osmóticos o de concentración.9 La
clonación de muchos de estos transportadores ha hecho
posible preparar anticuerpos específicos para investi-
gar los mecanismos patofisiológicos involucrados. Se
conocen seis acuaporinas que se expresan en el riñón
(AQP1, AQP2, AQP3, AQP4, AQP6 y AQP7), de las diez
que se expresan en los humanos.11,12 La acuaporina 1
es el arquetipo de la familia, es abundante en el túbulo
proximal y en el segmento descendente delgado del asa
de Henle. Es responsable de la elevada permeabilidad
al agua de estas estructuras13 y constituye casi 3% de
las proteínas totales de la membrana en el riñón.14 El
transporte del agua en el túbulo colector se regula por
la vasopresina a través de la acuaporina 2,15 la cual se
expresa en el túbulo colector. Se piensa que el transporte
del agua por la membrana basolateral en las células del
100
conducto colector puede ser mediado por la acuaporina
3.13 La acuaporina 4 se expresa en la porción cortical del
túbulo colector y la acuaporina 7 en la porción distal
del túbulo proximal.
El peso molecular de la acuaporina 1 es de 28,000;
se encontró inicialmente en los eritrocitos y los túbulos
proximales renales.16 La acuaporina 1 permite el paso
libre y bidireccional del agua, pero no el de iones o
protones. La unidad funcional de la acuaporina 1 es
un tetrámero y cada monómero contiene seis hélices
trasmembranales que forman un poro de agua indepen-
diente.16 La estructura de la acuaporina 1 proporciona al
agua un mecanismo único y selectivo de permeabilidad
a través del canal sin partes móviles.17 La molécula tiene
tres características que dan selectividad al agua:9 a) res-
tricción por tamaño: ocho angstroms por arriba del punto
medio de la molécula, el poro se estrecha a un diámetro
cercano a 2.8 angstroms (aproximadamente el diámetro
de una molécula de agua); b) repulsión electrostática: un
residuo (Arg-195) en la constricción más estrecha del
poro impone una barrera a los cationes, incluso al agua
protonada (H3O+); c) reorientación dipolar del agua: dos
hélices parciales se encuentran en el punto medio del
canal y proporcionan dos polos cargados positivamen-
te, los cuales reorientan la molécula de agua mientras
cruza este punto.
Una sola columna de moléculas de agua pasa a
través de un espacio de 20 angstroms dentro del canal.
Las moléculas de agua saltan de sitio en sitio de manera
similar a la conducción saltatoria de los axones mielini-
zados en los nodos de Ranvier. El transporte del agua
a través de la acuaporina 1 (aproximadamente 3 × 109
moléculas de agua por subunidad por segundo)9 es con-
siderablemente más rápido que otros canales descritos;
el potasio pasa a velocidad de 1 × 108 iones por segundo
a través del canal KcsA, el cual está entre los canales
del iones más rápidos.9 La velocidad disminuiría si las
moléculas de agua interaccionaran con otros sitios po-
lares en el poro. La activación es fisiológicamente vital
para muchos canales proteicos, aunque no es un rasgo
general de las acuaporinas, un subconjunto puede ser
activado.9 La proteína intrínseca mayor del cristalino
bovino (MIP, AQP0) es activada por pH bajo e inactiva-
da por iones de calcio; la acuaporina 3 se inactiva por
pH bajo y la acuaporina 6 en las vesículas intracelulares
de células intercaladas se activa por pH bajo.
Medicina Universitaria  Volumen 8, Núm. 31, abril-junio, 2006
 Papel de las acuaporinas en los defectos de concentración y dilución del síndrome nefrótico
Aun cuando las acuaporinas se especializan en el
transporte rápido del agua, algunos miembros de la
familia de acuaporinas también facilitan el transporte
de otros solutos como el glicerol. Las acuaporinas se
dividieron en dos grupos:16 1) AQP0-AQP2, AQP4-
AQP6 y AQP8, las cuales son permeables al agua pero
no a moléculas orgánicas e inorgánicas pequeñas y 2)
AQP3, AQP7 y AQP9, que son permeables al glicerol
o urea y al agua. Ambos grupos son activos en muchas
funciones fisiológicas.
MECANISMO DE CONCENTRACIÓN Y DILUCIÓN
URINARIA
El mecanismo contracorriente permite al riñón excre-
tar orina con osmolaridad mínima de 50 mosmol/kg y
máxima de 900 a 1,400 mosmol/kg. El principal suceso
en este proceso es el trasporte activo de NaCl fuera
del segmento ascendente grueso del asa de Henle, a
través de la bomba Na-K-ATP asa basolateral, el co-
transportador de Na-K-2Cl y la bomba Na/H, hacia
el intersticio medular, y diluye el líquido tubular e
incrementa la osmolaridad del intersticio. El NaCl
es responsable del 50 al 60% de la hiperosmolaridad
medular, el resto sucede por la urea, la cual se reab-
sorbe en el túbulo colector medular interno a través
del transportador de urea regulado por ADH y el
UT1, y permite la difusión pasiva de la urea al inters-
ticio. Como resultado, la osmolaridad de la orina que
abandona el asa de Henle es aproximadamente de 100
mosmol/kg. En ausencia de ADH, los túbulos colec-
tores son impermeables al agua y esta orina diluida se
excreta como tal. Con ADH la permeabilidad al agua
se incrementa y actúa a través de la acuaporina 2 en
los túbulos colectores, la orina se equilibrará con el in-
tersticio hipertónico medular creado por el mecanismo
contracorriente y se excretará orina concentrada; por
lo tanto, la osmolaridad final de la orina está deter-
minada principalmente por la permeabilidad al agua
de los túbulos colectores, determinada por el ADH.18
ESTUDIOS EXPERIMENTALES EN EL SÍNDROME
NEFRÓTICO
Para determinar si el defecto de concentración en el
síndrome nefrótico se relaciona con la disminución en
Medicina Universitaria  Volumen 8, Núm. 31, abril-junio, 2006
la expresión de acuaporinas se utilizaron dos modelos
animales de síndrome nefrótico: el inducido por el
aminoglucósido puromicina3,5,13 y por adriamicina,6,13,7
junto con anticuerpos policlonales específicos contra
acuaporinas para probar si se relaciona con la dismi-
nución en la expresión de las acuaporinas.
Los estudios del síndrome nefrótico inducido con
aminoglucósido puromicina demostraron que el defecto
de concentración se relaciona con la marcada disminu-
ción en la expresión de acuaporina 2 y acuaporina 3 en
el túbulo colector medular interno,3,5,13 debido a que las
concentraciones circulantes de vasopresina eran más al-
tas en las ratas tratadas con aminoglucósido puromicina
que en el control; era de esperarse la sobreexpresión y
no la disminución en la expresión de acuaporina 2. El
hallazgo de la disminución en la expresión sugiere que
las concentraciones plasmáticas elevadas de vasopresi-
na fueron ineficaces para incrementar la concentración
intracelular de AMPc (intermediario en la expresión de
acuaporina 2) o que algún otro factor no relacionado
hubiese alterado el mecanismo mediado por AMPc.
El receptor de la vasopresina (V2) es responsable de
la regulación de la permeabilidad al agua en el túbulo
colector a través de la acuaporina 2. Este receptor es
una proteína integral de la membrana acoplada a la
adenilciclasa a través una proteína G. La activación del
receptor incrementa el AMPc intracelular y aumenta
la permeabilidad al agua de dos maneras.19 1) La re-
gulación “a corto plazo” ocurre como resultado de la
capacidad del AMP cíclico para activar la fusión de las
vesículas intracelulares, que contienen acuaporina 2 con
la membrana de plasmática apical; por consiguiente,
aumenta la permeabilidad al agua. 2) La regulación “a
largo plazo” es un incremento absoluto en el número
de moléculas de acuaporina 2 en las células principa-
les del túbulo colector. Se cree que esta respuesta es,
en parte, el resultado de la regulación transcripcional
mediada por la fosforilación de proteínas en respuesta
al AMPc en el gen de la acuaporina 2.20 El modelo del
síndrome nefrótico inducido por adriamicina muestra
disminución sustancial en la expresión de Gs [alfa] y
adenil ciclasa en la médula interna.7 Estas alteraciones
podrían producir disminución en las concentraciones
de AMP cíclico, y es posible que la disminución de la
expresión de la acuaporina 2 sea resultado de la dismi-
nución crónica del AMPc intracelular.
101
Treviño Hernández R y Cruz Valdez J
Diversos estudios demostraron que la expresión de
la acuaporina 3 se regula en respuesta a restricción de
agua y a la infusión de vasopresina, de manera similar
a la acuaporina 2.21,22 Es decir, la acuaporina 3 se ex-
presa en relación con concentraciones plasmáticas de
vasopresina aumentadas, lo cual hace concluir que los
cambios en la expresión de la acuaporina 3 pueden ser
importantes en la regulación de la permeabilidad al
agua del túbulo colector. Por lo tanto, la reducción en
la expresión de la acuaporina 3, que se observa en el
síndrome nefrótico inducido con aminoglucósido puro-
micina, puede ser responsable, en parte, del defecto de
concentración relacionado. La expresión de acuaporina
4 no se afectó por la inducción del síndrome nefrótico
por aminoglucósido puromicina.13 En contraste, la
acuaporina 1, que se encuentra en el segmento descen-
dente del asa de Henle de la médula interna, muestra
disminución moderada en su expresión y se observa
que la disminución en la expresión de acuaporinas no
se limita al túbulo colector en el síndrome nefrótico
inducido por aminoglucósido puromicina. Se demostró
que el síndrome nefrótico inducido por aminoglucósido
puromicina se relaciona con nefritis tubulointersticial,23
además de la glomerulopatía descrita. Puede ser que
esta nefritis tubulointersticial dependa de la proteinuria
grave relacionada con el síndrome nefrótico. No queda
claro hasta qué grado la disminución en la expresión
de acuaporinas se relaciona con la nefritis intersticial
que, a su vez, está relacionada con el síndrome nefrótico
inducido por aminoglucósido puromicina. Alteracio-
nes similares se encontraron en el síndrome nefrótico
inducido por adriamicina.23 En resumen, el síndrome
nefrótico inducido por aminoglucósido puromicina en
ratas se relaciona con la marcada reducción en la expre-
sión de acuaporinas 2 y 3 en el túbulo colector, lo cual
explica en parte el defecto de concentración observado
en el síndrome nefrótico inducido por aminoglucósido
puromicina. Los modelos de síndrome nefrótico indu-
cido por adriamicina también demostraron marcada
disminución en la expresión de acuaporinas 1, 2, 3
y 4 en los túbulos colectores,6,7 lo cual sugiere que la
disminución en la expresión de acuaporinas 2 y 3 es
un rasgo del síndrome nefrótico y no una respuesta
idiosincrática a un modelo de síndrome nefrótico. Se
demostró que la supresión de la expresión de trans-
portadores no se limita a las acuaporinas, también se
102
afectó al transportador de urea regulado por vasopre-
sina, expresado en el túbulo colector medular interno.7
Este transportador es importante en el mecanismo
concentrador contracorriente porque proporciona urea
al intersticio medular interno y mantiene el gradiente
osmótico corticomedular de urea.
El hallazgo de que las vías de trasporte de agua están
suprimidas es consistente con la idea, generalmente
aceptada, de que la retención hídrica en el síndrome
nefrótico no depende del incremento en la reabsorción
de agua en el túbulo colector, sino del aumento en la
reabsorción de NaCl a lo largo de la nefrona. Por lo
tanto, se especula que la supresión en la expresión de
acuaporinas es una respuesta fisiológica apropiada a
la expansión del volumen extracelular o, como lo refi-
rieron Fernández-Llama y sus colaboradores, el precio
que el riñón debe pagar por esta supresión apropiada
de acuaporinas es la disminución en la capacidad de
concentración y dilución urinaria, con limitación en
la capacidad de mantener el equilibrio hídrico con el
aumento de la ingestión de agua libre.
En el modelo de síndrome nefrótico inducido por
adriamicina también se investigó la expresión de los
tres principales transportadores de sodio en la porción
ascendente gruesa del asa de Henle, el cotransportador
Na-K-2Cl (llamado BSC-1 o NKCC2), la bomba Na/H
tipo 3 (NHE-3) y la subunidad alfa 1 de la Na-K-ATPasa.
La bomba Na-K-2Cl se expresa exclusivamente en los
segmentos ascendentes gruesos, al igual que la bomba
Na/H tipo 3;24 la bomba Na-K-ATPasa se expresa en
toda la nefrona. Se encontró marcada disminución en
la expresión de estos tres transportadores de sodio.6
Al trabajar en conjunto, estos transportadores son res-
ponsables de la reabsorción de sodio por el segmento
ascendente grueso. La supresión de la expresión de
estos transportadores resultaría en absorción activa
disminuida de NaCl y alteraría el mecanismo multi-
plicador contracorriente, el cual es fundamental para
la concentración urinaria.25
El proceso de dilución urinaria depende de la gene-
ración de un líquido tubular hipotónico por el segmento
ascendente grueso cortical del asa de Henle, a través
del trasporte activo de NaCl, por medio del cotrans-
portador Na-K-2Cl. El hallazgo de la disminución en la
expresión de este cotransportador en el síndrome nefró-
tico inducido por adriamicina6 ofrece una explicación
Medicina Universitaria  Volumen 8, Núm. 31, abril-junio, 2006
 Papel de las acuaporinas en los defectos de concentración y dilución del síndrome nefrótico
del defecto en la capacidad de dilución, debido a que el
transporte de NaCl es responsable de la dilución del lí-
quido tubular. La reducción de la filtración glomerular
también puede afectar la capacidad de dilución urina-
ria al reducir la cantidad de líquido tubular que llega
a la nefrona distal. El síndrome nefrótico inducido por
adriamicina se relaciona con la disminución en la filtra-
ción glomerular.6 La reabsorción incrementada de agua
libre en el conducto colector cortical y en los conductos
colectores medulares externos e internos, como resultado
de las concentraciones aumentadas de vasopresina circu-
lante, puede disminuir también la capacidad de dilución
urinaria.5 Algunos hallazgos interesantes en cultivos de
células epiteliales del túbulo proximal humano, en los
que se expusieron a dos componentes principales de la
proteinuria del síndrome nefrótico (albúmina y trasfe-
rrina) e imitaron las condiciones del síndrome nefrótico,
mostraron elevada expresión de acuaporinas 1 y 2.8 Estos
estudios in vitro contradicen las observaciones in vivo6,7,13
que mostraron disminución en la expresión de acuapori-
nas 1, 2 y 3 en modelos animales. Estos hallazgos deben
ser interpretados con reserva, debido a que los estudios
in vitro e in vivo son difíciles de comparar, al igual que
la extrapolación a humanos, lo cual hace necesaria la
investigación posterior.
CONCLUSIÓN
Con base en estos estudios, se puede concluir que los
defectos en la concentración y dilución urinaria del
síndrome nefrótico son consecuencia de múltiples al-
teraciones en la expresión de diversos transportadores
que alteran la generación de un intersticio medular hi-
pertónico y el equilibrio osmótico en el túbulo colector.
Aún no hay estudios en el síndrome nefrótico humano
que muestren estas alteraciones; sin embargo, podrían
esperarse alteraciones muy similares. Se requiere mayor
investigación para poder comprender la patofisiología
de estas alteraciones con el propósito de ofrecer un
tratamiento mejor para esta enfermedad.
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