Ávila-Funes JA, Agu ilar-Navarro S. El Síndrome de fragilidad en el adulto mayor. Antología Salud del Anciano.

Parte 2. Departamento de Salud Pública, Facultad de Medicina. UNAM: 2007, 7 p.

EL SíNDROME DE FRAGILIDAD EN EL ADULTO MAYOR

José Alberto Ávila-Funes, Sara Aguilar-Navarro1.

El envejecimiento humano es un proceso que se caracteriza por la pérdida progresiva de

las capacidades físicas y cognoscitivas, y el mantener la independencia funcional hasta el final de
la vida ha sido la meta más ambiciosa de la geriatría. La fragilidad es un concepto relativamente
nuevo, el cual describe a un síndrome, producto de la disminución en la reservá homeostática y
de la resistencia el individuo frente al estrés (como una enfermedad aguda, una cirugía o la
administración de quimioterapia). La fragilidad incrementa la vu lnerabi lidad de los individuos
para muchos efectos deletéreos tales como el riesgo del miedo a caerse, de inmovilidad, de
fractura de cadera y de muerte (Fried et al. 2001; Morley, Perry, y Mi ller 2002). Además las
personas frági les utilizan con más frecuencia todos los servicios de salud. Para la Iniciativa
canadiense sobre la fragi lidad y el envejecimiento, la fragilidad es parte de un continuo asociado
a la edad avanzada y que actúa, sobre el plano biológico, en la deficiencia de diversos sistemas:
endocrino, cardiovascular, músculo-esquelético, inmunológico y nervioso (Bergman et al. 2004).
No hay todavía una definición ni criterios universalmente reconocidos para su descripción, pero
se conocen elementos consistentes para su identificación. La prevalencia de este prob lema es
variable y depende de los criterios utilizados para definirla. La Asociación Americana de
Medicina calculó su prevalencia entre ellO Y 25% en los adultos mayores de 65 años y cerca del
50% en los mayores de 85 años (AMA 1990). En Latinoamérica, la prevalencia y las
consecuencias de la fragi lidad son aun desconocidas. Fragi lidad no es sinónimo de discapacidad,
ni de la presencia de múltiples enfermedades crónicas o del envejecim iento extremo, aunque la
línea que los divide es tenue y aun imprecisa (Bergman et al. 2004).
El proceso de envejecimiento no sólo vuelve vulnerable al organismo, sino que aumenta
el riesgo de la aparición de deficiencias y discapacidades. Para la Organización Mundial de la
Salud la discapacidad corresponde a una reducción, parcial o total, de la capacidad de llevar a
cabo una actividad de la forma o en los límites considerados como normales para el ser humano
(OMS 1993). Los problemas que llevan a la discapacidad son múltiples tales como el deterioro
cognitivo, la depresión, la comorbi li dad, o el ais lamiento soc ial o las actividades (Stuck et al.
1999). Sin embargo, la interrelación entre estos y otros factores y su impacto en las capacidades
físicas de los adultos mayores no han sido del todo estudiadas. Es muy probablemente, el modelo
explicativo de la generación de la fragilidad sea uno de los progreso en la integración de esos
estados.

Determinantes de la fragilidad
Hasta ahora, la identificación de los individuos frágiles se basa en la evaluación de la
función muscular. Sin embargo, si se llegaran a identificar biomarcadore, el diagnóstico podría
efectuarse de manera precoz (Ferrucci et al. 2002). La etiología de la fragil idad parece ser
multifactorial y su fisiopato logía está influida por la interacción y superposición de factores tales
como alteraciones del estado de ánimo, el deterioro cognoscitivo, y manifestaciones clínicas
diversas y que pueden identificarse como componentes de muchas enfermedades crónicas.
Morley et al. propone cuatro mecanismos principales como los responsables del origen de la
fragi lidad: la aterosclerosis, el deterioro cognitivo, la desnutrición y la sarcopenia con las
alteraciones metabó licas asociadas (Morley et al. 2002).

1 Clínica de Geriatría del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Ciudad de México, Méx ico.
 La disminución en los niveles de normonas anabólicas que ocurre con el envejecimiento
está involucrada en el origen de la fragilidad y de la pérdida involuntaria de músculo esquelético
(sarcopenia) (Rosenberg 1989). Los andrógenos y la hormona del crecimiento están asociados a
la masa muscular y la fuerza, por lo que es razonable pensar que su disminución tiene un papel
importante en el desarrollo de la fragilidad (Morley et al. 2002). La disminución de la
testosterona ha sido el principal factor asociado con la pérdida de la masa y fuerza muscular
debido al envejecimiento en hombres y mujeres (Morley 2001). Esta disminución se asocia a
discapacidad y a la pérdida de la fuerza de los miembros inferiores. (Perry, Miller, Patrick, y
Morley 2000) De forma similar, la hormona del crecimiento (OH) y los niveles del factor de
crecimiento similar a la insulina de tipo 1 (lOF-l) disminuyen con el avance de la edad (Morley
1999). La deficiencia de la OH y el 10F-l promueven la sarcopenia (Roubenoff y Hughes 2000;
Payette et al. 2003), y sus bajos niveles predicen la mortalidad de esta población (Roubenoff et al.
2003). La OH es una hormona que favorece el apetito (Kaiser, Silver, y Morley 1991); no
obstante, a pesar de que esta hormona aumenta también la masa muscular, su suplementación no
se ha asociado a una mejoría en la fuerza (Morley 2003), además de que aumenta la mortalidad
(Takala et al. 1999) y el daño oxidativo (Hauck y Bartke 2001).
La sarcopenia es un componente clave en la aparición de la fragilidad, el cual parece ser
un fenómeno universal probablemente debido a la combinación de factores genéticos y
ambientales (Roubenoff y Hughes 2000). Sarcopenia se refiere a la pérdida de la masa muscular
apendicular esquelética menor a dos desviaciones estándar debajo del promedio en personas
jóvenes sanas, corregida para la superficie corporal, en metros cuadrados (Rosenberg 1989;
Baumgartner et al. 1998; Roubenoff y Hughes 2000). Con este punto de corte, su prevalencia es
del 13 al 24% entre los 65 y 70 años, y mayor del 50% en los mayores de 80 años. Varios
mecanismos han sido propuestos en su aparición, pero su contribución específica aun es
desconocida. La sarcopenia probablemente es un proceso multifactorial donde participa la
pérdida de las neuronas motoras, cambios hormonales, mecanismos inflamatorios, el estrés
oxidativo, la ingesta de proteínas y la actividad física (Roubenoff et al. 1998; Bross, Javanbakht,
y Bhasin 1999; Yarasheski et al. 1999; Ferrucci et al. 2002; Payette et al. 2003). El músculo
perdido es reemplazado por tejido adiposo y fibroso, el cual favorece la disminución de la fuerza,
la tolerancia al ejercicio, debilidad, fatiga, así como disminución de la habilidad para realizar
algunas actividades de la vida diaria, discapacidad y muerte (Ferrucci et al. 1999; Frontera,
Hughes, Lutz, y Evans 1991 ; Evans 1997; Dutta y Hadley 1995 ; Bassey et al. 1992). El
mecanismo de la pérdida de las fibras musculares tiene elementos comunes con algunas
infecciones crónicas o el cáncer, estados donde existe debilidad muscular provocada por una
ruptura acelerada de las proteínas musculares (Ferrucci et al. 1999). Las consecuencias de la
pérdida de la fuerza atribuida a la pobre calidad y cantidad de fibras musculares van más allá ya,
puesto que la sarcopenia se asocia a una tasa metabólica baja, alteraciones de la
termorregulac ión, aumento a la resistencia a la insulina y favorece un estado catabólico
(Roubenoff y Hughes 2000).
Por su parte, la aterosclerosis es un estado que favorece la alteración en la perfusión,
como de los miembros inferiores, y a su vez disminuye la irrigación de nervios y músculos lo que
agrava la sarcopenia y disminuye la disponibilidad del oxígeno en los músculos. Otro ejemplo es
la enfermedad vascular cerebral, la cual puede ser sutil y llevar al deterioro cognitivo (Mor ley
2003). Estas agresiones perpetúan un círculo vicioso, lo cual es característico de la fragilidad.
En el frágil, la sarcopenia también impacta negativamente el estado nutricio y se altera la
respuesta inmunológica, cambios que se suman a los cambios inespecíficos del sistema \ '3
inmunitario asociados al envejecimiento (especialmente la inmunidad humoral) (Lesourd 2004).
Definición de la fragilidad
Como se ha visto, la fragilidad es un concepto complejo. Sin embargo, constituye un
síndrome clínico que puede ser reconocido. Si las personas frágiles son incapaces de resistir a las
agresiones externas del medio, tales como los cambios del medio ambiente, heridas o
enfermedades agudas, tales agresiones conducen a una caída en espiral del estado general del
sujeto donde entra en un círculo vicioso del cual el adulto mayor no logra restablecerse (Bergman
et al. 2004).
Hay distintas definiciones operativas de la fragilidad. Quizá la más reconocida sea la
propuesta por el grupo encabezado por la doctora Linda Fried en los Estados Unidos (Fried et al.
2001). Para ellos, la fragilidad es un "síndrome biológico" que resulta de la disminución de la
homeostasis y de la resistencia frente al estrés, y que además incrementa la vulnerabilidad, la
discapacidad y favorece la muerte prematura. Para este grupo, la fragilidad existe si tres o más de
los siguientes criterios están presentes:
l. Pérdida de peso involuntaria de al menos 5 kilos durante el año precedente
2. Autoinforme de agotamiento
3. Disminución de la fuerza muscular (evaluado con un dinamómetro)
4. Actividad física reducida
5. Velocidad lenta para la marcha (metros por segundo)
Para otros, como Brown et al. (Brown, Sinacore, Binder, y Kohrt 2000), la fragilidad es
un estado exclusivamente dependiente de la función motriz que puede identificarse con sólo
realizar pruebas de función física. La comparación de las definiciones no es fácil (Rockwood
2005). No obstante, el elemento central de este síndrome parece sí estar relacionado con la
función motriz (Ferrucci et al. 2002). Es importante destacar que no todos los adultos mayores
con discapacidades son frágiles y que no todos los ancianos frágiles presentan discapacidades
(Fried et al. 2001), y la discapacidad puede considerarse como la consecuencia más grave e
importante del síndrome de fragilidad (Morley 2003)

Marcadores biológicos de la fragilidad

Estudios trasversales han demostrado una asociación entre la fragilidad y alteraciones de
marcadores biológicos, los cuales representan múltiples sistemas y que incluyen el aumento de
los marcadores de la inflamación y la coagulación (Walston et al. 2002). Sin embargo, sus
implicaciones aun se encuentran bajo investigación y su solicitud cotidiana por el clínico, para
identificar a los frágiles, NO es recomendable ni conveniente.
Los primeros marcadores incluyen a los de la activación de la respuesta inflamatoria. La
"inflamación crónica" es un estado asociado al envejecimiento. Es probable que el deterioro
funcional en el adulto mayor sea el resultado de un proceso en el cual las citocinas son el
mediador. Éstas se producen en exceso como consecuencia de deficiencias, infecciones, estrés o
defectos del sistema inmunológico o de los mecanismos inflamatorios (Katz 2004), las cuales
influyen sobre la masa muscular y otros componentes ligados a la fragilidad como el estado
nutricio (Walston y Fried 1999).
Otros biomarcadores son los endocrinos. Cambios en el sistema neuroendocrino están
relacionados con la declinación del sistema músculo-esquelético. Los niveles bajos de IGF-I,
sulfato de dehidroepiandrosterona y de vitamina D se han relacionado con fragilidad (Cappola,
Bandeen-Roche, Wand, Volpato, y Fried 2001; Thompson y Morris 1991; Montero-Odasso y
Duque 2005). I~
También otros factores involucrados y potenciales mediadores de la inflamación son las
citocinas como la interleucina 6 (IL-6) Y 1 (IL-I), aunque en el adulto mayor estas sustancias se
produce en cantidades más elevadas lo que es sugerente de que el mecanismo modulador de la
inflamación está defectuoso en los an~ianos (Ferrucci et al. 1999; Ferrucci et al. 2002).
Irregularidades en la trascripción del Factor Nuclear kappa B (Nf-KB), el cual es fundamental en
la regulación de la expresión de una amplia variedad de citocinas, han sido involucradas. Los
niveles elevados de las citocinas, principalmente de la IL-6, provocan el catabolismo acelerado de
proteínas (Ponnappan 1998; Baumann y Gauldie 1994), además de que induce la síntesis de otras
proteínas como la proteína C reactiva, las haptoglobinas, el fibrinógeno, factor VIII y el dímero
D, e influye de forma negativa en la síntesis de otras como la albúmina (Walston et al. 2002;
Cohen, Harris, y Pieper 2003). Se ha propuesto que los niveles elevados de IL-6 pueden predecir
la aparición de la sarcopenia, por lo que se convertiría en una vía para detectar a los adultos
mayores en riesgo de desarrollarla y probablemente guiar la efectividad de posibles
intervenciones de prevención (Payette et al. 2003). Finalmente, el polimorfismo genético podría
estar involucrado en el desarrollo de la fragilidad al final de la vida (Campisi 2003).
Una vez más, hasta ahora no hay un marcador biológico específico de la fragilidad. La
comorbilidad y el proceso de envejecimiento influyen en la presencia de estos marcadores y los
estudios actuales no permiten establecer una relación causal entre estos fenómenos biológicos y
la fragilidad, por lo tanto tendrán que seguir explorándose.

Tratamiento y prevención
La evidencia es fuerte de que la disminución en la actividad fisica es una causa principal
de la sarcopenia, de ahí resulta que intervenciones para la prevención y tratamiento de la
fragilidad se centren en ella. Los efectos de la actividad fisica en la masa y función muscular son
altamente variables. La actividad aeróbica mejora la función cardiovascular, capacidad de
resistencia, y la acumulación de masa muscular es mínima, por lo que un programa regular de
ejercicios que incluya aeróbicos y entrenamiento de resistencia previene o revierte la sarcopenia
(Visser et al. 2005). El ejercicio exclusivamente aeróbico realizado regularmente aumenta la
sensibilidad a la insulina, disminuye el riesgo de enfermedades cardiovasculares y aumenta la
esperanza de vida; sin embargo no previene la sarcopenia. Los ejercicios de resistencia
progresivos mejoran la fuerza y el tamaño muscular, las necesidades energéticas diarias totales, la
densidad ósea y el equilibrio (Avila-Funes y Garcia-Mayo 2004). El ejercicio es tanto seguro y
eficaz para personas de todas las edades.
Si bien el envejecimiento y la disminución de la función muscular están asociados con la
disminución del nivel de testosterona en los varones, el rol del suplemento de esta hormona
permanece controvertido ya que no ha mostrado un beneficio en la mejoría de la fuerza muscular
(Muller, Grobbee, Thijssen, van den Beld, y van der Schouw 2003; Tenover 1998). Por otra
parte, el papel de la nutrición también ha sido estudiado, y la suplementación con vitamina D
podría ser apropiada para la prevención de la fragilidad por su potencial terapéutico en la
disminución de caídas y fracturas (Zella, McCary, y DeLuca 2003; Montero-Odasso y Duque
2005). Sin embargo, la evidencia al respecto nos invita a reflexionar y esperar mayores
publicaciones que apoyen dichas intervenciones.

Conclusiones
La fragilidad es un síndrome que podría identificarse y tratarse antes de la aparición de
sus complicaciones como la discapacidad o la dependencia funcional. La sarcopenia es un
elemento fundamental de este modelo y su presencia resulta de la supresión de ciertos estímulos
anabólicos y la resistencia a otros. El papel preciso del sistema nervioso central, la GH y las
hormonas sexuales está bajo discusión; sin embargo, las modificaciones en la dieta y la
promoción de la actividad fisica parecen ser las vías de intervención en la prevención de la
fragilidad. Es plausible que diversas vías catabólicas, especialmente la de las citocinas, estén
estrechamente implicadas en la aparición del síndrome la fragilidad. Si ciertos mecanismos son
más importantes que otros, está aun por determinarse. Debido a que la sarcopenia per se tiene
elementos claramente modificables, un avance son las estrategias dirigidas a mantener la masa
muscular, como son los programas de ejercicio de resistencia, lo cual mantiene la masa muscular
y limita la sarcopenia. Futuros estudios se necesitan para conocer la interacción entre los distintos
sistemas biológicos así como la participación de elementos psicoafectivos y sociales que
permitan esclarecer la etiología de la fragilidad para así desarrollar medidas de prevención.

Referencias

l. American Medica! Association White Paper on Elderly Health. Report of the Council on Scientific Affairs. l. 990. Arch Intern Med
150(12P459·72.

2. Avila-Funes, J. A. and E. J. Garcia-Mayo. 2004. "[The Benefits of Doing Excercise in the Elderly)." Gac Med Mex 140(4):431-6.

3. Bassey, E. J., M. A. Fiatarone, E. F. Q'Neill, M. Kelly, W. J. Evans, and L. A. Lipsitz. 1992. "Leg Extensor Power and Functional
Performance in Ve!)' Old Men and Women." Clin Sci (Lond) 82(3):321-7.

4. Baumann, H. and J. Gauldie. 1994. "The Acute Phase Response." lmmuno/ Today 15(2):74-80.

5. Baurngartner, R. N. , K. M. Koehler, D. Gallagher, L. Romero, S. B. Heyrnsfield, R R. Rass, P. J. Garry, and R. D. Lindeman. 1998.
"Epidemiology ofSarcopenia Among the Elderly in New Mexico." Am J Epidemiol J 47(8):755-63 .

6. Bergman, H., F. Beland, S. Kanmananthan, S. Humme1, D. Hogan, and C. Wolfson. 2004. "Développement D'U n Cadre De Travail Pour
Comprendre Et Étudier La Fragilité." Gérontologie el Socielé 109: 15 -29.

7. Bross, R., M. Javanbakht, and S. Bhasin. 1999. "Anabolic Interventions for Aging-Associated Sarcopenia." J Clin Endocrinol Metab
84(10):3420·30.

8 Bro""n, M., D. R. Sinacore, E. F. Binder, and W . M. Kohrt. 2000. "Physical and Performance Measures for the Identification ofMild to
Moderate Frailty." J Geronlol A Biol Se; Med Sci 55(6):M350-5.

9. Campisi, J. 2003. "Ce llular Senescence and Apoptosis: How Cellular Responses Might Influence Agíng Phenotypes." Exp Geronrol38( 1-
2):5·11.

10. Cappola, A. R., K. Bandeen-Roche, G. S. Wand, S. Volpato, and L. P. Fried. 2001. "Association of IGF-I Levels With Muscle Strength
and Mobility in Older Women." J Clin Endocrinol Me/ah 86(9):4139-46.

11. Cohen, H. J., T. Harris, and C. F. Pieper. 2003. "Coagulation and Activation ofInflammatory Pathways in the Development of Functional
Decline and Mortality in the Elderly." AmJ Med 114(3):180-7.

12. Dutta, C. and E. C. Hadley. 1995. "The Significance ofSarcopenia in 01d Age." J GeronlolA Biol Se; Med Se; 50 Spec No:I-4.

13. Evans, W. 1997. "Functional and Metabolic Consequences ofSarcopenia." J Nulr 127(5 Suppl):998S-1003S.

14. Ferrucci, L., C. Cavazzini, A. Corsi, B. Bartali, C. R. Russo, F. Lauretani, L. Ferrucci, C. Cavazzini, A. M . Corsi, B. Bartali, C. R. Russo,
F. Lauretani, S. Bandinelli, S. Bandinelli, and J. M. Guralnik. 2002. "Biomarkers ofFrailty in Older Persens." J Endocrinollnvest 25(10
Suppl): 10·5.

15. Ferrucci, L., T. B. Harris, J. M. Gura1nik, R. P. Tracy, M. C. Certi, H. J. Cohen, B. Penninx, M. Pahor, R. Wallace, and R. J. Havlik.
1999. "Serum IL-6 Level and the Development ofDisability in Older Persons." J Am Geriatr Soe 47(6):639-46.

16. Ferrucci, L., B. W. Penninx, S. Volpato, T. B. Harris, K. Bandeen-Rache, J. Balfour, S. G. Leve ille, L. P. Fried, and J. M. Md. 2002.
"Change in Muscle Strength Explains Accelerated Decline ofPhysical Function in Older Women With High Interleukin-6 Serum Levels."
J Am Ger;afr Soc 50( 12): 1947-54.

17. Fried, L. P., C. M. Tangen, J. Walston, A. B. Newman, C. Hirsch, J. Gattdiener, T. Seeman, R. Tracy, W. 1. Kop, G. Burke, and M. A.
McBumie. 2001. "Frailty in Older Adults: Evidence for a Phenotype." J Geronlo! A Biol Sei Med Sci 56(3):M 146-56. l (.,
18. Frontera, W. R., V. A. Hughes, K. J. Lutz, and W. J. Evans. 1991. "A Cross-Sectional Study ofMuscle Strength and Mass in 45- to 78-
Yr-Old Men and Women." J Appl PhysioI71(2):644-50.

19. Hauck, S. 1. and A. Bartke. 2001. "Free Radical Defenses in the Liver and Kidney ofHuman Growtn Hermone Transgenic Mice: Possible
Mechanisms efEarly Mortality." J Geronlol A Biol Sei Med Sci 56(4):8 15 3-62 .
20. Kaiser, F. E., A. 1. Silver, and J. E. Morley. 1991. "The Effeet of Reeombinant Human Growth Hormone on Malnourished Older
Individuals." J Am Geriatr Soc 39(3):235-40.

21. Katz, 1. R. 2004. "Depression and Frailty: the Need for Multidiseiplinary Researeh." Am J Gerialr Psychiatry 12(l): 1-6.

22. Lesourd, B. 2004. "Nutrition: a Major Factor Influencing lmmunity in the Elderly." J Nutr Health Aging 8(1):28-37.

23. Montero-Odasso, M. and G. Duque. 2005. "Vitamin D in the Agíng Musculoskeletal System : an Authentic Strength Preserving
Hormone." Mol Aspects Med 26(3):203-19.

24. Morley, J. E. 1999 "Growth Hormone: Fountain of youth or Death Hormone?" J Am Geriatr Soc 47( 12): 1475-6.

25 . Morley, J. E. 2001. "Anorexia, Sarcopenia, and Aging." Nutrition 17(7-8):660-3.

26. Morley, J. E. 2003. "Hormones and the Aging Process." J Am Geriatr Soc 51(7 Suppl):S333-7.

27. Morley, J. E., H. M. Pcrry 3rd, and D. K. Miller. 2002. "Editorial: Something About Frailty." J Gerontol A Biol Sci Med Sci
57(11):M698-704.

28 . Muller, M., D. E. Grobbee, J. H. Thijssen, A. W. van den Beld, and Y. T. van der Schouw. 2003. "Sex Hormones and Male Health:
Effects on Components ofthe Frailty Syndrome." Trends Endocrinol Metab 14(6):289-96.

29. OMS. 1993. Classification lnternationale Des Handicaps: Déficiences, lncapacités, Désavantages. Paris, France: INSERM.

30. Payette, H., R Roubenoff, P. F. Jacques, C. A. Dinarel1o, P. W. Wilson, L. W. Abad, and T. Harris. 2003. "Insulin-Like Growth Factor-I
and Interleukin 6 Predict Sarcopenia in Very Old Community-Living Men and Women: the Framingham Heart Study." J Am Geriatr Soc
51(9):1237-43.

3 1. Perry, H. M. 3rd, D. K. Miller, P. Patrick, and J. E. Morley. 2000. "Testosterone and Leptin in Older African-American Men'
Rclationship to Age, Strength, Function, and Season." Metaholism 49(8): 1085-91.

32. Ponnappan, U. 1998. "Regulation ofTranscription Factor NF Kappa B in Immune Senescence." Fronl Biosci 3:d 152-68 .

33. Rockwood, K. 2005. "Frailty and lts Definition: a Worthy Challenge." J Am Gerialr Soc 53(6): 1069-70.

34 . Rosenberg, I. H. 1989. "Summary Comments ." Am J CUn Nutr 50:123 1-33.

35 Roubenoff, R. and V. A. Hughes. 2000. "Sarcopenia: Current Concepts." J Geronlol A Biol Sci Med Sci 55(12):M716-24

36. Roubenoff, R., H. Parise, H. A. Payette, L. W. Abad, R. D'Agostino, P. F. Jacques, P. W. Wilson, C. A Dinarello, and T. B. Harris. 2003.
"Cytokines, Insulin-Like Growth Factor 1, Sarcopenia, and Mortality in Very Old Community-Dwelling Men and Women : the
Framingham Heart Study." Am J Med 115(6):429-35.

37. Roubenoff, R , L. C. Rall, J. D. Veldhuis, J. J. Kehayias, C. Rosen, M. Nieolson, N. Lundgren, and S. Reichlin. 1998. "The Relationship
Between Growth Hormone Kinetics and Sarcopenia in Postmenopausal Women : the Role of Fat Mass and Leptin." J Clin Endocrinol
Me/ah 83(5): 1502-6.

38 Stuck, A. E. , J. M. Walthert, T. Nikolaus, C. J. Bula, C. Hohmann, and 1. C. Beck. 1999. "Risk Factors for Functional Status Decline in
Community-Living Elderly People: a Systematic Literature Revicw." Soc Sci Med 48(4):445-69.

39. Takala, J. , E. Ruokonen, N. R. Webster, M. S. Nielsen, D. F. Zandstra, G. Vundelinckx, and C. J. Hinds. 1999. "Increased Mortality
Associated With Growth Hormone Treatment in Critically III Adults." N Engl J Med 341(11):785-92.

40. Tenover, J. S. 1998. "Androgen Replacement Therapy to Reverse and/or Prevent Age-Associated Sarcopenia in Men." Bail/ieres Clin
Endocrinol Metab 12(3):419-25.

41. Thompson, M. P. and L. K. Morris. 1991. "Unexplained Weight Loss in the Ambulatory E!derly." J Am Geriatr Soc 39(5) :497-500.

42. Visser, M., B. H. Goodpaster, S. B. Kritchevsky, A. B. Newman, M. Nevitt, S. M. Rubin, E. M. Simonsick, and T. B. Harris. 2005.
"Musc\e Mass, Muscle Strength, and Muscle Fat Infiltration As Predictors of Incident Mobility Limitations in Wel1-Functioning Older
Persons." J Gerontol A Biol Sci Med Sci 60(3):324-33.

43. Walston, 1. and L. P. Fried. 1999. "Frailty and the Older Man." MedClin Norlh Am 83(5):1173-94.

44. Walston, J., M. A. MeBumie, A. Newman, R P. Traey, W. J. Kop, C. H. Hirsch, 1. GOltdiener, and L. P. Fried. 2002. "Frailty and
Aetivation of the Inflammation and Coagulation Systems With and Without Cl inieal Comorbidities : Results From the Cardiovaseular
 Health Study." Are" ln(ern Med 162(20):2333 -41.

45. Yarasheski, K. E., J. Pak-Loduea, D. L. Hasten, K. A. Obert, M. B. Brown, and D. R. Sinacore. 1999. "Resistance Exereise Training
¡nereases Mixed Muscle Prote in Synthesis Rate in Frail Women and Men >/=76 Yr Old." Am J PhysioI277( 1 Pt 1):EI 18-25.

46. Zella, J. 8., L. C. McCary, and H. F. DeLuca. 2003. "Oral Administration of 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Completely Protects NOD Mice
From Insulin-Dependent Diabetes Mellitus." Areh Bioehem Biophys 417(1):77-80 .