Conceptos básicos de genética, desde el punto de vista molecular.

CONCEPTOS BASICOS:

GEN:
El génesis es el primer libro de la biblia. Trata del origen del mundo y de las especies vivas.
La palabra génesis expresa el concepto de generar forma, por esto, en 1.909 el Dr. Johansen
llamó "genes" a los "factores hereditarios" Mendelianos. Con base en éste simple
conocimiento, la definiciòn de gen es: UN FRAGMENTO DE ADN QUE CODIFICA UNA
PROTEINA FUNCIONAL. O sea, una proteina que genera una forma estructural y/o
metabólica. Pero se requieren de tres ARN diferentes, en forma bàsica, para la sìntesis de la
proteina: son el ARNm, ARNt y ARNr. Por lo tanto puede decirse que un gen es un segmento
de ADN que transcriben los ARN implicados en la sìntesis de la proteina. Actualmente se
conoce que las funciones son realizadas por proteinas, por riboproteinas y por ARN. Lo que
implica afirmar que un GEN ES UN FRAGMENTO DE ADN QUE TRANSCRIBE UN ARN
FUNCIONAL. La palabra GEN que significa "dar forma", puede pasar a la historia.
Actualmente se habla de "UNIDAD DE TRANSCRIPCION".

ALELO:
He leído en diferentes libros ésta definición: "Son las diferentes formas de un gen". Otra
definición: "Son los diferentes genes de un loci".
Son estas definiciones explícitas por si mismas para el estudiante? o Corresponden
verdaderamente al concepto de alelo?. Veamos lo que sabemos.
Al hacer secuenciación en la población con función normal se observó que la secuencia de
los genes para las proteinas de la misma función variaba. Había cambios (mutación) pero no
alteración de la función. Como se tenía el concepto que el gen no varía su secuencia, se
acuño el término de alelo
Pero la investigación a través del tiempo ha demostrado que los genes varían, por lo tanto,
actualmente podemos decir GEN O ALELO. Se emplea con mayor veracidad el término de
alelo, se debe dejar el término de gen cuando la secuencia no varía.
Entonces, qué es un alelo?. SON LAS DIFERENTES SECUENCIAS DE UN GEN O DE
FRAGMENTO DE ADN QUE CODIFICA UNA PROTEINA FUNCIONAL.
Algunos autores llaman alelos a los fragmentos de ADN utilizados en la identificación de
individuos, que son secuencias tipo minisatélites o tipo VNTR, que no codifican proteinas.
Si estas secuencias no codifican ARN funcionales, no deben llamarse alelos.

POLIMORFISMO GENETICO:
La definiciòn clàsica dice:Cuando más del 1% de la población presenta alelos en un
determinado loci hablamos de polimorfismo. Se emplean términos como "genes
polimórficos", "alelos polimorficos", y cuando las secuencias varían mucho (sin alterar la
función) como sucede con los alelos que codifican los grupos sanguíneos y las moléculas
HLA, se habla de "alelos altamente polimórficos". Actualmente, con la aceptaciòn de la
variaciòn genètica en pos de la adaptaciòn, y con la aceptaciòn de la mutaciòn como
funciòn normal del ADN, el porcentaje del 1% debe abolirse. El porcentaje debe
considerarse en funciòn de la proteina codificada por el gen.

MOLECULA DE ADN:
Como estructura primaria es una cadena lineal de nucleótidos o polímeros de nucleótidos.
Como estructura secundaria es helicoidal.El modelo aceptado en la dècada de 1.950
consiste en las dos cadenas de ADN que en el estado relajado se mantienen en forma
helicoidal conservando un diametro estable. Las investigaciones han demostrado que
porciones de la molècula pueden tener tres hebras de ADN, que han llamado ADN tipo H. La
molècula de ADN constituye la base informàtica para que molèculas como el ARN y
riboproteinas realizen las funciones celulares. Para realizar sus funciones el ADN debe dejar
su estado relajado de doble hèlice y separarse y/o realizar giros que modifican su forma
original. Un gen o alelo o "unidad de transcripciòn" es un fragmento de esta molécula.

CROMOSOMA:
Significa "cuerpo teñido". El concepto se inició al descubrirse la mitosis (hilos). Son los
hilos teñidos que se observan durante la división celular. Y solo pueden verse durante esta
etapa del ciclo de división celular. Las células que forman estos cuerpos que se tiñen
durante la división celular son las eucariotas. Las procariotas no forman estos cuerpos, por
lo tanto, podemos afirmar que las bacterias no forman cromosomas, lo que equivale a decir
que es incorrecto decir "cromosoma bacteriano"; el concepto correcto debe ser: "genoma
bacteriano".
La investigación ha demostrado que el cromosoma eucariota es una molécula de ADN
enrrollada alrededor de unas proteinas llamadas histonas y proteinas de otro tipo (que los
libros llaman no histonas). Este proceso es indispensable para la repartición equitativa de
las moléculas de ADN (material genético) durante la divisiòn celular.

GENOTIPO:
Es la constitución genética funcional de una célula o de un organismo. O sea, son todos los
genes o alelos que codifican la forma.

GENOMA:
Son todas las moléculas de ADN de una célula o de un organismo. En el caso de la bacteria
lo correcto es decir: GENOMA BACTERIANO.

FENOTIPO:
Es la expresión detectable de la función proteíca. Y lo podemos dividir en:
1. F. MORFOLOGICO: Son las formas que vemos.
2. F. BIOQUIMICO: Son las proteinas (enzimas, hormonas, interleucinas. etc.) que podemos
captar en el laboratorio.
3. F. MOLECULAR: Son las diferentes formas estructurales de la proteina que podemos
captar en el laboratorio. Ejemplo: el glóbulo rojo en media luna de la anemia de células
falciformes, los diferentes modelos proteicos que se puede deducir de la difracción de rayos
X, etc.

DOMINANTE Y RECESIVO:
Históricamente fue Gregorio Mendel el primero en aplicar estos conceptos. LLamó
Dominante a la característica que aparecía en todas las generaciones, y Recesivo a la
característica que desaparecía en alguna generación. ESTO QUIERE DECIR QUE LOS
CONCEPTOS DE DOMINANTE Y RECESIVO SE APLICARON INICIALMENTE AL FENOTIPO.
Posteriormente entre 1.930 y 1.950 el concepto de UN GEN-UNA PROTEINA, llevó a los
genetista y biólogos a extrapolar estos términos al gen y se generalizó los conceptos de gen
o alelo dominante y gen o alelo recesivo, que aún se usa en casi todos los escritos como un
paradigma díficil de cambiar.
La genética molecular ha demostrado que en general, el fenotipo resultante en eucariotas
con cierto grado de complejidad se debe a la interacción de varias proteinas codificadas por
diferentes alelos, y por lo tanto, el fenotipo en general no es el producto de un solo gen o
alelo. Esto implica afirmar que los conceptos de "gen o alelo dominante" y "gen o alelo
recesivo" son incorrectos. Me alegré al ver esta afirmación en la genética de Klug-
Cummings quinta edición de 1.999.
Cuando se analiza la genética de enfermedades en humanos, se percibe la incoordinación
que hay entre el concepto de gen dominante o recesivo y la variación fenotípica de la
patología. Los conceptos de DOMINANTE y RECESIVO son recíprocos entre si, y deben
aplicarse al fenotipo como inicialmente lo aplicó Mendel. Hay que tener en cuenta, que en
teoría, Mendel no conocía nada de moléculas de ADN y mucho menos de genes.
LO CORRECTO ES DECIR FENOTIPO DOMINANTE O FENOTIPO RECESIVO.

SEUDODOMINANCIA:
Sabemos que muchos fenotipos son la expresión de la interacción de varios genes. Pero
también hay otros tantos que resultan de la interacción de dos genes o alelos que se hallan
cada uno en un determinado sitio de la molécula de ADN. Esto dos sitios relacionados con
la expresión son homólogos. SI EL FENOTIPO QUE SE DETECTA ES LA EXPRESION DE LA
INTERACCION DE LAS PROTEINAS CODIFICADAS POR ESTOS SITIOS HOMÓLOGOS, SE
HABLA DE SEUDODOMINANCIA. Con base en la lectura investigativa, la mayoria de las
expresiones fenotípicas de las personas normales son seudodominancias.

CODOMINANCIA:
Si los alelos que están en estos sitios homólogos codifican proteinas que funcionan en
forma independiente pero con la misma función, decimos que son codominantes. Por
ejemplo, el alelo A del locus 9q34 codifica una proteina A que realiza una función de
transporte en la membrana del glóbulo rojo. El alelo B (diferente en secuencia al alelo A) del
locus 9q34 homólogo al anterior, codifica la proteina B que cumple la misma función. Un
individuo con los alelos A y B tendrà el grupo sanguineo AB.
Si la expresión fenotípica requiere de la interacción de las proteinas codificadas por genes
de sitios homólogos hablamos de Seudodominancia. Si los genes de los sitios homólogos
codifican cada uno expresiones fenotípicas diferentes con la misma función hablamos de
CODOMINANCIA.

LOCUS:
Es el sitio que ocupa el gen o alelo en el cromosoma.
Note que mencionamos la palabra "cromosoma". El alelo es un fragmento de la molécula de
ADN, por lo tanto, deberíamos definir locus como el sitio que ocupa el gen en la molécula de
ADN. Pero no existen medios para visualizarlo de ésta manera, y como cada molécula de
ADN se transforma en un cromosoma durante la división celular, y como cada cromosoma
tiene un patrón de tinción en bandas característico que lo identifica, se pueden utilizar
técnicas de laboratorio (como una combinación de FISH y bandeos de muy alta resolución)
para saber en que cromosoma y en que banda se encuentra un alelo. Ejemplo, los genes A y
B de los grupos sanguineos se encuentran en el locus 9q34, significa que se hallan en la
molécula de ADN que forma el cromosoma identificado como 9, en el brazo "q" y en la
banda 34 (región 3, subregión 4).
LOCI:
Sabemos que existen dos moléculas de ADN relacionadas con las msmas funciones. Cada
una es aportada por cada progenitor. Esto no quiere decir que las funciones estén siempre
determinadas por genes en sitios homólogos de moléculas de ADN homólogas. Una función
puede estar determinada por más de un loci.
EL LOCI SON LOS DOS SITIOS HOMOLOGOS SOBRE LOS CROMOSOMAS HOMOLOGOS,
ES DECIR, SON LOS DOS LOCUS.
Se debe aclarar que el concepto de homólogo significa SEMEJANTE. No son iguales.

HOMOCIGOTO y HETEROCIGOTO:
Algunos libros de biología le atribuyen a Mendel este concepto. NO ES ASI. Mendel habló de
cepas puras para una característica que tenian "factores" iguales que se combinaban, pero
que no se mezclaban.
La palabra homocigoto significa dos células iguales, y este concepto no sirve para entender
el uso de la palabra homocigoto en genética.
Leyendo a Klug-Cummings (5ta edición,1.999, pag. 55) sobre la genética mendeliana dice:
"EE y Ee" son altos, y "ee" es enano. Cuando hay dos alelos idénticos (EE o ee) se dice que
el individuo es homozigoto u homozigótico; cuando los alelos son diferentes (Ee) utilizamos
el término heterozigoto o heterozigótico."
Este concepto ha servido de base para la definición de homocigoto que aparece en los
libros de genética: HOMOCIGOTO, ES CUANDO LOS DOS GENES O ALELOS SON
IGUALES.
Me pregunto, iguales en qué?. Al preguntar esto a los estudiantes surge la falta de
informacion que tiene la definición. Si nos basamos en el origen histórico del conocimiento,
podemos también afirmar que homocigoto son dos letras iguales o dos factores iguales.
ESTA DEFINICION NO SATISFACE EL CONOCIMIENTO.
Si hacemos correr molèculas de ADN de dos individuos diferentes cortadas con la misma
enzima de restricciòn en un gel por medio de electricidad (electroforesis)y visualizamos una
banda de ADN de cada individuo en la misma posiciòn del gel, decimos que son
homocigotos. Todas las molèculas de ADN que se encuentren en esas banda tendràn la
misma longitud, porque en la electroforesis el ADN se separa por su tamaño. Si
amplificamos un determinado fragmento de ADN de un individuo por medio del "PCR", y en
la electroforesis vemos una banda, decimos que es homocigoto para el fragmento. Si
observamos dos bandas muy cercas y comprobamos que el procedimiento fue correcto,
decimos que es heterocigoto para el fragmento.Entonces podemos afirmar que homocigoto
es cuando los dos alelos o genes de un loci SON IGUALES EN LONGITUD, y heterocigoto es
cuando los dos alelos NO SON IGUALES EN LONGITUD. Y si realizamos la secuenciaciòn de
los alelos iguales en longitud, tendràn la misma secuencia?. Podrìa existir mutaciones
puntuales que no modifican la longitud ni alteran la funciòn. Por lo tanto, me atrevo a decir
que a estas definiciones de homocigoto y heterocigoto que se manejan acadèmicamente les
falta objetividad desde el punto devista del conocimiento.
Debe considerarse el proceso del laboratorio para su definiciòn. Con el conocimiento que
tenemos del comportamiento gènico y molecular, deberiamos considerar primero que los
genes o alelos de un loci son esencialmente heterocigotos. Nuestra humanidad tienen
aproximadamente 150.000 años, y en cada proceso meiotico y en cada replicacion existe la
posibilidad de variaciòn.

HEMICIGOTO:
Es cuando un individuo porta obligatoriamente un solo alelo. Ejemplo, el caso del sexo
masculino con respecto al cromosoma X. Tiene una sola molècula de ADN para constituir un
cromosoma X.

MULTIFACTORIAL:
La palabra en sì, significa varios factores. Desde el punto de vista genètico se refiere a la
expresiòn fenotìpica que depende del factor ambiental y de uno o màs genes. Una herencia
multifactorial significa que un factor ambiental modificò un determinado gen que se asocia o
otro gen ya modificado o mutado. Tambièn puede ser que el factor ambiental modifica la
acciòn de una proteina que se asocia a otra proteina modificada por la mutaciòn gènica.

POLIGÈNICO:
Es la herencia o fenotipo o caracterìstica que resulta de la expresiòn proteica de varios
genes. Cuando se habla de poligènico se supone que no existe intervenciòn del factor
ambiental, pero en eucariotas superiores algunos autores utilizan en forma indistinta ambos
conceptos de multifactorial y poligènico.

PENETRANCIA:
Se define como "el grado de expresiòn de un gen". La palabra "expresiòn" se refiere al
fenotipo, lo que podemos interpretar como la variaciòn en la expresiòn de un gen, lo que
nos lleva a confundirlo con el concepto que se maneja en genètica mèdica de
"expresividad".
Otros autores dicen que "la penetrancia se refiere al porcentaje de individuos que teniendo
el gen mutado expresan el fenotipo anormal" o la enfermedad. Por lo tanto, se habla de
PENETRANCIA COMPLETA como el 100% y PENETRANCIA INCOMPLETA como menor del
100%. Esta ùltima definiciòn parece ser màs objetiva. Desde el punto de vista de la biologia
molecular se conoce el por què de la penetrancia incompleta de algunas patologìas, por
ejemplo, la penetrancia incompleta de la enfermedad de Huntington se debe al nùmero de
trinucleòtidos repetidos en el gen implicado.

EXPRESIVIDAD:
Es el grado de expresiòn del fenotipo. Se habla de EXPRESIVIDAD TOTAL y EXPRESIVIDAD
PARCIAL. La expresividad total significa que el individuo expresa todos los fenotipos
relacionados con el gen o alelos implicados. La expresividad parcial significa que el
individuo no expresa todos los fenotipos relacionados con la patologìa clàsica o con los
genes implicados. Tambièn puede ocurrir que en patologias humanas haya variaciòn de la
expresiòn del fenotipo con el compromiso de los mismos genes. Se conoce en muchos
casos el origen molecular de dichas variaciones en la expresiòn y se basa en la mayoria de
los casos en el exòn que sufre la mutaciòn y la regiòn que codifica en la proteina.

HETEROGENEIDAD:
Se aplica cuando diferentes genes, de loci diferentes, determinan un solo fenotipo o
fenotipos semejantes. En este caso, diferentes genes codifican diversas proteinas
implicadas en una funciòn.

PLEIOTROPIA:
Es cuando un gen o alelo determina diferentes fenotipos. En este caso, el gen implicado
codifica una proteìna que interviene en diversas funciones.