Anticoagulacion en La Fibrilacion Auricular

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Comparación de los anticoagulantes nuevos con la warfarina | 19 MAY 14
Anticoagulación en la fibrilación auricular

Debate sobre los antecedentes y la justificación de la anticoagulación prolongada; clasificación de riesgos; selección y manejo
farmacológico de la warfarina y los anticoagulantes nuevos.
Autor: Dres. Benjamin A Steinberg, Jonathan P Piccini BMJ 2014;348:g2116
Introducción
La fibrilación auricular (FA) es el trastorno más común del ritmo cardíaco en los adultos, con una prevalencia que va en aumento. Los
pacientes con FA tienen un aumento significativo del riesgo de ictus y eventos tromboembólicos, causas importantes de morbilidad y
mortalidad.
Los accidentes cerebrovasculares (ACV) causados por la FA afectan un área más grande del cerebro y por lo tanto son más propensos a
ser fatales o dejar a los pacientes postrados en cama, más que los otros ACV tromboembóllicos de origen extracardíaco.
La anticoagulación oral prolongada reduce el riesgo de ictus por embolia sistémica en pacientes con FA. Sin embargo, el tratamiento
farmacológico puede ser difícil, ya que aumenta significativamente el riesgo de hemorragia, la cual puede ser fatal. La selección de los
pacientes adecuados para el tratamiento representa un dilema clínico importante.
Epidemiología
Se calcula que en EE. UU, la prevalencia de la FA aumentará 2,5 veces en la primera mitad del siglo XXI. Esta tendencia fue confirmada
en una reciente revisión de las tasas de FA a nivel mundial de los últimos 20 años. Los estudios de cohortes en América del Norte y
Europa muestran la elevada carga de la enfermedad, lo que se traduce en un riesgo de por vida de 1 cada 4.
Recientemente se ha demostrado que la incidencia de FA a varía según la raza. Sin embargo, se ha descrito muy bien la asociación entre
la FA y los eventos adversos , incluyendo todas las causas de mortalidad y los ACV. Los datos más recientes indican que la mortalidad
relacionada con la FA es de alrededor de 1,6 por 100.000, un aumento que se ha duplicado en los últimos 20 años.
Antecedentes y justificación de la anticoagulación en la fibrilación auricular
La asociación entre la FA y el ACV fue descrita por primera vez en el análisis de la cohorte del Framingham Heart Study. El estudio más
antiguo detectó un riesgo 5 veces mayor de ACV en los pacientes con FA no reumática, y un riesgo 17 veces más elevado en los
pacientes con FA de origen reumático.
Los estudios posteriores estuvieron dedicados a dilucidar la vía causal entre la FA y el ACV. Muchos pacientes con FA también tienen
factores de riesgo tradicionales para la enfermedad cerebrovascular aterosclerótica, de modo que algunos cuadros isquémicos son
adjudicados a la estenosis carotídea.
Sin embargo, la relación clínica más frecuente es la elevada prevalencia de trombos en la orejuela de la aurícula izquierda de los
pacientes con FA. Esto es atribuido principalmente a la estasis sanguinea que ocurre en la FA, aunque en los pacientes con FA, los
estudios in vitro también han mostrado un estado de hipercoagulabilidad.
No obstante, el tromboembolismo cardiaco causa la mayoría de los ACV relacionados con la FA, de manera que los pacientes también
tienen mayor riesgo de embolismo sistémico en el sistema nervioso periférico. La asociación entre FA y ACV motiva tratamientos que
podrían reducir este riesgo.
Varios estudios aleatorizados establecieron la eficacia de los fármacos antitrombóticos para prevenir el ACV en pacientes con FA,
mediante agentes antiplaquetarios y anticoagulantes orales. Al mismo tiempo, se identificaron factores de riesgo que podrían clasificar a
los pacientes con FA según el riesgo de ACV, como un modo de identificar con precisión a aquellos pacientes que se beneficiarían con el
tratamiento anticoagulante, a pesar del mayor riesgo de hemorragia.
Clasificación del riesgo de ACV, hemorragia y beneficio clínico neto
El riesgo de ACV originado en la FA no es uniforme; las tasas de eventos varían según la población y subgrupos poblacionales. La
primera observación en la cohorte de Framingham fue el aumento pronunciado del riesgo para los pacientes con cardiopatía reumática y
FA. Esta asociación, predominantemente relacionada con la estenosis mitral reumática, ha llevado a distinguir la “FA valvular”.
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El riesgo de ACV originado en la FA no es uniforme; las tasas de eventos varían según la población y subgrupos poblacionales. La
primera observación en la cohorte de Framingham fue el aumento pronunciado del riesgo para los pacientes con cardiopatía reumática y
FA. Esta asociación, predominantemente relacionada con la estenosis mitral reumática, ha llevado a distinguir la “FA valvular”.
Otra clasificación del riesgo de estos pacientes no es útil—su riesgo es muy elevado, independientemente de los factores de riesgo
adicionales. Por el contrario, para los pacientes con FA no valvular, la clasificación del riesgo adicional puede brindar una mejor resolución
de las tasas de eventos estimadas e identificar a los pacientes con mayor riesgo versus los de menor riesgo.
Puntajes de riesgo
El algoritmo de uso más difundido para la estimación del riesgo de ACV en pacientes con FA no valvular ha sido el puntaje CHADS2, el
cual asigna 1 punto para cada una de las siguientes condiciones: insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad >75 años y
diabetes mellitus; y 2 puntos para el antecedente de ACV y accidente isquémico transitorio.
El puntaje fue desarrollado a partir de los factores de riesgo identificados en los estudios clínicos y posteriormente medido y validado en
1.773 pacientes del registro nacional de FA, una base de datos combinada de pacientes de Medicar que participaron en una iniciativa para
el mejoramiento de la calidad. El puntaje identificó muy bien a los pacientes con un aumento significativo del riesgo de ACV y ha sido
validado repetidamente en otras cohortes.
Sin embargo, en un esfuerzo por mejorar la clasificación del riesgo en pacientes con riesgo aparentemente bajo, el puntaje CHADS2 fue
ampliado para incorporar otros factores de riesgo. El puntaje CHA2DS2VASc estratificó además la edad (1 punto para la franja etaria de
65 a 74 años; 2 puntos para la edad ≥75 años) y el agregado de 1 para el sexo femenino y 1 punto para el sexo masculino, y la presencia
de enfermedad vascular (coronaria, periférica o, una placa aórtica en la imagen).
El puntaje CHA2DS2VASc fue aprobado y validado en 1.084 pacientes con FA no valvular de la Euro Heart Survey que no recibían
anticoagulantes orales. Se comprobó una mejor resolución de los pacientes con puntajes más bajos—ningún paciente con un puntaje
CHA2DS2VASc igual a 0 tuvo eventos durante el seguimiento y la tasa ajustada fue de 0,7% para los pacientes con un puntaje igual a 1.
Sin embargo, los puntajes CHADS2 y CHA2DS2 tuvieron limitaciones.
Aunque habían sido validados en diferentes cohortes de miles de pacientes, el poder discriminatorio de los puntajes es limitado. Esto
puede deberse en parte a las cohortes relativamente chicas a partir de las cuales se obtuvieron esos puntajes. Por otra parte, aunque el
puntaje CHA2DS2VASc mejoró la discriminación del extremo más bajo del espectro de riesgo, la estratificación sigue siendo difícil.
Por lo tanto, los comités encargados de elaborar las guías han modificado el puntaje CHA2DS2VASc, minimizando el riesgo calculado
por el puntaje CHA2DS2VASc a solo1 punto cuando el único punto proviene del sexo femenino. Esto se debe a que los estudios han
mostrado resultados conflictivos en cuanto el riesgo transmitido por el sexo femenino, En resumen, dicen los autores, la gravedad de los
factores de riesgo puede variar; el mismo factor de riesgo puede no ser equivalente en diferentes poblaciones.
Riesgo de hemorragia
Debido a que el riesgo de ACV necesita estar equilibrado con el riesgo de hemorragia se han desarrollado varios algoritmos de puntaje
para identificar a los pacientes con un riesgo más elevado de hemorragia en el contexto de la anticoagulación oral.
Los algoritmos más comúnmente citados son el ATRIA, el HASBLED y el HEMOR¬R2HAGES. Cada uno combina varios marcadores
potenciales de futuras hemorragias y se han realizado relativamente bien en grandes cohortes de derivación y validación. Sin embargo,
en la práctica clínica no siempre esos puntajes se pueden hacer o calcular, y por otro lado, faltan estudios prospectivos importantes que
muestren algún beneficio de suspender la anticoagulación ante un puntaje elevado de hemorragia.
Por otra parte, en conjunto, muchos datos de observación han logrado identificar a un grupo de pacientes cuyo riesgo de hemorragia
intracraneana por la anticoagulación supera el riesgo de ACV si no están anticoagulados. Por lo tanto, es difícil identificar a los pacientes
con FA cuyo riesgo de hemorragia representa una contraindicación verdadera de la terapia antitrombótica, y la decisión depende mucho
del criterio de cada médico.
Las gúías citan al puntaje de hemorragia como una herramienta potencial para reducir la subjetividad de la decisión pero enfatiza que
esos puntajes no deben ser la única b ase para no indicar el tratamiento anticoagulante al paciente. Aunque los factores de riesgo de ACV
y hemorragia se superponen (por ej., la edad avanzada), la evidencia actual indica que el beneficio clínico neto se obtiene más en
aquellos con mayor riesgo de hemorragia.
Agentes disponibles
Warfarina
Los antagonistas de la vitamina K han sido la piedra fundamental de la anticoagulación oral durante casi medio siglo, en particular para
los pacientes con FA. Varios trabajos aleatorizados y controlados mostraron que para la prevención del ACV en los pacientes con FA la
warfarina fue significativamente mejor que el placebo y los agentes antiplaquetarios (aspirina).
Los trabajos más importantes fueron SPAFI, SPAFII, SPINAF y AFASAK. En un metaanálisis de estos estudios y otros ensayos
aleatorizados, la warfarina redujo el ACV en los pacientes no tratados con riesgo intermedio, de 4,3% al 1,1% (1,4% para la aspirina), y
del 12% al 4% (10% para la aspirina) en los pacientes de alto riesgo. Un metaanálisis actualizado de 29 estudios comparativos confirmó
estos hallazgos; las dosis de warfarina ajustadas se asociaron con un 64% de reducción del riesgo relativo de AC V comparado con el
placebo y 39% (22% a 52%) de reducción del riesgo relativo comparado con los fármacos antiplaquetarios.
La warfarina también se comparó con regímenes antiplaquetarios más nuevos como la combinación con aspirina y clopidogrel, en el
estudio ACTIVE. Para la prevención del ictus, la warfarina fue significativamente mejor que la terapia antiplaquetaria dual, sin un riesgo
significativo de hemorragia mayor. Por lo tanto, en el cambio de siglo, a pesar del desarrollo de agentes antiplaquetarios orales muy
potentes, la warfarina continuó siendo el estándar para la prevención del ictus en pacientes con FA.
Análisis posteriores del riesgo de hemorragia asociado a la warfarina demostraron un riesgo adicional mínimo en los pacientes tratados
en la comunidad, fuera del ámbito de los ensayos clínicos. Un estudio de observación de 11.526 pacientes ambulatorios con FA valvular
no halló un beneficio importante de la warfarina para la prevención del ictus o de la embolia sistémica (reducción del 51% comparado con
ningún tratamiento o con la aspirina). Además, , aunque el uso de warfarina se asoció con un riesgo pequeño pero significativo de
hemorragia intracraneana (aumento de 0,46 vs. 0,23 eventos/100 personaaños), se asoció con menor mortalidad (0,69.
Dabigatran
En 2010, el inhibidor directo de la trombina exesilato de dabigatran se transformó en el primer antagonista alternativo de la vitamina K Page 2 / 10
Dabigatran
En 2010, el inhibidor directo de la trombina exesilato de dabigatran se transformó en el primer antagonista alternativo de la vitamina K
aprobado para la prevención del ACV o el embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular.
El estudio RELY (Randomized Evaluation of LongTerm Anticoagulation Therapy), un ensayo aleatorizado prospectivo abierto etiquetado
comparó dosis ajustadas de /warfarina con 150 mg de dabigatran, 2 veces/día o 110 mg/día en 18.113 pacientes con FA no valvular. El
punto final primario de ACV o embolismo sistémico fue similar entre la warfarina y 110 mg/día de dabigatran (riesgo relativo 0,91 para 110
mg de dabigatran) y más bajo en los pacientes que recibieron 150 mg de dabigatran (0,66).
Las tasas de hemorragia mayor fueron más bajas en el grupo de 110 mg de dabigatran (2,71%) y equivalentes entre la warfarina (3,36%)
y 150 mg de dabigatran (3,11 para la warfarina vs. 150 mg de dabigatran), mientras que la hemorragia intracraneana fue más elevada en
el grupo warfarina (0,31 para 110 mg, de dabigatran; 0,4 parra 150 mg de dabigatran).
El riesgo de sangrado gastrointestinal fue significativamente superior en los pacientes que recibieron ambas dosis de dabigatran
comparado con la warfarina (1,50 para 150 mg de dabigatran; 1,36 para 110 mg de dabigatran, respectivamente). Princiialmente sobre la
base de este trabajo, el dabigatran fue aprobado en EE. UU. en dosis de 150 mg y 75 mg (para los pacientes con un clearance de
creatinina de 1530 mL/min/1,73 m2 y en la Unión Europea, en dosis de 110 y 150 mg (dosis b asadas en el criterio clínico).
Varios análisis adicionales han brindado más datos sobre el uso del dabigatran. En primer lugar, la eficacia de 150 mg y la seguridad de la
dosis de 110 mg fueron consistentes con el ensayo general en todo el espectro del manejo de calidad de la warfarina.
Una revisión a fondo de los episodios de hemorragia intracerebral en el ensayo RELY halló un espectro similar de gravedad de la
hemorragia, al comparar la warfarina con el dabigatran. Los pacientes de este ensayo que necesitaron un procedimiento invasivo tuvieron
tasas equivalentes de cuadros hemorrágicos periprocedimiento, (después de una discontinuación y restauración del anticoagulante
cuidadosamente planificadas, aunque esto no ha sido un hallazgo regular a través de los procedimientos e indicaciones de la
anticoagulación).
En una extensión observacional del estudio RELY, el estudio RELYABLE (Longterm Multicenter Extension of Dabigatran Treat¬ment in
Patients with Atrial Fibrillation) mostró la eficacia del dabigatran hasta 28 meses después del periodo de seguimiento original del estudio
RELY, con un riesgo de hemorragia consistente más bajo en los pacientes que recibieron 110 mg (vs. 150 mg).
Se destaca que los resultados primarios del estudio RELY indicaban una señal potencial de mayor riesgo de cuadros de isquemia
miocárdica. Un metaanálisis posterior de estudios de dabigatran en diversos estados de enfermedad confirmó tal asociación, aunque el
mecanismo no ha quedado establecido.
Hasta el momento, los estudios de observación de pacientes que reciben dabigatran, de cohortes del “mundo real”, han demostrado
seguridad y efectividad consistentes con el estudio RELY, sin una señal de mayor riesgo de cuadros miocárdicos o de una hemorragia
esperada. Se requieren más investigaciones sobre esta señal potencial de eventos miocárdicos.
Rivaroxaban
En 2011, el rivaroxaban oral se convirtió en el primer factor inhibidor del Xa aprobado para la prevención del ictus en pacientes con FA no
valvular. El ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor X Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of
Stroke and Embolism: (Rivaroxaban Oral Una Vez al Día para la Inhibición Directa del Factor Xa en Comparación con el Antagonismo de
la Vitamina K para la Prevención del Ictus y el Embolismo ) es un ensayo doble ciego de simulación, con 14.246 pacientes aleatorizados
con FA no valvular, que recibieron dosis ajustadas de warfarina (RIN 23) o rivaroxaban 20 mg/día (15 mg para un clearance de creatinina
de 3049 ml/min/1,73 m2).
Las hemorragias mayores y las clínicamente relevantes no mayores fueron similares con rivaroxaban y warfarina (14.9 vs. 14.5
eventos/100 pacientesaños), aunque las tasas de hemorragia intracerebral fueron significativamente menores con rivaroxaban (razón de
riesgo 0,7). Por el contrario, las hemorragias gastrointestinales fueron significativamente más frecuentes en el grupo rivaroxaban (15,3%
vs. 16,2%). Los efectos del tratamiento fueron consistentes en los pacientes con insuficiencia renal tratados con la dosis de 15 mg.
Cuando se interpretaron los datos del ROCKET AF, se comprobó que el tiempo en el rango terapéutico (un marcador bien conocido de la
calidad de la anticoagulación) en aquellos elegidos al azar para recibir warfarina fue menor que en otros estudios aleatorizados (media,
55% de las veces). Sin embargo, el efecto terapéutico del rivaroxaban fue consistente en todo el espectro de duración baja y alta, del
rango terapéutico.
Segundo, el número de ACV en el grupo rivaroxaban aumentó luego de la discontinuación obligada del rivaroxaban al final del estudio.
Este aumento en los cuadros de ACV se atribuyó al retardo del efecto terapéutico de la transición a la warfarina (media, 13 días hasta
alcanzar el RIN terapéutico con la transición con rivaroxaban vs. 3 días con la warfarina). Sobre la base de estos y otros datos, se justifica
prestar mucha atención a la transición entre un anticoagulante de acción corta a la warfarina, independientemente del agente utilizado.
En Japón se realizó otro estudio aleatorizado de rivaroxaban, el JROCKET AF, el cual fue realizado por dos razones—primero, los datos
farmacocinéticos mostraban que los pacientes japoneses requerían dosis más bajas para alcanzar las concentraciones farmacológicas
objetivo; segundo, los objetivos de la anticoagulación suelen ser más bajos en la práctica japonesa.
Los investigadores aleatorizaron a 1.280 pacientes para recibir 115 mg/día de rivaroxaban o una dosis ajustada de warfarina (RIN objetivo:
23 para los pacientes <70 años y de 1,62,6 para los >70 años). El rivaroxaban no fue inferior en el punto final de eficacia para el ACV o
el embolismo sistémico (relación de riesgo 0,49 para el rivaroxaban), y para el punto final de la seguridad de la hemorragia mayor o
hemorragia clínicamente relevante no mayor (1,11 para el rivaroxaban).
Por último, el rivaroxaban es el único anticoagulante nuevo que puede ser administrado 1 vez/día y que está disponible para la prevención
del ACV en pacientes con FA.
Apixaban
En 2012, el apixaban fue el segundo inhibidor del factor Xa en ser aprobado para los pacientes con FA no valvular. Dos grandes estudios
en fase III de pacientes con FA no valvular comprobaron que es seguro y eficaz: el AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid
(ASA) to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment (Apixaban
Versus Acetylsalicylic Acid (ASA) para Prevenir el Accidente Cerebrovascular en Pacientes con Fibrilación Auricular que han Fracasado o
no son Adecuados para el Tratamiento un Antagonista de la Vitamina K) y el ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other
Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) (Apixaban para la Reducción del Accidente Cerebrovascular y Otros Eventos
Tromboembólicos en la fibrilación Auricular). Page 3 / 10
no son Adecuados para el Tratamiento un Antagonista de la Vitamina K) y el ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other
Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) (Apixaban para la Reducción del Accidente Cerebrovascular y Otros Eventos
Tromboembólicos en la fibrilación Auricular).
En el estudio AVERROES se estudiaron 5.599 pacientes con FA no valvular que fueron considerados por sus médicos como no
candidatos para recibir warfarina (el 40% había recibido warfarina previamente) y aleatorizados a ciegas para recibir aspirina diariamente
o 5 mg de apixaban, 2 veces/día.
Las razones para no usar warfarina fueron. La dificultad para realizar el RIN (43%); la imposibilidad de mantener un rango terapéutico de
RIN apropiado (42%);solo un riesgo moderado de ACV (CHADS2 puntaje 1, 21%) y, el rechazo al uso de la warfarina (37%; única razón,
15%).
El estudio fue detenido en forma prematura y al año del seguimiento se observó un resultado primario de ACV o embolismo sistémico
significativamente favorable para el apixaban (1,6% vs. 3,7%;). Las tasas de hemorragia fueron bajas pero estadísticamente equivalentes
entre ambos grupos (relación de riesgo de apixaban 1,13), incluyendo la hemorragia gastrointestinal (0,86).
En el estudio ARISTOTLE, 18.201 pacientes con FA no valvular fueron aleatorizados a ciegas para recibir dosis ajustadas de warfarina
(RIN 23) o 5 mg apixaban, 2 veces/día. Los pacientes con al menos 2 de 3 factores de riesgo seleccionados (edad ≥80 años, peso ≤60
kg, creatininemia ≥1,5 mg/dL) recibieron 2,5 mg, 2 veces/día.
Luego de un seguimiento medio de 1,8 años, el apixaban fue superior para disminuir el ACV o el embolismo sistémico. En el 2,13% de los
casos de paciente que recibían anualmente apixaban se produjo una hemorragia mayor, versus 3,09% en los que tomaban warfarina); la
hemorragia gastroin¬testinal fue equivalente entre ambos grupos.
Por otra parte, el estudio ARISTOTLE fue el único estudio de un anticoagulante nuevo aprobado que mostró una tasa significativamente
más baja de mortalidad global en el grupo de anticoagulantes nuevos (3,52% vs. 3,94%); sin embargo, también en otros ensayos de
agentes nuevos se notó una tendencia no significativa. Los análisis adicionales del ARISTOTLE mostraron resultados positivos en los
diferentes tipos de FA (paroxística vs. persistente), los grados de control de la anticoagulación con warfarina (tiempo en el rango
terapéutico) y en los grupos de puntaje de riesgo de ACV y de hemorragia.
Tratamientos emergentes
Además de los agentes aprobados antes mencionados existen varios anticoagulantes que están en diversas etapas de desarrollo. El
más avanzado es el edoxaban, otro inhibidor del factor Xa por vía oral. El estudio ENGAGE AFTIMI 48 (Effective Anticoagulation with
Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation–Thrombolysis in Myocardial Infarction) es un ensayo aleatorizado, doble ciego, de doble
simulación, que comparó 2 dosis diferentes, administradas 1 vez/día (30 mg y 60 mg) con dosis ajustadas de warfarina.
Se eligieron al azar un total of 21.105 pacientes con riesgo moderado a elevado de FA no valvular. En los pacientes con alguno de los
siguientes hallazgos, las dosis se disminuyeron a la mitad: clearance de creatinina 3050 mL/min; peso ≤60 kg o, uso concomitante de
verapamilo, quinidina o dronedar¬ona. Las tasas de ACV o de embolismo sistémico con 30 mg y 60 mg de edoxaban fueron similares a
las de de warfarina, con un aumento del riesgo de ACV isquémico en el grupo con la dosis baja de edoxaban, comparado con la
warfarina.
Comparado con la warfarina, las tasas de hemorragia mayor fueron inferiores con ambas dosis, mientras que la mortalidad fue menor
para los pacientes que recibieron la dosis baja de edoxaban, con una tendencia similar para las dosis elevadas.
Otros anticoagulantes orales nuevos están en las primeras etapas del desarrollo, como el betrisaban y el darexaban, inhibidores del
factor Xa, y un inhibidor directo de la trombina, el AZD0837. También se están investigando intervenciones terapéuticas para prevenir el
ACV, como los dispositivos oclusivos de la orejuela de la aurícula izquierda.
Farmacología comparativa y elección del agente farmacológico
La warfarina tiene propiedades anticoagulantes relativamente inespecíficas, inhibiendo la producción de los factores II, VII, IX y X. Aunque
este mecanismo genera su característica tardanza para comenzar y terminar de actuar, la warfarina tiene un poder terapéutico
importante en muchos estadios de la enfermedad.
Por otra parte, este perfil farmacodinámico protege relativamente en parte la pérdida de dosis o la poca adherencia al tratamiento—
después de la suspensión de la warfarina, el efecto anticoagulante persiste durante días. Asimismo, la depuración de la warfarina no se
ve afectada por la función renal, de manera que puede usarse en los pacientes con cualquier grado de enfermedad renal.
Por estas razones, la warfarina sigue siendo el anticoagulante preferido para varios grupos de pacientes específicos. Primero, los
pacientes con valvulopatía, incluyendo el reemplazo valvular o la FA valvular (estenosis actual o previa) deben ser tratados solamente con
warfarina.
En estos pacientes, los datos actuales no avalan el uso de los anticoagulantes nuevos. El único trabajo aleatorizado de dabigatran en
pacientes con válvulas mecánicas fue detenido prematuramente por un aumento del riesgo de trombosis y hemorragia en los pacientes
asignados al dabigatran (vs. warfarina). Segundo, los pacientes con una disfunción renal más grave (índice de filtrado glomerular
estimado <30 mL/min/1,73 m2) no fueron incluidos en los estudios aleatorizados de anticoagu¬lantes nuevos, de manera que en estos
pacientes, esos agentes deben ser evitados.
Por último, los prestadores pueden elegir la warfarina para los pacientes en quienes es muy importante la capacidad para monitorear
objetivamente y con facilidad el grado de anticoagulación (por razones de seguridad o adherencia).
Sin embargo, en el resto de los pacientes con FA, la elección del anticoagulante para la prevención del ACV puede ser personalizada,
para los individuos que necesitan y pueden usar los fármacos nuevos. Independientemente de la elección final, la selección del
anticoagulante siempre debe estar enfocada en el paciente—ningún enfoque es óptimo para todos los pacientes, y deben considerarse
las sutiles preferencias y características de cada uno de ellos.
En conjunto, los anticoagulantes nuevos (dabigatran, rivaroxaban, apixaban y edoxaban) han mostrado ser más seguros (evitan la
hemorragia intracerebral) y más efectivos que la warfarina; es así que algunas guían los recomiendan en forma preferencial.
Sin embargo, estos fármacos tienen un lapso de comienzo y terminación mucho más corto comparado con la warfarina, y cada uno
requiere cierto grado de depuración renal. Por otra parte, la mayoría de esos agentes no puede ser fácilmente monitoreada usando los
ensayos de anticoagulación disponibles en el comercio. Page 4 / 10
Sin embargo, estos fármacos tienen un lapso de comienzo y terminación mucho más corto comparado con la warfarina, y cada uno
requiere cierto grado de depuración renal. Por otra parte, la mayoría de esos agentes no puede ser fácilmente monitoreada usando los
ensayos de anticoagulación disponibles en el comercio.
Sin embargo, hay consideraciones adicionales específicas para cada uno de esos fármacos. Aunque algunas características pueden
favorecer a un agente sobre otro, no se han hecho comparaciones directas aleatorizadas prospectivas, de manera que cualquier
conclusión sobre la seguridad y efectividad comparativas son supuestas e inadecuadamente probadas.
Se han realizado comparaciones indirectas de esos agentes pero hay que ser precavido a la hora de interpretar los resultados. Las
características de cada paciente o medicamento que pueden favorecer a un fármaco sobre otro quedan sujetas al criterio del médico
tratante.
Riesgos competitivos
Todos los agentes aumentan el riesgo de hemorragia. Sin embargo, el apixaban es el único que demostró ser seguro y eficaz en un
estudio aleatorizado de pacientes que no son candidatos para el tratamiento con warfarina (estudio AVERROES). En estos pacientes,
comparado con la aspirina, el apixaban mostró mayor eficacia y una seguridad equivalente.
Por otra parte, el estudio ARISTOTLE mostró resultados similares con un régimen de dosis reducida de apixaban en pacientes con un
riesgo de hemorragia particular (basado en la edad, el peso y la creatininemia). De modo que los pacientes con mayor riesgo de
hemorragia y aquellos que no son candidatos para los antagonistas de la vitamina K, el apixaban puede tener varias ventajas, en
particular con respecto a la hemorragia.
Por el contrario, para los pacientes con riesgo particular de ACV isquémico, el dabigatran puede ser el anticoagulante nuevo adecuado.
Aunque el apixaban y el rivaroxaban previnieron más ACV que la warfarina, reduciendo el número de eventos hemorrágicos, el dabigatran
fue el único de los 3 fármacos que también redujo significativamente los cuadros de ACV no hemorrágico (observado en el estudio RE
LY).
Sin embargo, los pacientes con alto riesgo de ACV no hemorrágico también pueden tener un riesgo elevado de síndromes coronarios
agudos, y esos riesgos deben ser balanceados. Debido a la asociación entre el dabigatran y el aumento del riesgo de infarto de
miocardio observado, algunos investigadores aconsejan evitar ese agente en los pacientes con riesgo de enfermedad coronaria.
Es importante destacar que la asociación entre el dabigatran y los cuadros coronarios deriva del análisis retrospectivo de estudios
aleatorizados; los datos de observación posteriores han sido contradictorios.
Otras poblaciones
Los pacientes con nefropatía crónica representan una población problemática para la prescripción y el manejo de la anticoagulación. La
nefropatía crónica aumenta los riesgos de ACV y hemorragia, y los pacientes con enfermedad avanzada suelen estar poco
representados en los ensayos clínicos. Cada uno de los estudios de anticoagulantes nuevos excluyó a los pacientes con una disfunción
renal más grave, aunque tanto el ROCKET AF como el ARISTOTLE probaron dosis reducidas de los fármacos que estaban
investigando.
En los pacientes con un clearance de creatinina de 3049 mL/min/1,73 m2 (y que recibieron la aprobación regulatoria hasta 15
mL/min/1,73 m2), el estudio ROCKET AF redujo la dosis de rivaroxaban a 15 mg diarios. En el estudio t ARISTOTLE, la dosis de
apixaban se redujo a 2,5 mg, 2 veces/día, para los pacientes con 2 o más de los siguientes hallazgos: edad ≥80 años, peso ≤60 kg o
creatininemia ≥ 1,50 mg/dL. Aunque el uso de la creatininemia como medida de la función renal tiene limitaciones, brinda datos que
avalan el uso del apixaban en tales pacientes.
Para el dabigatran, se hicieron estudios farmacocinéticos para identificar la mejor dosis para EE. UU (75 mg), como práctica común
aconsejada por la Food and Drug Administration. Por lo tanto, aunque algunas dosis de los anticoagulantes nuevos han sido ajustadas de
acuerdo a la disfunción renal, la evidencia base para tales recomendaciones varía, lo cual se debe tener cuenta para los pacientes con
función renal limítrofe.
Aunque un grupo de agentes nuevos tiene menos interacciones con los alimentos y otros medicamentos que la warfarina, existen
interacciones específicas importantes que hay que tener en cuenta. Casi todos los agentes antifúngicos tienen interacciones importantes
con los anticoagulantes nuevos, como los inhibidores de la proteasa del VIH y la rifampicina.
Por otra parte, tanto el rivaroxaban como el apixaban interactúan con medicamentos con fuerte efecto inhibidor o inductor del citocromo
P450 3A4. Interacciones más específicas son las del dabigatran con el verapamilo, la quinidina, la amiodarona y la dronedarona.
Sin embargo, los datos sobre las interacciones con el rivaroxaban o el apixaban son más limitados, y muchos fármacos todavía tienen
que ser rigurosamente probados para detectar sus interacciones con los anticoagulantes más nuevos. En algunos pacientes, el
requerimiento de un tratamiento concomitante a largo plazo con un agente interactuarte puede orientar la elección del anticoagulante.
Otras consideraciones
En general, los anticoagulantes orales nuevos son bien tolerados, y tienen pocos efectos colaterales; sin embargo, casi el 10% de los
pacientes tratados con dabigatran sufre dispepsia, la cual desaparece al cambiar el medicamento. Por lo tanto, es mejor evitar el
dabigatran en los pacientes con dispepsia o trastornos gastrointestinales ya conocidos.
El apixaban es el único anticoagulante nuevo aprobado que no se asocia con un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal. La
adherencia puede ser un problema para la anticoagulación de los pacientes. Aquellos que tienen dificultad para manejar varias dosis
diarias o para el monitoreo, como alternativa de la warfarina se puede recurrir al rivaroxaban, el único agente de una sola toma diaria
disponible en la actualidad.
Por último, en algunas regiones, el costo del medicamento puede influir en la elección de un agente nuevo, si es que está indicado. Hasta
el momento, la relación costo efectividad favorece a los anticoagulantes nuevos (principalmente lo porque no necesitan ser
monitoreados). Cuanto más disponibilidad haya de ellos más asequible será su precio.
Pacientes estables con warfarina
El manejo de los pacientes que están estables con warfarina es un desafío para los médicos. La decisión de cambiar la warfarina a un Page 5 / 10
Pacientes estables con warfarina
El manejo de los pacientes que están estables con warfarina es un desafío para los médicos. La decisión de cambiar la warfarina a un
anticoagulante nuevo en un paciente estable (con el adecuado tiempo en el rango terapéutico) debe tener en cuenta las características
individuales, pero hay que hacer varias consideraciones. Lo más importante es que hasta ahora, los datos clínicos muestran que los
anticoagulantes nuevos son más eficaces y seguros que las dosis ajustadas de warfarina. Por otra parte, la estabilidad con la warfarina
es altamente variable─muchos pacientes pueden tolerar el fármaco pero su tiempo en el rango terapéutico es insuficiente para conferir
beneficios clínicos.
Los médicos deben considerar muy bien cómo se controla el RIN en estos pacientes, porque en los pacientes con mal control del RIN
,los anticoagulantes nuevos pueden ser más eficaces que la warfarina: Sin embargo, el cambio trae implicancias adicionales individuales,
ya que los pacientes pueden estar acostumbrados a la warfarina y ser renuentes a corregir “lo que no se rompió”.
Para algunos, será muy atractivo contar con un fármaco que no requiere extracciones de sangre repetidas o restricciones alimentarias.
Sin embargo, los pacientes deben ser informados sobre la disponibilidad, los riesgos y los beneficios de estos fármacos y ofrecerlos
cuando sea apropiado. Son muy importantes el compromiso y la adherencia del paciente
Adherencia, interrupciones planificadas y transiciones entre fármacos
Un problema importante es la adherencia a los anticoagulantes orales, particularmente los antagonistas de la vitamina K, los que tienen
una gran cantidad de interacciones medicamentosas y alimentarias que pueden modificar notablemente el efecto farmacológico, de
manera que se hace necesaria la extracción regular de sangre y el monitoreo frecuente.
En cambio, los anticoagulantes nuevos no requieren monitoreo y tienen menos interacciones con otros fármacos y alimentos. Debido a la
poca disponibilidad en el comercio de pruebas que objetiven su actividad, no es fácil conseguir la adherencia ni medirla objetivamente.
El manejo de las interrupciones de la anticoagulación crónica, planeadas y no planeadas, puede ser difícil. Se ha comprobado que la
suspensión del tratamiento durante 5 días o menos no aumenta el riesgo de eventos trombóticos y los ensayos no han mostrado que se
obtenga algún beneficio cambiando a anticoagulantes de acción más corta. Sin embargo, las guías estadounidenses aconsejan hacer la
transición con un anticoagulante de acción corta debido a que hay un subgrupo de pacientes que tiene un alto riesgo de eventos
trombóticos a corto plazo en ausencia del anticoagulante.
También se aconseja la transición para los pacientes con riesgo moderado, como los que tienen un puntaje CHADS2 elevado pero sin
características de riesgo. Sin embargo, puede haber riesgos al comenzar o suspender múltiples anticoagulantes con diversos grados de
superposición.
El uso de la transición con un anticoagulante de acción corta es menos aplicable a los anticoagulantes nuevos. A diferencia de la
warfarina, que tarda mucho tiempo en alcanzar el máximo de su acción y tienen una vida media larga, los agentes nuevos ejercen su
acción en pocas horas, similar a los anticoagulantes usados para la transición, como la heparina de bajo peso molecular.
Por lo tanto, brinda poco beneficio sustituir a esta heparina por un anticoagulante nuevo. Por lo tanto, el uso precoz del anticoagulante
nuevo puede poner al paciente en riesgo en el período posoperatorio─mientras que la warfarina puede ser suspendida poco antes de la
cirugía con poco riesgo en la homeostasis durante varios días, los agentes nuevos provocan una hemorragia aguda dentro de las pocas
horas. Por esta razón, las etiquetas advierten sobre el peligro de iniciar estos fármacos enseguida de los procedimientos invasivos,
especialmente neuroquirúrgicos.
Los análisis retrospectivos de ensayos aleatorizados recientes muestran buenos resultados con el uso de estos fármacos nuevos, antes
de los procedimientos invasivos si son manejados cuidadosamente, como se vio en la comparación del estudio RELY. Análisis similares
están en marcha en los estudios ROCKET AF y ARISTOTLE y los resultados preliminares muestran hallazgos favorables.
Manejo de los cuadros hemorrágicos
Los prestadores tienen una amplia experiencia en contrarrestar los efectos anticoagulantes en los pacientes con trastornos hemorrágicos
que están anticoagulados con warfarina, mediante la utilización de productos sanguíneos (en forma aguda y temporaria o de la vitamina
K (en forma gradual y permanente).
Sin embargo, no hay mucha evidencia clínica para sustentar este enfoque. Aunque los marcadores de laboratorio para la anticoagulación
sistémica pueden mejorar (por ej.,el RIN), su impacto clínico duradero no ha sido establecido definitivamente. Sin embargo, debido a la
disponibilidad de los anticoagulantes y la experiencia adquirida, tales las estrategias de reversibilidad sirven de alivio para muchos
médicos.
Por el contrario, no existe ninguna estrategia que contrarreste la acción de los anticoagulantes nuevos proveniente de datos prospectivos.
Se han probado varias estrategias, como el uso de concentrados de factores hemostáticos y moléculas pequeñas. No obstante, los
estudios son limitados por ser de observación, con muestras pequeñas y carencia de resultados duraderos a largo plazo.
Ninguno de estos compuestos está comercialmente disponible para esta indicación. Aunque hay planificados trabajos más sólidos, los
datos recogidos hasta el momento no muestran un aumento de la morbimortalidad en los pacientes tratados con anticoagulantes nuevos
y que sufren un cuadro hemorrágico, en comparación con la warfarina.
El análisis importante más reciente de hemorragias en pacientes tratados con anticoagulantes nuevos incluyó una población combinada
de más de 1.000 pacientes con cuadros de sangrado, que estaban incluidos en estudios en fase III, de dabigatran versus warfarina.
Se comprobó que los pacientes que recibieron dabigatran requirieron más transfusiones de glóbulos rojos, aunque tuvieron tasas más
bajas de transfusiones de plasma y menos días de internación en cuidados intensivos. La mortalidad a los 30 días fue menor en los
pacientes que recibieron dabigatran y que habían sufrido hemorragia (9% vs. 13%).
Estos datos tienen la limitación de pertenecer a los resultados obtenidos en el contexto de una investigación clínica bien controlada.
Aunque las tasas de sangrado en varios estudios de observación importantes de dabigatran no fueron superiores a las de la warfarina,
las conclusiones en cuanto a los resultados en estos pacientes son tentativas.
Además, todavía no hay datos similares sobre los inhibidores del factor Xa. Por otra parte, aunque las guías incluyen a los antagonistas
de la vitamina K en los pacientes con hemorragia, las recomendaciones para los pacientes que reciben anticoagulantes nuevos están
mayormente confinadas a la atención de soporte (incluyendo volumen de reanimación, soporte hemodinámico e intervención primaria). Page 6 / 10
Además, todavía no hay datos similares sobre los inhibidores del factor Xa. Por otra parte, aunque las guías incluyen a los antagonistas
de la vitamina K en los pacientes con hemorragia, las recomendaciones para los pacientes que reciben anticoagulantes nuevos están
mayormente confinadas a la atención de soporte (incluyendo volumen de reanimación, soporte hemodinámico e intervención primaria).
La administración de plasma no es útil si el paciente no tiene una coagulopatía primaria. Los concentrados de factores han atraído el
interés de los médicos pero no han sido probados y acarrean graves riesgos de procesos trombóticos (ACV) que contrarrestan sus
propiedades antihemorrágicas.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti
Referencias
01.↵Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national
implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) study. JAMA
2001;285:23705.CrossRefMedlineWeb of Science
02.↵Conen D, Chae CU, Glynn RJ, Tedrow UB, Everett BM, Buring JE, et al. Risk of death and cardiovascular events in initially healthy
women with newonset atrial fibrillation. JAMA2011;305:20807.CrossRefMedlineWeb of Science
03.↵Benjamin EJ, Wolf PA, D’Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the
Framingham Heart Study. Circulation1998;98:94652.Abstract/FREE Full Text
04.↵Wolf PA, Dawber TR, Thomas HE Jr, Kannel WB. Epidemiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: the
Framingham study. Neurology1978;28:9737.CrossRef
05.↵Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly. The Framingham Study. Arch Intern
Med1987;147:15614.CrossRefMedlineWeb of Science
06.↵Lin HJ, Wolf PA, KellyHayes M, Beiser AS, Kase CS, Benjamin EJ, et al. Stroke severity in atrial fibrillation. The Framingham Study.
Stroke1996;27:17604.Abstract/FREE Full Text
07.↵Tu HT, Campbell BC, Christensen S, Collins M, De Silva DA, Butcher KS, et al. Pathophysiological determinants of worse stroke
outcome in atrial fibrillation. Cerebrovasc Dis2010;30:38995.CrossRefMedline
08.↵McGrath ER, Kapral MK, Fang J, Eikelboom JW, O’Conghaile A, Canavan M, et al. Association of atrial fibrillation with mortality and
disability after ischemic stroke. Neurology2013;81:82532.CrossRef
09.↵Go AS, Hylek EM, Chang Y, Phillips KA, Henault LE, Capra AM, et al. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation:
how well do randomized trials translate into clinical practice? JAMA2003;290:268592.CrossRefMedlineWeb of Science
10.↵Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Metaanalysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial
fibrillation. Ann Intern Med2007;146:85767.CrossRefMedlineWeb of Science
11.↵Fang MC, Go AS, Chang Y, Borowsky LH, Pomernacki NK, Udaltsova N, et al. Thirtyday mortality after ischemic stroke and
intracranial hemorrhage in patients with atrial fibrillation on and off anticoagulants. Stroke2012;43:17959.Abstract/FREE Full Text
12.↵Chugh SS, Havmoeller R, Narayanan K, Singh D, Rienstra M, Benjamin EJ, et al. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a global
burden of disease 2010 study. Circulation2014;129:83747.Abstract/FREE Full Text
13.↵LloydJones DM. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation2004;110:1042
46.Abstract/FREE Full Text
14.↵Piccini JP, Hammill BG, Sinner MF, Jensen PN, Hernandez AF, Heckbert SR, et al. Incidence and prevalence of atrial fibrillation and
associated mortality among Medicare beneficiaries, 19932007. Circ Cardiovasc Qual Outcomes2012;5:8593.Abstract/FREE Full Text
15.↵Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley
study. Heart2001;86:51621.Abstract/FREE Full Text
16.↵Dewland TA, Olgin JE, Vittinghoff E, Marcus GM. Incident atrial fibrillation among Asians, Hispanics, blacks, and whites.
Circulation2013;128:24707.Abstract/FREE Full Text
17.↵Brand FN, Abbott RD, Kannel WB, Wolf PA. Characteristics and prognosis of lone atrial fibrillation. 30year followup in the
Framingham study. JAMA1985;254:344953.CrossRefMedlineWeb of Science
18.↵Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke1991;22:983
19.↵Anderson DC, Kappelle LJ, Eliasziw M, Babikian VL, Pearce LA, Barnett HJ. Occurrence of hemispheric and retinal ischemia in atrial
fibrillation compared with carotid stenosis. Stroke2002;33:19637.Abstract/FREE Full Text
20.↵Transesophageal echocardiographic correlates of thromboembolism in highrisk patients with nonvalvular atrial fibrillation. The stroke
prevention in atrial fibrillation investigators committee on echocardiography. Ann Intern Med1998;128:63947.CrossRefMedlineWeb of
Science
21.↵Uno M, Tsuji H, Sawada S, Toyoda T, Nakagawa M. Fibrinopeptide A (FPA) levels in atrial fibrillation and the effects of heparin
administration. Jpn Circ J1988;52:912.CrossRefMedline
22.↵Mitusch R, Siemens HJ, Garbe M, Wagner T, Sheikhzadeh A, Diederich KW. Detection of a hypercoagulable state in nonvalvular atrial
fibrillation and the effect of anticoagulant therapy. Thromb Haemost1996;75:21923.MedlineWeb of Science
23.↵Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting
stroke: results from the national registry of atrial fibrillation. JAMA2001;285:286470.CrossRefMedlineWeb of Science
24.↵Olesen JB, Lip GY, Hansen ML, Hansen PR, Tolstrup JS, Lindhardsen J, et al. Validation of risk stratification schemes for predicting
stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ2011;342:d124. Abstract/FREE Full Text
25.↵Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in
atrial fibrillation using a novel risk factorbased approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest2010;137:263
72.CrossRefMedlineWeb of Science
26.↵Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel userfriendly score (HASBLED) to assess 1year risk of
major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest2010;138:1093100.CrossRefMedlineWeb of Science
27.↵Fang MC, Go AS, Chang Y, Borowsky LH, Pomernacki NK, Udaltsova N, et al. A new risk scheme to predict warfarinassociated
hemorrhage: the ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) Study. J Am Coll Cardiol2011;58:395
28.↵Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with
atrial fibrillation: the Swedish atrial fibrillation cohort study. Eur Heart J2012;33:150010.Abstract/FREE Full Text
29.↵Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the task force
for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J2010;31:2369429.FREE Full Text
30.↵Keogh C, Wallace E, Dillon C, Dimitrov BD, Fahey T. Validation of the CHADS2 clinical prediction rule to predict ischaemic stroke. A
systematic review and metaanalysis. Thromb Haemost2011;106:52838.CrossRefMedline
31.↵Gage BF, Yan Y, Milligan PE, Waterman AD, Culverhouse R, Rich MW, et al. Clinical classification schemes for predicting
hemorrhage: results from the national registry of atrial fibrillation (NRAF). Am Heart J2006;151:7139.CrossRefMedlineWeb of Science
32.↵Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Net clinical benefit of warfarin in patients with atrial fibrillation: a report from the Swedish atrial
fibrillation cohort study. Circulation2012;125:2298307.Abstract/FREE Full Text
33.↵Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused update of the ESC guidelines for the
management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the specialPage 7 / 10
contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J2012;33:271947.FREE Full Text
fibrillation cohort study. Circulation2012;125:2298307.Abstract/FREE Full Text
33.↵Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused update of the ESC guidelines for the
management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special
contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J2012;33:271947.FREE Full Text
34.↵Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study.
Lancet1994;343:68791.CrossRefMedlineWeb of Science
35.↵Design of a multicenter randomized trial for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation
Investigators. Stroke 1990;21:53845.Abstract/FREE Full Text
36.↵Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, Carliner NH, Colling CL, Gornick CC, et al. Warfarin in the prevention of stroke associated
with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J
37.↵Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, Andersen ED, Andersen B. Placebocontrolled, randomised trial of warfarin and aspirin for
prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet1989;1:1759.MedlineWeb
of Science
38.↵Ezekowitz MD, Levine JA. Preventing stroke in patients with atrial fibrillation. JAMA1999;281:18305.CrossRefMedlineWeb of Science
39.↵Connolly S, Pogue J, Hart R, Pfeffer M, Hohnloser S, Chrolavicius S, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for
atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised
controlled trial. Lancet2006;367:190312.CrossRefMedlineWeb of Science
40.↵Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial
fibrillation. N Engl J Med2009;361:113951.CrossRefMedlineWeb of Science
41.↵BoehringerIngelheim. Dabigatran prescribing information. Secondary dabigatran prescribing information 2010.
http://bidocs.boehringeringelheim.com/BIWebAccess/ViewServlet.ser?
docBase=renetnt&folderPath=/Prescribing%20Information/PIs/Pradaxa/Pradaxa.pdf.
42.↵BoehringerIngelheim. Dabigatran prescribing information for stroke prevention in atrial fibrillation in the United Kingdom. 2013.
www.pradaxa.co.uk/downloads/pispaf.pdf.
43.↵Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin
at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RELY trial. Lancet
44.↵Hart RG, Diener HC, Yang S, Connolly SJ, Wallentin L, Reilly PA, et al. Intracranial hemorrhage in atrial fibrillation patients during
anticoagulation with warfarin or dabigatran: the RELY trial. Stroke 2012;43:15117.Abstract/FREE Full Text
45.↵Healey JS, Eikelboom J, Douketis J, Wallentin L, Oldgren J, Yang S, et al. Periprocedural bleeding and thromboembolic events with
dabigatran compared to warfarin: results from the RELY randomized trial. Circulation2012;126:3438.Abstract/FREE Full Text
46.↵Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, Granger CB, Kappetein AP, Mack MJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with
mechanical heart valves. N Engl J Med2013;369:120614.CrossRefMedlineWeb of Science
47.↵Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD, Eikelboom J, Oldgren J, Reilly PA, et al. The longterm multicenter observational study of
dabigatran treatment in patients with atrial fibrillation (RELYABLE) study. Circulation2013;128:23743.Abstract/FREE Full Text
48.↵Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: metaanalysis of noninferiority randomized
controlled trials. Arch Intern Med2012;172:397402.CrossRefMedlineWeb of Science
49.↵Larsen TB, Rasmussen LH, Skjoth F, Due KM, Callreus T, Rosenzweig M, et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and
warfarin in “realworld” patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol2013;61:2264
50.↵Southworth MR, Reichman ME, Unger EF. Dabigatran and postmarketing reports of bleeding. N Engl J Med2013;368:1272
51.↵Sorensen R, Gislason G, TorpPedersen C, Olesen JB, Fosbol EL, Hvidtfeldt MW, et al. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation
patients in 2011: a nationwide study. BMJ Open2013;3:2758.CrossRef
52.↵ROCKET AF Study Investigators. RivaroxabanOnce daily, oral, direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for
prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J2010;159:340
53.↵Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N
Engl J Med2011;365:88391.CrossRefMedlineWeb of Science
54.↵Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, Becker RC, Halperin JL, Nessel CC, et al. Prevention of stroke and systemic embolism with
rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J2011;32:2387
55.↵Connolly SJ, Pogue J, Eikelboom J, Flaker G, Commerford P, Franzosi MG, et al. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy
in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time
in therapeutic range. Circulation2008;118:202937.Abstract/FREE Full Text
56.↵Morgan CL, McEwan P, Tukiendorf A, Robinson PA, Clemens A, Plumb JM. Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation:
observing outcomes associated with varying levels of INR control. Thromb Res2009;124:3741.CrossRefMedlineWeb of Science
57.↵Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briet E. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy.
Thromb Haemost1993;69:2369. MedlineWeb of Science
58.↵Food and Drug Administration. FDA draft briefing document for the cardiovascular and renal drugs advisory committee (CRDAC):
rivaroxaban for the prevention of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation. 2011.
www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/ucm270796.pdf.
59.↵Patel MR, Hellkamp AS, Lokhnygina Y, Piccini JP, Zhang Z, Mohanty S, et al. Outcomes of discontinuing rivaroxaban compared with
warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation: analysis from the ROCKET AF trial (Rivaroxaban OnceDaily, Oral, Direct Factor Xa
Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation). J Am Coll
Cardiol2013;61:6518.CrossRefMedlineWeb of Science
60.↵Mahaffey KW, Hellkamp AS, Patel MR, Hannan KL, Schwabe K, Nessel CC, et al. End of study transition from study drug to open
label vitamin K antagonist therapy: the ROCKET AF experience. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013;6:4708.Abstract/FREE Full Text
61.↵Lopes RD, Garcia DA, Wojdyla D, Dorian P, Alexander JH, Wallentin L, et al. Use of apixaban and warfarin in patients undergoing
invasive procedures: insights from ARISTOTLE. Eur Heart J2013;34(suppl 1): doi:10.1093/eurheartj/eht307.P535.
62.↵Hori M, Matsumoto M, Tanahashi N, Momomura S, Uchiyama S, Goto S, et al. Rivaroxaban vs. warfarin in Japanese patients with
atrial fibrillation—the JROCKET AF study. Circ J2012;76:210411.CrossRefMedlineWeb of Science
63.↵Pharmaceuticals J. Rivaroxaban prescribing information. Secondary rivaroxaban prescribing information 2011.
www.xareltohcp.com/sites/default/files/pdf/xarelto_0.pdf#zoom=100.
64.↵Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J
65.↵Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial
66.↵AlKhatib SM, Thomas L, Wallentin L, Lopes RD, Gersh B, Garcia D, et al. Outcomes of apixaban vs warfarin by type and duration of
atrial fibrillation: results from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J2013;34:246471.Abstract/FREE Full Text
67.↵Wallentin L, Lopes RD, Hanna M, Thomas L, Hellkamp A, Nepal S, et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin at Page 8 / 10
66.↵AlKhatib SM, Thomas L, Wallentin L, Lopes RD, Gersh B, Garcia D, et al. Outcomes of apixaban vs warfarin by type and duration of
atrial fibrillation: results from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J2013;34:246471.Abstract/FREE Full Text
67.↵Wallentin L, Lopes RD, Hanna M, Thomas L, Hellkamp A, Nepal S, et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin at
different levels of predicted international normalized ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation. Circulation2013;127:2166
68.↵Lopes RD, AlKhatib SM, Wallentin L, Yang H, Ansell J, Bahit MC, et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin
according to patient risk of stroke and of bleeding in atrial fibrillation: a secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet
69.↵Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial
70.↵Hashimoto T, Suzuki K, Kihara Y, Iwatsubo T, Miyashita A, Heeringa M, et al. Absorption, metabolism and excretion of darexaban
(YM150), a new direct factor Xa inhibitor in humans. Xenobiotica 2013;43:53447.CrossRefMedlineWeb of Science
71.↵Connolly SJ, Eikelboom J, Dorian P, Hohnloser SH, Gretler DD, Sinha U, et al. Betrixaban compared with warfarin in patients with
atrial fibrillation: results of a phase 2, randomized, doseranging study (ExploreXa). Eur Heart J2013;34:1498505.Abstract/FREE Full Text
72.↵Johansson S, Cullberg M, Eriksson UG, et al. Singledose pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of AZD0837, a novel oral
direct thrombin inhibitor, in young healthy male subjects. Int J Clin Pharmacol Ther2011;49:25867.CrossRefMedline
73.↵Bartus K, Han FT, Bednarek J, Elg M, Duner K, Jensen E, et al. Percutaneous left atrial appendage suture ligation using the LARIAT
device in patients with atrial fibrillation: initial clinical experience. J Am Coll Cardiol2013;62:10818.MedlineWeb of Science
74.↵Bartus K, Bednarek J, Myc J, Myc J, Kapelak B, Sadowski J, et al. Feasibility of closedchest ligation of the left atrial appendage in
humans. Heart Rhythm2011;8:18893.CrossRefMedlineWeb of Science
75.↵Reddy VY, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M, Neuzil P, Huber K, et al. Percutaneous left atrial appendage closure for stroke
prophylaxis in patients with atrial fibrillation: 2.3year followup of the PROTECT AF (Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic
Protection in Patients with Atrial Fibrillation) trial. Circulation2013;127:7209.Abstract/FREE Full Text
76.↵Reddy VY, Holmes D, Doshi SK, , Neuzil P, Kar S. Safety of percutaneous left atrial appendage closure: results from the Watchman
Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with AF (PROTECT AF) clinical trial and the continued access registry.
Circulation2011;123:41724.Abstract/FREE Full Text
77.↵Landmesser U, Holmes DR Jr. Left atrial appendage closure: a percutaneous transcatheter approach for stroke prevention in atrial
fibrillation. Eur Heart J2012;33:698704.Abstract/FREE Full Text
78.↵Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, Schuunemann HJ; American College of Chest Physicians Antithrombotic Therapy
and Prevention of Thrombosis Panel. Executive summary: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis (9th ed). American
College of Chest Physicians evidencebased clinical practice guidelines. Chest2012;141(suppl 2):7S47S.CrossRefMedlineWeb of
Science
79.↵Singer DE, Albers GW, Dalen JE, Fang MC, Go AS, Halperin JL, et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of
Chest Physicians evidencebased clinical practice guidelines (8th ed). Chest2008;133(suppl 6):546S92S.CrossRefMedlineWeb of
Science
80.↵Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, et al. Comparison of the efficacy and safety of new
oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a metaanalysis of randomised trials. Lancet2013; published 4 Dec.
81.↵Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, et al. European Heart Rhythm Association practical guide on the
use of new oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Europace2013;15:6255.Abstract/FREE Full Text
82.Squibb BM. Apixaban prescribing information. Secondary apixaban prescribing information 2012.
http://packageinserts.bms.com/pi/pi_eliquis.pdf.
83.Perzborn E, Roehrig S, Straub A, Kubitza D, Misselwitz F. The discovery and development of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa
inhibitor. Nat Rev Drug Discov2011;10:6175.CrossRefMedline
84.↵Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz JI. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor xa
inhibitors in development. Clin Pharmacokinet2009;48:122.CrossRefMedlineWeb of Science
85.Pinto DJ, Orwat MJ, Koch S, Rossi KA, Alexander RS, Smallwood A, et al. Discovery of 1(4methoxyphenyl)7oxo6(4(2
oxopiperidin1yl)phenyl)4,5,6,7tetrahydro1H pyrazolo[3,4c]pyridine3carboxamide (apixaban, BMS562247), a highly potent, selective,
efficacious, and orally bioavailable inhibitor of blood coagulation factor Xa. J Med Chem2007;50:533956.CrossRefMedline
86.↵Lip GY, Larsen TB, Skjoth F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used
for stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012;60:73846.CrossRefMedlineWeb of Science
87.↵Dogliotti A, Paolasso E, Giugliano RP. Current and new oral antithrombotics in nonvalvular atrial fibrillation: a network metaanalysis
of 79 808 patients. Heart 2013; published online 5 Sep.
88.↵Piccini JP, Stevens SR, Chang Y, Singer DE, Lokhnygina Y, Go AS, et al. Renal dysfunction as a predictor of stroke and systemic
embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation: validation of the R(2)CHADS(2) index in the ROCKET AF (Rivaroxaban Oncedaily,
oral, direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) and
ATRIA (AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation) study cohorts. Circulation2013;127:22432.Abstract/FREE Full Text
89.↵Beasley BN, Unger EF, Temple R. Anticoagulant options—why the FDA approved a higher but not a lower dose of dabigatran. N Engl J
90.↵Limone BL, Baker WL, Kluger J, Coleman CI. Novel anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation: a systematic review of
costeffectiveness models. PLoS One2013;8:e62183.CrossRefMedline
91.↵Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin
complex concentrate: a randomized, placebocontrolled, crossover study in healthy subjects. Circulation2011;124:15739.Abstract/FREE
Full Text
92.↵Garcia DA, Regan S, Henault LE, Upadhyay A, Baker J, Othman M, et al. Risk of thromboembolism with shortterm interruption of
warfarin therapy. Arch Intern Med2008;168:639.CrossRefMedlineWeb of Science
93.↵Wysokinski WE, McBane RD, Daniels PR, Litin SC, Hodge DO, Dowling NF, et al. Periprocedural anticoagulation management of
patients with nonvalvular atrial fibrillation. Mayo Clin Proc2008;83:63945.CrossRefMedlineWeb of Science
94.↵Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, Mayr M, Jaffer AK, Eckman MH, et al. Perioperative management of antithrombotic
therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis (9th ed). American College of Chest Physicians evidencebased clinical
practice guidelines. Chest2012;141(suppl 2):e326S50S.CrossRefMedlineWeb of Science
95.↵Marlu R, Hodaj E, Paris A, Albaladejo P, Crackowski JL, Pernod G. Effect of nonspecific reversal agents on anticoagulant activity of
dabigatran and rivaroxaban: a randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers. Thromb Haemost2012;108:217
24.CrossRefMedline
96.↵Sherwood MW, Douketis JD, Patel MR, Piccini JP, Hellkamp AS, Lokhnygina Y, et al. Outcomes of temporary interruption of
rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation: results from ROCKET AF. Circulation 2014; published
online 19 Feb.
97.↵Bauer KA. Reversal of antithrombotic agents. Am J Hematol2012;87(suppl 1):S11926.CrossRefMedline
98.↵Lu G, DeGuzman FR, Hollenbach SJ, Karbarz MJ, Abe K, Lee G, et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and
indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nat Med 2013;19:44651.CrossRefMedline
99.↵Majeed A, Hwang HG, Connolly SJ, Eikelboom JW, Ezekowitz MD, Wallentin L, et al. Management and outcomes of major bleeding
during treatment with dabigatran or warfarin. Circulation2013;128:232532.Abstract/FREE Full Text Page 9 / 10
98.↵Lu G, DeGuzman FR, Hollenbach SJ, Karbarz MJ, Abe K, Lee G, et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and
indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nat Med 2013;19:44651.CrossRefMedline
99.↵Majeed A, Hwang HG, Connolly SJ, Eikelboom JW, Ezekowitz MD, Wallentin L, et al. Management and outcomes of major bleeding
during treatment with dabigatran or warfarin. Circulation2013;128:232532.Abstract/FREE Full Text
100.↵Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated
into the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of
Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines. Circulation 2011;123:e269367.FREE Full Text
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