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Fisiologia Gastrointestinalde Barrett 1era Edicion PDF
Fisiologia Gastrointestinalde Barrett 1era Edicion PDF
Fisiología
9Sl~~t:Qi !1~~~ij lJªl
Kim E. Barrett, PhD
Professor ofMedicine
Vice-Chair for Research
Department ofMedicine
University of California, San Diego, School of Medicine
San Diego, California
Traducción:
Dra. Martha Elena Araiza
ERRNVPHGLFRVRUJ
Nota
FISIOLOGíA GASTROINTESTINAL
ISBN 970-10-6117-9
1234567890 09865432107
Impreso en India Prinred in India
Impreso por Gopsons Papers Ltd Printed by Gopsons Papers Ltd
.~
Contenido
Prefacio xiii
vii
viii / CONTENIDO
índice 291
Prefacio
Este libro pretende introducir a los estudiantes de medicina que reciben su primer
curso de fisiología humana en los aspectos más críticos de la fisiología gastrointes-
tinal en términos amplios. Mi objetivo ha sido cubrir los principios y conceptos
fisiológicos necesarios 'para comprender y tratar a los pacientes con enfermedades
digestivas o hepáticas. Por lo tanto, se destacan los principios fisiopatológicos y
vínculos con trastornos específicos que afectan al sistema digestivo. Por otra parte,
además de los aspectos habituales de la fisiología gastrointestinal, como la motili-
dad, secreción, digestión y absorción de nutrimentos, parte de mi objetivo ha sido
también incluir temas más actuales. Éstos se diséñaron para permitir la comprensión
de las actividades fisiológicas del sistema inmunitario de la mucosa y el ecosistema
intestinal, así como las funciones de transpone y metabolismo del hígado. También
se presenta un enfoque significativo de la anatomía funcional. Esto sirve como base
para comprender cómo los diversos segmentos del tubo digestivo y los órganos que
drenan a él colaboran para establecer las respuestas bien coordinadas a la ingestión
de una comida.
El libro comienza con una revisión general de la respuesta integrada del tubo
digestivo a una comida, así como la introducción a la anatomía funcional del sis-
tema digestivo y los mecanismos para su regulación. La parte principal del texto se
divide en capítulos que tratan las funciones de secreción y absorción; inmunología
y ecología intestinales; motilidad; transpone y funciones metabólicas del hígado;
y digestión. Los capítulos tienen un formato consistente que incluye objetivos de
aprendizaje; una presentación general del tema que se desarrolla; los aspectos fisio-
lógicos relevantes a nivel orgánico; las bases celulares y moleculares subyacentes al
proceso fisiológico; }' los vínculos con trastornos clínicos y los mecanismos fisiopato-
lógicos. Los conceptos clave y los diagramas informativos proporcionan una revisión
rápida de los temas más importantes de cada capítulo. El aprendizaje también se
facilita con la inclusión de preguntas de estudio referentes a los aspectos básicos
del material presentado y a la aplicación de los principios a situaciones clínicas,
tal y como se encontrarán más tarde en los exámenes de licenciatura. Para el lector
interesado se incluye también una lista de referencias que pueden consultarse para
obtener descripciones más detalladas de temas específicos de las que pueden lograrse
con un formato de monografía.
El sustento de esta obra proviene de casi 20 años de experiencia en la enseñanza
de la fisiología gastrointestinal a estudiantes de medicina en la San Diego School
o[ Medicine (UCSD) de la Universidad de California, así como a estudiantes de
posgrado en ciencias biomédicas y residencias de especialidad en gastroenterología.
Espero que este libro sea útil a todos estos grupos, así como a otros estudiantes de
ciencias de la salud y residentes de medicina interna que buscan una revisión com-
pacta de temas clave. Es cieno que mi forma de abordar el texto se ha moldeado por
mis interacciones con todos estos grupos. Me han enseñado que la comprensión real
del sistema digestivo, con su gran cantidad de órganos constituyentes, así como sus
mecanismos de control redundantes y superpuestos, algunas veces puede representar
un desafío. Mi intención al escribir este libro era conferir cierta claridad al tema.
xiii
xiv / PREFACIO
LA RESPUESTA
INTEGRADA
AUNACOMIDA
Anatomía funcional del tubo
digestivo y los órganos
que drenan en él
OBJETIVOS
~ Comprender las funciones básicas del sistema digestivo y las carader(sticas
estructurales que las posibilitan.
~ Describir las capas funcionales del tubo digestivo y las especializaciones que
contribuyen a su función.
~ Glándulas
~ Epitelio
~ Mucosa
~ Músculo
~ Esfínteres
~ Identificar los segmentos del tubo digestivo y las funciones especializadas de cada
uno.
~ Comprender las carader(sticas circulatorias del intestino y las variaciones que
ocu"en durante las comidas.
~ Describir la anatom(a básica de los sistemas neuromusculares del intestino.
3
4 / CAP(TULO 1
Excreción
El sistema digestivo también tiene una función importante en la excreción de
sustancias fuera del cuerpo. Dicha función se extiende no sólo a los residuos no
absorbibles evidentes de la comida, sino también a clases específicas de sustancias
que no pueden salir del cuerpo por otras vías. Por consiguiente, en contraste con la
función excretora del sistema renal, que actúa en particular sobre residuos metabóli-
cos hidrosolubles, el intestino trabaja junto con el sistema biliar para eliminar
moléculas hidrófobas, como el colesterol, esteroides y metabolitos farmacológicos.
Como se describe más adelante, el intestino también aloja un complejo ecosistema
de bacterias simbiontes, incluso en el estado de salud; muchos integrantes de esta
comunidad mueren todos los días y se pierden con las heces. Por último, las mismas
células del recubrimiento intestinal se recambian con rapidez y la materia fecal con-
tiene también residuos de estas células muertas que se desprenden del recubrimiento
cuando terminan de cumplir su función.
Defensa del.huésped
El intestino es un tubo largo que se proyecta desde la boca hasta el ano y su superfi-
cie interna se continúa con el exterior del cuerpo. Por supuesto, esto es esenciál para
ANATOMIA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 5
la función de llevar los nutrimentos desde el ambiente hasta el interior del cuerpo;
empero, esto también supone que el intestino, tanto como la piel, es una puerta
potencial de ingreso para las sustancias menos deseables. En realidad, se explota
esta propiedad para administrar fármacos por la vía oral. Además, el intestino es
vulnerable a microorganismos infecciosos que pueden entrar con los alimentos y el
agua ingeridos. Para protegerse a sí mismo y al cuerpo, el tubo digestivo posee un
complicado sistema de defensas inmunitarias. El tubo digestivo es el órgano linfoide
más grande del cuerpo, con muchos más linfocitos de los que se encuentran en el
sistema inmunológico circulante. El sistema inmunitario gastrointestinal también
se distingue por sus capacidades funcionales específicas, la más notable de las cuales
es la propiedad para distinguir entre "conocidos" y "extraños"; establece defensas
inmunitarias contra los patógenos al tiempo que tolera a los antígenos de la dieta y
las bacterias comensales benéficas.
CONSIDERACIONES ESTRUCTURALES
En virtud de las funciones del sistema digestivo descritas antes, ahora se
~ consideran las características anatómicas necesarias para sostener estas fun-
• ciones. En esta explicación puede concebirse el sistema digestivo como una
máquina (fig. 1-1) en la que las distintas porciones realizan los diferentes procesos
necesarios para la asimilación de una comida sin captar cantidades significativas de
sustancias o microorganismos nocivos.
Trituradora
Ucuadora
Esterilizador ácido
Proveedor de enzimas
Proveedor Neutralizador
de detergente
_ Superficie catalftica
y absorbente
Incinerador de residuos
Desecador y empacador
Figura 1-1. El sistema digestivo representado como una máquina que realiza
funciones de digestión, absorción, inmunidad y excreción.
6 / CAPiTULO 1
Especialización celular
~
El tubo que constituye el tracto gastrointestinal se compone de tipos celu-
lares especializados (fig. 1-2). La primera capa que encuentra el nutrimento
ingerido es el epitelio, que forma un recubrimiento continuo en todo el tubo
digestivo, las glándulas y los órganos que drenan al tubo. El epitelio es un colabo-
rador crucial para la función intestinal porque lleva a cabo la captación selectiva de
nutrimentos, electrólitos yagua, al mismo tiempo que rechaza los solutos nocivos.
La superficie del epitelio intestinal se amplifica por su disposición en criptas y vello-
sidades (fig. 1-3). Las primeras son análogas a las glándulas descritas antes, mientras
que las segundas son proyecciones digitiformes hacia la luz intestinal y poseen un
recubrimiento de células epiteliales. En el intestino grueso sólo hay criptas que se
intercalan con el epitelio superficial entre las aberturas de las criptas.
La mayor parte del epitelio gastrointestinal es de tipo cilíndrico, formado por
una sola capa de células altas y cilíndricas que separa la luz intestinal de las capas
más profundas de la pared del intestino. La estructura del epitelio cilíndrico puede
ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 7
Luz
MUCO~
Epitelio
~- Membrana basal
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Plexo mientérico
M~sculo longitudinal
Mesotelio (SEROSA)
MUSCULAR
PROPIA
Intestino delgado
LUZ
~r--- Vellosidades
g.ot-- Cripta
Colon
Superficie
Cripta
Figura 1-3. Comparación morfológica de las capas epiteliales del intestino delgado y
el colon.
8 / CAPrTULO 1
compararse con un paquete de seis latas de refresco; los envases representan las
células y el plástico que los sostiene las uniones intercelulares, que constituyen una
barrera al movimiento pasivo de solutos alrededor de las células.
Una excepción de la fisonomía cilíndrica del epitelio intestinal se halla en la primera
parte del tubo, el esófago, en la cual el recubrimiento se conoce como epitelio escamoso
estratificado. El epitelio de este sitio conforma capas múltiples, como la estructura de
la piel, con células que migran hacia la luz desde una capa germinal basal.
En realidad, el epitelio de todo el intestino mantiene una renovación constante,
a diferencia de la mayor parte de los tejidos del cuerpo adulto. Se podría conjeturar
que este recambio continuo está disefiado para prevenir la acumulación de mutacio-
nes genéticas en el compartimiento epitelial producidas por las toxinas luminales,
aunque esta protección también podría suponer un mayor riesgo de malignidad.
Las células epiteliales gastrointestinales se cambian aproximadamente cada tres días
en los seres humanos y se someten a un ciclo de división y diferenciación antes de
sucumbir a la muene celular programada (apoptosis) y desprenderse hacia la luz
o asimilarse en las vecinas. Las células epiteliales provienen de células primordiales
que mantienen una fijación permanente en posiciones específicas del recubrimiento
epitelial; se localizan en las bases de las criptas intestinales y en la parte intermedia
de las glándulas gástricas. Después de varios ciclos de división, las células epiteliales
también se diferencian en tipos celulares especializados con funciones particulares
en el proceso digestivo.
Algunas células epiteliales del estómago migran a sitios más profundos de las glán-
dulas y se convierten en las células principales o parietales que suministran productos
específicos del jugo gástrico o en células endocrinas que regulan la función de estas
células secretoras. El resto de las células epiteliales gástricas migra hacia arriba para Y'
Estómago - - - . /
~-.."r-- Píloro
Hígado
9H'tIf-Z-~~-- Esffnter de Oddi
""'-...J04---- Páncreas
Colon
Intestino delgado
Figuro 1-4. Anatomía general del sistema digestivo y la división del tracto
gastrointestinal en segmentos funcionales mediante esfínteres y válvulas.
10 / CAPITuLO 1
para permitir que los residuos de la comida digerida, junto con el agua Ylos detritos
celulares, ingresen al intestino grueso. Por último, el esfínter de Oddi se relaja en
conjunto con una comida para permitir el flujo de las secreciones biliar y pancreática
hacia la luz intestinal.
La figura 1-4 muestra la localización de los principales esfínteres del tubo
digestivo y los segmentos que delimitan. La mayor parte de los esfínteres del
tubo digestivo se halla bajo control involuntario y realizan sus ciclos normales de
relajación y contracción sin un estímulo consciente, en respuesta a sefiales liberadas
durante el progreso de la ingestión y digestión del alimento. Muchos también fun-
cionan de modo casi autónomo en relación con el sistema nervioso central y están
subordinados al sistema nervioso entérico. Por otro lado, el esfínter anal externo
puede controlarse en forma voluntaria, una capacidad que se aprende durante el
entrenamiento infantil para usar el inodor~, y los esfínteres esofágicos sufren la
regulación del sistema nervioso central.
~
Varios tejidos intestinales y no intestinales cooperan para responder en
forma apropiada a la ingestión de una comida. En conjunto, estos tejidos
pueden percibir y emitir sefiales y responder a la ingestión de alimentos con
un cambio funcional (cap. 2). Además, los tejidos y sus funciones son interactivos
y muy eficientes; existe cierta redundancia entre la mayor parte de los mecanismos
reguladores del sistema digestivo. A continuación se presenta un recorrido por todo
el tubo digestivo, se describen las funciones de cada segmento y las características
estructurales que las posibilitan. En los capítulos siguientes se analiza de forma más
detallada la función de cada segmento. También se consideran las características
específicas de los sistemas circulatorios que transportan los nutrimentos absorbidos
a sitios distantes del intestino y el sistema neuromuscular que hace posible la moti-
lidad y la regulación.
Estómago
El estómago es una bolsa muscular que actúa sobre todo como reservorio y controla
el ritmo de progresión de la comida a los segmentos más distales del tubo diges-
tivo. Desde el punto de vista anatómico, se divide en tres regiones: el cardias (que
-', se superpone con el esfínter esofágico inferior), el fondo y el antro, cada una con
estructuras distintivas que posibilitan sus funciones específicas (fig. 1-5).
El cardias comienza en la línea Z, donde el epitelio escamoso del esófago da
origen al epitelio cilíndrico del resto del tubo digestivo; su función principal es
secretar moco y bicarbonato para proteger la superficie del contenido gástrico
corrosivo. La superficie general del estómago está plegada por arrugas, las cuales
son fáciles de ver a simple vista. En el plano microscópico, la superficie gástrica se
amplía mucho más por hoyuelos; son la entrada a las profundas glándulas gástri-
cas. Las estructuras específicas de estas glándulas difieren en las tres regiones del
estómago; son menos profundas en el cardias, intermedias (aunque con orificios
profundos) en el antro y las más profund3s en el fondo.
Las glándulas fúndicas (o gástricas) están más especializadas; contienen células
secretoras específicas que liberan los componentes característicos del jugo gástrico,
ácido y pepsina, productos de las células parietales y principales, respectivamente.
12 / CAPrrULO 1
.. /:arcilas
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: - Fondo y cuerpo
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Por 10 tanto, la función predominante del fondo es servir como región secretora. Por
su parte, el antro (también conocido como zona pilórica) posee amplios patrones de
motilidad, mezcla el contenido gástrico, muele y tamiza las partículas ingeridas. Al
final, la comida se vacía de manera gradual al intestino delgado a través del píloro.
Las funciones de motilidad del estómago incluyen un rasgo importante adicio-
nal conocido como relajación receptiva. Esta característica permite la relajación de
la musculatura gástrica conforme se estiran sus paredes durante el llenado, lo que
asegura que la presión dentro del estómago no se eleve mucho mientras aumenta
su volumen. Esta respuesta es vital para asegurar que en condiciones normales la
comida no regrese al esófago y es una propiedad primordial para la función del
estómago como reservorio. El estómago no es indispensable para la digestión de
una comida mezclada y es posible cortar grandes porciones en caso necesario, ya sea
por enfermedad o como un recurso para reducir la obesidad mórbida. Sin embargo,
una persona que careciera de un porcentaje significativo del estómago no toleraría
comidas abundantes por la pérdida de la función de reservorio.
Complejo duodenal
El primer segmento del intestino delgado mide alre4edor de 28 cm de largo y se
conoce como duodeno; comienza como una estructura bulbar inmediata al píloro.
Junto con el páncreas y el sistema biliar, la porción proximal del duodeno constituye
el complejo duodenal; estos tejidos tienen un origen embrionario común. Dicho
segmento del tubo digestivo funciona como un regulador crítico de la digestión y
la absorción. La pared duodenal tiene células endocrinas y terminaciones nerviosas
sensibles a estímulos químicos y mecánicos que vigilan las características del con-
tenido luminar y emiten sefiales que coordinan la función de regiones más distantes
ANATOMrA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 13
del tubo digestivo para indicar que hay comida o retrasar la salida del contenido
gástrico. Como se indicó antes, la porción exocrina del páncreas y la vesícula biliar
drenan hacia el duodeno; la salida de las secreciones está controlada por la abertura
del esfínter de Oddi.
Intestino delgado
El resto del intestino delgado se integra con el yeyuno y el íleon. El yeyuno es el sitio
donde se absorbe la mayor parte de los nutrimentos en las personas sanas y tiene
una superficie muy ampliada por la presencia de arrugas (conocidas como pliegues
de Kerckring) y vellosidades altas y delgadas. La superficie del yeyuno también se
amplifica de manera considerable por la abundancia de microvellosidades en la
superficie apical de las células epiteliales de las vellosidades. En la parte más distal,
el íleon tiene menos pliegues y vellosidades más cortas y escasas; su participación en
la absorción de nutrimentos es menos activa, excepto por solutos específicos como
los ácidos biliares conjugados, que se recuperan tan sólo mediante transportadores
expresados en la parte terminal del íleon. Sin embargo, si la absorción yeyunal se
altera, como en el caso de un defecto de la digestión, el íleon representa una reserva
anatómica que puede activarse para la absorción. Como resultado, el intestino del-
gado tiene una gran de capacidad para la digestión y la absorción, por lo que la
malabsorción es un fenómeno relativamente raro.
Colon
El colon, o intestino grueso, sirve como reservorio para el almacenamiento de
residuos y materiales no digeribles antes de eliminarlos en la defecación. En gene-
ral, las células epiteliales colónicas (o colonocitos) no expresan transportadores de
absorción para nutrimentos convencionales, como monosacáridos, péptidos, ami-
noácidos y vitaminas, pero pueden participar de manera activa en la captación de
otros elementos luminales. Como su nombre señala, el intestino grueso tiene un
diámetro mucho mayor que el delgado, con una pared más gruesa y pliegues cono-
cidos como haustros.
El colon se divide en varios segmentos: ascendente, transverso, descendente y
sigmoide, que se definen por sus rasgos anatómicos, si bien tienen también funciones
distintas (fig. 1-6). Por ejemplo, en el colon ascendente y el transverso es más intensa
la recuperación del líquido restante del proceso de digestión. En este segmento
también se salvan otros productos intermedios de la dieta, como la absorción de
ácidos grasos de cadena corta que se producen por la fermentación bacteriana de los
carbohidratos, incluida la fibra dietética. Otros solutos luminales, como los ácidos
biliares y la bilirrubina, se modifican asimismo en el colon por el metabolismo bac-
teriano. En realidad, en la persona sana el colon contiene un ecosistema abundante
formado sobre todo por bacterias anaerobias y estos simbiontes hacen contribuciones
notorias al estado nutricional integral.
El músculo liso del colon se halla bajo la influencia del sistema nervioso entérico
y produce patrones de motilidad mixta que maximizan el tiempo para la resorción de
líquido y otros solutos útiles. Por otra parte, el colon descendente sirve en particular
como reservorio para el almacenamiento de los residuos fecales. Cuando éstos se
14 / CAPITULO 1
Ciego
Colon slgmoide
Figura 1-6. Anatomra del intestino grueso integrado por el ciego, colon, recto y ano.
impulsan por el colon sigmoide hacia el recto mediante la peristalsis en masa (casi
siempre como respuesta a reflejos como el ortocólico al levantarse o el gastrocólico
activado por sefiales de la comida en el estómago), los receptores de estiramiento
inducen una relajación refleja del esfínter anal interno y también envían impul-
sos aferentes al sistema nervioso central que indican la necesidad de defecar. No
obstante, la defecación puede posponerse hasta un momento conveniente mediante
la contracción del esfínter anal externo y los músculos elevadores del ano, que están
bajo el control voluntario. En comparación con otros segmentos del tubo digestivo,
la motilidad de impulso del colon es relativamente lenta, hasta que hay un reflejo
suficiente que active la peristalsis en masa y ocurra la defecación. El contenido
colónico puede permanecer en el intestino grueso durante días.
(..
ANATOMrA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 15
Vena hepática
primero los lechos capilares esplácnicos del intestino. Esta disposición anatómica de
la irrigación sanguínea intestinal y hepática asegura que las sustancias absorbidas en
el intestino fluyan primero a los hepatocitos, donde pueden eliminarse sustancias
tóxicas en caso necesario. Esta línea de defensa también disminuye la biodisponibi-
lidad de los fármacos administrados por vía oral si son susceptibles a un alto grado
de metabolismo de "primer paso".
Otro rasgo notable del flujo sanguíneo gastrointestinal es el intervalo de su regu-
lación dinámica. Incluso en estado de ayuno, la circulación esplácnica recibe un flujo
sanguíneo desproporcionado (25% del gasto cardíaco) en relación con la masa de
los órganos irrigados (5%). En estas circunstancias, el hígado recibe casi 65% de su
apone sanguíneo por el sistema ponal. Además, en el período posprandialla sangre
se desvía de los músculos esqueléticos y otros sistemas corporales, de tal manera
que el flujo sanguíneo que pasa por vasos específicos que llegan al intestino puede
aumentar más de cinco veces. En consecuencia, el hígado recibe más de 850/0 de su
suministro sanguíneo por el sistema portal. Estos cambios drásticos en la distribu-
ción sanguínea se producen por estímulos hormonales y neurógenos inducidos por
la ingestión de una comida. También son el origen de las advenencias de las madres
a suS hijos sobre los peligros de nadar justo después de comer y tal vez. también de
la somnolencia experimentada en el período posprandial.
16 / CAP[TULO 1
Sistema neuromuscular
Las funciones de motilidad del tubo digestivo son esenciales para impulsar los nutri-
mentos ingeridos por el conducto alimentario y también para controlar el tiempo
disponible para la digestión y absorción. Como se mel)cionó antes, los patrones de
motilidad intestinal se logran con el control integrado de la contracción y relajación
de las capas musculares circular y longitudinal, las cuales están bajo la influencia de
las hormonas liberadas como respuesta a una comida y los impulsos nerviosos de los
sistemas autónomo y entérico.
La inervación extrínseca del intestino procede de las ramas simpática y, más
importante aún, parasimpática del sistema nervioso autónomo. La inervación sim-
pática incluye en especial nervios adrenérgicos posganglionares que se originan en
los ganglios prevertebrales. La mayor parte de estos nervios ~ace sinapsis con otros
nervios del sistema entérico mencionado, pero unos cuantos llegan directamente a
las células secretoras de varias glándulas (sobre todo las salivales) y las células muscu-
lares lisas de los vasos sanguíneos, donde producen vasoconstricción. Por otro lado, la
inervación parasimpática proviene de fibras nerviosas preganglionares que establecen
sinapsis con los cuerpos celulares del plexo mientérico. Muchas de estas fibras están
contenidas en el nervio vago, que discurre con los vasos sanguíneos para inervar al
estómago, intestino delgado, ciego y porciones ascendente y transversa del colon. El
resto del colon recibe la inervación parasimpática del nervio pélvico.
Muchos de los nervios parasimpáticos que terminan en el plexo mientérico son
colinérgicos y excitatorios, pero tamb¡én hay evidencia notoria de que algunos ner-
vios 'ejercen sus efectos mediante neurotransmisores no adre,nérgicos ni colinérgicos
y son inhibitorios. Una de las funciones de estos úl~imos nervios es la relajación del
esfínter anal i"nterno y el píloro. ,
~
Pese a ello, el aspecto más llamativo de la neurofisiología intestip.al es el I
Plexo mientérico
submucosa
.A Muscular
de la mucosa
Plexo mientérico
Figura 1-8. Plexos del sistema nervioso entérico y su relación con otras capas
funcionales de la pared intestinal. El panel A muestra el tejido intacto, mientras que el
B es un corte transversal. (Adaptado con autorización de Furness y Costa, Neuroscience
5:1-20, copyright Pergamon Press, 1980.)
18 / CAPiTULO 1
CONCEPTOS CLAVE
El sistema digestivo cumple las funciones de la dlgestl6n, absorci6n, excreci6n y
defensa del huésped.
• ! PREGUNfAS DE ESTUDIO
1-1. Una paciente que recibe tratamiento por osteoartritis prolongada con un anti-
inflamatorio no esteroideo también toma un inhibidor de la bomba de protones
para reducir la toxicidad del tratamiento antiinflamatorio. Visita a su médico y se
queja de episodios recurrentes de diarrea durante una serie de viajes de trabajo
a Guatemala. Lo más probable es que el aumento aparente de la sensibilidad a
las infecciones adquiridas por la vra oral se deba al decremento de la funci6n
secretora del6rgano siguiente:
A. Est6mago
B. Páncreas
C. Ves/cula biliar
D. Glándulas salivales
E. Linfocitos
1-2. Una estudiante de medicina revisa cortes histol6gicos del intestino delgado
humano con un microscopio 6ptico. Observa que la superficie apical de los
enterocitos se ve uborrosa~ lA cuál de las siguientes caracter/sticas ultra-
estructurales de las células epiteliales puede atribuirse este efecto?
A. Uniones estrechas
B. Microvellosidades
C. Uniones comunicantes
ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 19
LECTURAS SUGERIDAS
Furness 18, Clerc N, Vogalis F, Stebbing Ml. The enrerie nervous system and its extrinsie eonnections. In:
Yamada T, Alpers OH, Kaplowit7. N, Laine L, Owyang C. PoweU Ow, eds. TatbooR ofGastromtmJ/ogy.
4th oo. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003: 12-32.
Madara lL, Anderson. 1M. Epithelia: biologie principies of organization. In: Yamada T, Alpers OH, Kaplowit7.
N. Laine L, Owyang C. Powell Ow, eds. TcabooR ofGastromtao/ogy. 4th oo. Philadelphia: Lippincott
Williams and Wilkins; 2003:151-165. .
Makhlouf GM. Smooth muscle of the gut. In: Yamada T. Alpers OH. Kaplowit7. N, Laine L, Owyang C.
Powell Ow, eds. TcabooR ofGastromtmJ/ogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Willcins;
2003:92-116.
Reg.ulación neurohumoral
de la función gastrointestinal
OBJETIVOS
~ Comprender la reacción integrada a una comida y la necesidad de mecanismos
que regulen la función del tubo digestivo como unidad.
~ Describir los modos de comunicación en el tubo digestivo.
~ Caracterfsticas generales de la regulación neurohumoral.
~ Propiedades de las señales qurmicas.
~ Comprender los principios de la regulación endocrina.
~ Definición de una hormona.
~ Identificación de las hormonas gastrointestinales establecidas y probables y su
mecanismo de acdón.
~ Comprender la estructura del sistema nervioso entérico y la regulación neurocrina.
~ Describir las v{as reguladoras inmunitarias y paracrinas•.
~
Como se describió en el capítulo anterior, el sistema digestivo realiza varias
funciones esenciales para la homeostasis del cuerpo completo. Para la asimi-
lación de nutrimentos, en particular, algunos tejidos y regiones específicos
del sistema digestivo deben percibir y emitir señales y responder a la ingestión de
una comida (fig. 2-1). Con el objeto de que el funcionamiento del sistema digestivo
sea lo más eficiente, es necesario que los diversos segmentos se comuniquen. Por lo
tanto, las actividades del tubo digestivo y los órganos que drenan en él se coordinan
en tiempo mediante la acción de un conjunto de mediadores químicos. El conjunto
de este sistema se conoce como regulación neurohumoral e implica la combinación de
vías solubles y neuronales. La regulación integrada de la función gastrointestinal es
la base de la eficiencia del sistema, como se describió en el capítulo 1, Y su capaci-
dad para llevar a cabo la captación efectiva de nutrimentos, aun si el suministro de
éstos es escaso.
20
REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 21
Nutrimentos
Sentidos
/~ Terminaciones nerviosas
~
Se reconocen cuatro modelos de comunicación en el sistema digestivo:
regulaciones endocrina, neurocrina, paracrina (de la que la autocrina es
un caso especial) y yuxtacrina, más a menudo adjudicada a las células del
sistema inmunitario. La figura 2-2 muestra una representación esquemática de cada
una de estas formas de regulación. Nótese que estos tipos satisfacen distintas necesi-
dades de comunicación. En consecuencia, la endocrina puede considerarse como la
regulación "por transmisión de radio" que influye en la función de varios sistemas
de m~era simultánea. La especificidad de este modelo de comunicación depende
o
°0 0
O O
b
Neurocrina Inmunitarialyuxtacrina
t
¿
Figura 2-2. Modos de comunicación del sistema digestivo. La información se transmite
por vías endocrinas, neurocrinas, paracrinas e inmunitarias/yuxtacrinas. La regulación
autocrina es una clase especial de regulación paracrina.
24 / CAPiTULO 2
-
de la distribución de los receptores para el mensajero endocrino o, para continuar
con la analogía de la transmisión en medios electrónicos, los que tienen el receptor
de radio sintonizado en la estación específica que transmite los datos.
Por otra pane, la comunicación neurocrina también puede transmitir infor-
mación a largas distancias, pero es similar a la comunicación por teléfono, no de
radio; la especificidad depende de la delimitación espacial del sitio al que se envía el
mensaje según sean las sinapsis de las células blanco. Por supuesto que también se
necesita que la célula blanco tenga un receptor adecuado para el neurotransmisor
enviado, pero en general los nervios no se conectan con células que sean incapaces
de responder a los mensajeros del emisor.
Por último, la regulación paracrina e inmunitaria sólo suele ser efectiva en la
proximidad inmediata del sitio donde se libera el mediador. Por consiguiente, puede
considerarse un modo de comunicación análoga a la conversación en vivo entre
unos cuantos individuos.
COMUNICACiÓN ENDOCRINA
Por su capacidad para regular múltiples sitios en forma simultánea, la regulación
endocrina es crucial para el funcionamiento integrado del tubo digestivo y los órga-
nos que drenan en él como respuesta a una comida. El intestino tiene un suministro
muy abundante de tipos celulares encargados de la síntesis y liberación de mediadores
endocrinos conocidos como hormonas. En realidad, si todas las células endocrinas del .
intestino se organizaran en una sola estructura, constituirían el órgano endocrino más
grande del cuerpo. Las hormonas gastrointestinales también fueron las primeras en
descubrirse; Bayliss y Starling identificaron la secretina en 1902.
Las hormonas endocrinas están empacadas en gránulos secretores de células particu-
lares en la pared del tubo digestivo y se liberan como reacción a la actividad nerviosa,
así como a sefiales químicas y mecánicas coincidentes con la ingestión de alimen-
tos. Las células endocrinas del intestino se identificaron con letras para describir su
contenido hormonal; la gastrina, secretina, colecistocinina y péptido insulinotrópico
dependiente de glucosa (también conocido como péptido inhibidor gástrico o PIG)
se almacenan en las células G, S, 1 Y K, respectivamente. Las células que contienen
motilina aún no reciben nombre; en realidad, existe cierta controversia acerca de si este
péptido se almacena en una célula endocrin~ o una terminación nerviosa.
Algunas células endocrinas tienen prolongaciones que establecen contacto con el
contenido luminal y se activan para liberar sus mediadores en respuesta a caracte-
rísticas específicas del contenido luminal, por ejemplo acidez, osmolaridad o nutri-
mentos, como los aminoácidos y ácidos grasos libres. En otros casos también puede
activarse la liberación de la hormona como respuesta a cambios de la composición
del contenido luminal mediante un arco reflejo que se inicia con la activación de
una terminación nerviosa entérica sensitiva; luego se liberan neurotransmisores
específicos cerca de la superficie de la célula endocrina para estimular la exocitosis.
Otras células endocrin~ más reaccionan a las condiciones existentes en el espacio
intersticial.
Se dice que las células endocrinas que están en contacto con la luz tienen una
morfología "abierta; las que no lo están se conocen como cerradas. La figura 2-3
presenta una micrografía electrónica de una célula enteroendocrina abierta típica.
Obsérvese cómo el polo apical de la célula se halla en contacto con la luz y los grá-
REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 25
nulos secretores se localizan hacia la base de la célula, en un sitio vital para liberar
su contenido a la lámina propia y de ahí a la corriente sanguínea.
Las hormonas que se liberan de estas células endocrinas se difunden a la lámina
propia y luego a la circulación portal. A continuación se desplazan hasta los órganos
blanco y modifican la secreción, motilidad y crecimiento celular. La mayor parte
. de las hormonas emite señales a segmentos del tubo digestivo, distantes del sitio
donde se liberan, pero también pueden propagarse señales de retroalimentación.
Por ejemplo, la colecistocinina que se libera en la mucosa duodenal puede emitir
señales de regreso al estómago para retrasar su vaciamiento.
~
Todas las hormonas gastrointestinales que se conocen por ahora son pépti-
3 dos, pero no todos los péptidos aislados del tubo digestivo son hormonas.
En realidad, .el tubo digestivo es una fuente abundante de péptidos con
26 / CAPITuLO 2
Duodeno
Yeyuno
íleon
Colon
COMUNICACiÓN INMUNITARIA
Una última clase de comunicación e~ el sistema digestivo que adquirió imponan-
cia en los últimos años es la que media la liberación de sustancias en las células del
sistema inmunitario de la mucosa. Estas células se activan por sustancias antigé-
nicas o productos de microorganismos patógenos y liberan diversos mediadores
químicos que incluyen aminas (como la histamina), prostaglandinas y citocinas. La
regulación inmunitaria es esencial para cambiar la función se~retora y motora del
sistema digestivo durante períodos de amenaza, por ejemplo la invasión de la mucosa
por microorganismos patógenos. Los mediadores inmunitarios también pueden ser
causa de la disfunción intestinal en caso de inflamación o trastornos como alergias
alimentarias, en las cuales se observan reacciones inmunitarias inadecuadas y nocivas
para el huésped ante sustancias que debieran ser inocuas. Por último, las células de
tipo inmunitario, en particular los mastocitos que son abundantes en la lámina
propia, pueden activarse por sustancias endógenas como los ácidos biliares en la luz
intestinal o por neurotransmisores peptídicos específicos. Por 10 tanto, existe por 10
menos la posibilidad de que la regulación inmunitaria contribuya a la regulación
gastrointestinal, no sólo en circunstancias patológicas, sino también como respuesta
a fenómenos fisiológicos normales.
~~!~'?_------------------------------~---------~---------_!_-------~-------~------
~!i~~~a~!~~ _n_~~r~! __________________ J _________ ! __________~ _______ ~________ t _____ _
cipio como propéptidos largos que luego se someten a una división secuencial para
generar las formas activas, las cuales se almacenan para liberarlas como respuesta a
estímulos fisiológicos. Es posible que los productos intermedios compartan la activi-
dad biológica con el producto final, pero tienen distintas capacidades para transpor-
tarse por el cuerpo. Por ejemplo, las formas cortas de la CCK se eliminan de manera
efectiva de la circulación portal durante un primer paso por el hígado, mientras que
las formas más largas permanecen en la circulación sistémica, por lo que afectan la
función de sitios más distantes al intestino. Sin embargo, todas las formas de CCK
y gastrina comparten el pentapéptido terminal C, que se une con un radical amida
en el paso final del procesamiento en las células 1 y G, respectivamente.
Se cree que la amidación aumenta la estabilidad de estas estructuras mediante el
bloqueo de la actividad de la carboxipeptidasa. La figura 2-5 muestra la estructura
de los segmentos terminales C de la gastrina y la CCK. Las principales formas con
actividad biológica de la gastrina son péptidos con 17 y 34 aminoácidos que pueden
o no estar sulfatados; esta modificación postraslacional posee una función descono-
cida, ya que las formas sUlfatadas y no sulfatadas parecen tener estabilidad y potencia
equivalentes. No obstante, la G-34 posee una vida media más prolongada que la
G-17, por lo que a pesar de que se liberan mayores cantidades de G-7 procesada de
las células G como respuesta(Q una comida, la G-34 es la forma predominante que
puede medirse en la circulación. La CCK también se encuentra como una familia
de péptidos con longitud decreciente (CCK-58, CCK-39, CCK-33 y CCK-8), pero
a diferencia de la gastrina, todos los péptidos liberados están sulfatados. Al parecer,
la sulfatación de los péptidos CCK es crucial para su interacción de gran afinidad
con su receptor, como se describe con mayor detalle más adelante.
Del mismo modo que la gastrina, la forma más corta de la CCK, CCK-8, se elimina
con más rapidez de la circulación y es probable que la mayor parte se pierda después de
un solo paso por el hígado. Otro rasgo interesante de la CCK es su diversidad de efectos
Coleclstoclnlna
CCK-A
r--------------------------------------------
I 1----------.c.c~=~-----------1 :
I 1 11
I I 11
1 11
Tyr Gly I Trp NH21 I
1 1 11
:1 HS0 1
I _________________________ ...J11:
l ___________________________________________ _
3
MOTILlNA
La comprensión completa de la biología de la motilina está retrasada respecto de las otras
hormonas gastrointestinales por las variaciones de la estructura precisa de este péptido
que hay entre las especies. La motHina humana es un péptido lineal de 22 aminoáci-
dos que se libera de manera cíclica en el intestino durante el ayuno; es la encargada de
estimular un patrón específico de motilidad gastrointestinal que se conoce como com-
plejo motor migratorio y que se describe con detalle en un capítulo ulterior. Durante
muchos años, la identidad molecular del receptor para la motilina se mantuvo esquiva,
aunque se reconocía como un blanco importante para el tratamiento farmacológico, ya
que se unía con varios de los llamados agentes procinéticos que pueden suministrarse
en la clínica para estimular la motilidad del intestino. Sin embargo, en fecha reciente
se logró la clonación del receptor, lo cual condujo también al descubrimiento
de un segundo ligando endógeno relacionado con la motilina, la ghrelina. Ésta se
produce sobre todo en el estómago, su concentración plasmática se eleva con el
ayuno y disminuye con la comida. Se piensa que la ghrelina puede ser un mediador
importante de las sefiales entre el intestino yel hipotálamo para aumentar la eficiencia
metabólica en épocas en las que el suministro de nutrimentos es limitado.
Aunque ninguno de estos péptidos ha cumplido aún todos los criterios necesarios para
clasificarlos como hormonas, es posible que esto ocurra en el futuro.
Las células intestinales L producen péptidos que tienen una relación estrecha
con el glucagon pancreático y se derivan del procesamiento diferencial del mismo
gen. Uno de estos péptidos, el péptido-l similar al glucagon, es una molécula de 30
aminoácidos que inhibe la secreción y vaciamiento gástricos, además de que tal vez
estimule la liberación de insulina. Los enteroglucagones se liberan como respuesta
a los azúcares luminales, por lo que contribuyen al eje por el cual se regulan las
concentraciones circulantes de glucosa durante el perlo do de absorción siguiente a
una comida; esto coordina las actividades del intestino y la porción endocrina del
páncreas. En gran proporción, estos agentes actúan junto con el GIP. .
Las células de los islotes pancreáticos sintetizan polipéptido pancreático como
una molécula lineal de 36 aminoácidos que tiene una estructura tridimensional
globular. Se libera como respuesta a la ingestión de una comida, tal vez por efecto
de diversos constituyentes, como proteínas, carbohidratos y grasas, aunque aún no
se han definido las señales que median entre el intestino y el páncreas. De igual
manera, aunque puede demostrarse que este péptido inhibe la secreción pancreática
de enzimas y carbohidratos, todavía no se conoce su importancia fisiológica porque
la infusión de un anticuerpo para neutralizar las acciones del polipéptido pancreático
durante la digestión y absorción de una comida no t~ene efecto en la intensidad de
la secreción pancreática. Por consiguiente, aún se desconoce el papel preciso de este
péptido. En realidad, su propiedad más útil por ahora parece ser la de marcador
diagnóstico clínico. Muchas neoplasias derivadas de las células del islote liberan
niveles altos de este péptido, por lo que su elevación en el plasma es un marcador
de un posible tumor de células del islote.
Por último, un péptido relacionado con el polipéptido pancreático, el péptido
YY, se sintetiza y libera en las células enteroendocrinas de la parte distal del intestino
delgado y el colon como reacción a la presencia de grasa en la luz íleal. Sus accio-
nes principales son inhibitorias y atenúan la motilidad gastrointestinal, así como
la secreción de ácido en el estómago y cloro en el epitelio intestinal. Algunos han
propuesto que el péptido YY puede considerarse un freno ¡leal esto es, una sustancia
que reduce la motilidad propulsora y la fluidez liminal cuando los nutrimentos no se
han absorbido cuando el bolo llega al íleon, lo que maximiza el tiempo de contacto
y la capacidad para absorber nutrimentos.
~
El sistema nervioso entérico se denomina a menudo el "pequeño cere-
bro" (en oposición al "gran cerebro" del sistema nervioso central) porque
muchas de sus respuestas son autónomas respecto de las sefiales centrales.
En realidad, el sistema nervioso entérico contiene tantos nervios como la médula
espinal y el sistema digestivo es único en tanto que no hay otro sistema del cuerpo
con una red tan extensa de circuitos neurales intrínsecos. Puede considerarse que
las neuronas del sistema nervioso entérico realizan funciones en dos áreas primarias
(fig. 2-6). Primero, los circuitos de programa reciben información sobre el estado
fisiológico del intestino y la traducen en los cambios apropiados de la función del
REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 33
Epitelio
Músculo liso
SNE
Figura 2-6. Diagrama del sistema nervioso entérico (SNE) y sus interacciones con el
sistema nervioso central (SNC). Cp, circuito de programa; CI, circuito de integración.
Neurotransmisores entéricos
Las diversas neuronas del sistema nervioso entérico pueden clasificarse en varios
subtipos con base en su morfología. Estos tipos parecen corresponder a la codifi-
cación química y su función. Si no todas, la mayor parte de las neuronas entéricas
almacena mUltiples neurotransmisores, pero no todos los transmisores de un nervio
determinado tienen la misma importancia en términos de transferencia de infor-
mación. También hay algunos patrones generales aparentes. En consecuencia, los
nervios excitatorios dependen en buena medida de la neurotransmisión colinérgica
y la acetilcolina se libera de estos nervios y actúa sobre los receptores muscarínicos.
Los efectos de la acetilcolina en las vías estimulantes para inducir contracción muscu-
lar o secreción en la mucosa pueden amplificarse mediante taquicininas, como la
sustancia P y la neurocinina A, que se liberan junto con el mensajero colinérgico. La
acetilcolina sirve también para transmitir información de la rama parasimpática del
sistema nervioso autónomo, en particular mediante el nervio vago, a las neuronas
entéricas, aunque en este caso actúa sobre los receptores nicotínicos.
Por otro lado, los nervios inhibitorios del plexo mientérico ejercen sus efectos sobre
todo a través de la liberación de óxido nítrico, si bien existen otros neurotransmisores
que también participan según sean la especie yel segmento del intestino que se considere.
Estos neurotransmisores inhibidores adicionales incluyen al polipéptido intestinal vaso-
activo (VIP), ATP y péptido hipofisario activador de la ciclasa de adenilato (PACAP). El
VIP también es un neurotransmisor crucial para las neuronas no colinérgicas del plexo
submucoso que estimulan las funciones secretora y motora y la vasodilatación.
Las neuronas intermedias del plexo mientérico utilizan varios neurotransmisores
para transmitir información a lo largo de un eje vertical, pero la serotonina, o
5-hidroxitriptamina (5-HT), es un transmisor común de estos nerv~os. Al menos en
parte, esto puede explicar la eficacia clínica de los antagonistas específicos para
5-HT en trastornos caracterizados por anormalidades de la motilidad gastrointesti-
nal, como el síndrome de intestino irritable. Otras neuronas intermedias (interne u-
ronas) que contienen acetilcolina y somatostatina se han referido en la generación
de un patrón de motilidad que se conoce como complejo motor migratorio, que
se propaga desde el duodeno hasta el íleon durante el ayuno, pero no al colon. La
distribución de este fenómeno de la motilidad se corresponde con las interneuronas
que contienen los neurotransmisores mencionados.
Por último, las vías aferentes primarias intrínsecas que transmiten información
a los circuitos entéricos de programa e integración utilizan al parecer taquicininas
para la transmisión sensitiva. Al final, estas neuronas controlan los movimientos
intestinales, el flujo sanguíneo y la secreción como respuesta a la distensión, las
condiciones químicas de la luz intestinal y la deformación mecánica de la superficie
mucosa. Por otro lado, las sensaciones dolorosas discurren por las vías aferentes
espinales que pasan por los ganglios de las raíces dorsales.
Como ya se mencionó, en su mayor parte la comunicación vagal con el tubo diges-
tivo tiene la mediación del sistema nervioso entérico e implica transmisión colinérgica.
La información vaga! parasimpática y los reflejos vasovagales poseen un papel crítico en
la regulación de muchas funciones intestinales, sobre todo durante l~ fases iniciales de la
respuesta a una comida. El nervio pélvico ejerce una función análoga en la parte distal
del colon y el recto. Por otra parte, la inervación simpática del intestino, que media la
REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 35
~
La regulación paracrina e inmunitaria de la función gastrointestinal supone la
~ liberación de sustancias de tipos celulares no excitables, como las células ente-
roendocrinas, células enterocromafines y similares a las enterocromaflnes (ECL),
además de elementos inmunitarios de la lámina propia, que luego actúan sobre los tipos
celulares que se encuentran en el ambiente inmediato. El cuadro 2-5 resume los mediadores
paracrinos e inmunitarios de importancia, junto con sus fuentes principales.
Nótese que algunas sustancias paracrinas también se almacenan en nervios, por lo
que tienen un papel doble en las señales intestinales. Por ejemplo, la somatostatina,
un péptido inhibidor esencial en el intestino, se sintetiza en las células enteroen-
docrinas D y se almacena en las interneuronas del sistema nervioso entérico. Otros
compuestos paracrinos también provienen de múltiples tipos celulares. La histamina
se libera de las células ECL de las glándulas gástricas como típica sustancia paracrina,
pero también de los mastocitos, como respuesta a la estimulación antigénica, en la
que actúa como mediador inmunitario.
Otros compuestos paracrinos de consideración son las prostaglandinas, la 5-HT
que se libera de las células enterocromafines y la adenosina, la cual se elabora en
varias células como reacción al estrés oxidativo u otros estímulos y cuyas funciones
son vitales en la regulación del flujo sanguíneo y la secreción intestinal.
Mecanismos de activación
Los reguladores paracrinos e inmunitarios son los principales encargados de los
ajustes finos en las respuestas fisiológicas que se activan mediante la regulación hor-
monal y neural; casi siempre se liberan en respuesta a estímulos que también actúan
en el ambiente inmediato. Por consiguiente, las células endocrinas y las inmunita-
rias que liberan estas sustancias pueden considerarse como el equivalente intestinal
de las papilas gustativas de la lengua que perciben los diversos componentes del
alimento ingerido y envían información sobre su palatabilidad. En consecuencia,
en una región más distal, las células enteroendocrinas se activan como reacción a
componentes específicos de la comida o solutos potencialmente nocivos en la luz
intestinal, en el caso de las células inmunitarias. Este último mecanismo casi siempre
se produce después de la sensibilización de un huésped susceptible.
Sin embargo, algunas veces las células que liberan productos paracrinos y efecto-
res inmunitarios también reciben información neural o son sensibles a las acciones
de las hormonas gastrointestinales circulantes. La célula ECL gástrica de la región
fUndica es un excelente ejemplo de esto, ya que secreta histamina como respuesta
a la acetilcolina liberada de las terminaciones nerviosas entéricas o a la gastrina que
viaja en la corriente sanguínea desde su origen en las células G situadas en el antro
gástrico. El papel relativo de las sustancias paracrinas en las respuestas fisiológicas
también se observa en el hecho de que la secreción ácida gástrica basal y estimulada
por una comida se atenúa en gran proporción cuando se administra un antagonista
del receptor H 2 para histamina que media los efectos de la amina en las células
parietales, a pesar de que estas células también reciben otras señales estimulantes
que se describen con más detalle en el capítulo siguiente.
secretoras intestinales cuando ya no son necesarias para asimilar una comida, conser-
var recursos y, en algunos casos, minimizar las posibles consecuencias adversas de la
exposición demasiado prolongada a las secreciones gastrointestinales.
CONCEPTOS CLAVE
...(fJf La comunicación entre los diversos segmentos del tubo digestivo y los órganos que
, drenan en él es vital para la respuesta integrada a una comida.
~
La comunicación se logra con mediadores endocrinos, neurocrinos, paracrinos e
~' inmunitarios que actúan en sitios distantes al que se estimula y también en forma
~ local.
~ Todas las hormonas gastrointestinales son péptidos, pero no todos los péptidos son
, hormonas.
..tJ)f Los mensajeros paracrinos e inmunitarios actúan en forma local para modular las
, señales endocrinas y neurocrinas.
.(I)f Las v(as de comunicación del intestino son interactivas y redundantes e incluyen la
, transferencia de señales positivas y negativas•
• ¡ PREGUNTAS DE ESTUDIO
LECTURAS SUGERIDAS
Oockray GJ, The brain-gut axis. In: Yamada T, Alpers OH,. Kaplowitt N, Laine L, Owyang e, PowelI ow, eds.
Tcaboolt ofGastromtmJlogy, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wtlkins; 2003:n-91.
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SECCiÓN 11
FUNCIONES
SECRETORAS
INTESTINALES
Secreción gástrica
OBJETIVOS
~
El estómago es un reservorio muscular en el que entra la comida después de su
, deglución. Aunque cierta digeStión limitada puede iniciar en la cavidad bucal
por efecto de las enzimas que contiene la saliva, los jugos gástricos represen-
tan la primera fuente significativa de capacidad digesti~. Sin embargo; las funciones
digestivas del estómago no son necesarias para la asimilación de 'una comida mixta; en
realidad, la extirpación quirúrgica de la mayor parte del estómago por alguna enferme-
dad o como un esfuerzo para tratar la obesidad mórbida no imposibilita la nutrición
adecuada. No obstante, se requiere cierto grado de función secretoria gástrica para la -
absorción de UIÍa vitamina esencial, la B12, yel ácido gástrico también es importante
para la absorción del hierro dietético no derivado de hem.
Las secreciones gástricas también sirven para esterilizar la comida. Además de los
individuos que reciben productos radiados por razones médicas, los seres humanos
pueden ingerir cantidades significativas de microbios con las comidas. Esto ocurre
sobre todo en países en vías de desarrollo, en los cuales las condiciones sanitarias
son inadecuadas y muchas personas no tienen acceso a alimentos o agua limpios.
Sin embargo, siempre que la carga microbiana no sea excesiva, las secreciones del
estómago destruyen a muchos de los patógenos que contiene la comida, por lo que
mantienen la esterilidad relativa del intestino delgado.
41
42 I CAPrTULO 3
_
~~p_t!~~ !i~~_~~~! ~_e_ ~~~~!I!~ !,!~ry~,!~ ___________________ ~~~~!~~i~!1_~~ ~~~~~i~!1_~~~t!~~___ _
~_c~~~~,!~~~ ~~~~) ___________ !,!~ry~~~ ___________________ ~~~!~~j~!1_~~ ~~~~~~j~!1_~~~!i_~ ___ _
Somatostatina Células O Regulación de secreción gástrica
trifolios, que interactúan con las cadenas laterales de carbohidratos de las moléculas
de mucina. También se secretan iones bicarbonato hacia la base de esta capa de
moco, los cuales representan un mecanismo de protección para la superficie gás-
trica contra el pH demasiado bajo y nocivo mediante la neutralización simple. Se
considera que la capa de moco proporciona un sustrato en el que puede establecerse
un gradiente de pH.
Por último, el estómago libera varios productos a la mucosa que tienen funciones
críticas en la regulación de las funciones secretora y motora del estómago, incluidas
la gastrina, histamina y prostaglandinas. Los papeles de estos factores se describen
más adelante con mayor detalle.
CONSIDERACIONES ANATÓMICAS
Regiones funcionales del estómago
El estómago es un saco muscular con una curvatura mayor y una menor. Se encuen-
tra entre el esófago y el duodeno y lo delimitan el esfínter esofágico inferior y el
píloro, respectivamente (fig. 1-5). La pared del estómago contiene gruesos pliegues
vasculares conocidos como arrugas y en el plano microscópico puede verse que la
superficie del epitelio se invagina en una serie de hoyuelos gástricos. Cada orificio
se abre a cuatro o cinco glándulas gástricas de extremo ciego. El estómago también
puede dividirse en tres regiones principales, sea por su estructura o su función. En la
parte más distal, el cardias representa cerca de 50/0 de la superficie gástrica y es la zona
de transición en la que el epitelio escamoso del esófago da lugar al epitelio cilíndrico
que recubre el resto del estómago y el intestino. El fondo o cuerpo del estómago con-
tiene cerca de 750/0 de las glándulas gástricas; en esta región, las glándulas, llamadas
oxínticas, consisten en tipos celulares especializados que producen las secreciones
características del estómago (fig. 3-1). Por último, el antro del estómago, en la
proximidad del píloro, es el sitio donde se secreta la gastrina, el principal regulador
de la secreción gástrica posprandial. El antro también posee funciones importantes de
motilidad que se describen en el capítulo 8.
Células mucosas
superficiales
® (moco, péptido trifolio,
~
@
(j)
'"
O secreción de bicarbonato)
Células mucosas
del cuello (compartimiento
de células primordiales)
Figura 3-7. Estructura de una glándula gástrica del fondo y cuerpo del estómago. Estas
glándulas productoras de ácido y pepsinógeno se conocen como glándulas "oxfnticas"
en algunos textos.
Inervación
El estómago tiene una inervación abundante con fibras eferentes y aferentes parasim-
páricas derivadas del nervio vago. Las aferentes vagales transmiten información del
complejo vagal dorsal, que se integra con las señales provenientes de centros supe-
riores, como el hipotálamo, para establecer el nivel de función secretora en cualquier
momento determinado. Las señales viscerales también contribuyen a la regulación
gástrica. Es notable que la información de los receptores gustativos se propague a
una región cerebral llamada núcleo del tracto solitario, donde esta información se
traduce de nueva cuenta en señales que regulan la secreción y otras funciones gás-
Complejo de Golgi
Membrana
tubulovesicular
Canalrculo
intracelular
Pliegues basales
Lámina basal
Complejo de Golgi
Membrana
tubulovesicular
Pliegues basales
Lámina basal
Figura 3-3. Aspecto ultraestructural de una célula parietal durante la secreción activa.
La membrana apical se amplifica enormemente por la fusión de las tubulovesfculas
y los canalrculos secretores. (Reproducido con autorización de Ito, Functional gastric
morphology. En: Johnson LR ed. Physio/ogy o( the gastrointestinal tracto 2nd ed. Raven
Press, New York, 1987.)
Estratos reguladores
REFLEJOS CORTOS Y LARGOS
Complejo
vagal dorsal
Reflejo
vagovagal
Gastrina
!
Corriente sanguínea
ANTRO FONDO
Péptidos/aminoácidos
l
Célula D
final común de la secreción ácida, con base"en parte en la observación clínica de que
los antagonistas del receptor H 2 para histamina causan inhibición profunda de la
secreción ácida. Sin embargo, ahora se sabe que las células parietales expresan recep-
tores no sólo para la histamina, sino también para la acetilcolina (ACh) (receptor
muscarínico m 3) y la gastrina (CCK-B) (fig. 3-6). Como los receptores H 2 para his-
tamina se vinculan sobre todo con las vías de señalización por AMP cíclico, mientras
que la acetilcolina y la gastrina emiten señales mediante el calcio, cuando una célula
parietal recibe los tres estímulos se obtiene un efecto potenciado, más que aditivo, en
la secreción de ácido. La implicación fisiológica de esta potenciación, o sinergismo,
es que puede inducirse una mayor secreción de ácido con aumentos relativamente
pequeños de cada uno de los tres estímulos. La relevancia farmacológica radica en
que la simple interferencia con la acción de cualquiera de ellos puede inhibir la
secreción ácida en forma significativa. En realidad, el sinergismo es un fenómeno
frecuente en el control de distintas funciones en todo el sistema digestivo.
La secreción de ácido también está sujeta a la regulación negativa por mediadores
específicos. En particular, la somatostatina se libera de las células D en la mucosa
antral cuando el pH luminal desciende a menos de 3 e inhibe la liberación de gas-
trina en las células G. En otra parte del estómago, la somatostatina también ejerce
influencias inhibitorias en las células ECL, parietales y principales. Aunque se han
identificado distintos receptores para la somatostatina, en ~pariencia el SSTR2 es el
encargado de los efectos inhibidores del péptido en el estómago.
REGULADORES LUMINALES
REPOSO SECRETORA
CanalTculo
Tubulo-
vesrcula .,
Histamina
FASE CEFALlCA
Incluso antes de ingerir la comida, el estómago está preparado para recibirla mediante
la llamada fase cefálica (esto es, relacionada con la cabeza) de la secreción. En verdad,
durante la fase cefálica se inicia la regulación de varias funciones del sistema digestivo
además del estómago, incluidos el páncreas y la vesícula biliar. Los centros cerebrales
superiores responden a la vista, olfato, sabor, e incluso a la idea misma del alimento,
y relevan la información al complejo vagal dorsal. A su va.., la señal vagal inicia la
actividad motora y secretora en el estómago y los segmentos más distales. La secre-
ción gástrica que ocurre durante la fase cefálica prepara al estómago para recibir la
comida. La señal vagal activa los nervios entéricos, los que a su va.. liberan GRP y
acetilcolina. La liberación de GRP en la proximidad de las células G antrales induce
la liberación de gastrina, la cual viaja en la corriente sanguínea para activar a las
células parietales y principales por mecanismos endocrinos.
La existencia de una fase cefálica de secreción se demostró con los experimentos
denominados "alimentación simulada". Se midió la producción gástrica de ácido
en voluntarios expuestos a la. observación y olor de la preparación de comida en el
SECRECiÓN GÁSTRICA / 51
laboratorio; luego se les pidió que masticaran el alimento, pero sin deglutirlo. Los
experimentos de este tipo también pueden emplearse para demostrar la importan-
cia de factores cognitivos y las preferencias aprendidas en la regulación de la magnitud
de la fase cefálica de secreción. Las respuestas secretoras del estómago son mucho
mayores en sujetos que anticipan, huelen y prueban una comida que ellos mismos
eligieron como su favorita, en comparación con una comida estándar de prueba.
Por el contrario, la alimentación simulada con una comida blanda induce poca o
ninguna respuesta secretora gástrica por arriba de la basal. De igual manera, los
experimentos de Pavlov, en los que se condicionó a perros para relacionar el sonido
de una campana con una comida, mostraron que la anticipación del alimento es
un desencadenante potente para aumentar la secreción gástrica.
FASE GAsTRICA
FASE INTESTINAL
A medida que el bolo alimenticio avanza desde el estómago hasta el duodeno, se
reduce la capacidad amortiguadora de la luz y el pH empieza a descender. Cuando
52 / CAPiTULO 3
-----=-"T""'--. 3Na+
----.,,~-- Na+
NHE-1
H+, K+ ATP-asa
H+-~-4---
- - - - - - - , " - - - - HCOi
H - - - - - - - - - cr --..,----
---r---~ Intercambiador
CrlHCOi
Canal
del cloro
APICAL BASOLATERAL
Figura 3-7. Proteínas transportadoras de iones de las células parietales. Los protones
se generan en el citosol por la acción de la anhidrasa carbónica 11 (C.A.!I). Los iones de
bicarbonato se exportan del polo basolateral de la célula por fusión vesicular o por
intercambiador de cloro/bicarbonato.
54 / CAPiTULO 3
canales para cloro especializados en este sitio y sirven para posibilitar la salida apical
de iones cloro que se unen con los protones bomheados de la célula. En consecuen-
cia, el producto final de la secreci6n es ácido clorhídrico y el proceso total no causa
variaciones eléctricas por las cargas complementarias de estos dos solutos.
Los índices masivos de secreci6n que mantienen las células parietales representan
un desafío considerable a la hemostasia celular. Esto se debe a que se generan iones
bicarbonato por cada prot6n secretado y, si se permitiera que éstos se acumularan
en el citosol, habría efectos nocivos en el metabolismo celular por el aumento con-
secuente del pH. Por lo tanto, los protones se secretan en el extremo apical, pero
las células parietales también descargan iones bicarbonato a través de la membrana
basolateral para mantener el pH del citosol dentro de lImites estrechos. Por lo menos
una parte de este transporte de bicarbonato ocurre a cambio de los iones cloro que se
necesitan para la secreci6n apical a través de un intercambiador cloro-bicarbonato.
Es probable que parte del bicarbonato se pierda por el bombeo a las vesículas intra-
celulares (distintas de las tubulovesículas), que luego se desplazan a la membrana
basolateral y se fusionan con ésta para vaciar su contenido. El bicarbonato que sale
de la célula por cualquiera de estos mecanismos llega a la corriente sanguínea, lo que
produce un aumento mensurable del pH circulante cuando se activan los procesos
secretores gástricos. La disposici6n de la microvasculatura de la mucosa gástrica tam-
bién transporta parte de este bicarbonato al polo basolateral de las células epiteliales
superficiales, las cuales secretan Ilicarbonato para defenderse contra los posibles efec-
tos nocivos del ácido y la pepsina. Este movimiento de bicarbonato hacia la corriente
sanguínea durante la secreci6n gástrica se conoce como marea alcalina.
La figura 3-7 muestra los mecanismos de transporte que existen en las células
parietales. Además de los ya mencionados antes, la membrana basolateral contiene
un intercambiador de sodio-hidr6geno, NHE-l, que expulsa protones de la célula a
cambio de iones sodio, un proceso que impulsa en forma secundaria la baja concen-
traci6n intracelular de sodio establecida por la Na+,K+ ATP-asa. A primera vista, esto
podría parecer contrario a la 16gica, ya que se esperaría que los flujos basolaterales
de protones se opusieran a la secreci6n normal de ácido a través de la membrana
apical. Sin embargo, la funci6n de NHE-l no es participar en la secreci6n de ácido,
sino desempeñar las funciones de "mantenimiento doméstico", es decir, permitir la
salida de protones generada en las células en reposo por las actividades metab6licas
constantes. También se identific6 ya un canal basolateral para potasio en las células
parietales; es probable que también tenga un papel homeostático similar. Ahora se
conoce la estructura de muchas de estas proteínas transportadoras al nivel molecular
y esto ha proporcionado informaci6n sobre posibles blancos terapéuticos. En par-
ticular, ya se demostr6 que la H+,K+ ATP-asa se compone de dos subunidades. La
subunidad transportadora alfa contiene muchas regiones que cruzan la membrana
y sitios para uni6n y translocaci6n de protones y potasio, así como para la hidr6lisis
de ATP. Por otro lado, la sub unidad beta, más pequeña, s610 pasa por la membrana
una vez y carece de funciones catalíticas o de transporte. Al parecer, la subunidad
beta es crucial para la direcci6n apropiada de las subunidades alfa recién sintetizadas
hacia las tubulovesículas, así como de la estabilizaci6n de la bomba en la membrana
apical. Los fármacos capaces de inhibir la bomba, conocidos como inhibidores de la
bomba de protones, se han convertido en la base para el tratamiento de trastornos
digestivos que incluyen secreci6n inapropiada de ácido. Estos fármacos se unen en
SECRECiÓN GÁSTRICA / 55
de las glándulas gástricas bajo presión hidrostática puede salir como un chorro
discreto a través del gel, lo que limita el acceso del ácido a la superficie gástrica. Las
células secretoras de moco también empacan fosfolípidos que se secretan al mismo
tiempo que las mucinas, en forma análoga a la secreción del factor tensoactivo en
los pulmones. Se cree que estos fosfolípidos confieren una naturaleza hidrófoba a
la superficie del moco gelatinoso, lo que limita la difusión retrógrada de los solutos
apicales, como los protones, hacia el epitelio, aunque esta atractiva hipótesis aún no
se ha comprobado. Pese a ello, la secreción de los componentes de la capa de moco se
incrementa con diversos secretagogos y se presume que está bajo el control de vías
de sefialización colinérgicas y dependientes de gastrina, así como de reflejos locales
que podrían incluir al CGRP y taquicininas. De igual forma, las prostaglandinas
son secretagogos potentes del moco, lo que podría explicar por qué los antiinflama-
torios no estero ideos, que previenen la síntesis de prostaglandinas, predisponen a la
mucosa gástrica a lesiones y ulceración. Un fármaco que explora el efecto protector
de las prostaglandinas es el misoprostol, una prostaglandina sintética que se usa a
menudo para contrarrestar los efectos nocivos de los antiinflamatorios no esteroideos
(NSAID) en pacientes que necesitan consumirlos en forma crónica.
Enfermedad ulcerosa
La enfermedad ulcerosa, cuyo nombre más preciso es enfermedad ulcerosa péptica
(porque refleja su patogenia relacionada con los efectos nocivos dd ácido gástrico y la
pepsina), puede subdividirse en enfermedad por úlceras gástrica y duodenal. Los nom-
bres se refieren al sitio en d que se encuentran las úlceras,. es decir, erosiones dd epitelio
de recubrinüento que al final pueden ocasionar hemorragia por los vasos sanguíneos de
la mucosa. Ambos trastornos están vinculados, pero no comparten mecanismos pató-
genos idénticos. Existe cierta evidencia sugestiva de que la secreción gástrica de ácido
es demasiado elevada en los pacientes con úlcera duodenal, sea en la fase interdigestiva
o durante la estimulación máxima de una comida. Por el contrario, es posible que los
individuos con úlcera gástrica tengan niveles medidos de ácido menores de lo normal
después de la estimulación; se cree que esto se debe en parte a la difusión retrógrada del
ácido secretado a través de la mucosa gástrica lesiónada. Sin embargo, muchos sujetos
con úlcera gástrica o duodenal experimentan respuestas secretoras de ácido normales.
Por lo menos para la enfermedad por úlcera duodenal, es probable que el defecto pato-
génico subyacente sea la falla de los mecanismos de defensa de la mucosa. Por lo tanto,
los pacientes con úlcera duodenal tienen nivdes muy bajos de secreción duodenal de
bicarbonato, tanto en reposo como después de la estimulaciónj esto reduce su capacidad
para neutralizar la carga de ácido gástrico que se presenta en d intestino delgado. fu
probable que al principio las úlceras gástricas se deban a la falta de factores protectores,
como las alteraciones del flujo sanguíneo.
Hay dos causas exógenas principales de las úlceras gástricas y duodenales: la
ingestión de antiinflamatorios no esteroideos o la colonización gástrica con una
SECRECiÓN GÁSTRICA / 57
Gastrinoma
Una enfermedad más rara que afecta la función secretora dd estómago es d gastrinoma,
también conocido como síndrome de Zollinger-Ellison (Z-E). En los individuos que pade-
cen este trastorno se desarrolla un tumor endocrino (casi siempre fuera dd tubo digestivo)
ruyas células secretan grandes cantidades de gastrina en forma descontrolada. Estas personas
tienen índices extremadamente devados de secreción de ácido gástrico, sea en reposo o en
respuesta a la comida. Ambos valores pueden incrementarse cinco a 10 veces por arriba
de los niveles normales. Además, como las células tumorales no reaccionan a la retroali-
mentación negativa normal que reduce la liberación de gastrina en las células G ruando
disminuye d pH luminal, los nivdes de gastrina se incrementan aún más.
Los pacientes con gastrinoma presentan a menudo síntomas de dispepsia, incluida
la ulceración gástrica o duodenal. En particular, la lesión duodenal se debe a que la
carga de ácido y pepsina constante del estómago rebasa las capacidades de defensa.
Esto posibilita que la pepsina se mantenga activa por más tiempo y degrade las
células epiteliales del duodeno, que no están especializadas para soportar el dafio
acidopéptico. Si se puede identificar la tumoración en estos casos, la intervención
quirúrgica casi siempre es curativa. Sin embargo, otros sujetos pueden tratarse en
forma sintomática, las más de las veces con inhibidores de la bomba de protones.
Gastritis atrófica
La inflamación crónica de la mucosa gástrica con lesión y destrucción de las células del
epitelio se reconoce en diversas infecciones gastrointestinales, sobre todo ruando el estó-
mago se coloniza con microorganismos. Es probable que una reacción de este tipo expli-
que d hecho de que un subgrupo de pacientes infectados con H. pylori tenga producción
de ácido menor de la normal. No obstante, la gastritis atrófica también se desarrolla en
ausencia de infección, en particular en la anemia perniciosa. Esta última enfermedad se •
describe aquí porque ilustra las diversas facetas de la fisiología gastrointestinal.
La anemia perniciosa es una enfermedad autoinmunitaria en la que los pacientes
desarrollan anticuerpos contra las células parietales o el factor intrínseco, o ambos. El
ataque inmunitario que median estos antiruerpos induce una inflamación limitada
al ruerpo gástrico, disminución de la masa de células parietales y destrucción de las
células principales, tal vez por un mecanismo accesorio o serundario a la aparente
capacidad de las células parietales para controlar el número de otros tipos celulares en
las glándulas oxínticas. Esta enfermedad es progresiva y es posible que las manifesta-
ciones clínicas no aparezcan hasta que la cantidad de células parietales descienda (de
manera irreversible) por debajo de un número crítico. La secreción ácida del estómago
se reduce en gran proporción, tanto la basal como la observada después de las comidas;
en los casos avanzados es inexistente. Por lo tanto, en virtud de la pérdida de la retroa-
limentación reguladora, los niveles de gastrina en sangre se elevan demasiado y en los
casos graves se aproximan incluso a las cifras de las personas con gastrinoma.
La pérdida de la fupción de las células parietales y principales en la anemia per-
niciosa reduce de forma notoria la magnitud de la digestión que puede iniciarse en
la luz gástrica. No obstante, por lo general esto no tiene importancia nutricional
porque la capacidad digestiva de las enzimas pancreáticas es más que adecuada para
digerir por completo las macro moléculas de la dieta. Por otro lado, la consecuencia
de mayor relevancia clínica de la atenuación de la función de las células parietales es
la deficiencia de cobalamina, la cual se manifiesta en la forma de anemia perniciosa
SECRECiÓN GÁSTRICA / 59
CONCEPTOS CLAVE
.o;, La secreción g6strica tiene una función esencial en la digestión, absorción de nutri-
" ' me~tos especlficos y defensa del huésped. .
• ¡ PREGUNTAS DE ESTUDIO
3-1. Un varón de 40 años de edad acude con el médico por dolor epigástrico. La
endoscopia superior revela erosiones duodenales y una prueba de la función
secretora gástrica evidencia elevación notoria de los niveles de secreción 6cida
basal que sólo muestran un incremento modesto con la infusión intravenosa de
pentagastrina. ¿Cu61 es el diagnóstico m6s probable?
A. Slndrome de Zollinger-E/lison
8. Infección con H. pylori
C. Enfermedad por reflujo gastroesofágico
D. Gastroparesia
E. Acalasia
60 / CAP(rULO 3
3-2. En un experimento se administra a conejos un agonista colinérgico, pentagastrina
o histamina por vla intravenosa y luego se mide la secreción ácida del estómago.
¿Qué fármaco, suministrado con cada uno de estos agentes, se esperarla que blo-
queara la secreción de ácido gástrico producida por cualquiera de los estImulas?
A. Antagonista H2 de la histamina
B. Anticuerpos contra gastrina
C. Agente anticolinérgico
D. Antagonista H1 de la histamina
E. Inhibidor de la bomba de protones
3-3. Un paciente que sufre anemia acude al médico por brotes frecuentes de gastro-
enteritis. Una prueba sangulnea revela anticuerpos circulantes contra las células
parietales del estómago. ¿A la deficiencia de cuál de los productos secretores
gástricos puede atribuirse la anemia de este enfermo?
A. Histamina
B. Gastrina
C. Pepsinógeno
D. Acido clorhldrico
E. Factor intrlnseco
3-4. Dos estudiantes de medicina que preparan su examen final de fislologla deciden
tomar un descanso y comer una hamburguesa. Antes de llegar a la cafeterla,
los impulsos nerviosos del complejo vagal dorsal activan la secreción de ácido
gástrico por la inducción de la liberación del siguiente neurotransmisor del
sistema nervioso entérico.
A. Noradrenalina
B. Polipéptido intestinal v(lsoactivo
C. Sustancia P
D. Péptido liberador de gastrina
E. Óxido nltrico
3-5. En comparación con la fase cefálica, la fase gástrica de la secreción de ácido se
caracteriza por el siguiente patrón.
Secreción de ácido Secreción de gastrina Secreción de gastrina
A. Aumento Aumento Aumento
B. Aumento Aumento Descenso
C. Sin cambio Aumento Sin cambio
D. Descenso Descenso Aumento
E. Descenso Descenso Descenso
F. Sin cambio Descenso Sin cambio
LECTURAS SUGERIDAS
Del Valle J, Todisco A Gastric sccrerion. In: Yarnada T. Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e,
Powell Ow, eds. Tcabook ofGastromtmJlogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williarns and Wtlkins;
2003:266-307.
Del Valle J, ehey WD, Scheiman JM. Acid-peptic disorders. In: Yarnada T. Alpers OH, Kaplowitz N, Laine
L, Owyang e, Powell, Ow, eds. Tcabook ofGastromtmJlogy. 4th oo. Philadelphia: Lippincott Williarns
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Gibril F, Jensen RT. Zollinger-Ellison syndrome revisited: diagnosis, biologic markers, associatOO inherited
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Sachs G. Physiology of the parietal cell and therapeutic implications. Pharmacothmzpy. 2003;23:685-73S.
Samuelson Le, Hinkle KL. Insights into me regulation of gastric acid secretion through analysis of genetically
engineered mice. Annu Rev Physio/2003;65:383-400.
Secreciones pancreática.y salival
OBJETIVOS
~
El páncreas es la fuente de la mayor parte de las enzimas necesarias para la
~ digestión de una comida mixta (carbohidratos, proteínas y grasas). Las enzi-
mas pancreáticas se producen en exceso, lo que subraya su importancia en el
proceso digestivo. Sin embargo, a diferencia de las enzimas digestivas que libera el estó-
mago y las que contiene la saliva, es necesario cierto nivel de función pancreática para
la digestión y absorción adecuadas. En general, la nutrición se afecta si la producción
de enzimas pancreáticas disminuye a menos de 10% respecto de los niveles normales
o si se obstruye el flujo del jugo pancreático hacia el intestino delgado.
61
62 / CAP(TULO 4
Hay que distinguir entre las porciones del páncreas exocrina, encargada de liberar
las secreciones que fluyen fuera del cuerpo, y endocrina, el sitio donde se sintetizan
varias hormonas importantes que regulan la homeostasis total del cuerpo. La más
notable de estas hormonas es la insulina (fig. 4-1). Las dos funciones secretoras del
páncreas se realizan en sitios anatómicos distintos. Las funciones y la regulación
del páncreas exocrino son parte de la fisiología gastrointestinal, mientras que las
funciones endocrinas son más bien parte de la endocrinología general y por tanto
no se describen aquí.
ACINO
de 400/0 del peso de los productos que secreta el páncreas. Es probable que esto sea
un reflejo de una funci6n central de la tripsina en el inicio de la digesti6n de las
proteínas, lo cual se describe de modo más pormenorizado en el capítulo 15.
Como ya se explic6 acerca del pepsin6geno en el est6mago, las proteasas sinte-
tizadas en el páncreas están empacadas y almacenadas en la forma de precursores
inactivos. Esto también se aplica por lo menos a una enzima lipolítica, la profosfo- .
lipasa~. La necesidad de almacenar estas enzimas en su forma inactiva se debe a la
toxicidad de las formas activas para el propio páncreas. Por consiguiente, en condi-
ciones normales el páncreas no se digiere a sí mismo. S610 en caso de enfermedad,
sobre todo si se retienen las secreciones en el páncreas por un período prolongado,
las enzimas se activan de forma inapropiada y esto ocasiona un trastorno muy dolo-
roso, la pancreatitis.
Células acinares
Las acinares pancreáticas son células secretoras exocrinas especializadas que
producen la mayor parte de los componentes proteicos del jugo pancreático.
• Al cone transversal tienen ciena forma triangular, con el núcleo desplazado
hacia la región basolateral. La membrana basolateral se dirige hacia la corriente san-
guínea y contiene receptores para diversos agentes neurohumorales encargados de
regular la secreción pancreática. Por otro lado, el polo apical de la célula en reposo
está lleno con grandes cantidades de grdnu/os de cimógeno que contienen las enzimas
digestivas y otros factores reguladores. Estos gránulos se contraponen a la membrana
apical y, en consecuencia, a la luz del acino. Cuando los secretagogos estimulan a la
célula, los gránulos inician un proceso de exocitosis compuesta y se fusionan entre
sí y con la membrana apical, con lo que descargan su contenido hacia la luz.
Función de la colecistocinina
La CCK puede considerarse un regulador maestro del complejo duodenal, del cual
el páncreas es un componente esencial (fig. 4-2). La CCK es un estímulo potente
para la secreción acinar y actúa en forma directa sobre los receptores de CCK-B loca-
lizados en las membranas basolaterales de las células acinares y también mediante la
estimulación de las aferentes vagales cercanas a su sitio de liberación en el duodeno.
Esto induce reflejos vagovagales que estimulan la secreción de células acinares a
través de neurotransmisores colinérgicos y no colinérgicos (estos últimos incluyen
GRP y VIP). Además de sus efectos en el páncreas, la CCK coordina la actividad de
otros segmentos del tubo digestivo y órganos que drenan en él, como la contracción
I I
l
• Digestión y absorción de proteínas, carbohidratos y Ifpidos
• Equilibrio entre suministro de nutrimentos y capacidad de absorción
de la vesícula biliar (la función por la que esta hormona recibió su nombre), rdaja-
ción dd esfínter de Oddi y disminución de la morilidad dd estómago para retrasar
d vaciamiento gástrico y controlar así d ritmo de suministro de los nutrimentos
parcialmente digeridos a los segmentos más distales dd intestino. Esta última acti-
vidad permite equilibrar la disponibilidad luminal de nutrimentos con la capacidad
de digestión y absorción dd intestino delgado. Por último, la CCK puede modificar
la actividad de otros reguladores neurohumorales en forma sinérgica. Un hecho
notable es que mientras la CCK es por sí misma un agonista débil de la secreción
de bicarbonato en los conductos pancreáticos, potencia en buena medida d efecto de
la secretina en este mecanismo de transpone. En consecuencia, durante la respuesta
integ~da a una comida es probable que la capacidad de la secretina para inducir la
secreción pancreática de bicarbonato se amplifique porque tiene lugar sobre d fondo
de cieno "tono" de colecistocinina.
La CCK afecta en panicular la secreción acinar. Por consiguiente, durante la
respuesta inicial a una comida (fases cefálica y gástrica), las secreciones pancreáticas
tienen volumen bajo con alta concentración de enzimas y precursores enzimáticos.
La administración intravenosa de CCK en cantidad equivalente a la concentración
posprandial reproduce la producción de enzimas pancreáticas, pero no de bicar-
bonato. Esta situación debe contrastarse con el flujo secretor que ocurre en la fase
intestinal, en d cual participa la secretina, como se explica más addante.
FACTORES QUE INDUCEN LA UBERACIÓN DE COLECISTOCININA
La colecistocinina se sintetiza y almacena en células endocrinas localizadas sobre
todo en el duodeno; en algunos textos se las denomina células "1" (fig. 4-3). El
control de la liberación de CCK se halla bajo una regulación estricta para cubrir
o o
o CCK
CORRIENTE SANGUrNEA o
o
Figura 4-3. Mecanismos encargados de controlar la liberación de colecistocinina (CCK)
en las células duodenales 1. CCK-Rp, péptido liberador de CCK; ACh, acetilcolina; GRp,
péptido liberador de gastrina. Las flechas continuas representan efectos estimulantes; las
incontinuas indican inhibición.
SECRECIONES PANCREÁTICA Y SALIVAL / 67
Función de la secretina
El otro regulador principal de la secreción pancreática es la secretina, que se libera
de las células S en la mucosa duodenal. Cuando el bolo alimentario llega al intestino
delgado proveniente del estómago, el volumen de secreciones pancreáticas aumenta
con rapide:r., cambia de un líquido rico en proteínas, pero en bajo volumen, a una
secreción voluminosa en el que las enzimas están presentes en menor concentración
(aunque en cantidades absolutas mayores, lo cual refleja la acción de la CCK y los
efectores neurales en la secreción de las células acinares). A medida que aumenta
el ritmo secretor, también lo hacen el pH y la concentración de bicarbonato de los
jugos pancreáticos, con un descenso recíproco de la concentración de iones cloro
(fig. 4-4). Estos últimos efectos en la composición del jugo pancreático tienen la
mediación sobre todo de un agente endocrino, la secretina. La respuesta secretora
posprandial de bicarbonato puede reproducirse con la administración intravenosa
de secretina, en particular si se aplica con una dosis baja de CCK que potencie la
secreción de los conductos, como se explicó antes.
68 / CAPrTULO 4
pH7.2 pH8.0
160
140 Na+
~
O'" HC03-
Q) 120
§.
e
-o 100
'0
e 80
1:
Q)
(,)
e 60
o
O 40
CI-
20
K+
Enzimas lavadas al
duodeno por la secreción
de los conductos
Fosforilación de las
proternas estructurales
y reguladoras
BASOLATERAL APICAL
Figura 4-6. Receptores de la célula acinar pancreática y regulación de la secreción. La
flecha gruesa indica que las vras de señalización dependientes del calcio tienen el papel
más prominente en la secreción enzimática. Vlp, polipéptido intestinal vasoactivo; GRp,
péptido liberador de gastrina; ACh, acetilcolina; CCK, colecistocinina.
que se activan por efecto del calcio o el cAMp, median estos cambios; en este grupo
se incluyen la cinasa de proteína dependiente de calmodulina, cinasa de proteína e
y cinasa de proteína A. El cambio de la fosforilación de las proteínas estructurales y
reguladoras, en especial las del citoesqueleto, induce el movimiento de los gránulos
de cimógeno hacia el polo apical de la célula y su fusión final con la membrana
plasmática apical. Los efectos en el citoesqueleto incluyen disolución de una red rica
en actina en el polo apical de la célula que puede limit~ el acceso de los gránulos a la
membrana en estado de reposo. Los fenómenos de fusión también incluyen la inter-
acción de proteínas específicas llamadas SNARE, que permiten la identificación de
las vesículas destinadas a fusionarse con la membrana apical en los sitios blanco.
También se presume que los fenómenos de señalización que 'se originan en los
receptores para secretagogos regulan la síntesis de enzimas pancreáticas y el creci-
miento de las células acinares. Los detalles precisos de esta regulación aún son tema
de activa investigación, pero es posible que intervenga la comunicación entre los
receptores para secretagogos vinculados con proteína G y los receptores para facto-
res de crecimiento comunes, que emiten señales mediante las cinasas de tirosina y
cinasas de proteína activadas por mitógeno, capaces de regular en forma directa a
los factores de trascripción nuclear.
"---....,.a.....--- 3Na+
Na+, K+
ATP-asa
Canal del K+
Figura 4-7. Vras de transporte iónico presentes en las células de los conductos
pancreáticos. C.A., anhidrasa carbónica; NHE-1, intercambiador 1 de sodio/hidrógeno;
NBC, cotransportador de sodio-bicarbonato.
72 / CAPrTULO 4
Fibrosis quística
Con base en la descripción de los mecanismos que subyacen a la secreción de bicar-
bonato en los conductos pancreáticos, no debe resultar sorprendente que la función
pancreática se altere en la fibrosis quística, un trastorno genético en el que las muta-
ciones producen una función anormal del canal CFTR para el cloro. En realidad, la
enfermedad recibe su nombre por las anormalidades histológicas características que
se reconocen en el páncreas de los pacientes afectados. Aunque la síntesis y secre-
ción de las enzimas pancreáticas son normales en los sujetos con fibrosis quística,
la incapacidad relativa de los conductos para secretar bicarbonato y agua hace que
las enzimas no puedan vaciarse en forma adecuada y pocas cantidades llegan a la
luz intestinal. Además, las enzimas que alcanzan la luz están inactivas por la inca-
pacidad para neutralizar el ácido gástrico. Estos hallazgos resaltan la función de las
células de los conductos para mantener la función pancreática normal. En verdad,
en individuos con mutaciones graves de CFfR que causan disminución marcada de
la función del canal, la porción exocrina del páncreas sufre una destrucción notoria
durante la vida fetal por la acción de las enzimas proteolíticas retenidas que se activan
y dafian el tejido. Se dice que estos pacientes son "insuficientes pancreáticos" y deben
recibir complementos de enzimas pancreáticas junto con antiácidos para permitir la
nutrición adecuada. Las personas con mutaciones más leves conservan cieno grado de
función pancreática, por 10 menos en edades tempranas, pero tienen mayor riesgo
de desarrollar inflamación del páncreas (pancreatitis) conforme crecen.
Pancreatitis
{(!
Además de los sujetos que sufren fibrosis quística, otros que experimentan
~ retención de enzimas pancreáticas dentro de la glándula sufren consecuen-
cias dolorosas por la autodigestión del tejido pancreático. Las secreciones
pancreáticas pueden retenerse dentro del órgano por alguna obstrucción (p. ej., un
cálculo que ocluye el conducto pancreático o un tumor maligno) o inflamación del
tejido, 10 que ocurre a menudo en individuos que abusan del alcohol. En virtud de
la posibilidad de efectos nocivos de las enzimas pancreáticas, en panicular las pro-
teinasas como la tri psi na, el páncreas tiene varias líneas de defensa para minimizar
la autodigestión en circunstancias normales, siempre que las enzimas no permanezcan
en el sistema de conductos. Estos mecanismos de defensa incluyen el almacenamiento
de las enzimas con mayor potencial nocivo (proteinasas, fosfolipasa A) en formas
precursoras inaé:tivas, que en condiciones normales no se activan hasta que llegan a sus
sustratos en la luz intestinal. De igual manera, el páncreas secreta diversos inhibidores
de tripsina de bajo peso molecular que pueden anragonizar una pequeña cantidad de
enzima activada de manera prematura. Por último, la tripsina puede degradarse a sí
misma si se activa antes de llegar al intestino. En una forma de pancreatitis hereditaria,
los pacientes expresan una molécula de tripsina mutada de tal modo que es resistente a
la división por otras moléculas de tripsina. En estas condiciones, si se rebasan las otras
líneas de defensa, estos sujetos desarrollan lesión pancreática recurrente por la acción
de la tripsina en los tejidos circundantes.
Cuando el páncreas se lesiona, puede haber malabsorción y mala digestión por
la falta de actividad enzimática en la luz. Estos síntomas pueden ocurrir sobre todo
74 I CAPiTULO 4
Función e importancia
La saliva tiene varios papeles en la fisiología digestiva (cuadro 4-2). Su función prin-
cipal es lubricar el alimento ingerido y así permitir la formación de una porción lisa
y redondeada (conocida como bolo) que es adecuada para deglutir. Sin embargo,
también realiza otras funciones. Por ejemplo, la capacidad de la saliva para solubilizar
moléculas de la comida permite que éstas se difundan hasta las papilas gustativas de
la lengua, donde afectan el apetito y la ingestión de alimento. Esto tiene un efecto
en la función de los segmentos más distales del tubo digestivo. Por ejemplo, mientras
la masticación de una sustancia blanda estimula cierto grado de secreción gástrica,
Olfato
Gusto
Sonido
Imágenes
Núcleo
Paraslmpáticos
salivatorlo
del bulbo
raqufdeo
Ganglio
submandibular e
Sueño
Fatiga
Aumento Temor
de secreción
salival por
efectos en
• Secreción aclnar
• Vasodilatación
Constituyente Fundones
Agüa ------------------------------------Facllita-efgüStoyia dlsolücióñ de ñutrime~tos; ---
__________________________________________f~~~~~~: ~~ ~~~!~~i~!,_~:! ~~?~~ ______________ _
~!~~r~~~t~_______________________________~~~!~!i~ _e~~~!~~ ~tá_~~i~~!~~~!~~ ____________ _
Mucinas Lubricación
~_~~~~~ __________________________________~iJte_s!~ó_~ ~~_~I~i~?_~ _______________________ _
se obtiene una respuesta mucho mayor cuando un sujeto mastica un alimento que
considera sabroso. La secreción salival también inicia el proceso digestivo.
La saliva también ejerce funciones importantes en la defensa del huésped. Contiene
diversas sustancias antibacterianas que protegen la cavidad bucal de la colonización
microbiana. La saliva posee un pH alcalino ligero; esta propiedad es importante para
eliminar cualquier ácido gástrico que regrese al esófago, lo que posibilita prevenir ero-
siones y lesiones esofágicas. Por último, está claro que la saliva ayuda al habla, como
sabe cualquiera que debió hacer una presentación sin la ayuda de un vaso con agua.
REGULACiÓN PARASIMPATICA
Los nervios que forman parte del sistema nervioso parasimpático son cruciales para
iniciar la secreción salival y sostener los altos índices de secreción. Estos nervios se
originan en el núcleo salivatorio del bulbo raquídeo y reciben información de centros
superiores que integran los requerimientos fisiológicos y fisiopatológicos. Los reflejos
condicionados, como los olfatorios y gustativos, así como los reflejos de presión trans-
mitidos de la cavidad bucal misma, ejercen una estimulación intensa de las señales
parasimpáticas, mientras que la fatiga, sueño, temor y deshidratación suprimen esta
neurotransmisión a las glándulas salivales. En condiciones patológicas, la sensación de
náusea propaga otro estímulo importante para el control parasimpático de la secreción
salival. La náusea estimula la salivación, tal ve:z. para proteger la cavidad bucal y el
esófago de los efectos nocivos del ácido gástrico y otro contenido intestinal regurgita-
dos. La estimulación parasimpática de las glándulas salivales tiene la mediación de la
acetilcolina que actúa en los receptores muscarínicos. Además de los efectos sobre las
células acinares y los conductos de las glándulas, la inervación parasimpática produce
dilatación de los vasos sanguíneos que irrigan la glándula, lo que proporciona el líquido
y los elementos metabólicos necesarios para sostener los altos índices de secreción.
REGULACiÓN slMPAnCA
Los nervios simpáticos que pasan por el ganglio cervical superior también terminan
en las glándulas salivales. No se presupone que estos nervios sean capaces de iniciar
o sostener la secreción de manera independiente, pero pueden potenciar los efectos
de la regulación parasimpática mediante la liberación de noradrenalina y la activa-
ción de los receptores adrenérgicos beta en las células de los acinos. La inervación
simpática tiene un efecto bifásico en el flujo sanguíneo de las glándulas. Al princi-
pio, los receptores adrenérgicos alfa de la vasculatura inducen vasoconstricción. Sin
embargo, como las glándulas mismas liberan sustancias vasodilatadoras, el flujo san-
78 / CAP(TULO 4
guineo aumenta sobre los niveles en reposo. Estas sustancias vasodilatadoras incluyen
calicreína, la cual induce un aumento de los niveles locales de bradicinina. Pese a ello,
aún no se comprenden bien las señales más intensas al sistema simpático que tienen
efectos en la secreción salival por esta vía; es probable que intervengan reflejos locales
que se originan en la cavidad bucal. También se cree que la inervación simpática
estimula respuestas motoras que ayudan a expulsar la saliva de la glándula.
160
140
~Q)
120
.§. 100
e Na+
-o
'(3
e 80
'E
o
Q)
60
HCO a
e
o
()
40
cr
20 K+
O 2 3 4
Flujo de saliva (ml/mln)
que la del plasma. Estos cambios del contenido iónico se producen por fenómenos
de transporte activo que ocurren en las células del conducto (fig. 4-10). El sodio y
el cloro se resorben a través de la membrana apical a cambio de protones y bicar-
bonato, respectivamente. Los protones se reciclan para transferir el potasio a la luz
del conducto. En la membrana basolateral, la fuerza impulsora para la captación de
sodio la proporciona una ATP-asa de sodio-potasio y un canal para potasio aporta
el potasio para secretario hacia la saliva. Como el epitelio del conducto tiene una
permeabilidad pasiva baja, el agua no puede cruzar a través de las uniones interce-
lulares herméticas con la rapidez suficiente a ritmos moderados de secreción salival
para mantenerse al paso con la resorción activa de sodio y cloro, por lo que la saliva
se vuelve hipotónica. Además, debido a la secreción de bicarbonato hacia la luz sin
un protón acompañante, el pH de la saliva aumenta en forma progresiva a lo largo
del conducto, se eleva hasta cerca de 8 cuando la saliva entra a la boca en condiciones
con flujo estimulado.
Con índices de secreción salival muy altos, las concentraciones de sodio y pota-
sio se parecen más a las del plasma. La concentración de cloro también aumenta a
medida que se eleva la velocidad de flujo de la saliva. Estos cambios de la composi-
ción se deben al hecho de que el tiempo de residencia de la saliva en los conductos
es demasiado corto para que las células puedan modificar en gran medida la com-
posición salival, sobre todo cuando la saliva se impulsa con la actividad contráctil
Intercambiador HCOi
CI-/HCOi cr
cr ------------
3Na+
Na+
NHE
2K+
H+ Na+, K+
ATP-asa
H+
K+
Intercambiador
K+
H+/K+
Figura 4-10. Vras de transporte iónico en las células epiteliales del conducto
salival.
80 / CAPITULO 4
CONCEPTOS CLAVE
• La secrecl6n pancredtlca permite la digesti6n de una comida,
~
Los acinos pancreáticos aportan enzimas, mientras que los conductos proporcionan
lIquido; los principales reguladores de cada tipo celular son la colecistocinina y la
secretina, respectivamente.
~ La secreción pancreática se inicia durante la fase cefálica, pero es más abundante
" ' cuando la comida se halla en el duodeno•
~
La secreción salival tiene sobre todo la mediación de se.ñales parasimpáticas que se
originan en centros cerebrales superiores. La regulación hormonal es mucho menos
importante. .
SECRECIONES PANCREÁTICA Y SALIVAL / 81
• ¡ PREGUNTAS DE ESTUDIO
4-1. Un niño de cuatro años de edad acude con el pediatra para una evaluación por
falta de progreso y diarrea frecuente caracterizada por heces pálidas, volumino-
sas y fétidas. Se miden las concentraciones de cloro en el sudor y se encuentran
elevadas. ¿Cuál es el producto pancreático que se libera en cantidades insufi-
cientes y la causa más probable de la aparente malabsorción de grasas en este
individuo?
A. Lipasa
B. Procolipasa
C. Péptido monitor
D. Colecistocinina .
E. Bicarbonato
4-2 En un experimento se obtienen registros de la actividad eléctrica en los nervios
aferentes que se originan en la mucosa del intestino delgado durante la perfusión
luminal secuencial con solución salina, una solución de caselna hidrolizada y una
solución de caselna intacta. Los Indices de emisiones neuronales aumentan en
gran medida durante el tercer perlado. Lo más probable es que las emisiones de
estos nervios se estimulen por un incremento de la concentración mucosa de la
siguiente sustancia.
A. Gastrina
B. Secretina
C. Somatostatlna
D. Acetilcolina
E. Colecistocinina
4-3. Un varÓn de 50 años de edad con antecedente de abuso de alcohol se presenta en
la sala de urgencias con dolor abdominal, cólico intenso y fiebre. Una prueba san-
guInea revela aumento de los niveles de ami/asa sérica y un estudio endoscópico
muestra estrechamiento del conducto pancreático. Es probable que el dolor sea
atribuible a la activación prematura de las enzimas pancreáticas, capaces de
digerir los nutrimentos siguientes:
A. Triglicéridos
B. Fosfollpidos
C. Protelna
D. Almidón
E. Acidos nucleicos
4-4. Un investigador realiza un estudio sobre la regulación de la secreción salival en
un grupo de voluntarios normales en varias condiciones. ¿Cuál de las situaciones
siguientes se relaciona con los menores índices de secreción?
A. Masticar goma de mascar
B. Someterse a un examen dental fingido
C. Sueño
D. Exposición a un olor nauseabundo
E. Condiciones en reposo de control
82 I CAP(TULO 4
4-5. Una paciente de 50 años que sufrió varios años por sequedad ocular secundaria
a la producción insuficiente de lágrimas se refiere al gastroenterólogo para eva-
luación de pirosis crónica. El examen endoscópico revela erosiones y cicatrización
de la parte distal del esófago, justo por arriba del es"nter esofágico inferior. ¿Cuál
es el componente salival cuya producción insuficiente contribuye a la lesión de
este tejido?
A. Lactoferrina
B. Moco
C. IgA
D. Bicarbonato
E. Ami/asa
r
L.:~.;:~~~";'
LECTURAS SUGERIDAS
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Absorción y secreción de agua
y electrólitos
OBJETIVOS
83
84 / CAPrTULO 5
~
Por lo tanto, el control de la fluidez luminal es primordial para la función
gastrointestinal. En realidad, el intestino emplea grandes volúmenes de
líquido todos los días durante la digestión y absorción de las comidas.
Aunque parte de este líquido proviene de las bebidas y el alimento mismo, la mayor
parte la aportan el intestino y los órganos que drenan en él. La carga diaria de líquido '
varía un poco según sean los tipos de alimentos y bebidas que se ingieran, pero en
los adultos normales se aproxima a nueve litros (fig. 5-1). Es obvio que en estado
de salud este volumen no se pierde con las heces, sino que el intestino lo recupera
para evitar la deshidratación. La mayor parte del líquido se resorbe en el intestino
delgado junto con los nutrimentos, aunque el colon es más eficiente para conservar
, Ingestión oral
2000 mi
Saliva
_---,.1 500 mi
Jugo
gástrico
2500 ml....----.... •
'Bilis Jugo
500 mi pancreático
1500 mi
Secreción
intestinal
1 000 ml_---~
Absorción
en intestino
delgado
7000ml
(78%) Absorción
colónica
_ _ _ _ ___.... 1900 mi
(21%)
Heces
100 mi (1%)
Figura 5-1. Equilibrio diario de agua en el tubo digestivo del adulto sano. La cantidad
de ingestión oral varía según sean los tipos de comidas consumidas. Nótese que incluso
en estado de salud existe un flujo secretor significativo de líquido en el intestino. (Con
autorización de Barrett y Dharmsathaphorn, Transport of water and electrolytes in the
gastrointestinal tract: physiological mechanisms, regulation and methods for study. En:
Narins RG, ed.Maxwell and Kleeman's Clin;cal D;sorders of Fluid and Electrolyte Metabolism.
5th ed. New York, 1994.)
ABSORCiÓN Y SECRECiÓN DE AGUA Y ELECTRÓUTOS / 85
el líquido y capta casi 900/0 del líquido que recibe. Además, los intestinos delgado y
grueso tienen una gran capacidad de reserva para la absorción; sólo cuando ésta se
rebasa se pierde agua por vía fecal y se manifiesta en la forma de diarrea. Por último,
en condiciones normales el intestino no es el principal determinante de la homeos-
tasis corporal total de líquido y electrólitos; esta función es propia de los rifiones. Pese
a ello, como grandes volúmenes de líquido pueden entrar y salir del intestino, sobre
todo en caso de enfermedad, las anormalidades del transpone de líquido
en el intestino pueden causar desajustes graves en el equilibrio corporal
• de líquido.
Eledrólitos
El sitio donde se controla el movimiento intestinal de líquido es el epite-
lio. Las células epiteliales tienen varias propiedades especializadas que les
• permite controlar el movimiento del líquido. El elemento más imponante
son las uniones intercelulares herméticas que limitan el flujo pasivo de solutos y
el reflujo de éstos una vez que se secretan o absorben. En realidad, a pesar de los
grandes volúmenes que se mueven hacia y desde el intestino, el agua se transporta
en forma pasiva a través del epitelio intestinal como respuesta a los gradientes osmó-
ticos establecidos por el transpone activo de los electrólitos y otros solutos. Además,
existe poca evidencia que sugiera una participación importante de los canales de
acuaporina para agua en el movimiento de ésta por el epitelio intestinal; en lugar
de ello, se cree que el agua pasa alrededor de las células epiteliales por la vía lla-
mada parace/ular. Sin embargo, algunos indicios nuevos sugieren que pane del agua
absorbida en el intestino se "agrega" a las vías de transporte que atraviesan las células
epiteliales (transporte transce/ular), llevada por los transponadores que desplazan
a otros solutos, sobre todo durante la absorción. No obstante, sin importar cuán
precisa sea la vía para el movimiento del agua, al final el epitelio debe establecer un
vector osmótico apropiado para impulsar dicho transporte.
Por consiguiente, la comprensión del transpone del agua en el intestino depende
en verdad del conocimiento del transporte iónico yen especial del transpone activo
de iones, que tiene lugar por vía transcelular y está sometido a mecanismos de con-
trol específicos. Tal y como sucede en otros epitelios transportadores, como el renal,
las vías de transporte electrolítico activo comparten varias características que las
definen (cuadro 5-1). Estas vías de transporte mueven un soluto a través de una sola
membrana en una célula epitelial polarizada. A su vez, los mecanismos de transpone
transepitelial mueven solutos a través de todo el epitelio (es decir, dos membranas y
el citosol celular) y están conformados por varias vías de transporte (casi siempre tres,
como mínimo) dispuestas en forma asimétrica en las células epiteliales polarizadas.
También se establece una diferencia entre los mecanismos de transporte transepite-
Hal que son electrogénicos (relacionados con el movimiento neto de carga a través
del epitelio, lo que establece una diferencia de potencial) o electroneutros. Ambos
tipos de mecanismos de transporte pueden impulsar el movimiento paracelular de
agua, pero además las vías electrogénicas promueven el movimiento pasivo de una
vía de iones con carga contraria a través de las uniones intercelulares herméticas para
mantener la neutralidad eléctrica. Otro rasgo importante de estas diferencias es que
estos mecanismos de transporte pueden estudiarse en forma experimental.
Las vías de transporte que constituyen los mecanismos de transporte son de tres
tipos. Las bombas utilizan la energía celular que mueve iones contra un gradiente de
concentración, por lo que se definen como transportadores activos. Por otro lado, los
canales son "poros" de alta capacidad en la membrana plasmática a través de los cuales
pueden pasar grandes cantidades de iones cuando el canal se abre en respuesta a los
gradientes electroquímicos prevalecientes. Por último, los transportadores mueven uno
o más iones contra un gradiente de concentración al acoplar su movimiento con el de
otros iones cuyo transporte se favorece. Los transportadores pueden ser intercambia-
dores (las especies transportadas se mueven en sentidos opuestos) o cotransportadores
(las especies transportadas se mueven en el mismo sentido). Se dice que los transpor-
tadores realizan "transporte activo secundario", ya que si bien no son transportadores
intrínsecos activos, aprovechan los gradientes electroquímicos establecidos por otras
bombas activas. Muchas veces estas vías de transporte activo secundario se enfocan en
el intestino en iones de sodio, aprovechan la baja concentración intracelular de sodio
establecida por la ATP-asa de sodio-potasio en la membrana basolateral que existe en
todas las células epiteliales del intestino.
Otro principio importante acerca del transporte intestinal de líquido esta-
~ blece que la absorción y la secreción pueden ocurrir al mismo tiempo en
• cualquier segmento determinado del intestino. Al parecer, esto se debe
en gran medida al principio según el cual las células de las vellosidades (o células
superficiales del colon) tienen función absorbente, mientras que las células epiteliales
de las criptas son secretoras, aunque se sabe que existen algunas excepciones a esta
regla general. Además, los mecanismos de transporte que se expresan en el intes-
tino delgado y el colon son distintos por la relativa escasez de nutrimentos en este
último segmento (cuadros 5-2 y 5-3). En general, los mecanismos de absorción
Secreción de bicarbonato
Absorción de nutrimentos acoplados con sodio
Absorción de nutrimentos acoplados con protones
Absorción electroneutra de NaCI
Secreción de cloro
Absorción de ácidos biliares acoplados con sodio
Absorción de calcio y hierro·
para líquido se centran en el movimiento activo del sodio, con o sin el transpone
acoplado de cloro, nutrimentos u otros solutos como ácidos biliares. Por otro lado,
la mayor pane de los flujos secretores de líquido en el intestino se impulsa por el
movimiento electrogénico de los iones cloro, aunque la secreción de bicarbonato
puede adquirir relevancia en segmentos paniculares del intestino, sobre todo en el
estómago y pane proximal del duodeno, donde tiene una función esencial en la pro-
tección de la mucosa contra los efectos dafiinos del ácido y la pepsina. En el intestino
también hay secreción y absorción de pequeñas cantidades de potasio, según sea el
estado corporal total del potasio, pero no tienen importancia cuantitativa en cuanto
al movimiento relacionado de agua. El intestino también es una puerta primordial
para la absorción del calcio y hierro necesarios para otros sistemas corporales, pero
de igual manera las cantidades referidas sólo tienen un papel muy pequeño en la
captación de líquido.
CONSIDERACIONES ANATÓMICAS
Amplificación de la superficie intestinal
La capacidad del intestino para transponar grandes volúmenes de agua se vincula
con la enorme amplificación de su superficie. En realidad, la superficie del intestino
delgado del adulto es mayor que la de una cancha de tenis para jugar dobles. ¿Cómo
es que esta superficie puede acomodarse dentro del cuerpo? La respuesta radica en
el hecho de que el intestino no es un simple cilindro, sino que primero se amplifica
por los pliegues en la mucosa, luego por la presencia de criptas y vellosidades y al
final por la presencia de microvellosidades en los polos apicales de las células epi-
teliales individuales, lo cual incrementa la superficie completa 20 veces. En total,
estas estructuras físicas aumentan la superficie 600 veces. Tal amplificación de la
superficie no sólo permite el control de grandes volúmenes de los líquidos necesarios
par el funcionamiento normal del intestino durante la digestión y absorción, sino
que también proporciona la capacidad de absorción de líquidos en caso de enfer-
medad. Sin embargo, la amplificación de la superficie, sobre todo en las criptas,
también implica que existe una capacidad de reserva correspondiente para la secre-
ción intestinal de líquido. ¡Casi todas las personas han experimentado el resultado
de la estimulación inapropiada de la secreción que no puede contrarrestarse con la
absorción! En verdad, si esta secreción es abundante y prolongada, puede ocasionar
deshidratación grave si no se trata.
88 / CAPiTULO 5
• Absorción/secreción iónica
derivadas del estado físico del contenido intestinal, como ocurre mediante la acti-
vación de los receptores de estiramiento. Además de estos reflejos "largos", cada vez
se reconoce mejor el papel que tienen los reflejos "cortos" o locales para mediar la
secreción intestinal de cloro. El más estudiado de estos reflejos se inicia con el frota-
miento de la mucosa, que puede considerarse un modelo del paso local de un bolo
alimentario. A su vez, esto induce la liberación de 5-hidroxitriptamina en las células
enterocromafines locales, seguida de la activación de las eferentes colinérgicas que
estimulan una descarga correspondiente en la secreción de cloro y por consiguiente,
de líquido. Este reflejo puede ser importante para proteger al epitelio del daño físico
por el paso de los componentes de la comida.
CONTROL HUMORAL
Aunque parece que las hormonas endocrinas típicas tienen una participación relati-
vamente limitada en la inducción de cambios de la función intestinal de transporte,
por lo menos en el corto plazo, existen otros efectores solubles que tienen acciones
claras y provienen de fuentes paracrinas o inmunitarias. Por ejemplo, la producción
local de prostaglandinas, que tal vez se sitúe en elementos subepiteliales como los
miofibroblastos, tiene una función esencial en la estimulación de la secreción de cloro
y bicarbonato. También se ha demostrado que la histamina, liberada por los mastocitos
que se encuentran en la lámina propia, es un secreragogo efectivo de cloro, aunque
su efecto es transitorio. Resulta interesante que en lugar de inducir en forma activa la
secreción de bicarbonato, la histamina inhiba este proceso mediante su efecto en los
nervios entéricos para estimular la supuesta liberación de un neurotransmisor antise-
cretor. Las células efectoras inmunitarias que liberan sustancias capaces de regular el
epitelio pueden considerarse células "sensoriales" especializadas que alteran la función
de transporte como respuesta a condiciones luminales específicas, como la presencia de
sustancias alimentarias a las cuales el individuo es alérgico. El cuadro 5-4 relaciona estos
y otros presuntos reguladores humorales de la secreción y absorción intestinales.
Los reguladores humorales del transporte intestinal casi siempre se unen con
receptores localizados en el polo basolateral de las células epiteliales del intestino. Sin
embargo, hay que subrayar que tales efectores pueden alterar la función epitelial, no
sólo por la unión directa, sino también por activación secundaria de otros elementos
subepiteliales, como nervios y la vaina de miofibroblastos que se encuentra justo por
debajo de la capa epitelial (fig. 5-2). De esta manera, la función secretora o absor-
bente del intestino puede integrarse mejor con otras actividades fisiológicas, como
la motilidad y el flujo sanguíneo. A su vez, los agonistas que alteran estas últimas
funciones pueden tener efectos indirectos en la secreción y absorción intestinales.
Oral
," .
" :
'- - - - - - - - +-----'
Depende
, , ,, de la
\.~ superficie
último, los ácidos biliares que se sintetizan en el hígado para ayudar a la digestión y
absorción de grasa (se explica más sobre este tema más adelante) son efectivos como
estímulos apicales de la secreción de doro en el colon. En circunstancias normales,
los ácidos biliares se resorben en la parte terminal del íleon cuando ya no se necesitan
para solubilizar los productos de la digestión de grasa. Sin embargo, si esta área de
absorción se pierde por enfermedad o una intervención quirúrgica, los ácidos biliares
pueden llegar' hasta el colon y ocasionar diarrea. No obstante,. ~ún no se sabe si en
condiciones normales los ácidos biliares tienen importancia funcional para impulsar
la secreción de líquido en el intestino delgado.
Regulación aguda
La regulación aguda del transporte intestinal de líquido y electrólitos equilibra las
necesidades de fluidez luminal minuto a minuto, casi siempre en el contexto de
la respuesta a la ingestión de una comida. También puede alterarse el transporte
intestinal de manera independiente a la comida, cuando recibe el estímulo de sefia-
les provenientes del sistema nervioso central en momentos de .a,m.enaza o estrés. En
cualquier caso, aunque la secreción y la absorción ocurren al mismo tiempo, en
estado de salud predomina la absorción y la mayor parte del líquido que se usa para
la digestión y absorción se recicla (fig. 5-4).
Los neurotransmisores liberados de las neuronas secretoras y motoras entéricas,
así como los efectores paracrinos de las células enteroendocrinas locales u otros
elementos subepiteliales, modifican la capacidad funcional de las células epiteliales
transportadoras para realizar el transporte a través de sus membranas apical y baso-
lateral. Para el caso de la regulación aguda, el cambio de la capacidad de transporte
no es reflejo de los cambios en la síntesis de los transportadores participantes. En su
lugar, las vías de segundos mensajeros activadas por los reguladores neurohumorales
modifican el estado de activación de los transportadores para aumentar o disminuir
el suceso de membrana correspondiente. Esto puede ser resultado de una interacción
directa de un efector intracelular con un transportador o de una modificación
posterior a la traducción (p. ej., fosforilación) mediada por una proteína intracelular
(p. ej., una cinasa de proteína) que se activa corriente abajo en la vía del mensajero
movilizado. La regulación aguda del transporte epitelial intestinal también es resultado
de la redistribucipn de transportadores dentro de las células epiteliales mismas. Hay
evidencia de que varios transportadores se reciclan entre las vesículas de membrana y
la membrana plasmática como respuesta a las cascadas de un segundo mensajero. La
llegada de más transportadores preformados a la membrana incrementa la capacidad de
transporte, en tanto que la recuperación endocírica la reduce.
Adaptación crónica
El intestino también es capaz de hacer alteraciones crónicas en su capacidad para
efectuar el transporte de agua y electrólitos a fin de adaptarse a los cambios del estado
corporal total de electrólitos. Con la clonación de varias proteínas de transporte y los
esbozos moleculares de su estructura genética, se empieza a conocer la forma en que la
expresión de los transportadores intestinales puede adaptarse a la necesidad para captar
o excretar el soluto que transportan. Esta regulación crónica del transporte ocurre en
un período de días a semanas, en contraste con los fenómenos agudos ya descritos.
ABSORCiÓN Y SECRECiÓN DE AGUA Y ELECTRÓLITOS / 93
NaCl, nutrimentos
Salud
NaCI
~
Enseguida se describe la distribución de los mecanismos de transporte de
. electrólitos en los diversos segmentos intestinales y el modo en que se dis-
ponen las proteínas de transporte individuales para permitir la absorción y
secreción de electrólitos en el intestino. Los mecanismos de transporte desplegados
por los principales segmentos del intestino están diseñados para cumplir sus acti-
vidades fisiológicas específicas, al tiempo que aprovechan los elementos luminales
prevalecientes. Por ejemplo, los mecanismos de absorción del intestino delgado se
enfocan en los nutrimentos, mientras que en el colon, cuya función crucial es con-
servar el líquido y los electrólitos, pueden depender de pocos nutrimentos luminales
en estado de salud para ayudar a este proceso de absorción.
Mecanismos de absordón
Los mecanismos de absorción expresados en el intestino delgado y el colon se resu-
men en los cuadros 5-2 y 5-3. A todo lo largo del intestino delgado, el sodio se capta
junto con diversos nutrimentos. Estos procesos se ejemplificari con la absorción de
sodio y glucosa, que se muestra en el diagrama de la figura S-S. Éste y los mecanis-
mos de transporte relacionados acoplados con nutrimentos, como los que impulsan
algunos aminoácidos específicos, dependen de la baja concentración intracelular de
sodio establecida por la Na,K-ATP-asa basolateral. La captación apical de sodio y
glucosa es un proceso acoplado que se lleva a cabo mediante un cotransportador,
SGLT-I. Al acoplar el desplazamiento de la glucosa al del sodio, este carbohidrato
puede moverse "colina arriba", incluso cuando las concentraciones luminales de este
nutrimento sean bajas. La glucosa se absorbe y la utiliza el enterocito, o se transporta
a la corriente sanguínea para usarse en otra parte del cuerpo mediante la vía de difu-
sión facilitada llamada GLUT-2. El proceso general se conoce como electrogénico
glucosa
glucosa
3Na+
porque no hay transporte activo de un ion con carga contraria para contrarrestar la
carga del sodio transportado por inecanismos activos. En lugar de ello, los aniones
(sobre todo cloro) yel agua le siguen en forma pasiva por las uniones intercelulares
herméticas (zonas de oclusión). Es notable que la absorción acoplada de glucosa
y sodio no se inhiba por el aumento de los niveles intracelulares de cAMp, lo que
contrasta con la absorción de cloruro de sodio electroneutra que se explica más ade-
lante. Esta circunstancia fortuita permite el uso de soluciones de rehidratación oral
en el cólera. El transporte acoplado de sodio también permite la captación activa de
ácidos biliares conjugados, aunque en este caso el mecanismo de transporte se limita
a la porción terminal del íleon. En el colon, donde casi no hay glucosa luminal, un
mecanismo similar permite la captación electrogénica de sodio mediante la sustitu-
ción de SGLT-l por el canal epitelial del sodio ENaC (fig. 5-6).
Los mecanismos de absorción del intestino también pueden enfocarse alrededor de
los protones. Éste es el caso de la captación de péptidos cortos que son productos
de la digestión de las proteínas dietéticas. Se absorben mediante el transportador apical
conocido como PepTl, acoplado con la captación de protones. PepTl es un transpor-
tador notable, ya que puede recibir una gran variedad de sustratos, incluidos dipéptidos,
tripéptidos y tal vez incluso tetrapéptidos formados por diversas combinaciones de los 20
aminoácidos naturales. Esto contrasta en gran medida con el alto grado de especificidad
que casi siempre presentan las proteínas transportadoras de membrana; se desconoce la
base estructural de la especificidad tan amplia del PepTI. Sin embargo, tiene importancia
nutricional porque, como se explica en el capítulo 15, algunos aminoácidos, incluidos los
esenciales que no pueden sintetizarse en el cuerpo, sólo se absorben de manera eficiente
en forma de péptido por la falta relativa de transportadores relevantes de aminoácidos.
El PepTl también puede servir como puerta de entrada para los fármacos llamados
"peptidomiméticos", incluidos varios antibióticos.
Entre las comidas, cuando no hay nutrimentos disponibles en la luz intestinal, la
absorción de líquido puede continuar en el intestino delgado mediante un mecanismo
Figura 5-6. Absorción electrogénica de sodio en el colon. El sodio entra a las células
epiteliales a través de canales del sodio (ENaC). (Con autorización de Montrose et al,
Secretion and absorption: small intestine and colon. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N,
laine l, Owyang C, and Powell OW, eds. Textbook ofGastroenterolbgy. 4th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams and Wilkins; 2003.)
96 / CAPiTULO 5
3Na+
..........
¡' ~ ......~I,+
cr --....... : KCC1 I ,,-
....
...... \ ?,'
,.
........~cr
~~--~~--------------
como acetato, propionato y butirato. Las células epiteliales del colon captan estos ácidos
grasos y es posible que contribuyan a la salud de este segmento intestinal. En particular,
el butirato parece ser un combustible metabólico importante para el colonocito.
Mecanismos secretores
Los mecanismos secretores del tubo digestivo se centran en el transporte activo de los
iones cloro. El mecanismo para la secreción del cloro mismo se muestra en la figura
S-8. El cloro se absorbe a través de la membrana basolateral de las células epiteliales de
la cripta mediante un cotransportador de sodio/potasiol2 cloro llamado NKCC 1. Este
transportador realiza la captación activa secundaria del cloro hacia el citosol celular
mediante el aprovechamiento del gradiente favorable para el movimiento del sodio que
establece la Na,K-ATP-asa basolateral. El potasio que se transporta en forma conjunta
se recicla a través de la membrana basolateral por canales que pueden activarse por
cAMP o calcio. De esta manera, el cloro se acumula en el citosol, listo para salir de la
célula por la membrana apical cuando los canales del cloro se abran en respuesta a las
vías de un segundo mensajero. La vía de mayor importancia cuantitativa para la salida
del cloro es el canal CFfR, que ya se mencionó en los conductos pancreáticos; existe
cierta evidencia que también sugiere un papel accesorio de otros canales del cloro,
como los integrantes de la familia CLCA que se activan por los cambios en el calcio
intracelular. El efecto neto es el movimiento electrogénico del cloro de la corriente
sanguínea a la luz; el agua y el sodio le siguen en forma pasiva a través de las uniones
intercelulares herméticas para mantener la neutralidad.
Tal va como consecuencia de la influencia combinada de los sistemas de modelo
disponibles y del intenso interés en el mecanismo secretor de cloro originado por su
relac~ón con la fibrosis quística, existe considerable información sobre la manera en
APICAL
1
~----. @]
r--:lnasa
I ~rotefna
de A
1
IcAMP ~
Citoesqueleto R':::l
Tránsito
de
vesfculas
BASOLATERAL
VIP
PGE2
que en verdad ocurre la secreción (fig. 5-9). Como respuesta a los agonistas como
VIP o las prostaglandinas, los niveles de cAMP aumentan en el citosol de las células
de la cripta, 10 que a su vez induce la activación de PKA. Esta enzima puede fosfo-
rilar, y por tanto abrir el canal CFTR del cloro, lo que produce una descarga inicial
de la secreción de cloro. Otro rasgo que hace notables a los agonistas dependientes de
cAMP de este proceso es que inducen respuestas secretoras sostenidas de gran mag-
nitud hasta que su efecto se termina con la degradación del agonista. Esto puede
atribuirse, al menos en parte, al hecho de que al parecer las sefiales dependientes
de cAMP, tal vez por los efectos en el citoesqueleto, incrementan la capacidad de la
membrana basolateral para la captación de cloro mediante NKCCI. Es probable
que esta respuesta implique el tráfico vesicular que se describió antes. La secreción de
cloro también es notoria porque, a diferencia de muchos otros procesos biológicos,
los efectos del cAMP Y el cGMP son comparables, en lugar de opuestos. El cGMP
es un mediador importante de un secretagogo clave que actúa en la región apical de
ABSORCiÓN Y SECRECiÓN DE AGUA Y ELECTRÓLITOS / 99
~
Las enfermedades diarreicas aún representan un problema grave de salud
pública, en especial en los países en vías de desarrollo en los que las condicio-
nes sanitarias son inadecuadas y las infecciones entéricas son frecuentes. Las
enfermedades diarreicas representan una causa importante de mortalidad infantil en estos
países y ocupan el segundo lugar después de las infecciones respiratorias. Las enfermeda-
des diarreicas tienen también un efecto notorio en los países desarrollados, aunque más
bien en términos de incomodidad, inconveniencia y pérdida de la productividad, no
tanto en relación con la mortalidad. Sin embargo, cada afio se registran miles de muertes
por enfermedades diarreicas, incluso en Estados Unidos; muchas de estas suceden aun si
el sujeto llega a una institución de salud debido a la subestimación del ritmo con el que
la diarrea puede causar deshidratación y trastornos metabólicos.
Malabsorción
Como el agua se absorbe en forma pasiva en el tubo digestivo, su captación depende de
la absorción adecuada de las sustancias luminales. Si estas sustancias permanecen en la luz
intestinal por defectos de la digestión o la absorción, pueden causar diarrea "osmótica".
En este caso no hay estimulación excesiva de la secreción de cloro, como se observa en
el cólera y otras enfermedades mencionadas antes. En cambio, se altera el vector de
absorción del líquido y no todo el gran volumen de líquido que se utiliza cada día para
los procesos digestivos puede recuperarse. Un ejemplo frecuente de diarrea osmótica es
la intolerancia a la lactosa, que se describe con más detalle en el capítulo 15. Por ahora
basta decir que las personas que sufren este trastorno no pueden digerir por completo el
disacárido lactosa que~ encuentra en la leche y otros productos lácteos. En consecuen-
cia, cuando se ingieren lácteos, permanecen en la iuz intestinal cantidades suficientes de
lactosa para atraer agua de la corriente sanguínea por ósmosis.
Hay dos trastornos genéticos raros que ilustran mejor la importancia del equilibrio
entre la secreción y la absorción para la homeostasis del líquido intestinal. Los individuos
con diarrea congénita por cloro tienen una mutación en el gen DRA que codifica el inter-
cambiador cloro-bicarbonato que participa en el mecanismo de absorción elearoneiltra
del cloruro de sodio. Esta enfermedad se manifiesta en el período neonatal en la forma
de diarrea ácida grave abundante en cloro, que puede causar deshidratación en poco
tiempo e incluso la muerte, si no se trata. De manera similar, la diarrea congénita por
102 / CAPiTULO 5
CONCEPTOS CLAVE
.,trJJ El Intestino emplea grandes volúmenes de Ifquldo para realizar sus actividades fislo-
" lógicas.
.tIJI El agua se desplaza en forma pasiva como respuesta al transporte activo de elec-
" trólitos•
.tlJI Los mecanismos de transporte son heterogéneos en todo el trayecto del intestino y
" tam~ién entre las células ,de las criptas y las vellosidades.
•
Las enfermedades diarreicas son todavla un problema de salud mayor, sea en paIses
desarrollados o en los del Tercer Mundo.
ABSORCiÓN Y SECRECiÓN DE AGUA Y ELECTRÓLITOS / 103
• ¡ PREGUNTAS DE ESTUDIO
5-1. Muchas de las personas refugiadas en un campamento del sureste asidtico sufren
diarrea acuosa después de un desastre natural. El aumento de la actividad de una
prote{na de transporte podrfa aprovecharse en el tratamiento para reducir las
pérdidas de liquidos, ¿cudl de las siguientes es esa protefna?
A. SGLT-l
B. CFTR
C. NHE3
D. Na,K-ATP-asa
E. NKCCl
5-2. Un varón de SO años de edad realiza un viaje de trabajo a un pafs en vfas de
desarrollo, donde padece diarrea grave y toma loperamida en un intento por
atenuar los sfntomas. Lo mds probable es que cualquier alivio que obtenga puede
adjudicarse al aumento de lo siguiente:
A. Tiempo de trdnsito intestinal
B. Flujo sangufneo mucoso
C. Secreción de e/oro
D. Peristalsis
E. Proliferación epitelial
5-3. Una mujer de 30 años de edad con enfermedad de Crohn se somete a una resec-
ción quirúrgica de la parte terminal del fleon. Después de recuperarse de la
operación desarrolla diarrea crónica, con un gasto fecal diario aproximado de
dos litros (10 veces lo normal). ¿Cudl de las siguientes sustancias es la causa
mds probable de sus sfntomas?
A. Prostaglandinas
B. Citocinas inflamatorias
C. Polipéptido intestinal vasoactivo
D. Acidos biliares
E. Acidos grasos de cadena corta
5-4. Un lactante desarrolla diarrea crónica y falta de progreso. Las pruebas revelan glu-
cosuria. Los estudios adicionales muestran que la excreción urinaria de lactulosa
oral y la captación de alanina oral son comparables a los de un niño normal, pero
la absorción de la galactosa oral estd muy alterada. Lo mds probable es que la dia-
rrea de este paciente se deba a una mutación en el gen de la protefna siguiente:
A. CFTR
B. ENaC
C. NHE3
D. PepT1
E. SGLT-l
s-s. En el adulto saludable, el volumen de Ifquido que se presenta al intestino todos los
dfas se aproxima a ocho litros. Si se asume que la dieta es normal, la resorción de
/0 mayor parte de este liquido en el intestino delgado se impulsa sobre todo por:
A. Absorción electrogénica de sodio acoplada con nutrimentos
B. Absorción electroneutra de e/oruro de sodio
C. Absorción de protones acoplada con nutrimentos
D. Absorción de potasio
E. Absorción electrogénica de sodio mediante cana/es ENaC
104 / CAPfTULO 5
LECTURAS SUGERIDAS
Barren KE, Keely 5J. Chloride sccrction by the intestinal epithelium: molecular basis and rcgu1atory aspects.
Annu. RnI. PhysioL 2000;62:535-572.
Cooke HJ. Neurotransmitters in neuronal reflexes regulating intestinal sccretion. Ann. NY Acad. Sd.
2000;91:77-80.
Eggemont E. Gastrointestinal manifestations in cystic fibrosis. EurJ GastromtmJl HqJatol 1996;8:731-
738.
Field M. Intestinal ion transpon and the pathophysiology of diarrhca. ] Clin Inv~t. 2003; 111 :931-943.
Montrose MH, Kcely SJ, Barrett KE. Elcctrolyte sccrction and absorption: small intestine and colon. En:
Yarnada T. Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang C, Powcll Ow, cds. Ttxtbook ofGastromtmJlogy.
4th cd. Philaddphia: Lippincott Wtlliams and Wtlkins; 2003:308-339.
Sentongo TA. The use of oral rehydration solutions in children and adults. Curr GastromtnYJl Rep. 2004;6:
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Zachos NC, Tse M, Oonowitz M. Molecular physiology ofintcstinal Na·/H+ exchange. Annu. RnJ. PhysioL
2005;67:411-443.
Inmunología y ecología
de la mucosa intestinal
OBJETIVOS
~ Comprender la función que desempeña el sistema inmunitario de la mucosa en la
protección del huésped contra infecciones adquiridas por la v(a oral sin reaccionar
a los ant(genos inocuos.
~ Definir los mecanismos y los papeles relativos de la inmunidad Innata y la
adaptativa.
~ Comprender las caracterfsticas especializadas del sistema inmunitario de la
mucosa en comparación con la inmunidad expresada en I~ periferia.
~ Identificar las poblaciones celulares que contribuyen a la inmunidad en el intestino
y sus localizaciones.
~ Describir los mecanismos que permiten dirigir las células al intestino y las
mucosas desde otros sitios.
~ Describir las caracterfsticas de la IgA que la hacen adecuada para funcionar en
el intestino.
~ Describir las reacciones inmunitarias que ocurren ante los ant(genos que llegan al
intestino.
~ Comprender el concepto de tolerancia oral.
~ Comprender los or(genes, constitución e importancia fisiológica de las poblaciones
microbianas del intestino normal.
~ Definir las consecuencias de las respuestas inmunitarias anormales en el Intestino.
105
106 / CAPiTULO 6
línea de defensa no es perfecta. Por último, durante milenios los seres humanos y
otros animales se han expuesto a una multitud de patógenos intestinales provenien-
tes de alimentos y agua contaminados; las condiciones sanitarias inadecuadas aún
persisten en muchas regiones subdesarrolladas del mundo. Esta exposición constante
ha conducido al desarrollo de una rama muy especializada del sistema inmunitario,
que se conoce como sistema inmunitario mucoso, y comprende los tejidos linfoides
relacionados con la mucosa (MALT, por sus siglas en inglés).
El intestino representa el compartimiento inmunitario más grande del cuerpo y
también posee barreras no inmunitarias contra la invasión patógena. Estas últimas
incluyen la secreción de ácido en el estómago; las acciones antimicrobianas potenciales
de otros componentes de los jugos digestivos, como las enzimas y los ácidos biliares;
la capa mucosa que recubre gran pane del epitelio y limita la adhesión microbiana a
la superficie epiteli3I; los productos antibacterianos específicos secretados por células
epiteliales especializadas o las glándulas salivales; y el epitelio mismo, que representa
(cuando se encuentra intacto) una barrera física al flujo descontrolado de microbios al
interior del cuerpo. Las barreras inmunitarias incluyen el sistema inmunitario innato
y el adaptativo, es decir, la inmunidad adquirida. La inmunidad innata consiste en
mecanismos que responden a estructuras moleculares específicas de algunas clases
de microbios, pero que no se expresan en las células del huésped. Estas estructuras
se conocen como patrones moleculares "relacionados con patógenos y se identifican
mediante los receptores de reconocimiento de patrones. Dicho fenómeno activa varias
respuestas rápidas cuya finalidad es repeler a los patógenos invasivos. En contraste, la
inmunidad adaptativa se desarrolla con más lentitud, pero tiene una gran especificidad,
puede ser más efectiva y genera una "memoria" en el huésped que le permite establecer
una reacción amplificada si se presenta de nueva cuenta el mismo patógeno. La inmu-
nidad adaptativa tiene la mediación de células linfoides, en particular linfocitos T y B,
así como anticuerpos solubles. En conjunto, la actividad combinada del sistema innato
más primitivo, o ancestral, y la inmunidad adaptativa es muy efectiva para proteger el
huésped contra los peligros potenciales de las infecciones intestinales.
~
El sistema inmunitario intestinal, en especial la parte adquirida, también
forma parte de un sistema inmunitario más amplio que protege a otras
superficies mucosas del cuerpo, incluidas las vías respiratorias, ojos, vías
genitourinarias y glándulas mamarias. Los linfocitos específicos para los antígenos
encontrados en cualquiera de estas vías mucosas mantienen un tránsito regulado que
les permite regresar no sólo al sitio donde se estimuló su expansión, sino también
a todos los demás puntos mucosos mencionados. Esto establece un sistema común
de protección mucosa. El concepto de sistema inmunitario mucoso común tam-
bién es relevante para la protección inmunitaria de los recién nacidos mediante los
anticuerpos maternos. Casi todos los anticuerpos secretados en la leche materna son
específicos para antígenos que la madre recibió por vía intestinal y suministran una
protección similar al neonato, cuyo sistema inmupitario no está maduro al nacer.
productos cito tóxicos que incluyen una enzima, la grancima, y una sustancia capaz
de formar poros en las membranas de las células blanco, la perforina.
Área de la célula T
Área de la célula B
Figura 6-1. Estructura de una placa de Peyer en la mucosa del intestino delgado. El
epitelio relacionado con el foUculo contiene células M, o células de micropliegue, que
tienen un saco subapical en el que presenta antrgenos a las células inmunitarias. Los
linfocitos se agregan bajo el epitelio; los linfocitos T y B se restringen a áreas definidas.
Las placas de Peyer también contienen células dendrrticas (no se muestran) que
presentan antrgenos a los linfocitos.
110 / CAPfTULO 6
Degradación
lisosómica
Célula epitelial
~
/
~
>'
.....
". '.".
. >
- - -- .. '
>+< plgR
\ cadenaJ
IgA dimérica ~
J: Célula plasmática IgA
Figura 6-2. Secreción de IgA a través del epitelio intestinal. Las células plasmáticas de la
lámina propia secretan IgA como dfmero, con dos moléculas de IgA unidas por una cadena J
ijoining).A la cadena J la reconoce el receptor polimérico para inmunoglobulinas (plgR) que
se expresa en la membrana basolateral de las células epiteliales; una vez unido, este complejo se
interioriza y se traslada por el citosol hasta la membrana apical. Las proteasas apicales separan
la porción extracelular de plgR, la cual permanece relacionada con el dfmero de IgA como
componente secretor. El remanente de plgR se interioriza y se degrada.
a la membrana apical, con lo que se elimina. Por último, no hay duda de que algunas
moléculas de 19A secuestran antígenos capaces de penetrar en la lámina propia.
La 19A tiene una especialización adicional relacionada con otras clases de anti-
cuerpos que se adapta en forma especial a la función intestinal. El anticuerpo no
es capaz de fijar el complemento por la vía común, lo que lo vuelve relativamente
no inflamatorio cuando se une con un antígeno. Es probable que esto sea una
consideración importante en virtud de la enorme carga antigénica que se presenta
al intestino constituida por la combinación de proteínas alimentarias con potencial
antigénico y los productos microbianos.
112 / CAPITuLO 6
Actividades fisiológicas
La IgA secretora que predomina en el intestino sirve para proteger al cuerpo de sus-
tancias potencialmente nocivas que, de 10 contrario, podrían estimular una reacción
inmunitaria e inflamatoria más generalizada en la periferia. Nótese que el sistema
de la IgA no está bien desarrollado en los recién nacidos. El lactante que se alimenta
con leche materna puede obtener protección de los anticuerpos IgA que su madre
secreta en la leche. Este es un beneficio del sistema inmunitario mucoso común que
se describió antes, en el que los linfocitos activados por los antígenos que llegan al
intestino también se trasladan a otros sitios mucosos, incluidas las glándulas mama-
rias. El sistema de IgA madura hacia los cinco a seis meses de edad, impulsado en
parte por la adquisición gradual de la flora bacteriana.
Tolerancia oral
La tolerancia oral se refiere a una reacción inmunitaria mucosa en la que
se produce IgA, pero no hay una reacción inmunitaria detectable en la
• periferia. La tolerancia oral es el resultado más frecuente ante los antíge-
nos que se presupone inocuos, como los andgenos alimentarios y los derivados de
microorganismos comensales que habitan el intestino en condiciones normales. La
activación de la tolerancia oral depen~e del tipo de antígeno, la cantidad de éste, la
frecuencia de la exposición y factores del huésped, incluida la edad.
~
Al parecer, la falta de respuesta en la periferia requiere mecanismos supre-
sores, pero aún se desconocen los detalles precisos del modo en que se
controla la respuesta. No obstante, el mecanismo es muy específico porque
sólo se extiende a la sustancia en cuestión y no a otros antígenos. Además, a pesar de
que no se comprenda el mecanismo, el fenómeno de la tolerancia oral se explora en
el tratamiento de algunas enfermedades autoinmunitarias sistémicas. Por lo tanto, la
ingestión de un antígeno propio capaz de inducir una enfermedad sistémica en un
paciente, como la colágena en el caso de la artritis o la proteína básica de mielina en
la esclerosis múltiple, ha permitido cierta disminución de los síntomas acompafiada
INMUNOLOGrA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 113
Autoinmunidad
Durante el desarrollo de la inmunidad se elimina de manera activa la mayor parte de
las clonas de células T y B capaces de reaccionar contra antígenos propios. Pese a ello,
se cree que incluso en personas sanas persisten unos cuantos de estos linfocitos en
el sistema inmunitario mucoso y tal vez sean necesarios para responder a microbios
que recurren al "mimetismo molecular", que es la expresión de antígenos parecidos
a proteínas del huésped en un intento por evadir los mecanismos inmunitarios. En
circunstancias normales, es probable que estas clonas autorreactivas se mantengan
bajo control mediante mecanismos supresores, incluidos los mediados por células T
reguladoras y citocinas inhibidoras. De igual manera, los antígenos propios pueden
presentarse en ausencia de moléculas coestimulantes apropiadas, lo cual ocasiona
anergia en lugar de una reacción inmunitaria. Por otro lado, es probable que en
circunstancias patológicas se pierda esta regulación con el surgimiento resultante de
autorreactividad, con inflamación y lesión hísticas. Es factible que estos mecanis-
mos sean contribuyentes notorios de trastornos como las enfermedades intestinales
inflamatorias, enfermedad celiaca y gastritis atrófica.
MICROECOLOGrA INTESTINAL
~
El tubo digestivo también representa un compartimiento corporal único
en lo referente a la relación recíprocamente benéfica que establece durante
toda la vida con una comunidad microbiana residente que se conoce como
flora entérica. Las especies que conforman esta flora se conocen como microorga-
nismos "comensales" y se adquieren del medio ambiente.
114 / CAPITuLO 6
------------------------------------~~~~~~----~~~~~------º~~~------~-~~y-~~~~~-
~~~~~I~~ !~!~I~~~~ ______________________'!:!~________'!:!~ _____ !~:!~_______ ~ p~~:!~1_2__ _
~:!~~~~~y_~~~~r~_~i~~~~~~~!iy~~~~ _______'!:!~ _______'!:!~ _____ !~:!~________ !~~:!~~ __ _
~_~~~~pJ~~~~ ____________________________~ ___________~~ ______ !~~:!~~ ______ ~p~~:!~~__ _
líquido y electrólitos que pueden barrer las bacterias de la luz antes que tengan la
oportunidad de organizarse en biopelículas poco adherentes. La secreción de 19A
también limita el crecimiento de algunos comensales, aunque en circunstancias
normales el sistema inmunitario de la mucosa no establece una reacción inmunitaria
de importancia contra los microbios nativos.
Por otra parte, en el colon la motilidad relativamente lenta permite el crecimiento
de grandes cantidades de bacterias. Éstas se mantienen en el intestino grueso sobre todo
por la acción de la válvula ileocecal. Se pueden encontrar más de 10 12 bacterias por cada
gramo de contenido colónico, y después del agua, la mayor parte de la masa fecal con-
siste en bacterias muertas. En realidad, el número de bacterias colónicas en la persona
promedio es mayor que la cantidad de células del cuerpo humano. Esto lleva a la
pregunta: ¿quién es el huésped y quién el comensal? La constitución de la flora colónica
es relativamente insensible a la dieta, aunque una dieta rica en fibra, que representa un
combustible para las bacterias anaerobias (como se explica más adelante) puede inducir
un incremento de la cantidad total de bacterias. Por el contrario, la colonización intestinal
puede reducirse en forma drástica en los pacientes que toman antibióticos de amplio
espectro, lo cual altera la función intestinal, al menos por un tiempo.
inactiva mediante un enlace resistente a las enzimas intestinales del huésped. Las.
enzimas bacterianas también pueden eliminar algunos carcinógenos, pero de la
misma forma pueden ser las generadoras de carcinógenos a partir de compuestos
que se encuentren en la luz y que de otra manera serían inocuos. Esta participación
de la flora bacteriana es otra razón por la que el cáncer de colon es relativamente
frecuente.
Una última función, también crucial, de la microflora es aumentar la resis-
~ tencia de la mucosa intestinal a la colonización con microorganismos pató-
• genos. Los animales libres de gérmenes tienen una sensibilidad extrema a
los patógenos entéricos y sucumben a la infección con sólo unas cuantas bacterias
patógenas que ingresen por vía oral, en comparación con los millones necesarios
para causar enfermedad en un animal normal. De igual manera, la flora entérica
protege al huésped del crecimiento excesivo de bacterias inocuas cuando se pre-
sentan en bajas cantidades, pero que pueden causar enfermedad si se permite que
e
dominen la flora. El mejor ejemplo de esto es la bacteria diffici/e, la cual sintetiza
una toxina que daña el epitelio colónico, causa diarrea y colitis.e diffici/e prolifera
a menudo cuando se afecta la flora normal por algún tratamiento antibiótico y es
el agente causal identificado con mayor frecuencia en la diarrea relacionada con
antibióticos.
Gases traza:
Ácido sulfhfdrico ]
Indol Olorosos
Escatol (3-metil indol)
Infecciones intestinales
A pesar del sistema inmunitario mucoso tan especializado y la protección que pro-
porciona la microflora residente, la gran superficie del tubo digestivo y su necesidad
inherente de permitir la captación selectiva de sustancias de la ruz
permiten que el
intestino sea vulnerable como vía de entrada para los microbios patógenos. En rea-
lidad, las enfermedades diarreicas secundarias a las infecciones intestinales ocupan
el segundo sitio como causa de mortalidad infantil en los países en desarrollo, sólo
después de las infecciones respiratorias.
Los agentes infecciosos recurren a diversas formas para establecerse en el intestino
y desencadenar diarrea. Algunos residen sólo en la luz, pero secretan productos que
alteran la fisiología intestinal (p. ej., el cólera, como se explicó con más detalle en el
capítulo previo). Otros microorganismos invaden la pared intestinal y luego producen
disfunción en el transporte, barrera y motilidad intestinales porque atraen grandes can-
tidades de células inflamatorias al sitio de infección, además de tener efectos directos en
el epitelio yel músculo liso. El cuadro 6-3 enlista algunos de los agentes infecciosos más
importantes que ocasionan enfermedad intestinal en los seres humanos. En general,
los síntomas más frecuentes de las infecciones gastrointestinales son diarrea y el dolor
relacionado, cólico y distensión. En verdad, la diarrea puede considerarse una respuesta
primitiva del huésped ideada para barrer al microorganismo agresor fuera de la luz;
muchos padecimientos diarreicos infecciosos son agudos y se limitan por sí solos. Pese
a ello, sobre todo en sujetos vulnerables, como los muy jóvenes, los ancianos y los
inmunocomprometidos, esta "defensa del huésped" se establece algunas veces a costa
de deshidratación grave y trastornos del estado electrolítico general del cuerpo.
En virtud del papel de la flora comensal en la protección del epitelio contra la
colonización con patógenos, en años recientes ha aumentado la popularidad de los
llamados "probióticos" para restaurar el equilibrio saludable del ecosistema intes-
tinal. Los probióticos son preparaciones de bacterias vivas, algunas de las cuales
pueden ser comensales normales; ya se ha demostrado que tienen cierta eficacia,
no sólo para reducir los síntomas de las infecciones intestinales, sino también en
algunos trastornos inflamatorios del intestino, como las enfermedades intestinales
inflamatorias descritas antes. Una medida relacionada consiste en consumir "pro-
bióticos", alimentos que en apariencia promueven la colonización del colon con
bacterias benéficas al proporcionar sustratos adicionales para la fermentación. Aún
está lejos la comprensión del mecanismo de acción de los probióticos o prebióticos,
pero su aparente eficacia en varios trastornos digestivos subraya la importancia del
ecosistema intestinal en la promoción de la salud y la homeostasis intestinales.
CONCEPTOS CLAVE
El sistema inmunitario mucoso tiene una especialización única para proteger la
enorme Interfaz entre el huésped y el ambiente que representa el tubo digestivo.
La presentación de antlgenos por la vio oral induce a menudo una respuesta cono-
cida como tolerancia oral, en la que hay una reacción inmunitaria local sin respuesta
sistémica.
La tolerancia oral protege a las personas de reacciones inapropiadas a los antlgenos
alimentarios. Esta respuesta también puede explotarse con beneficios terapéutICos
en las enfermedades autoinmunitarias.
122 / CAPITULO 6
El intestino mantiene una relación mutuamente benéfica durante toda la vida con
una microflora compleja que se encuentra sobre todo en el colon•
• ¡ PREGUNTAS DE ESTUDIO
6-4. Una paciente con una infección tordcica grave recibe tratamiento con un anti-
biótico de amplio espectro. Poco después de iniciar este tratamiento, la persona
desarrolla diarrea grave. Lo mds probable es que las muestras fecales revelen
evidencia de crecimiento excesivo del microorganismo siguiente.
A. Shigella dysenteriae
B. Vibrio cholerae
C. Lactobacillus acidophilus
D. Campylobacter jejuni
E. Clostridium difficile
6-5. Una cientffica que trabaja para desarrollar una nueva prueba diagnóstica admi-
nistra una solución de lactulosa oral a un grupo de voluntarios, asl como a un
paciente con sIn tomas de malabsorción. Luego mide la concentración de hidró-
geno en el aire espirado de cada grupo. La cantidad de hidrógeno es insignifi-
cante en ambos grupos antes de la administración de lactulosa y aumenta en el
grupo control sólo después de una espera de 1a 2 h. No obstante, en el paciente
los niveles espirados de hidrógeno se elevan casi de inmediato. ¿Cudl es la causa
mds probable de esta aparición mds rdpida?
A. Enfermedad celiaca
B. Fibrosis qulstica
C. Enfermedad de Crohn
D. Crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado
E. Infección con H. pylori
LECTURAS SUGERIDAS
Blumberg RS, Stenson WF. The immune system and gastrointestinal inflammation. En: Yamada, T. A1pers OH,
Kaplowitz, N, Laine L, Owyang C. Powell Ow, eds. Tcabook ofGastrOmtoology. 4th ed. Philadelphia:
Lippincon Williams and Wilkins; 2003: 117-150.
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Powell DW, eds. Tcabook ofGastrOmtoology. 4th ed. Philadelphia: Lippincon Williams and Wilkins;
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Sampson HA. Food a1lergy: when mucosal immunity goes wrong.] Alkrgy e/in ImmunoL 2005;115:139-
141. .
Suarez FL. Springfield J. Levitt MO. Identificado n of gases responsible for the odor of human flatus and
evaluado n of a device purported to reduce this odor. Gut. 1998;43: 100-104.
SECCiÓN 111
MOTILIDAD
Motilidad esofágica
•
OBJETIVOS
.. Describir la anatom{a funcional del es6fago, las estructuras relacionadas y su
inervaci6n.
.. Comprender las funciones que tienen la cavidad bucal, las estructuras far{ngeas y
el es6fago en el traslado del alimento de la boca al est6mago durante la degluci6n.
.. Explicar cómo se mantienen separados los contenidos del sistema
respiratorio y el digestivo.
.. Definir los mecanismos y funciones de la peristalsis esofágica, primaria y
secundaria.
.. Describir los papeles de los esf{nteres esofágicos superior e inferior en la motilidad
esofágica.
.. Comprender la forma en que la relajación de estas estructuras se coordina
con la deglución.
.. Describir el modo en que el esfínter esofágico inferior protege contra el
reflujo del contenido gástrico.
.. Comprender la manera en que ocurre el eructo.
.. Explicar los trastornos en los que son anormales la motilidad esofágica y la
degluci6n.
~
El esófago es un tubo muscular que sirve para trasladar el alimento de la
~ boca al estómago. En circunstancias normales, el alimento se encuentra en
el esófago sólo unos cuantos segundos, por lo que no hay tiempo para que
se modifique por alguna secreción esofágica. Por lo tanto, el conocimiento de la
fisiología del esófago se relaciona sobre todo con su motilidad. Además de desplazar
el alimento a lo largo del esófago en el proceso de la deglución, los movimientos
de este órgano y las estructuras bucales y faríngeas relacionadas deben regularse en
forma precisa para evitar el desplazamiento del alimento en sentido erróneo hacia
la vfa respiratoria o el paso del aire al sistema. digestivo. En reposo, el esófago es una
estructura relajada que se cierra en ambos extremos mediante esfínteres: el esfínter
esofágico superior y el inferior. Estos esfínteres no sólo cooperan en el acto de la
deglución, sino que también previenen el reflujo del contenido gástrico hacia la luz
126
MOTILlDAD ESOFÁGICA / 127
~
El proceso de deglución y otras funciones de la motilidad esofágica están
bajo un control estricto. Lá deglución puede iniciarse en forma volun-
taria, pero después del principio se convierte en un reflejo automático
que incluye una secuencia de impulsos del tallo encefálico, procesamiento de esta
información en centros vagales del sistema nervioso central, efectos directos de las
eferentes vagales parasimpáticas en las capas musculares esofágicas y relevo de la
información a través del sistema nervioso entérico (fig. 7-1). La gravedad favorece el
movimiento de los materiales a lo largo del esófago, pero depende sobre todo de una
serie de contracciones musculares coordinadas que constituyen un patrón de motilidad
propulsor llamado peristalsis.
Glosofaríngeo
+ aferentes vagales
Faringe
Señales:
Esfínter
• Nervios somáticos (S)
esofágico
superior regulan la actividad
del músculo estriado
• Nervios autónomos (A)
Músculo estriado
regulan el músculo liso
mediante el sistema
nervioso entérico o
en forma directa
Músculo liso
Esfínter
esofágico
inferior
Estómago
Figura 7-1. Anatomía funcional e inervación del esófago. Nótese que el tipo de
\nervac\6n difiere entre las porciones del esófago formadas por músculo liso y
estriado.
128 / CAPtruLO 7
~
Otras estructuras relacionadas con el esófago son importantes para la deglu-
ción y el funcionamiento esofágico normal. Ya se menCionaron los esfín-
teres esofágicos superior e inferior, que son áreas de músculo especializado
que ocluyen ambos extremos del esófago en reposo. El esófago se encuentra dentro
del tórax, que tiene una presión baja, por lo que la presencia de estos esfínteres es
importante para prevenir la entrada de aire y contenido gástrico. La faringe, que
conecta la nariz y la boca con el esófago y la tráquea, también tiene una partici-
pación crucial en la deglución. La faringe se· divide en tres regiones: nasofaringe,
buco faringe y laringofaringe. La nasofaringe no es parte del tubo digestivo, pero
los músculos de esta estructura contribuyen a la deglución al impedir que el bolo
alimentario llegue a la cavidad nasal. La bucofaringe es la encargada de la propulsión
del bolo alimentario hacia el esófago. La laringofaringe, que se extiende desde la
base de la lengua hasta el cartGago cricoides, contiene el esfínter esofágico superior.
En conjunto, la faringe tiene una función primordial para separar el alimento del
aire a su paso por esta región.
Inervación
La función de la faringe está controlada por el sistema nervioso central mediante
las señales de una región conocida como el centro de la deglución (fig. 7-1). De
esta manera, la faringe permite la coordinación compleja de la deglución voluntaria
con otras funciones superiores, como la respiración y el habla. Las señales centrales
también controlan la función contráctil del tercio superior del esófago, correspon-
diente al segmento esofágico que posee músculo estriado. Los nervios somáticos que
inervan estas estructuras tienen placas terminales motoras que llegan directamente
a las fibras de músculo estriado. Se originan en regiones cerebrales conocidas como
núcleo retrofacial y núcleo ambiguo. Liberan acetilcolina (ACh), que actúa sobre
las células musculares estriadas a través de los receptores nicotínicos. .
El músculo liso del esófago está inervado sobre todo por el nervio vago. Las fibras
eferentes vagales establecen sinapsis con las neuro~as mientéricas, con acetilcolina
como neurotransmisor, y con el músculo liso mediante la acetilcolina y la sustancia
P. Las fibras aferentes sensoriales situadas en el esófago también se proyectan a través
del vago hasta una región del cerebro conocida como núcleo del tracto solitario en el
complejo vagal dorsal. Además, los cuerpos celulares de esta región tienen proyeccio-
nes hacia las neuronas motoras del núcleo ambiguo, que controla un generador de
MOTILlDAD ESOFÁGICA / 129
patrones para los componentes bucal y faríngeo de la deglución. Este circuito neural
garantiza que el control de los grupos musculares participantes en la deglución se
vincule con las regiones más distales del esófago, así como con la regulación de la
abertura del esfínter esofágico inferior.
El esófago también tiene un suministro abundante de neuronas entéricas. Está
claro que éstas contribuyen a la percepción de la presencia y naturaleza del contenido
esofágico y a coordinar los reflejos locales que complementan el control central de
la deglución y peristalsis esofágica. Esta red de neuronas entéricas puede producir
peristalsis secundaria de la porción muscular lisa del esófago, incluso en ausencia
de estímulos vagales.
Deglución
Aunque el término deglución puede referirse al proceso completo necesario para
desplazar el alimento de la boca al estómago, aquí se considera que sólo incluye los
fenómenos de motilidad que desplazan el bolo justo después del esfínter esofágico
superior y los mecanismos que los regulan. Como se indicó antes, la deglución
se inicia cuando la persona percibe que las partículas de alimento en su boca se
redujeron lo suficiente de tamafio para permitir su paso al esófago. Aunque se con-
sidera que..esta es una respuesta voluntaria, en la práctica se convierte en un reflejo
involunt~io que implica información significativa del centro de reconocimiento
de patrón en el tallo encefálico. Éste reconoce un bolo alimentario como adecuado
para la deglución y genera la respuesta neuromuscular necesaria. No obstante, es
posible rebasar este sistema de reconocimiento en forma voluntaria, por ejemplo
cuando se traga una pastilla o cápsula. En cualquier caso, los fenómenos siguientes
que contribuyen a la deglución son involuntarios.
Primero, la lengua forma y lubrica el bolo y luego lo desplaza a la parte
posterior de la boca. Después ocurre una serie rápida de efectos faríngeos
• que inician los mecanorreceptores mucosos en la faringe; éstos activan fibras
eferentes que se proyectan por el nervio g1osofaríngeo hasta el centro de la deglución.
A su vez, las fibras motoras eferentes que discurren por los nervios vagos controlan el
estado contráctil de los músculos faríngeos. La secuencia de contracciones que sigue
se ha observado en experimentación con sujetos mediante el análisis fluoroscópico
(imagen por rayos X). Estos estudios muestran que los fenómenos ocurren casi en
forma simultánea, lo cual contrasta con los cambios más lentos en la motilidad que
suceden en la parte más distal del esófago, como se explica más adelante. Primero,
la laringe y el paladar blando ascienden, con lo que se cierran la vía respiratoria y la
nasofaringe, respectivamente. A continuación, la contracción de varios músculos de
la porción anterior de la faringe produce desplazamiento anterior de la larmge y la
130 / CAPITULO 7
faringe, además de ayudar a abrir el esfínter esofágico superior. La abertUra del esfínter
también depende de la relajación del músculo cricofaríngeo circundante. Esto se logra
mediante la supresión de los impulsos normales que se mantienen en esta región, coor-
dinados por el centro de la deglución a través del núcleo ambiguo. Las contracciones
longitudinales de la faringe también aproximan el esfínter esofágico superior a la base
de la lengua, donde un gradiente de presión generado por la lengua y los músculos
faríngeos ayuda a impeler el bolo a través del esfínter. Por último, la pared posterior
de la faringe se contrae en forma transversal para limpiar el área de cualquier residuo
alimentario. Estas contracciones transversales se propagan en sentido abora! (es decir,
que se aleja de la boca) y pueden considerarse el origen de la onda peristáltica que luego
traslada el bolo por el esófago hasta el estómago. La figura 7-2 muestra un diagrama
de la secuencia de los fenómenos que intervienen en la deglución normal.
Los nervios que llegan a las estructuras musculares de la faringe y el esfínter esofá-
-gico superior liberan ac'etilcolina como neurotransmisor, la cual induce contracción
muscular al unirse con los receptores nicotínicos. Aunque estos nervios acompafian
al vago en su trayecto anatómico, desde el punto de vista funcional son nervios
Nasofaringe
1.
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3.
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Figura 7-2. Etapas de la deglución, 1, la lengua mueve el bolo hacia atrás yel paladar
blando se desplaza hacia arriba para cerrar la nasofaringe.2, la parte posterior de la lengua
continúa el desplazamiento posterior del bolo. 3, el músculo faríngeo superior se contrae
en la pared posterior de la faringe, lo que obliga al bolo a bajar por el conducto faríngeo
lejos de la nasofaringe. La parte distal de la faringe se relaja para recibir el bolo, el esfínter
esofágico superior se relaja y la tráquea se cierra por el movimiento de la glotis. 4, a medida
que el bolo se desplaza hacia el esófago, las diversas estructuras regresan a su posición
de reposo. (Tomado de Chang ES, Sitrin MO y Slack DO. Gastrointestinal, Hepatobiliary and
Nutritional Physiology. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996:37.)
MOTILlDAD ESOFÁGICA / 131
motores somáticos que llegan a las placas terminales motoras del músculo estriado
de esta región. Esto contrasta con los nervios autónomos que controlan la función
del músculo liso en el segmento más distal del esófago.
Peristalsis
~
Una ve:z. que el bolo pasa por el esfínter esofágico superior hacia la luz
~ esofágica, se mueve a lo largo del tubo mediante una serie de contraccio-
nes y relajaciones musculares coordinadas conocidas como peristalsis (fig.
7-3). La secuencia, y por tanto la dirección de este proceso propulsor, parece estar
conectado con la contracción de segmentos más distales que ocurren con períodos
de latencia más prolongados después de la deglución respecto de aquéllos cercanos
a la faringe. La región del músculo estriado se contrae uno a dos segundos después
de la deglución, el tercio medio del esófago lo hace tres a cinco segundos después y
el tercio inferior luego de cinco a ocho segundos. Esto significa que la capacidad
del cuerpo para trasladar alimento de la boca al estómago es independiente de la
orientación del cuerpo: se puede deglutir alimento aun si pende la cabe:z.a, ¡siempre
que se tenga la motivación suficiente! Sin embargo, la gravedad puede ser un factor
determinante de la velocidad de tránsito, sobre todo cuando se ingieren líquidos.
En realidad, los líquidos pueden llegar al esfínter esofágico inferior antes que la
onda peristáltica, que en condiciones normales está coordinada con su relajación.
Deglución
Faringe
50 mm H~I ~'-______
Esfrnter esofágico 50 mm H~I ~------
superior
Esófago de
músculo estriado b
5Omm~1 ~,
1'-----
~' ,,
\1\----
I
5OmmH~1 I
I ,
I I
I I
Esófago de 50mmH9, ¡ \ 1\
músculo liso o-l--V
:
L ~
: ~
: ~
: \
Estrnter esofágico 50mmH91--.l
I '
\r--
inferior O ¡ "----J.
-~B!zta,.,~ : 5se9
:--
Figura 7-3. Peristalsis primaria iniciada por· la deglución en el esófago. Obsérvese que
la onda de presión que desciende por el esófago está coordinada con la abertura del
esfínter esofágico inferior. (Reimpreso con autorización de Biancani et al. Esophageal motor
function. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine l, Owyang e, and Powell OW (eds.)
Textbook ofGastroenterology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003.)
132 / CAPiTULO 7
~
El movimiento del bolo a lo largo del intestino también se regula por la
velocidad de los fenómenos de la deglución que ocurren en un punto más
proximal. En particular, si se produce una segunda deglución en los cinco
Bolo
Contracción proximal
Distensión en
sentido caudal
. Figura 7-4. Control de la peristalsis por los reflejos vagovagales en la parte inferior del
esófago. ACh,acetilcolina; NO, óxido nrtrico.
MOTIUDAD ESOFÁGICA / 133
I globo I
!insuflado!
50mmH91
• •
Faringe # O _-+-__-+-____
Esófago de 50mmH~1
músculo estriado ' -~-~~----
5OmmH~I~
Esófago de 50mmH~1
músculo liso
50mmH~1
-~--!-"'!:I
I
I
I
I
Interneuronas
Neurona
sensorial
ACh
Contracción
-------
NONIP
Relajación
del músculo del músculo
circular circular
Distensión
pH bajo
PROXIMAL CAUDAL
Figura 7-6. Control de la peristalsis por el sistema nervioso entérico. La peristalsis puede
activarse cuando un nervio sensitivo percibe la distensión o addez luminal. Las intemeuronas
transmiten la señal a los nervios exdtatorios e inhibitorios,arriba y debajo del sitio de estimuladón,
teSpeC\\vamente.ACh,acetilcolina; NO, óxido nftrico;Vlp, péptido intestinal vasoactivo.
134 / CAPiTuLO 7
presión. La onda peristáltica impele el bolo en sentido distal, mientras que la presión
negativa de la cavidad gástrica también promueve al paso rápido por el esfínter.
Incluso en personas sanas, el esfínter esofágico inferior puede relajarse también de
modo ocasional y transitorio, al margen de la deglución o la peristalsis secundaria.
Es posible que estas relajaciones sean necesarias para facilitar la expulsión del aire
deglutido. Sin embargo, en personas con enfermedad por reflujo es probable que
estas relajaciones transitorias sean más frecuentes (véase más adelante) y provoquen
reflujo del contenido gástrico hacia la parte distal del esófago.
~
La disfagia se refiere a la dificultad para deglutir y puede ser resultado de
~ anormalidades en cualquier componente del reflejo de la deglución o las
estructuras anatómicas afectadas. Por ejemplo, las anomalías de la lengua
pueden ocasionar disfagia porque no puede impulsarse el bolo hacia atrás en direc-
ción de la faringe con la fuerza suficiente. Por lo regular, puede considerarse que
la disfagia se produce por alteraciones de la bucofaringe y la región de músculo
estriado del esófago, o la porción esofágica de músculo liso, correspondientes a la
inervación y mecanismos sensoriales y de control diferentes de estas dos regiones.
De igual manera, la disfagia puede tener orígenes estructurales o funcionales. La
disfagia es un problema médico frecuente, sobre todo en el anciano, y se acompaña
de mucha angustia, además del riesgo de aspiración, atragantamiento y desnutri-
ción. Se estima que hasta 130/0 de los pacientes hospitalizados y hasta 600/0 de los
residentes de asilos tienen problemas para la alimentación, las más de las veces como
efecto de disfagia buco faríngea. Todos los sujetos con disfagia tienen problemas con
los alimentos sólidos y pueden mostrar grados variables de dificultad para deglutir
líquidos también, según sea la gravedad de la anormalidad subyacente.
Las causas estructurales de la disfagia se extienden a los divertículos, que son eva-
ginaciones de la pared faríngea o esofágica en las que se atrapa el alimento, o a varias
formas de obstrucción. La obstrucción puede ser consecuencia de anillos mucosos
o musculares que causan una oclusión circunferencial de una sección de la luz
esofágica. Es frecuente observarlas en personas con hernia hiatal, un trastorno en el
que una parte del estómago sobresale por arriba del diafragma. Los estrechamientos
anulares también pueden aparecer como respuesta a la lesión prolongada del tejido
secundaria a la enfermedad por reflujo (véase más adelante); al final, la inflamación
provoca cicatrización y fibrosis que pueden ocluir la luz. Por último, los tumores
esofágicos pueden impedir asimismo el paso del contenido esofágico.
Las causas funcionales de la disfagia se relacionan con el control neurológico de la
fase bucofaríngea de la deglución, la peristalsis y la relajación del esfínter esofágico,
o bien con defectos de las capas musculares mismas. La disfagia es un fenómeno
común después de un accidente vascular cerebral, el cual puede interrumpir la fina
coordinación de la contracción y relajación de las estructuras faríngeas necesarias
para deglutir sin que se aspiren las partículas de alimento. Otros trastornos neurol6-
gicos, como la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Parkinson, también
pueden alterar el control de la región faríngea y ocasionar dificultades para la deglu-
ción. También se han descrito trastornos al nivel del músculo estriado de la faringe y
136 / CAPITULO 7
el tercio superior del esófago, como la miastenia grave, una enfermedad autoinmu-
nitaria que ataca los receptores para acetilcolina en la unión neuromuscular.
El tratamiento de la disfugia depende de la causa subyacente. Cuando hay anorma-
lidades estructurales, muchas veces puede obtenerse cierto alivio con la intervención
quirúrgica para reparar divertículos, cortar músculos demasiado ajustados o retirar algún
tumor obstructivo. También puede intentarse la dilatación mecánica de algún segmento
estrechado, con grados variables de éxito. Por otro lado, en el caso de trastornos funciona-
les, la terapéutica efectiva casi siempre depende de que haya alguna corrección disponible
para el trastorno subyacente y la operación tiene mucho menos utilidad.
Una causa final de disfagia no se relaciona con la motilidad esofágica, sino con
la falta de secreción salival en la boca. La sensación subjetiva de sequedad bucal se
llama xerostomla y se trata con más detalle en el capítulo 4. Esta anormalidad puede
causar disfagia por la falta de la lubricación normal que suministra la saliva.
ACALASIA
La acalasia es una forma especial de disfagia; el término significa "falta de relajación".
Esta alteración sucede cuando el esfínter esofágico inferior no se abre del todo en
conjunto con la onda peristáltica que barre el bolo a lo largo del esófago, por lo que
el alimento queda retenido en el esfínter esofágico inferior. La anormalidad se conoce
desde hace más de 300 años y ahora se sabe que es consecuencia de un trastorno
crónico de la inervación funcional de la región del esfínter. Los estudios histológicos
revelan degeneración de las células ganglionares nerviosas en la porción mientérica
del plexo nervioso entérico. En la mayoría de los pacientes aún se desconoce la causa
de esta degeneración, pero cada vez hay más evidencia sugestiva de que es consecuen-
cia de un ataque inmunitario. En regiones en las que la enfermedad de Chagas es
endémica, la acalasia puede ser efecto de la etapa crónica de esta afección, también
a causa de la destrucción selectiva de los ganglios mÍentéricos. Sin embargo, en este
último caso se afectan también otros sistemas corporales, como el corazón y vías
urinarias y respiratorias, así como otros segmentos más del tubo digestivo.
En teoría, un descenso de la neurotransmisión posganglionar en la región del
esfínter, secundaria a destrucción ganglionar, podría afectar la contracción y la rela-
jación del esfínter esofágico inferior. Hay que recordar que el tono del esfínter
esofágico inferior es el reflejo neto de las señales neurales estimulantes e inhibi-
torias. La evidencia de la alteración en las señales estimulantes deriva de estudios
en los que se examinaron tiras. de músculo obtenidas de pacientes con acalasia. Se
puede demostrar que éstas se contraen como respuesta a la acetilcolina, pero no a
la nicotina, lo que subraya la deficiencia de la excitación posganglionar. En verdad,
el esfínter esofágico inferior de los pacientes con acalasia puede ser hipersensible a
la acetilcolina en el plano muscular, en especial si la enfermedad es prolongada, lo
cual es un ejemplo de la hipersensibilidad posterior a la desnervación. Esta respuesta
excitatoria exagerada establece la base de una prueba diagnóstica en la que se inyecta
un análogo de acetilcolina directamente en el esfínter a través del endoscopio, lo
cual induce una contracción intensa. No obstante, muchos individuos conservan al
menos cierto grado de señal excitatoria posganglionar porque la presión del esfínter
esofágico inferior disminuye con la administración de atropina.
Si se consideran las deficiencias de la señal inhibitoria al esfínter esofágico inferior,
resulta claro que la alteración de los ganglios inhibitorios ocurre en una etapa tem-
MOTIUDAD ESOFÁGICA / 137
prana de la enfermedad. Estos nervios son cruciales para coordinar la relajación del
esfínter esofágico inferior después de la deglución, así como para la propagación de la
onda peristáltica esofágica mediante la generación de una relajación por delante del
bolo. Como se explicó antes, estos nervios usan óxido nítrico para inducir sus efectos
inhibido res. Los sujetos con acalasia carecen de sintasa de óxido nítrico, la enzima
encargada de la producción de este compuesto, en la unión gastroesofágica, además de
tener deficiencia de otro neurotransmisor inhibidor, el péptido inhibidor vasoactivo.
La causa subyacente de la acalasia es un "defecto de cableado", por lo que no puede
corregirse. En consecuencia, el tratamiento de este padecimiento se enfoca en el alivio
sintomático. El objetivo particular es reducir la presión del esfínter esofágico inferior,
lo que permite que la gravedad limpie el esófago. La dilatación forzada del esfínter
mediante globos o la miotomía quirúrgica ofrecen alivio a muchos pacientes, pero algu-
nas veces sólo se logra a costa de causar enfermedad por reflujo. Pese a ello, como el
reflujo casi siempre puede tratarse con medicamentos, es un intercambio razonable. En
fechas recientes, la inyección endoscópica de toxina botulínica en la región del esfínter
también ha ganado cierto favor en la atención de la acalasia. Esta toxina inhibe en forma
irreversible la liberación de acetilcolina en las terminaciones presinápticas, lo que elimina
el principal estímulo referido en el tono del esfínter. Sin embargo, este efecto desaparece
con el crecimiento de nuevos axones, por lo que la efectividad del tratamiento se desva-
nece con el tiempo, a menos que se apliquen inyecciones repetidas.
tratamiento médico. Con los nuevos y más potentes inhibidores de la bomba de proto-
nes que suprimen la secreción de ácido, muchas veces los pacientes pueden permanecer
asintomáticos; la f.tlta de secreción ácida también proporciona d tiempo necesario para
que la mucosa esofágica sane. Sin embargo, en algunos sujetos la GERD es tan
grave que amerita un procedimiento quirúrgico cuyo objetivo es reforzar el esfínter
esofágico inferior. Este procedimiento se conoce como funduplicación y en él se
pliega una porción del fondo gástrico alrededor del esfínter esofágico inferior.
.CONCEPTOS CLAVE
....(f)f Junto con las estructuras de la boca y la faringe, el esófago sirve para desplazar el
" ' alimento de la cavidad bucal al estómago.
Dos esf(nteres que normalmente estdn cerrados regulan el movimiento del bolo por
el esófago. El esflnter esofdgico superior se abre en coordinación con la motilidad
• ~ farfngea. El esffnter esofdgico inferior se abre para permitir que el bolo entre al estó-
mago y estd coordinado con la motilidad esofdgica.
~
Los sólidos se mueven por el esófago sobre todo por efecto de la peristalsis; el movi-
miento dellfquido cuenta con la asistencia adicional de la gravedad. La peristalsis
~ primaria barre el bolo a todo lo largo del esófago.
La peristalsis secundaria se inicia por la distensión y limpia cualquier resto de ali-
mento o material refluido del estómago.
.8JI El tono del esffnter esofdgico superior aumenta por la presencia de Ifquido en la
" " parte proximal del esófago.
~
Se producen enfermedades muy molestas cuando se alteran la deglución y otros
~ aspectos de la motilidad esofdgica. La disfagia y la acalasia producen incapacidad
para deglutir en forma adecuada y desplazar el alimento al estómago.
~ La enfermedad por reflujo gastroesofdgico es un trastorno frecuente consecutivo a
" ' la función anormal del esffnter esofdgico inferior.
140 / CAP(TULO 7
• ¡ PREGUNTAS DE ESTUDIO
7-1. Una mujer de 30 años de edad llega al consultorio y se queja de dificultades para
deglutir, que se agravan cada vez más. Se realiza un estudio manométrico
para examinar la generación de presión a lo largo del esófago. Esta prueba revela
que las contracciones como respuesta a la deglución están mal sincronizadas
y que la presión en el esffnter esofágico inferior permanece elevada. ¿Cuál de
los siguientes neurotransmisores es probable que se halle en niveles bajos en el
esffnter esofágico inferior?
A. Acetilcolina
B. Sustancia P
C. Noradrenalina
D. Óxido nftrico
E. Péptido liberador de gastrina
7-2. En la paciente descrita en la pregunta 7-1, ¿cuál es el diagnóstico más probable?
A. Enfermedad por reflujo gastroesofágico
B. Hernia hiatal
C. Acalasia
D. Cáncer esofágico
E. Esófago de Barrett
7-3. En un estudio del control de la motilidad esofágica, un cient(fico instila una
pequeña cantidad de ácido clorhfdrico diluido en el tercio superior del esófago
de un voluntario humano a través de un endoscopio. Lo más probable es que este
tratamiento produzca la respuesta siguiente:
A. Peristalsis
B. Peristalsis retrógrada
C. Espasmo esofágico
D. Relajación del e$ffnter esofágico superior
. E. Ninguna respuesta
7-4. Un varón de 90 años de edad confinado a su cama en un asilo se refiere para
endoscopia por dificultad para deglutir que se desarrolló rápidamente después
de tomar un medicamento para aliviar el dolor de la artritis la noche ánterior,
cuando estaba en posición supina. La endoscopio revela que la pHdora se alojó en
el esófago y causó una reacción inflamatoria. ¿Cuál de las siguientes influencias
en el tránsito esofágico es más probable que ocasione el resultado adverso en
este paciente, al comparar la posición supina con la vertical?
A. Peristalsis primaria
B. Peristalsis secundaria
C. Actividad del núcleo ambiguo
D. Contracción farfngea
E. Gravedad
MOTILlDAD ESOFÁGICA / 141
7-5. Un varón de 50 años de edad con sobrepeso notorio acude con su médico de aten-
ción primaria por una sensación quemante en el pecho durante la noche después
de acostarse, que es peor cuando ingiere un bocadillo poco antes de irse a la cama.
¿Cudl de los siguientes serIa el tratamiento mds adecuado para este paciente si
los slntomas no se resuelven con la pérdida de peso y eliminación de las comidas
nocturnas?
A. Agonista colinérgico
B. Relajante de músculo liso
C. Donador de óxido nltrico
D. Agonista nicotlnico
E. Inhibidor de la bomba de protones
LECTURAS SUGERIDAS
Biancani P, Hamett KM, Behar J. Esophagcal motor function. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine
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Castdl DO, Murray JA, Tutuian R, Orlando Re, Arnold R. Review anide: me pamophysiology of gasuo-
oesophageal efllux disease-oesophageal manifestations. Alimmt Pharmacol Thn: 2004;20:(suppl 9)
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Motilidad gástrica
OBJETIVOS
~
Como se indic6 en los capítulos previos, el est6mago es un segmento del
~ tubo digestivo en el que se inician aspectos importantes de la digesti6n y
la funci6n secretora. Sin embargo, además de estas funciones, que depen-
den en buena medida de la funci6n secretora gástrica, el est6mago también posee
funciones cruciales que dependen de sus propiedades de motilidad.
Primero, el est6mago puede considerarse un homogeneizador que reduce el ali-
mento ingerido a una emulsión de peque fías partículas con una enorme superficie
de contacto, lo cual amplifica los efectos .de la digestión. Segundo, el est6mago es un
contribuyente fundamental para equilibrar el aporte de alimento con la capacidad de
digestión y absorci6n de segmentos más distales del tubo digestivo. En circunstancias
normales, el est6mago permite el aporte de. unas 200 kcal/h al intestino delgado,
aunque esto varía un poco con la forma física del alimento (s6lido o líquido) y los
nutrimentos de los que se compone, como se describe más adelante. Por lo tanto,
el est6mago sirve como reservorio y permite que las partículas de alimento avancen
despacio hacia el duodeno para maximizar su probabilidad de asimilación. Para
cumplir esta función, el estómago tiene características de presión-volumen notables
142
MOTILlDAD GÁSTRICA / 143
que son vitales para recibir el volumen de la comida sin permitir un reflujo signifi-
cativo del contenido gástrico hacia el esófago o sin empujarlo en forma prematura al
duodeno. La distensión del estómago también suministra información importante
a los segmentos más distales del tubo digestivo, además de que contribuye a la señal
de la saciedad. Es probable que estas últimas características sean la base de la efecti-
vidad del procedimiento quirúrgico de reducción gástrica para el tratamiento de la
obesidad mórbida, ya que el pequeño reservorio gástrico remanente sólo permite al
paciente ingerir cómodamente comidas pequeñas.
Por último, el estómago tiene funciones de motilidad distintivas durante el estado
de ayuno. Lo más importante es que ha desarrollado mecanismos mediante los cuales
los sólidos ingeridos que no pueden digerirse o dispersarse en forma mecánica pueden
expulsarse del estómago en condiciones normales. Ésta puede considerarse una función
de "limpieza doméstica", que barre materiales no digeridos o cuerpos extraños inge-
ridos por toda la extensión del tubo digestivo, a partir del estómago. Esta función de
limpieza, que posee la mediación de un patrón de motilidad específico conocido como
complejo motor migratorio o MMC, explica por qué las monedas u objetos similares
que ingieren los niños pequeños se expulsan al final con las heces.
Reservorio
(contracciones tónicas)
Bomba antral
Prloro (contracciones fásicas)
Figura 8-1. Regiones del estómago que intervienen en las respuestas de motilidad.
144 / CAPiTULO 8
parte distal del estómago, que constituye la porción distal del cuerpo y el antro, sirve
en especial para moler y triturar la comida. Por último, el plloro actúa como esfínter
que controla la cantidad y tamaño de las partículas de alimento que salen del estómago,
en el estado posterior a la ingestión. Por el contrario, la relajación completa del píloro
es crucial durante la limpieza mediante el complejo motor migratorio.
Capas musculares
Como en otras regiones del tubo digestivo, las capas musculares del estómago con-
sisten en una capa circular de músculo liso dispuesta en forma circunferencial, y más
cercana a la luz, y una capa longitudinal orientada a lo largo del órgano. Sin embargo,
como el estómago tiene la forma de un saco y no la de un tubo simple, estas distintas
capas musculares pueden asumir mayor o menor importancia en las distintas regiones
funcionales del estómago yes probable que también sean relevantes para los patrones
específicos de motilidad. Por lo tanto, el músculo circular es prominente en todo el
estómago, aunque un rasgo notable es que mantiene un aislamiento eléctrico casi com-
pleto de la capa muscular circular del intestino delgado por la presencia de un tabique
de tejido conjuntivo al nivel del píloro. Por otro lado, el músculo longitudinal es más
prominente en la parte distal del estómago y la mayor parte de estas fibras musculares
se continúa con las del duodeno. También existe una región pequefia de fibras muscu-
lares con orientación oblicua en la curvatura menor del estómago que se continúa
con la unión gastroesofágica y se limita al cardias. Por último, el píloro es una región
especializada de músculo circular hasta el punto donde el calibre de la luz gástrica se
reduce mucho antes de su entrada al duodeno; sirve como barrera mecánica a la salida
de alimento, reforzada además por un pliegue de mucosa redundante.
Las células musculares lisas de las distintas regiones funcionales del estómago
también poseen distintas propiedades contráctiles, intrínsecas a estas células (pro-
piedades miógenas) e independientes de las sefiales neurales o humorales. Lo más
importante para esta discusión es la diferenciación entre las contracciones fásicas
y las tónicas. Algunos músculos lisos se contraen y luego se relajan en cuestión de
segundos y esto se conoce como contracciones fásicas, importantes en la parte distal
del estómago. Por otro lado, las tónicas son contracciones sostenidas, más notorias
en la parte proximal del estómago y pueden persistir muchos minutos. Ambos tipos
de contracciones son vitales para mediar las propiedades específicas de motilidad
necesarias para la función de cada región del estómago.
Inervación
El estómago procesa abundantes sefiales neurales, intrínsecas y extrínsecas. Las
principales vías extrínsecas para la regulación de la motilidad gástrica son de tipo
parasimpácico y se hallan en el nervio vago. La mayor parte de las eferentes vagales
que terminan en el estómago corresponde a nervios colinérgicos estimulantes, aunque
unos cuantos nervios con altos umbrales de activación son inhibitorios y liberan
polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y óxido nítrico como neurotransmisores
principales. Las aferentes vagales también son cruciales para el control de la función
de la motilidad. Son sensibles a estímulos mecánicos y químicos y activan sitios en
el núcleo del tracto solitario del núcleo motor dorsal en el cerebro. En forma más
limitada, la inervación simpática llega al estómago mediante el nervio esplácnico y
estos nervios liberan noradrenalina como neurotransmisor inhibitorio posganglio-
MOTILlDAD GÁSTRICA / 145
Región
marcapaso
"
146 / CAPITuLO 8
realidad de cualquier otro segmento del tubo digestivo. Las ondas de despolarización
que ocurren como respuesta a la actividad marcapaso de la red de células intersti-
ciales de Cajal no tienen la magnitud suficiente para iniciar potenciales de acción
en el músculo liso. Por el contrario, sólo cuando la liberación de neurotransmisores
estimulantes de las terminaciones nerviosas entéricaS se superpone a estas ondas
de despolarización, puede haber un potencial de acción, lo que a su va. induce la
contracción del músculo liso (fig. 8-3). Por consiguiente, pueden obtenerse varios
patrones de motilidad en caso que el estómago esté lleno con una comida o se
encuentre en estado de ayuno.
El BER difiere en los diversos !iegmentos intestinales. Por ejemplo, en el estómago
es de unos 3 ciclos por minuto (cpm), mientras que en el duodeno es de 12 cpm. Se
presume que esto refleja la presencia de marcapasos dominantes y separados en cada
segmento distinto, que luego pueden transmitir información eléctrica por todo el seg-
mento que controlan a través de la red restante de células intersticiales de Cajal.
Relajación receptiva
La capacidad del estómago para relajarse conforme aumenta su volumen
~ es esencial para funcionar como reservorio. El proceso por el que esto
• ocurre se conoce como relajación receptiva y produce un descenso de la
presión gástrica, justo después de la ingestión de alimentos, que persiste hasta que
se vacían todos los sólidos del estómago. Algunos subdividen esta respuesta en dos
fases: la relajación receptiva, que es la respuesta coincidente con la deglución, y la
acomodación, que es la relajación del estómago mediada por la estimulación de meca-
norreceptores que se activan a medida que la pared gástrica se estira con la llegada
del alimento. Sin embargo, para los fines de este libro, el proceso completo puede
considerarse una sola respuesta integrada que implica una señal vagal coincidente
con la ingestión de alimento, reflejos vagovagales y reflejos intrínsecos mediados
por completo dentro de la pared gástrica (fig. 8-4). Los reflejos vagovagales y los
intrínsecos se desencadenan con la activación de terminaciones nerviosas sensibles
a estímulos mecánicos dentro de la pared gástrica. A su vez, la acetilcolina (ACh)
que se libera en las vías vagales actúa en regiones presinápticas para liberar más
Estimulado
O BER en reposo
Potencial
de membrana
(mV) [
-70
20s
Tensión [ 5
(g)
O
Figura 8-3. Ritmo eléctrico basal que establece el marcapaso gástrico. Nótese que las
ondas de despolarización iniciadas por el marca paso son insuficientes para activar las
contracciones, a menos que se superpongan con un estímulo contráctil.
MOTILlDAD GÁSTRICA / 147
Reflejo
vagovagal
neurotransmisores que relajan de manera activa al músculo liso gástrico, sobre todo
en la parte proximal del estómago. El VIP Y el óxido nítrico se han referido en esta
respuesta, aunque aún no se comprenden del todo sus contribuciones relativas y es
posible que también participen otros mediadores.
El tono gástrico también puede afectarse por señales de retroalimentación que
provienen de segmentos más distales del tubo digestivo. Por ejemplo, la distensión
del duodeno induce un descenso del tono del fondo gástrico. Se activan reflejos
similares cuando la concentración de grasa o proteína se eleva en la luz duodenal. De
esta manera, se retrasa el vaciamiento gástrico hasta que el duodeno pueda procesar
más nutrimentos. La distensión del colon también causa relajación del estómago, al
igual que la perfusión de glucosa o grasa en el íleon. Esta última respuesta se conoce
como "freno ileal" y su función fisiológica es informar la superación de la capacidad
148 I CAPiTULO 8
de absorción de la parte proximal del intestino delgado, para lo cual una respuesta
apropiada consiste en retrasar la liberación de nutrimentos del estómago. Además
de los reflejos mediados por el sistema nervioso entérico para producir estos patrones de
motilidad gástrica, las sefiales retrógradas del tipo descrito también se atribuyen a la
colecistocinina (CCK). Como se explicó antes, esta última es un mediador hormonal
importante durante la fase intestinal de la respuesta a una comida. Cuando se altera la
motilidad gástrica, lo más probable es que esta hormona actúe mediante la unión con
los receptores CCK-A que se expresan en las aferentes sensoriales vagales.
Por el contrario, la distensión gástrica emite sefiales hacia segmentos más distales
a fin de alistarlos para la llegada de la comida. Es probable que el mejor conocido
de estos reflejos sea el gastrocólico, el cual induce la necesidad de defecar poco des-
pués de ingerir una comida. En forma similar, el reflujo gastroileal permite la relajación
de la válvula ileo~ca1 como reacción a la distensión gástrica. Al mismo tiempo, se
estimula la contracción del íleon mediante la peristalsis, un patrón de motilidad
propulsor. Por lo tanto, este reflejo permite que el íleon vacíe cualquier contenido
restante hacia el colon con objeto de prepararlo para recibir la comida entrante.
Las contribuciones relativas de la neurotransmisión mediante el sistema nervioso
entérico y los factores humorales en la generación de estos reflejos aún es tema de
ciena controversia entre los investigadores de la motilidad intestinal.
Mezcla y molienda
El pa~rón p~incipal ~e motilidad ~e la porción dis~al del es~ómago ~esp~és
. de la mgestlón de alimentos consiste en contraccIOnes fáslcas rápidas Clf-
• cunferenciales que incluso ocluyen la luz (fig. 8-5). La velocidad de estas
contracciones depende del ritmo eléctrico basal y ocurren cuando la liberación de
los agonistas contráctiles se superponen a este ritmo, lo que aumenta la magnitud
y duración de las contracciones individuales. Las contracciones avanzan desde la
región marcapaso hacia el píloro con un patrón peristáltico. Cuando comienzan
estas ondas contráctiles, impelen el contenido hacia la salida del estómago. Sin
embargo, a medida que aumenta la velocidad de la 'onda peristáltica, alcanza a
todas las partículas que hay en la luz gástrica, salvo las más pequefias, por lo que la
mayor parte de la comida se moviliza de regreso hacia el cuerpo del estómago. El
resultado neto de este movimiento retrógrado, que se conoce como retropulsión, es
la mezcla del contenido con el jugo gástrico y la reducción mecánica del tamafio de
las partículas de alimento. La dispersión mecánica de la comida también se favorece
por la propulsión de las partículas más pequefias contra el píloro casi cerrado, lo que
produce fuerzas en cizalla que actúan sobre ellas. En efecto, el estómago actúa como
un tamiz, además de un homogeneizador, y mueve de forma gradual las partículas
de alimento más cercanas a la salida gástrica al mismo tiempo que retiene las que
necesitan reducirse aún más.
Aún no se comprenden bien los mediadores neurohumorales del patrón de moti-
lidad en presencia de alimento en la parte distal del estómago. Al parecer, hay un
componente vagal, ya que la vagotomía reduce las contracciones fásicas de esta
región, mientras que la estimulación del nervio vago las aumenta. La distensión de
la parte proximal del estómago puede iniciar reflejos intrarnurales que aumentan la
motilidad, como un reflejo fundoantral. Se ha sugerido la existencia de un mediador
MOTILlDAD GÁSTRICA / 149
Contracción A
;?
a...
o
O) 100
al Solución de glucosa
E
~Q) 80
Q)
Solución de protefna
e 60
Q)
esta etapa se produce a un riono relativamente constante, con los tamafios de exclusi6n
ya mencionados. La capacidad del est6mago para entregar s610 partículas pequefias al
intestino delgado tiene relevancia nutricional. Si se pierde la discriminaci6n del tamafio,
se requiere más tiempo para digerir y absorber los constituyentes de la comida en el
intestino delgado y es posible que deba recurrirse a la reserva anat6mica para asimilar por
completo estos nutrimentos. Otro rasgo notable de las funciones de motilidad vinculadas
con el vaciamiento gástrico es que el6rgano puede distinguir las fases líquidas y s6lidas
de una comida para vaciar las primeras en menos tiempo.
Las comidas grasosas tienen un tratamiento un poco diferente respecto de
las comidas mixtas ya aludidas. Aunque las grasas de la dieta se convierten
• en líquido a temperatura corporal, se vacían con más lentitud que las
soluciones acuosas. Es probable que la retenci6n de lípidos en el est6mago por un
período prolongado mejore su emulsificaci6n gracias a las propiedades mezcladoras
gástricas, lo que mejora su digesti6n y absorci6n finales. Tal vez el vaciamiento más
lento de las grasas sea resultado de varios factores. Primero, las grasas permanecen
en la parte superior del conte~ido gástrico por su menor densidad y confluyen en
grandes g16bulos o adsorben partículas s6lidas por su escasa solubilidad en agua.
Segundo, es probable que los lípidos activen reflejos enterogástricos que atenúan la
motilidad propulsora, de manera que cualquier lípido que salga del est6mago reduce
en gran proporci6n el vaciamiento del resto de la grasa mediante la liberaci6n de
CCK y la activaci6n del sistema nervioso entérico. Por estas razones, a los pacientes
con disminuci6n del vaciamiento gástrico por alguna enfermedad se les recomienda
evitar comidas grasosas (más adelante se proporcionan detalles al respecto).
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Alimentación
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;f Intervalos de tiempo. 1 h
Figura 8-7. Valoración del complejo motor migratorio seguido del patrón de motilidad
en un perro. Cada complejo de la fase 111 del antro va acompañado de un aumento de
la motilina plasmática, mientras que la liberación de motilina se suprime después de la
alimentación. (Tomado de Hasler WL Physiology of gastric motility and gastric emptying.
En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang C, Powell OW (eds.). Textbook of
Gastroenterology.4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003,)
Estenosis pilórica
La estenosis pilórica hipertrófica es un trastorno congénito que suele manifestarse
en la lactancia. Es más frecuente en varones: uno de cada 150 varones recién naci-
dos tiene este problema. El píloro no se relaja en forma apropiada después de una
MOTILlDAD GÁSTRICA / 153
Gastroparesia
La gastroparesia es un conjunto de trastornos de diversas causas en los que se afecta el
vaciamiento gástrico, aunque sin evidencia de obstrucción. Los síntomas de este pade-
cimiento incluyen saciedad, náusea, vómito, distensión y molestia abdominal superior.
Un patrón típico es que los sujetos presenten vómito posprandial tardío de alimento no
digerido o sólo digerido en forma parcial. Por lo gen~ral hay un efecto más profundo en
el vaciamiento de alimentos sólidos y los individuos toleran bastante bien los líquidos.
La gastroparesia tiene varias causas. Aunque la forma idiopática es más frecuente,
también puede ser resultado de alguna enfermedad sistémica que ocasione alteracio-
nes de la función neuromuscular, como la diabetes o la esclerodermia. Es posible que
aparezca a consecuencia de un tratamiento médico o quirúrgico. Por ejemplo, las
operaciones que dañan el vago alteran el vaciamiento gástrico porque el estómago
necesita el estímulo extrínseco para alcanzar la expresión completa de esta respuesta.
De igual forma, varios medicamentos (los típicos son anticolinérgicos y opiáceos)
afectan el vaciamiento gástrico.
En clínica, tal v~ la forma de gastroparesia que representa un mayor desafío es la
que sufren los pacientes con diabetes de larga evolución. Por lo regular, la disfunción
gástrica es reflejo de una neuropatía más generalizada en estos pacientes, pero puede
agravar la enfermedad subyacente. Por ejemplo, como el aporte de nutrimentos al
duodeno es impredecible, esto tiene implicaciones en la capacidad del sujeto para
mantener el control de la glucemia. La hiperglucemia misma tiene efectos sobre la
motilidad gástrica, ya sean directos o a través del nervio vago.
El tratamiento de la gastroparesia depende de la comprensión de la fisiología del
vaciamiento gástrico. Se sugiere a los pacientes ingerir comidas pequeñas y aumentar
la proporción de nutrimentos aportados en forma líquida, los cuales se vacían pronto
del estómago de acuerdo con la cinética de primer orden. También se recomienda
una dieta baja en grasas para evitar el aumento considerable de la colecistocinina que
154 / CAPITULO 8
Vómito
Aunque el vómito no es un trastorno de la motilidad gástrica por sí mismo,
se considera en esta sección porque propicia la evacuación del contenido
• gástrico. El vómito refleja la interacción coordinada de fenómenos neurales,
humorales y musculares. Puede ser resultado de estímulos centrales o periféricos
(fig. 8-8), pero se requiere la participación de regiones centrales del cerebro para
coordinar las respuestas necesarias. Una zona quimiorreceptora activadora que se
localiza en el área postrema del bulbo raquídeo recibe las aferencias corticales, buca-
les, vestibUlares y periféricas. Además, la barrera hematoencefálica de esta región es
relativamente permeable. Esto significa que la zona quimiorreceptora activadora
puede detectar los componentes químicos de la sangre y el líquido cefalorraquídeo.
Varios estímulos pueden inducir náusea (sensación de inminencia del vómito) o el
vómito real. Por consiguiente, es probable que la náusea y vómito consecutivos a
causas endocrinas, como sucede durante la etapa temprana del embarazo, sean de
origen central. En el plano central, el vómito también puede precipitarse por olores
repulsivos, estímulos visuales, dolor somático o sabores desagradables. Las aferentes
Respuesta Dolor
programada Suspiros
Estlmulación del vómito Anticipación
farrngea
Nervio
glosofarrngeo
Zona
Nervio vago quimiorreceptora
activadora del
área postrema
Fármacos
(p. ej., opiáceos, quimioterapia)
Hormonas Movimiento
(p. ej., embarazo) Vértigo
Ipecacuana
Fármacos citotóxlcos
Irritantes
Figura 8-8. Vras neurales que conducen al inicio del vómito como respuesta a varios
estrmulos.
MOTILlDAD GÁSTRICA / 155
periféricas también inducen el vómito. Esto ocurre en especial cuando hay irritantes
en la luz gástrica; algunas vías aferentes vagaIes que se originan en el estómago y que
tal vez se vinculen con quimiorreceptores se proyectan al área postrema. La náusea
también emite sefiales a las glándulas salivales para que aumenten su secreción; el
bicarbonato que se produce de esta manera puede servir en parte para proteger al
esófago del efecto nocivo del contenido gástrico.
Una segunda región cerebral, el núcleo del tracto solitario, también promueve a
la cascada emética, sobre todo después de la activación vagal (fig. 8-8). Esta región
recibe sefiales del área postrema, la porción abdominal del vago y los laberintos y
coordina las respuestas motoras necesarias. El vómito es efecto de un programa
estereotípico de acciones musculares somáticas. Primero, los músculos torácicos,
diafragmáticos y abdominales se contraen al mismo tiempo contra la glotis cerrada,
lo que produce el fenómeno del arqueo. La presión intraabdominal positiva elevada
también impele el contenido gástrico hacia el esófago. Luego, el cerebro coordina
la contracción sincrónica de los músculos de la inspiración y la espiración, lo cual
reviene el gradiente de presión torácica. A su vez, la presión torácica positiva ele-
vada favorece la expulsión del vómito. Al mismo tiempo, la respiración se suprime
y el movimiento de las estructuras laríngeas y faríngeas previene la aspiración y casi
siempre el paso del vómito a la cavidad nasal.
La motilidad intestinal también está regulada durante el vómito. El BER se sus-
pende y se sustituye por brotes de actividad eléctrica que se propagan en sentido
proximal. Esto da lugar a un patrón de motilidad conocido como contracción gigante
retrógrada o complejo contráctil retroperistáltico, que mueve el contenido gástrico
hacia el esófago. A pesar de la autonomía del sistema nervioso entérico para generar
patrones normales de motilidad gástrica y esofágica, la propulsión retrógrada que se
ve durante el vómito depende por completo de las sefiales provenientes de nervios
extrínsecos coordinados por los centros cerebrales que también regulan las funciones
de los músculos somáticos que permiten el vómito, como se describió antes.
El vómito es síntoma de una gran cantidad de enfermedades y trastornos yatrógenos.
Algunas de las causas de náusea y vómito se resumen en el cuadro 8-1 en varias categorías.
Las anormalidades mismas de la motilidad, como las ya descritas, pueden acompafiarse
CONCEPTOS CLAVE
El est6mago sirve para recibir la comida del es6fago y tiene funciones de motilidad
que inician el proceso dedlgestl6n y controlan el aporte de nutrimentos a segmentos
mds distales.
La relajaci6n receptiva de la parte proximal del est6mago permite que funcione
como reservorlo y asegura que la presi6n dentro del est6mago·cambie poco con-
forme aumenta su volumen para recibir una comida.
La parte distal del est6mago emplea contracciones fdsicas para moler y triturar la
comida; sólo se desplazan al plloro las partfculas mds pequeñas.
La fase 111 del complejo motor migratorio (MMC) se,compone"de grandes contrac-
ciones que se propagan en sentido distal mientras el pfloro se relaja al mdximo;esto
permite la salida Incluso de las partfculas grandes. Esta fase del MMC se vincula con
la liberacl6n de la hormona gastrointestinal motlllna.
El vaciamiento gdstrlco anormal puede ocasionar enfermedad. El vaciamiento gds-
trico puede alterarse por disfunci6n pll6rica o gdstrlca; ademds, lo afectan algunas
enfermedades sistémicas, como la diabetes y la esclerodermia.
El v6mlto es una respuesta mediada por mecanismos centrales ante diversos estfmulos
nocivos,dlstensi6n gastrointestinalexcesiva o influencias hormonales. El v6mito requiere
un programa de respuestas musculares, en músculos somdticos y gastrointestinales, e
implica la propulsi6n retrógrada del contenido gdstrico para expulsarlo del cuerpo.
MOTILlDAD GÁSTRICA / 157
• ¡•
PREGUNTAS DE ESTUDIO
8-5. Una mujerde SO años de edad que padece diabetes tipo 7desde hace casi 40 años
acude al médico porque tiene dolor epigástrico y sensación de que la comida
regresa a su boca. Es probable que el control imperfecto de los niveles sangulneos
de glucosa durante la larga evolución de la enfermedad primaria lesionara la
estructura siguiente:
A. Neuronas entéricas
B. Músculo circular gástrico
C. Músculo longitudinal gástrico
D. Esf(nter esofágico inferior
E. Células parietales
LECTURAS SUGERIDAS
Hasler WL Approach to the patient.with nausea and vomiting. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitt N, Laine
L, Owyang C, Powell Ow, eds. Tatbook ofGastromterology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams
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Motilidad intestinal
11
OBJETIVOS
~
Como se explicó en los capítulos anteriores, la función principal del intes-
tino delgado es digerir los diversos componentes de la comida y absorber los
nutrimentos resultantes hacia la corriente sanguínea o el sistema linfático. Los
patrones de motilidad observados en el intestino delgado se alteran en grado conside-
rable con la ingestión de alimentos y la duración de estos cambios depende de la carga
calórica. En el estado posprandial, muchos de los patrones de motilidad del intestino
159
160 / CAP(rULO 9
delgado sirven no para impulsar el contenido intestinal en sentido distal, sino para
mezclar el contenido con las diversas secreciones digestivas y prolongar su exposición
al epitelio absorbente. Las capas musculares del intestino delgado interactúan para
realizar "dos pasos al frente y uno atrás", con lo que se retiene el contenido intestinal el
tiempo suficiente para posibilitar la extracción eficiente de la mayor parte o todas las
sustancias útiles. La velocidad con la que se impulsa el contenido también varía a lo
largo del intestino delgado. El desplazamiento es más rápido en el duodeno y yeyuno,
lo que permite la mezcla y propulsión rápidas del contenido, en sentidos oral yahoral.
A continuación, la motllidad se torna más lenta, lo que proporciona más tiempo para
la absorción de los nutrimentos que se captan con lentitud, en especial los lípidos.
Después, una vez que la comida se digiere y absorbe, el intestino delgado cambia al
complejo motor migratorio (MMC), ya descrito en relación con el estómago, un
patrón de inmovilidad relativa interrumpida por patrones de motilidad propulsora que
expulsan los residuos no digeridos por el intestino delgado en dirección del colon.
ANATOMfA FUNCIONAL
Capas musculares ;
El intestino delgado, un tubo que mide cerca de 600 cm de largo en el adulto normal,
está rodeado por dos capas musculares superpuestas que juntas conforman la muscular
externa. Hay una capa de mtísculo liso circular más cerca de la mucosa y la cubre una
capa muscular longitudinal. En conjunto, estas capas musculares pueden producir la
mayor parte, si no todos, los patrones estereotípicos de motilidad del intestino delgado.
También existe una capa delgada situada entre la mucosa y la submucosa, la muscular
de la mucosa, pero no está clara la contribución de ésta a la propiedades generales de
motilidad del intestino delgado; es probable que confiera funciones de motilidad
específicas a las estructuras de la mucosa, como las vellosidades.
Las funciones de las capas musculares circular y longitudinal están integradas.
En parte, esto se debe al gran acoplamiento eléctrico que hay entre ellas. Otras
estructuras, conocidas como uniones comunicantes, permiten el paso de segundos
mensajeros pequefios y sefiales eléctricas entre las células adyacentes; esto significa
que la estimulación de una célula muscular lisa puede transmitirse con rapidez a
sus vecinas sin la necesidad de una sefial neural adicional. La actividad de las células
intersticiales de Cajal, como se mencionó acerca del estómago, también coordina la
función de las dos capas musculares. Estas células marcapaso tienen ciclos rítmicos
de despolarización que se relacionan con las oscilaciones en la concentración intra-
MOTILlDAD INTESTINAL / 161
Colon sigma/de
Recto ---1-1--.
Válvulas rectales
Capas musculares
que constituyen ~r-""-,"=",-I-_ Esfrnter anal interno
los estrnteres anales--.-T=-=--I
interno y externo ~-----"'--=--:::o____
Estrnter anal externo
Conducto anal
del colon. Por otro lado, los nervios pélvicos son las vías de las señales extrínsecas para
el resto del colon yel esfinter anal interno. Por último, los nervios pudendos transmiten
las señales de la región sacra de la médula espinal hacia el esfinter anal externo y las capas
musculares del piso pélvico. En realidad, a diferencia de otras regiones del tubo digestivo
descritas antes, las señales voluntarias de estas últimas estructUraS son vitales para su fun-
ción. La capacidad para contraer el esfínter anal externo y los músculos del piso pélvico,
un comportamiento aprendido durante el entrenamiento sanitario, permite diferir la
defecación hasta el momento en que sea socialmente conveniente.
Esffnteres
~
Como se mencionó antes, los esfínteres regulan el paso del contenido por
todo el intestino delgado y el colon. La vdlvu/a ileocecal, o unión, es una
zona localizada de presión alta que no puede abolirse con neurotoxinas y
refleja la actividad de la capa muscular circular. A diferencia de los esfínteres de regio-
nes más proximales del tubo digestivo, la función principal de la válvula ileocecal
no parece relacionarse con el control del paso del contenido IuminaI al segmento
distal siguiente, por lo menos en condiciones normales. En lugar de ello, la fun-
ción crucial de la válvula es limitar el reflujo del contenido colónico al íleon. Esta
función es vital para mantener la esterilidad relativa del intestino delgado; la lesión
o disfunción de esta región puede propiciar crecimiento excesivo de bacterias en el
intestino delgado. En realidad, la válvula ileocecal se contrae como respuesta a la
distensión del colon, una respuesta que contribuye a limitar el reflujo del contenido
fecal. Este reflejo tiene la m~diación de señales simpáticas del nervio esplácnico. Sin
MOTILlDAD INTESTINAL / 163
Presión
pasiva
por heces
Recto
Estrnter
anal
interno
Estrnter
anal
externo
•
Defecación
Figura 9-2. Motilidad del recto y los esffnteres anales como respuesta al llenado
del recto y durante la defecación. Nótese que el llenado del recto con heces induce
un descenso inicial del tono del esfrnter anal interno, que se contrarresta por una
contracción refleja del esfrnter anal externo. A continuación, el esfrnter anal interno se
adapta al nuevo volumen rectal, lo que permite la relajación del esffnter anal externo. Por
último, la defecación ocurre cuando el esfrnter anal externo se relaja en fonna voluntaria.
(Tomado de Chang EB, Sitrin MO y Black DO. Gastrointestinal, Hepatobiliary and Nutritional
Physiology. Philadelphia: Uppincott-Raven; 1996.)
164 / CAP(rULO 9
El esfínter anal externo está formado por músculo estriado, en realidad por sec-
ciones de tres estructuras musculares distintas en la cavidad pélvica que envuelven
la parte distal del conducto anal. Si bien la mayor parte corresponde a músculo
estriado, conserva un tono de reposo notorio, alrededor de 20 a 300/0 de la totalidad
del tono del conducto anal. Sin embargo, puede contraerse en forma voluntaria y
también se contrae de manera refleja como reacción a la elevación súbita de la pre-
sión abdominal (como en la tos o cuando se levanta un objeto pesado).
~
Para el intestino delgado existe una distinción marcada entre la motilidad
~ que ocurre después de una comida y la que existe en los períodos de ayuno.
No obstante, la motilidad del colon tiene una relación temporal mucho
menor con la ingestión de una comida. Estas diferencias se reflejan en el tiempo
que tarda el contenido luminal en pasar por estos dos segmentos intestinales. En el
intestino delgado, las sustancias se desplazan de la boca a la válvula ileocecal en
poco menos de 2 h en los adultos sanos, en promedio; el tránsito es más rápido en la
porción proximal. El tránsito se vuelve más lento en proporción con las calorías
que se presentan al intestino, lo que hace posible mantener un ritmo relativamente
constante de absorción con diversas cargas de nutrimentos. Por otro lado, en el colon
el tránsito del ciego al recto puede tardar uno a dos días en promedio, con variabilidad
considerable entre los individuos fuera de este intervalo.
Durante e1ayuno, el intestino delgado mantiene el complejo motor migra-
torio (o MMC, que se mencionó por primera va. en el capítulo anterior).
• Cuando la comida abandona el intestino delgado, el MMC se reanuda
con sus tres períodos característicos: la fase I de quietud; la fase 11, consistente en
una cantidad creciente de contracciones intermitentes, pero rara va. propulsoras;
y la fase 111, en la que se observa un brote de cinco a 10 minutos de contracciones
intensas que se propagan en sentido distal (fig. 9-3). Como sucede en el estómago,
el propósito del MMC, y de la fase 111 en particular, es al parecer limpiar el intestino
de cualquier residuo de la comida. La fase III del MMC se produce por efecto de una
hormona, la motilina, pero aún se desconocen los estímulos que inducen la libera-
ción de esta sustancia en las células enteroendocrinas. El MMC también se presenta
en ciclos con la actividad contráctil de la vesícula biliar y la relajación del esfínter
de Oddi, además de aumentos periódicos de la función secretora del intestino y
los órganos que drenan en él; estas respuestas alcanzan su nivel máximo justo antes
del inicio de la fase 111. Se ha conjeturado que estas respuestas adicionales también
son importantes para la función de limpiaa del MMC. Por otra parte, es probable
que el MMC ayude a limitar el reflujo del contenido colónico al íleon, como lo ilustra
el hecho de que los pacientes en los que se interrumpe el MMC presentan algunas
veces crecimiento exagerado de las bacterias en el intestino delgado. Nótese que el
MMC no se propaga al colon en los seres humanos, aunque sí en otras especies.
MOTILlDAD INTESTINAL / 165
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Después de la ingestión de una comida, los fenómenos de motilidad en el
intestino delgado se vuelven más frecuentes, con patrones disefiados para
mezclar la comida con las secreciones intestinales y maximizar la exposición
de los nutrimentos digeridos a la mucosa absorbente. Muchas contracciones durante
el estado posprandial no impulsan el contenido o son retrógradas. En verdad, hasta
500/0 de las contracciones fásicas en el duodeno mueve el contenido luminal en sen-
tido proximal. La capacidad del intestino para presentar este patrón de motilidad,
que se explica con mayor detalle más adelante, depende primero del ritmo eléctrico
basal generado en el marcapaso intestinal y propagado a las células musculares lisas
circundantes. Sin embargo, como en el estómago, el ritmo basal sólo proporciona
-los nodos en los que pueden ocurrir las contracciones en cualquier momento deter-
minado porque los cambios rítmicos en el potencial de membrana que se inducen
en las células musculares son insuficientes para activar una contracción. Por el con-
trario, sólo cuando los efectos de los neurotransmisores y otros reguladores neuro-
humorales se superponen a este ritmo pueden producirse potenciales de acción. El
resultado es una serie de contracciones fásicas intermitentes que ocurren a lo largo
del intestino delgado y alcanzan su nivel máximo 10 a 20 minutos después de la
comida. La acetilcolina es un mediador crucial de estos efectos y el sistema nervioso
entérico es el principal sistema regulador. La vagotomía no impide la aparición del
patrón posprandial, aunque este procedimiento acorta su duración y aumenta la
latencia para su inicio después del comienzo de la ingestión. Por lo tanto, es probable
que las influencias vagales contribuyan a que los cambios de la motilidad intestinal
consistentes con el patrón posprandial empiecen durante la fase cefálica. Por otro
lado, la función de los mediadores hormonales es mucho menos clara. A diferencia del
MMC, la motilina no participa en la generación de las contracciones fásicas del estado
posprandial. En realidad, los niveles circulantes de motilina disminuyen después de
166 / CAPiTULO 9
Mezcla y segmentación
Durante el estado posprandial, los principales sucesos de la motilidad observados
en el intestino delgado son los que sirven para mezclar el contenido; si la hay, la
propulsión es lenta. Una contracción aislada en ausencia de otras, sean proximales o
distales, tiene el efecto de mezclar el contenido de la luz en la inmediata contigüidad
de la contracción (fig. 9-4). Otro patrón frecuente es la segmentación. En éste, una
sección del intestino delgado se ocluye por contracciones en sus extremos proximal
Contracción aislada
- V
~
------~--------
Segmentación
3$$E-8AfJ
p~
- -
Relajación
Figura 9-4. Patrones intestinales de mezcla y propulsión. Una contracción aislada mueve
el contenido en sentidos proximal y distal. La segmentación mezcla el contenido en una
sección corta de intestino, como se indica por la secuencia de tiempo de izquierda a
derecha. En el diagrama del lado izquierdo, las flechas verticales indican los puntos en los
que se inicia el siguiente conjunto de contracciones. Por último, la peristalsis, que incluye
una contracción y una relajación, impulsa el contenido en sentido distal.
MOTILlDAD INTESTINAL / 167
Peristalsis
La peristalsis produce propulsi6n distal en el intestino delgado y el colon. Es una res-
puesta de motilidad a la deformaci6n de la mucosa, ya sea por los efectos mecánicos del
paso del bolo sobre la pared intestinal o secundaria a la distensi6n intestinal. El estira-
miento rápido del intestino es un estímulo más efectivo para iniciar la peristalsis.
Como en el es6fago, donde la peristalsis es importante para desplazar el bolo de la
boca al est6mago, la peristalsis intestinal incluye las influencias de una contracci6n
ascendente y una relajaci6n descendente (fig. 9-4). La activación de los receptores de
estiramiento y tal VC2 de otros mecanorreceptores en la mucosa induce la liberaci6n
de 5-hidroxitriptamina (5-Hn y péptido relacionado con el gen de la calcitonina. A
su VC2, en el lado proximal al bolo, el músculo circular se acorta y el músculo longi-
tudinal se relaja, 10 que impele al bolo en sentido distal. Estas respuestas se atribuyen
a la acci6n de la acetilcolina y la sustancia P de las terminaciones nerviosas entéricas.
En la parte distal, el segmento que recibe al bolo tiene mayor calibre por el acorta-
miento del músculo longitudinal y la relajaci6n de la capa circular. Estas respuestas
se relacionan con la actividad del VIP y el6xido nítrico. Aunque la peristalsis es un
reflejo que puede explicarse por la actividad del sistema nervioso entérico, puede
modificarse por efecto de los nervios extrínsecos. Por ejemplo, el estado emocional
de un individuo puede modificar la motilidad intestinal.
Motilidad col6nica
~
La finalidad principal de los patrones de motilidad del colon es la de mezclar
el contenido y retenerlo el tiempo suficiente para permitir la recuperaci6n
6ptima del líquido usado durante el proceso digestivo. El colon tiene la
capacidad de resorber incluso grandes cantidades de líquido, como las producidas por
las enfermedades diarreicas secretoras que afectan al intestino delgado, siempre que
se proporcione el tiempo de contacto suficiente entre el contenido y la mucosa. Este
es el principio de los fármacos antidiarreicos que actúan sobre la motilidad intestinal;
si se interrumpen los patrones de motilidad propulsora, se incrementa la absorción
168 / CAPiTULO 9
Reflejo gastrocólico
Muchas personas advierten el apremio de defecar poco después de iniciar una comida.
Esta respuesta se produce por el reflejo gastrocólico, que es un arco reflejo largo activado
con la distensión gástrica. El reflejo produce un aumento generalizado de la motilidad
colónica, con movimiento masivo de las heces. Ya se ha identificado que el reflejo
gastrocólico tiene componentes sensibles a estímulos mecánicos y químicos y al
parecer la 5-HT y la acetilcolina son mediadores importantes de la respuesta. La
función de este reflejo es limpiar el colon a fin de aprestarlo para recibir los residuos
de una nueva comida.
Defecaci6n
La defecación es el proceso de eliminación de los residuos sólidos del tubo
digestivo e incluye varias estructuras dispuestas en y alrededor del recto y el
• ano. Al proceso de defecación lo precede el movimiento en masa de las heces
hacia el recto, como se explicó antes. La distensión del recto induce la relajación del
esfínter anal interno mediante la liberación de VIP y óxido nítrico de los nervios intrín-
secos en el reflejo inhibidor rectoanal, pero esta respuesta se contrarresta por la acción
simultánea para aumentar el tono del esfínter anal externo (fig. 9-2). En general, este
reflejo permite la defecación eficiente al tiempo que previene las fugas. La relajación
MOTILlDAD INTESTINAL / 169
del esfínter anal interno también permite el mecanismo de muestreo anal. Por 10 tanto,
aunque el recto está relativamente libre de terminaciones nerviosas, éstas abundan en
el ano. La parte del contenido rectal que ingresa al conducto anal se identifica como
gaseosa, sólida o líquida y hace posible iniciar la actividad adecuada del esfínter anal
externo para retenerla o permitir la expulsión voluntaria.
Después del entrenamiento sanitario, las personas pueden elegir el retraso de la
defecación hasta que sea socialmente conveniente, aun si una propulsión en masa
de heces llene la luz rectal. Por otro lado, cuando se desea defecar, la adopción de
una posición sedente o en cuclillas cambia la orientación relativa del intestino y
las estructuras musculares circundantes para rectificar la vía para la salida fecal. A
ello también contribuye la relajación del músculo puborrectal, con lo que se abre
el ángulo anorrectal. En seguida, la contracción rectal produce la fuerza propulsora
para expulsar las heces del cuerpo. La evacuación se intensifica con la contracción
simultánea de los músculos rectos del abdomen, diafragma y otros músculos eleva-
dores del ano, lo cual incrementa la presión intraabdominal. La maniobra de Valsa/va
(intento de espiración contra la boca y las cavidades nasales cerradas) puede usarse
para favorecer aún más la evacuación. Todos estos fenómenos ocurren cuando se
expulsan heces sólidas (en salud) o llquidas (en caso de enfermedad), aunque es
obvio que se requiere menos fuerza para evacuar heces líquidas. Por otra parte, la
expulsión voluntaria de flatos supone las funciones contráctiles mencionadas, pero el
músculo puborrectal no se relaja y no se modifica el ángulo anorrectal. Esto permite
que el gas pase por el ángulo anorrectal agudo sin la salida simultánea de heces.
•
~, El íleo se refiere al estado temporal o permanente de inhibición de la moci-
~, lidad gastrointestinal. Los síntomas del íleo son los mismos que aparecen
cuando se produce una obstrucción física del intestino, aunque en el caso
del íleo la obstrucción sólo es funcional. El ejemplo más conocido de íleo es el que
se observa después de una operación abdominal; es probable que en esa situación
intervengan las influencias combinadas de factores neurógenos, miógénos y humo-
rales. Las incisiones quirúrgicas en la cavidad peritoneal pueden ocasionar inhibición
profunda de las funciones intestinales' durante varios días; los cambios en el colon
son los que más tardan en corregirse. Es probable que parte de la respuesta sea reflejo
del traumatismo, pero también se ha demostrado que los anestésicos reducen los
patrones de motilidad de manera independiente. La falta de motilidad produce dolor
y distensión, ya que el tubo digestivo es incapaz de impulsar el contenido en forma
apropiada, con la malabsorción consecuente.
Enfermedad de Hirschsprung
La enfermedad de Hirschsprung, también conocida como megacolon congénito, es
una anormalidad del desarrollo en la que no se desarrolla bien el sistema nervioso
entérico. Durante el desarrollo embrionario, las neuronas derivadas de la cresta neural
primitiva migran a lo largo del intestino y pueblan en forma progresiva el sistema
nervioso entérico de la boca al ano. Este desarrollo neural se halla bajo el control de
varios factores de crecimiento y tróficos, incluidos el factor neurorrófico derivado
170 / CAPrTULO 9
de la gHa y la endotelina III. Las mutaciones de estos factores o sus receptores pueden
provocar la cesación prematura de la migración neural, lo que ocasiona que un seg-
mento de longitud variable al final del colon carezca de los ganglios de los plexos
neurales entéricos. También existe una deficiencia relativa de células intersticiales de
Cajal, lo que afecta aún más .la función de la motilidad. El segmento aganglionar,
que siempre inicia en el esfínter anal interno y se extiende cierta extensión variab.le
hacia arriba, permanece contraído en todos los casos, lo que representa una barrera
funcional al paso de materia fecal. A su vez, el segmento intestinal proximal a este
segmento se dilata al final.
La enfermedad de Hirschsprung siempre se diagnostica en la lactancia y ocurre en
uno de cada 5 000 neonatos vivos, aunque es posible que los casos menores se reconoz-
can en la edad adulta. Es factible que los recién nacidos sólo presenten manifestaciones
de obstrucción intestinal, pero los lactantes y adultos también desarrollan megacolon
que puede diagnosticarse por medios radiográficos. En cualquier caso, los síntomas
de la enfermedad pueden relacionarse con la ingestión de alimento. En la mayor
parte de los casos, el segmento afectado se limita al recto sigmoide; es rara la extensión
al resto del colon o, aún más, al intestino delgado. Los síntomas de este trastorno se
alivian por completo con la excisión quirúrgica del segmento anormal.
Incontinencia fecal
El angustiante problema de la incontinencia fecal sobreviene cuando se libera el con-
tenido rectal contra el deseo de la persona. Como debiera resultar evidente a partir
de la explicación previa sobre la defecación, la incapacidad del esfínter anal externo
para mantener el tono apropiado en el conducto anal es la causa más probable de
este trastorno. En condiciones normales, el esfínter anal externo mantiene sólo una
parte minoritaria del tono anal de reposo, pero su contribución se incrementa en
gran medida de manera refleja como respuesta a la distensión rectal súbita o cuando
la presión en la cavidad abdominal se eleva bruscamente con la tos o al levantar un
objeto pesado. Por consiguiente, el dafio en el esfínter anal externo puede reducir
su capacidad para contraerse en estos momentos críticos y ello causa incontinencia.
El dafio en el esfínter puede ser resultado de un traumatismo, lesiones obstétricas
o quirúrgicas, prolapso rectal o enfermedad neuropática que altere la función del
esfínter sin cambiar su estructura. Además de las funciones de motilidad del esfínter
anal externo para prevenir la incontinencia, la capacidad del músculo puborrectal
para formar un ángulo agudo entre los ejes del recto y el conducto anal representa
una barrera crucial contra la incontinencia; la peristalsis retrógrada en el recto tam-
bién representa una barrera sutil al flujo fecal. Por último, se necesita la sensibilidad
intacta en el conducto anal para iniciar una sefial de evacuación. En sujetos con
diabetes de larga evolución, la lesión de los nervios sensitivos (neuropatía diabética)
puede afectar esta sensibilidad, lo que también modifica la continencia.
El tratamiento de la incontinencia fecal puede ser desafiante y requiere fortaleci-
miento muscular del esfínter anal externo mediante ejercicio (biorretroalimentación)
o intervención quirúrgica, sobre todo si la incontinencia es resultado directo de la
lesión en el esfínter anal externo. Por otro lado, no hay medidas para corregir el
dafio nervioso en esta región.
CONCEPTOS CLAVE
~
El patrón de motilidad en los intestinos delgado y grueso no sólo sirve para impul-
sar el contenido intestinal, sino también para mezclarlo con enzimas y otros Jugos
digestivos, ademds de retenerlo en un segmento el tiempo suficiente para permitir
la óptima absorción.
Los patrones de motilidad del intestino delgado y el colon derivan sobre todo de la
actividad programada del sistema nervioso entérico, el cual responde a las caracte-
• rlsticas fisicoqulmicas del contenido luminal con objeto de generar los patrones de
motilidad adecuados para un conjunto determinado de condiciones fisiológicas.
Los esf(nteres regulan en parte el progreso del bolo a lo largo de los intestinos del-
gado y grueso. Al parecer, la importancia principal de la vdlvula ileocecal radica en
• prevenir el reflujo del contenido co/ónico allleon, con lo que se mantiene la esterili-
dad relativa del intestino delgado.
~
Los esflnteres anales interno y externo, que se hallan bajo control involuntario y
voluntario, respectivamente, controlan el movimi~nto del contenido co/ón/co al
exterior del cuerpo.
172 / CAPITULO 9
Después que la comida abandona el intestino delgado, los ciclos del complejo motor
migratorio (MMC) limpian el intestino de residuos no digeridos. La fase 111 del MMC,
el componente propulsor, se estimula por acción de la hormona motilina.
Los patrones de motilidad pueden modularse con señales humorales o mediante la
actividad neural extrlnseca. La motilidady los tiempos de tránsito son proporciona-
les al contenido calórico de la comida.
La función predominante del colon es de salvamento y reservorlo; el tránsito del con-
tenido luminal por el colon es lento y se produce una notarla deshidratación de él.
Las anormalidades inducidas o del desa"ollo del sistema nervioso entérico o las
lesiones traumáticas de las capas musculares pueden tener efectos fisiopatológicos
en la capacidad para procesar el contenido intestinal en forma apropiada•
• ¡ PREGUNTAS DE ESTUDIO
9-3. El mecanismo de muestreo anal permite el paso voluntario de flatos sin elimi-
nación de heces, incluso cuando el conducto anal estd lleno q:m materia fecal.
En comparación con la defecación, ¿cudl de los siguientes procesos no ocurre
durante el paso del flato?
A Elevación de la presión intraabdominal
B. Relajación del esflnter anal interno
C. Relajación del esflnter anal externo
D. Activación de las terminaciones nerviosas sensitivas anales
E. Relajación del músculo puborrectal
9-4. Una ejecutiva de 40 años que estaba sana sufre un episodio de gastroenteritis
virica en un viaje de negocios a México. Algunos meses después de regresar a
su casa reconoce brotes recurrentes de diarrea, dolor abdominal que se alivia
con la evacuación intestinal y distensión. No presenta pérdida de peso ni fiebre.
Adjudica sus slntomas al estrés del trabajo, pero no ceden después de un periodo
sabdtico de seis meses. Lo mds probable es que los sin tomas sean atribuibles a lo
siguiente:
A Enfermedad intestinal inflamatoria
B. Infección virica crónica
C. Infección gastrointestinal recurrente
D. Endometriosis
E. Hipersensibilidad visceral posinfecciosa
9-5. Después del parto con fórceps de su tercer hijo, una mujer de 36 años de edad
regresa con su médico: se queja de incontinencia fecal leve persistente cuando
• carga a sus hijos mayores, sin incontinencia urinaria. Lo mds probable es que sus
slntomas sean atribuibles a la disfunción de:
A. Nervios anales sensitivos
B. Esflnter anal interno
C. Esflnter anal externo
D. Nervios pudendos
E. Músculo puborrectal
LECTURAS SUGERIDAS
Bornstein Je. Costa M. Grider JO. Enteric motor and interneuronal circuits controlling motility.
NnlTOgastromtmJl MotiL 2004; 16:(suppl 1) 34-38.
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SECCiÓN IV
FUNCIONES
METABÓLICAS
Y DEL TRANSPORTE
DEL HíGADO
Anatomía funcional del hígado
y el sistema biliar
OBJETIVOS
• Comprender el papel del hfgado en la homeostasis integral del cuerpo y las
caracterfsticas estructurales que posibilitaTJ.sus funciones.
• Comprender las funciones de la secreción blliary la anatom(a del sistema biliar.
• Describir las caracter(stlcas circul(Jtorias inusuales del hfgado y la relación del flujo
sangufneo con el flujo biliar.
• Identificar los tipos celulares parenquimatosos y no parenquimatosos del hlgado,
sus relaciones anatómicas y funciones respectivas.
• Comprender las situaciones patológicas en las que se alteran la estructura y la
función del hlgado y el sistema biliar.
• Describir el papel del trasplante de hrgado en el tratamiento de la
enfermedad hepática en etapa terminal.
• Describir el fundamento fisiológico de las pruebas habituales de la función
hepática y la lesión del hrgado.
176
ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BIUAR / 177
CONSIDERACIONES ESTRUCTURALES
Con base en la explicación previa de las funciones principales del hígado es posible consi-
derar el diseño que requiere el órgano para mantener estas funciones. Uno de los factores
principales es la necesidad de que la masa de hepatocitos y las células de Kupffer estén
expuestas a los grandes volúmenes de sangre; este diseño permite el rápido intercambio
de solutos, incluidas las macromoléculas, entre los diversos tipos celulares del hígado;
se requiere además un sistema de conductos para transportar las sustancias excretadas
fuera del hígado. El hígado se divide en varias secciones macroscópicas conocidas como
lóbulos, pero éstos se distinguen sólo por su anatomía y apone sanguíneo. En cuanto a
las actividades fisiológicas, todos los lóbulos hepáticos son equivalentes.
Aporte sangufneo
~
MACROCIRCULACION y MICROCIRCULACION HEPATICAS
El hígado es único entre todos los órganos del cuerpo porque recibe la
mayor parte de su aporte sanguíneo en forma de sangre venosa, sobre
todo en el período posprandial. Incluso en reposo, el flujo sanguíneo que llega al
hígado por la vena porta mantiene un índice de 1 300 ml/min, en comparación
con 500 ml/min que recibe de la arteria hepática. Además, el porcentaje del flujo
sanguíneo que capta el hígado de la vena porta puede aumentar hasta casi 900/0 justo
después de una comida. La figura 10-1 presenta un diagrama de la circulación esplác-
nica. Nótese que la vena porta se forma por la confluencia de las venas esplénica y
mesentéricas superior e inferior, por lo que drena el bazo, estómago, páncreas, intes-
tino delgado y colon. Otro rasgo notable es que mientras los órganos esplácnicos
representan sólo S% de la masa corporal del adulto, reciben 250/0 del gasto cardíaco
y ocupan el tercer sitio en discrepancia masa/perfusión, sólo después del cerebro y los
riñones. Por lo tanto, el hígado recibe un riego sanguíneo que contiene cantidades
desproporcionadas de oxígeno y nutrimentos en relación con su peso.
. A nivel microscópico, la sangr~. irriga el hígado a través de una serie de
sinusoides, que son cavidades de baja resistencia que reciben sangre de ramas
• de la vena porta y la arteria hepática. En reposo, muchos de estos sinusoides
están colapsados, pero a medida que aumenta el flujo sanguíneo portal durante la
ingestión y absorción de una comida, se observa un reclutamiento gradual de los
sinusoides para permitir la perfusión del hígado con un volumen mucho mayor por
unidad de tiempo, pero con sólo una elevación mínima de la presión. El hígado
también tiene una organización morfológica distintiva que posibilita sus funciones.
Esta organización se basa en la llamada triada hepdtica que se forma con ramas de
la vena porta, la arteria hepática y los conductos biliares. La sangre fluye hacia una
rama de la vena porta en el centro de cada una de las áreas ponales, las cuales están
conectadas mediante cordones de hepatocitos cuboides a una vénula central que
drena en la vena hepática. Las ramas de la arteria hepática también discurren cerca
180 / CAPtruLO 10
as 700 mVmin
15-
c( Arteria
mesentérica
-
¡ Arteria mesentérica
Resto del
inferior
cuerpo
*Las ramas de la arteria hepática también Irrigan
al estómago, páncreas e Intestino del.gado
Figura 10-1. Esquema de la circulación esplácnica en condiciones de ayuno. Nótese
que incluso durante éste, el hfgado recibe la mayor parte de su irrigación sangurnea por
la vena porta.
Figura 10-2. Disposición de los vasos sangurneos, conductos biliares y hepatocitos que
forman el lóbulo hepático. Las ramas de la vena porta y la arteria hepática discurren de forma
paralela a los conductos biliares en las llamadas triadas portales. La sangre pasa por los
sinusoides dispuestos entre los hepatocitos para reunirse al final en la vena central. (Tomado
de Ross MH and Reith EJ. Histology.A Text and Atlas. New York: Harper and Row; 1985.)
Hfgado
utilizan durante la digestión y absorción intestinales de los lípidos, como se explica más
addante, pero cienos fármacos y sus metabolitos también circulan por esta vía, lo que
altera su farmacocinética. La imponancia fisiológica de este circuito radica en que hace
posible que la secreción rebase por mucho la vdocidad de síntesis o ingreso.
Parénquima y sinusoides hepáticos
Las funciones de metabolismo y transpone dd hígado dependen sobre todo de las
células que constituyen su parénquima. El tipo celular más abundante en d hígado es d
hepatocito (800/0 del total de células, cerca de 100000 millones en un hígado humano
adulto), mientras que los tipos celulares no parenquimatosos incluyen a las células
estrelladas, células endoteliales de los sinusoides y las células de Kupffer ya men-
cionadas. En esta sección se revisan las estructuras distintivas de estas células y los
ambientes extracelulares en los que se encuentran, así como la manera en que sus
propiedades contribuyen a las actividades fisiológicas dd hígado.
~ HEPATOCITOS
" Los hepatocitos son las "fábricas" metabólicas del hígado y las encargadas
. de la mayor parte de sus funciones características. Los hepatocitos son
células epiteliales polarizadas muy especializadas. Sus membranas apicales forman
hendiduras entre las células adyacentes que se conocen como canalículos (fig. 10-4).
Figura 10-4. Estructura del sistema biliar intrahepático. Los canaUculos biliares, que
en realidad están formados por las membranas apicales de los hepatocitos adyacentes,
drenan en los conductos intralobulillares y al final en los conductos biliares de la triada
portal. (Tomado de: Hansen JT and Koeppen BM. Netter's Atlas of Human Physiology. New
Jersey: leon Leaming Systems; 2002.)
ANATOMrA FUNCIONAL DEL HfGADO y EL SISTEMA BIUAR / 183
. LUZ SINUSOIDAL
"O.·, '·
.. ..
Hepatocito
=t
-~ ~ ~--- Endotelio
~Célula de Kupffer
LUZ SINUSOIDAL
Espacio
de Disse
Los canalículos forman una red continua que al final drena en los conductos biliares
(fig. lO-S). En el polo contrario del hepatocito, la membrana basolateral colinda con
la corriente sanguínea en los sinusoides hepáticos. Aunque la geometría de los hepa-
tocitos es más compleja que la del epitelio cilíndrico simple, como el que recubre
el intestino, éste puede servir para considerarlos a ambos en términos funcionales
similares. Por consiguiente, las membranas apica1es del hepatocito se hallan conti-
guas al mundo exterior, de modo similar a la placa continua de la membrana apica1
que poseen los enterocitos. Como también ocurre en un epitelio cilíndrico simple,
las membranas apica1 y basolateral de los hepatocitos están separadas por uniones
intercelulares herméticas que forman los canalículos. Sin embargo, estas uniones son
relativamente permeables y permiten el paso de glucosa y otros solutos pequeños.
Todos los hepatocitos tienen la capacidad para realizar un conjunto similar de
funciones metabólicas y de transporte. No obstante, hay evidencia sugestiva de que
tal vez las funciones reales, tal y como se expresan in vivo. representan un continuo
que se relaciona con la posición de las células respecto de las venas pona y hepática.
Este concepto de distribución en zonas sostiene que los hepatocitos más cercanos a la
vena porta, llamados de "zona 1" o células "periportales", y que reciben sangre rica
en oxígeno y nutrimentos, son los encargados de la mayor parte de las funciones
de destoxificación y secreción en circunstancias normales. Pese a ello, si se afecta la
184 / CAPrTULO 10
función hepática, se reclutan las células de las zonas 2 y 3, cada vez más cercanas a
la vena hepática, situación análoga a la "reserva anatómica" que se consideró en el
intestino. Por lo tanto, el hígado apoya la afirmación general según la cual el sistema
digestivo tiene una capacidad excesiva para sus funciones esenciales. La distribución
por zonas de las funciones de los hepatocitos también influye en su susceptibilidad a
la lesión. Por ejemplo, si disminuye el suministro sanguíneo hepático, los hepatocitos
de la zona 3 son más sensibles a la hipoxia, mientras que una lesión oxidante por la
reperfusión de un órgano que había sufrido isquemia casi siempre es más notable en
la zona 1. La inspección del patrón de lesión de los hepatocitos en relación con la
estructura hepática puede suministrar indicios sobre la causa lesiva del hígado.
Una propiedad final notable de los hepatocitos es su capacidad para regenerarse si
se pierde o extirpa una parte del hígado. En verdad, si se remueve un segmento hepá-
tico, los hepatocitos restantes proliferan en cuestión de unos cuantos días mediante
uno o dos procesos de mitosis para restituir el tejido perdido hasta recuperar un peso
equivalente. En modelos animales, de esta manera puede regenerarse hasta 700/0 de
la masa hepática total, incluso en animales adultos. El conocimiento de las sefiales
que impulsan este notable proceso de regeneración y de las que lo detienen una
vez que se recupera el tamafio original del hígado es escaso o nulo. Sin embargo,
tiene implicaciones muy prácticas, ya que a menudo puede efectuarse un trasplante
hepático por transferencia de tan sólo un segmento del hígado donador, incluso de
una persona viva. Esto tiene efectos benéficos evidentes cuando la disponibilidad
de órganos donadores es insuficiente para satisfacer las demandas .
" Las células de Kupffer provienen del linaje de los macrófagos y se encuen-
. tran en el epitelio sinusoidal del lado de la corriente sanguínea (fig. 10-5).
Se presupone que tienen un papel importante en la defensa del huésped en virtud
de sus propiedades fagocíticas tan activas. Su localización las expone a todo el flujo
sanguíneo portal y actúan como centinelas para detectar partículas provenientes del
intestino, como las bacterias. Las células de Kupffer también expresan receptores en
su superficie para pr.oteínas alteradas, como los receptores para inmunoglobulina Fc
que se utilizan para interiorizar proteínas ajenas o microorganismos recubienos con
anticuerpos del huésped. La activación de las células. de Kupffer puede inducir la
producción de citocinas y otros mediadores inflamatorios que contribuyen a la lesión
hepática, sobre todo a la lesión de las células endoteliales sinusoidales adyacentes.
ENDOTEUO SINUSOIDAL
Las células endoteliales que recubren los sinusoides hepáticos tienen dos
• propiedades características que las distinguen de las células endoteliales de
otros órganos del cuerpo. Primero, están perforadas y tienen grandes poros intrace-
lulares que se conocen como fenestras y miden de 100 a 200 nm de diámetro. Su
función es permitir el paso incluso de grandes macromoléculas a fin de extraerlas de
la sangre, como la albúmina unida a ligandos (p. ej., diversos lípidos) y lipoproteínas.
Al mismo tiempo, impiden el paso de células (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) y
quilomicrones intactos. Como segunda propiedad característica, las células endo-
teliales sinusoidales del hígado sano carecen de una membrana basal. Al igual que
las fenestras, la falta de una membrana basal es un rasgo del disefio que aumenta la
ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BILIAR / 185
Remanentes
Membrana basolateral de quilomicrones
del hepatocito
Figura 70-6. Tamizado forzado en los sinusoides hepáticos. Los eritrocitos, que son
demasiado grandes para pasar por las fenestraciones endoteliales, empujan a las
partículas más pequeñas, como los remanentes de quilomicrones, hacia el espacio de
Disse, donde pueden interactuar con las membranas de los hepatocitos.
186 / CAPiTULO 10
Esfrnter de Oddi
los conductillos drena hacia los sinusoides. El flujo en este plexo capilar se proyecta en
sentido opuesto al flujo biliar, lo cual tiene implicaciones para la modificación de la
composición de la bilis a medida que se desplaza por los conductillos. Por ejemplo,
la glucosa que entra a la bilis a través de las uniones herméticas canaliculares se elimina
en forma activa conforme la bilis fluye a través de los conductillos biliares más peque-
ños y luego regresa a los sinusoides. Los conductillos biliares más grandes diluyen y
alcalinizan la bilis, un proceso similar a la función de los conductos pancreáticos.
Los conductos biliares sirven sólo como conductos para la bilis sin modificar
demasiado su composición, además de agregar moco proveniente de las glándulas
peribiliares. Se presupone que la secreción mucosa sirve para proteger al epitelio
de los conductos contra los efectos tensoactivos de la bilis que podrían ser nocivos;
también es probable que protejan contra la invasión bacteriana de las vías biliares.
Otro rasgo notable es que el conducto cístico tiene una luz espiral. Se cree que esto
incrementa la turbulencia del flujo biliar, lo que reduce el riesgo de que la bilis
concentrada se precipite y forme cálculos. Por último, entre una comida y otra la
bilis se almacena en la vesícula biliar; se trata de un saco ciego recubieno por células
epiteliales muy absorbentes con uniones herméticas bien desarrolladas entre ellas. La
vesícula biliar no sólo sirve para almacenar la bilis; también la concentra mediante
mecanismos que se explican en el capítulo 12. Pese a ello, la vesícula biliar no es
indispensable para la vida y puede extirparse sin comprometer la nutrición. En este
caso, la reserva de ácidos biliares se sitúa en el intestino delgado y puede haber una
alteración menor en la digestión de grasas. Los pacientes que carecen de la vesícula
biliar toleran grandes comidas grasosas sin gran dificultad.
Los sujetos que sufren insuficiencia hepática aguda tienen con frecuencia ictericia
(coloración amarilla de la piel atribuible a la bilirrubina retenida) y el cuadro progresa
en poco tiempo hasta la alteración del estado mental, confusión y coma (debido
al incremento del amoniaco plasmático y la hipoglucemia), junto con trastornos
de la coagulación sanguínea. También es de esperar que la insuficiencia hepática
se acompañe de problemas en múltiples sistemas corporales, incluidas alteraciones
cardiovasculares y renales. En la mayor parte de los casos el tratamiento es sólo de
apoyo, sobre todo si ya se identificó y eliminó el agente causal:"En el caso específico
de la insuficiencia hepática relacionada con sobredosis de acetaminofeno (la causa
individual más frecuente de la insuficiencia hepática aguda en Estados Unidos), la
administración de N-acetilcisteína poco después de la sobredosis tiene beneficios
terapéuticos, tal vez por el aumento de la capacidad del hígado para convertir los
metabolitos tóxicos del fármaco en conjugados con glutatión que pueden eliminarse
en forma segura. En general, el único tratamiento definitivo para la insuficiencia
hepática aguda progresiva es el trasplante, aunque parece probable que en el futuro
algunos dispositivos de apoyo hepático extracorpóreo experimentales ("hígados arti-
ficiales" que pueden reproducir algunas, si no todas, las funciones metabólicas del
hígado) suministren nuevas opciones terapéuticas.
Hipertensión portal
Se conoce como hipertensión portal al conjunto de trastornos en los que se incrementa
la resistencia al flujo sanguíneo a través dd hígado, lo cual tiene varias causas y produce
diversos problemas. Como ya se ha explicado, los vasos sanguíneos dd hígado sano
tienen muy baja resistencia y las presiones se devan poco cuando aumenta d flujo, ya
190 / CAPiTULO 10
Trasplante de hfgado
El tratamiento definitivo de la enfermedad hepática en etapa terminal es el
trasplante. En los 40 afias transcurridos desde que se practicó esta operación
• por primera vez con buenos resultados se ha convertido en un tratamiento
muy exitoso para personas con enfermedad avanzada. La mayoría de los pacientes
que se somete a trasplante hepático sobrevive más de cinco afias y muchos se recu-
ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BILIAR / 191
peran lo suficiente para reanudar una vida activa y tener un empleo remunerado.
Sin embargo, el éxito del trasplante hepático está muy limitado por una crisis de
disponibilidad de órganos donadores; cada afio se agrega una cantidad mucho mayor
de enfermos a las listas de espera respecto del número de trasplantes que se realiza, lo
cual incrementa la proporción de pacientes que muere mientras aguarda un hígado.
En realidad, la prioridad para el trasplante se establece con base en la gravedad de la
enfermedad, lo que refleja el mayor riesgo de mortalidad a corto plazo. Los avances
en la práctica de trasplantes hepáticos parciales, ya sea de donadores cadavéricos o
vivos, aprovechan la capacidad hepática para regenerarse hasta que su tamafio final
concuerde con la masa corporal; esto produce un aumento gradual del número de
trasplantes que puede efectuarse. El trasplante de un donador vivo relacionado se
ha convertido casi en la norma para los receptores pediátricos, aunque aún existen
problemas éticos vinculados con el trasplante hepático con donador vivo relacio-
nado, ya que conlleva riesgos inherentes para el familiar sano.
El trasplante hepático implica la extirpación del hígado enfermo del receptor,
seguido por la implantación del órgano donador con reconexión de sus sistemas
vascular y biliar a los del receptor. Muchos pacientes que se someten a este proce-
dimiento experimentan una mejoría de la función hepática y la calidad general de
vida, aunque esto conlleva el precio de la inmunosupresión durante toda la vida con
sus riesgos implícitos. De igual manera, muchos sujetos presentan episodios agudos
de rechazo del injerto, aunque cada Vt:L es más frecuente que estos episodios puedan
tratarse con medicamentos y no parecen tener un efecto sobre la supervivencia del
injerto a largo plazo. Otras complicaciones del trasplante hepático incluyen trombo-
sis vascular (que algunas veces amerita un nuevo trasplante); complicaciones biliares
como fugas y estrechamientos; o enfermedad recurrente en el injerto, sobre todo si
la indicación para el trasplante fue hepatitis vírica o carcinoma hepatocelular. No
obstante, las rápidas mejorías de las conductas terapéuticas para estas complicacio-
nes del trasplante de hígado han aumentado en considerable medida los índices de
supervivencia. El éxito de este tratamiento subraya el papel fisiológico del hígado
en muchos sistemas corporales y funciones esenciales.
CONCEPTOS CLAVE
Las funciones del hfgado yel sistema biliar incluyen el almacenamiento y la liberación
de glucosa, sfntesis de protefnas, destoxificación de xenobióticos y amoniaco, metabo-
• ~ lismode hormonas endógenas, procesamiento inidal de lassustandas absorbidas en
el intestino y excreción biliar de moléculas lipofflicas y metales pesados.
Las funciones del hfgado se facilitan por sus caraderfsticas circulatorias únicas. La
~ sangre llega al hfgado por dos vfas: la vena porta, que drena sangre del intestino,
• y la arteria hepática.
....(!J)i La sangre pasa por el hfgado a través de un sistema de baja resistencia de sinusoides
, que maximiza la exposidón de los hepatocitos al contenido sangufneo.
~
Las funciones del hfgado son posibles por los tipos celulares especfficos que mantie-
nen reladones geométricas especiales. Los hepatocitos realizan la mayor parte de
las funciones metabólicas del hfgado y producen la secreción inicial de bilis.
.trJJ Las células de Kupffer recubren los sinusoides y limpian la sangre de partfculas, como
, las bacterias.
~
Las células endoteliales del hfgado tienen grandes perforaciones que permiten la
~ salida de pequeñas protefnas y otras moléculas de la circulación, pero impiden el
paso de células sangufneas y quilomicrones intactos.
Las células estrelladas hepáticas son contráctiles y es probable que regulen el cali-
~ bre de los sinusoides. En estado de salud también almacenan retinoides. En caso de
• enfermedad tienen un papel relevante en la generación de fibrosis•
.tlJJ La insuficiencia hepática, que ocasiona múltiples pro,blemas sistémicos, se debe al
, daño de las células del hfgado o el sistema biliar o al bloqueo del drenaje biliar.
• ¡ PREGUNTAS DE ESTUDIO
LECTURAS SUGERIDAS
Battaller R, Brenner DA Liver fibrosis.] Cün lnvnt. 2005;115:209-218.
Brenner DA, Rippe RA. Pathogenesis ofhepatic fibrosis. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L,
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Kanel Gc. Anatomy, microscopic structure and cen types of the Uvero En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz
N, Laine L, OwyaDg e, Powell Ow, eds. Ttxtbook olGastromterology. 4th ed. Philaddphia: Lippincott
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and Wl1kins; 2003:592-604. .
Formación y secreción de bilis
11
OBJETIVOS
~ Comprender las actividades fisiológicas de la bilis como v(a para la excreción y
auxiliar de la digestión y absorción de los "pidas de la dieta.
~ Comprender el modo en que se forman los dcidos biliares a partir del colesterol,
la manera como se modifican durante su paso por el Intestino y su función para
impulsar la secreción biliar.
~ Describir los principales I(pidos biliares y la forma en que se transportan al
canal(culo.
~ Describir el modo en que se modifica la composición de la bilis conforme ésta pasa
por los conductillos biliares.
~ Definir los mecanismos de transporte celular que tornan alcalina a la bilis.
~ Comprender las consecuencias de una falla en la secreción de bilis y los trastornos
que causa este problema..
~
El hígado cumple su función excretora mediante la producción de bilis, una
solución rica en lípidos que promueve la eliminación de solutos hidrófobos.
La bilis consiste en una solución de micelas en la que los ácidos biliares,
productos de los hepatocitos derivados del metabolismo del colesterol, forman mice-
las mixtas con fosfatidilcolina. Estas micelas mixtas solubilizan las moléculas que
de otra manera tendrían solubilidad mínima en agua, como el colesterol mismo y
varios xenobióticos. Además de su papel para excretar los productos hidrófobos de
desecho, la bilis también tiene una función importante en la digestión y absorción
de los lípidos ingeridos en la dieta. Los ácidos biliares forman micelas mixtas con
los productos de la digestión de los lípidos, lo que aumenta la velocidad con la que
pueden difundirse a través del ambiente acuoso de la luz intestinal. Aunque los
ácidos biliares no son indispensables para la captación de la mayor parte de los ácidos
grasos, que tienen una solubilidad en agua notoria, favorecen en buena medida la
eficiencia de este proceso. Por otro lado, los lípidos insolubles de la dieta, como los
ácidos grasos de cadena larga saturada y las vitaminas liposolubles, dependen casi
por completo de la solubilización en micelas para su absorción. En pacientes que
sufren colestasis puede haber deficiencias de vitaminas liposolubles.
195
196 / CAPrTULO 11
~
En laS personas, los únicos ácidos biliares producidos directamente a partir
del colesterol por acción de enzimas endógenas son los ácidos biliares pri-
marios, el ácido quenodesoxicólico y el ácido cólico. Sin embargo, cuando
FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BIUS / 197
Hidroxilasa-12a
•
Ha-' OH HO'"
Ácido cólico
HO OH
-B8d8~---------Baderi~--------.
OH
estos ácidos biliares ingresan a la parte distal del intestino delgado o el colon, se
someten a la acci6n de las enzimas bacterianas y se transforman en los ácidos biliares
secundarios. La conversi6n más importante es la deshidroxilación de la posici6n siete
del núcleo esteroide, con lo que se obtiene ácido litoc6lico a partir del ácido que-
nodesoxic61ico y ácido desoxic61ico a partir del ácido c61ico. También se producen
pequefias cantidades de un tercer ácido biliar secundario, el ácido ursodesoxic6lico
(llamado así porque es un ácido biliar importante en los osos), que en los seres
humanos se obtiene por la epimerizaci6n del grupo 7 -alfa-hidroxilo. Aunque s610
se forma una cantidad muy pequefia de ácido ursodesoxic6lico en las personas, es
importante conocer este compuesto porque se utiliza con fines terapéuticos. Los
ácidos biliares secundarios son menos solubles en agua que los primarios. En
particular, el ácido litoc6lico es citot6xico si se encuentra en altas concentraciones,
por lo que se desarrollaron mecanismos fisiol6gicos para limitar su toxicidad, sobre
todo en los conductillos biliares, como se describe con detalle más adelante.
198 / CAPITULO 11
Ácido billar
no conjugado
pKa= 5.0
I
~ 11
O
-O-N-CH2e-o-
I
H
Conjugado con glicina
pKa=3.9
11
O
~
11-O-7-(CH.>2Lf)
OH·
Conjugado con taurina
V
pKa< 1
Figura 11-2. La conjugación de ácidos biliares con glicina o taurina reduce el pKa.
FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BILIS / 199
Mlcela simple
Monómeros de ácidos biliares
Mlcela mixta
Fosfatidilcolina
Colesterol
Figura 11-3. Formas frsicas que adoptan los ácidos biliares en solución. Se muestra un
corte transversal de las micelas, que en realidad se cree que poseen una forma ciUndrica.
Las micelas mixtas de ácidos biliares presentes en la bilis hepática también incorporan
colesterol y fosfatidilcolina.
200 / CAP[TULO 11
Hepatocito
'-?oII1-- Canalrculo
Secreción activa - .........~
• Ácidos biliares
• Fosfatidilcolina
• Bilirrubina conjugada
• Xenobióticos
Difusión pasiva
• Agua
• Glucosa
• Calcio
• Glutatión
• Aminoácidos
• Urea
Figura 77-4. Vras para la entrada de solutos a la bilis por secreción activa o difusión
pasiva a través de las uniones herméticas entre los hepatodtos adyacentes.
su vez, estas micelas mixtas sirven como el "solvente" para las moléculas hidrófobas,
como el colesterol o los productos de la digestión de los lípidos.
Como se mencionó antes, la conjugación también altera las propiedades fisico-
químicas de los ácidos biliares. Lo más importante es que el proceso de conjugación
reduce el pKa de los ácidos biliares hasta 5 a 4 para los conjugados con glicina y a
menos de 2 para los conjugados con taurina (fig. 11-2). Como consecuencia, en el
pH fisiológico los ácidos biliares conjugados se encuentran ionizados por completo
y tanto en la bilis como en el contenido intestinal se hallan en forma de aniones.
Debido a su carga, los ácidos biliares conjugados son incapaces de cruzar las mem-
branas celulares en forma pasiva y necesitan un mecanismo de transporte activo para
su secreción o captación (fig. 11-4). Esto es importante para permitir la circulación
enterohepática apropiada de los ácidos biliares en coordinación con el período en
el que se necesitan para ayudar a la digestión de la comida.
COMPOSICiÓN DE LA BILIS
La bilis sufre varios cambios en su composición durante su desplazamiento por el
sistema biliar. Estos cambios son resultado de fenómenos de transporte activo y
pasivo, así como de la actividad de enzimas específicas.
FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BIUS / 201
Bilis canalicular
La secreción de bilis comienza cuando los ácidos biliares se secretan en forma
activa a través de la membrana canalicular. Como los ácidos biliares son par-
• tículas con actividad osmótica, la bilis canalicular es hiperosmótica durante
cierto tiempo. Sin embargo, las uniones herméticas que delimitan el canalículo son
relativamente permeables, por lo que el agua entra al canalículo para equilibrar la
osmolaridad, junto con cationes plasmáticos para mantener la neutralidad eléctrica. De
estos cationes, el calcio que se encuentra en concentraciones cercanas a la del plasma
(1 mM) tiene una gran importancia fisiopatológica porque en condiciones adversas
puede formar precipitados insolubles con ciertos solutos biliares, como la bilirrubina
no conjugada. Otros solutos secundarios también entran a la bilis por difusión pasiva
desde el plasma, entre ellos glutatión, glucosa, aminoácidos y urea.
La composición de la bilis canalicular también se modifica por la secreción
activa de otros sustratos del hepatocito. La fosfatidilcolina, un componente
• de la membrana del hepatocito, ingresa a la bilis y forma micelas mixtas con
los ácidos biliares conjugados. La proporción entre fosfatidilcolina y ácidos biliares
se aproxima a 0.3. Aunque la fosfatidilcolina es sólo uno de los fosfolfpidos que se
encuentran en la membrana plasmática del hepatocito, se libera en forma selectiva
hacia la bilis. Ahora se sabe que esto ocurre por la actividad de una proteína específica
llamada proteína 3 de resistencia a múltiples fármacos (MDR3; MDR2 en ratones)
que sirve como "flipasa", lo que significa que "voltea" a las moléculas de fosfatidilco-
lina de su posición normal en la hoja interna de la membrana canalicular para
expulsarlas de manera específica hacia la luz canalicular en forma de vesículas. Luego,
estas vesículas se fusionan con los ácidos biliares secretados para formar micelas mixtas.
Junto con varios transportadores canaliculares más, MDR2 forma parte de una gran
familia de transportadores de membrana dependientes de ATP conocidos como trans-
portadores ABC (del inglés ATP-binding cassette) y que también incluye a CFfR
El colesterol también se secreta hacia la bilis, sobre todo en los seres humanos,
en una proporción aproximada de 0.3 respecto de la cantidad de fosfatidilcolina (o
un décimo de la cantidad de ácidos biliares). Al parecer, cuando menos en parte,
esta secreción tiene la mediación de un heterodímero de dos transportadores ABC,
ABC5 y ABCS. En estado de salud, la bilis canalicular también contiene bilirrubina
conjugada que confiere a la bilis su característico color café y es soluble en agua,
además de diversos aniones y cationes provenientes de la biotransformación de xeno-
bióticos y hormonas endógenas en el hepatocito. En años recientes se ha observado
un enorme avance en el conocimiento de los transportadores de membrana que
permiten el ingreso a la bilis de estas últimas moléculas. El cuadro 11-1 muestra los
detalles de las moléculas conocidas.
Bilis hepática
La bilis hepática es la que sale del hígado en el conducto hepático común, antes de su
modificación adicional por el almacenamiento en la vesícula biliar (se describe en el
capítulo siguiente). Se cree que los conductos biliares grandes tienen poca capacidad
para modificar la composición de la bilis, aparte de agregar moco que tal vez sirve
como protector y lubricante. Por lo tanto, la composición de la bilis hepática es la
misma que sale de los conductillos, como puede demostrarse en forma experimental
mediante la cateterización del conducto hepático. La bilis hepática es isoosmótica
en relación con el plasma, un poco alcalina y contiene cantidades considerables de
IgA, pero no de glucosa o aminoácidos.
~
A diferencia de las enzimas digestivas que proceden del páncreas y contri-
buyen a la digestión de los nutrimentos por su acción catalítica, los ácidos
biliares contribuyen a la digestión y absorción de lípidos por acción de
masa. Esto significa que se requieren cantidades considerables de ácidos biliares
para solubilizar todos los productos de la digestión de grasas que se obtienen en una
dieta típica todos los días. Ya se explicó que el hígado sintetiza 200 a 400 rng de ácidos
biliares cada día. Sin embargo, es probable que la concentración de ácidos biliares
en la luz del intestino delgado durante la digestión se aproxime a lOa 30 mM, ya
que la secreción de ácidos biliares con una comida es alrededor de 2 000 a 3 000 rng
por hora.
Esto se consigue mediante el reciclaje de la mayor parte de los ácidos biliares secre-
tados durante una comida, de manera que hay una gran reserva (de unos 2 000 mg)
de estas moléculas en un ciclo continuo entre el intestino y el hígado (fig. 11-5).
Sfntesis hepática
~ ~strnter de Oddi
Derrama del
hfgado a la I
I
I
circulación I
I
sistémica I
I
I
¡- Intestino delgado
I
I
I
I
I
I
I
I
I
--+
I
I
~scape al colon
I
Captación pasiva I
I
de ácidos biliares
desconjugados
desde el colon
Colesterol
dietético 0.2 g/dfa Figura 11-6. Relación
de las reservas de
ácidos biliares con la
homeostasis corporal
total de colesterol
Síntesis
en estado de salud.
hepática y _~~
extrahepática La excreción fecal
0.8-1 g/día combinada de colesterol
y ácidos biliares es
equivalente al ingreso
de colesterol en la
dieta más su sfntesis
Colesterol intacto Colesterol endógena. (Tomado de
0.8 g/día excretado como Undergraduate Teaching
ácidos biliares Project of the American
0.2-0.4 g/dra GastroenterologiCal
\._---~- - - ) Association, Unit 11.
Excreción fecal = ingresos Copyright 2002.)
se desplaza al núcleo del hepatocito, donde actúa como factor de transcripción para
incrementar la síntesis de BSEP. Los ácidos biliares también reprimen la expresión
de Ntcp por mecanismos similares. El efecto neto es el descenso de la captación de
ácidos biliares y el aumento de su exportación a la bilis, lo que reduce los niveles
en el citosol. De igual manera, las cantidades elevadas de ácidos biliares en la luz
intestinal también reducen la expresión de asbt.
La síntesis de ácidos biliares también debe considerarse en el contexto del meta-
bolismo corporal total del colesterol (fig. 11-6). El colesterol es un componente
vital de las membranas celulares y la vaina de mielina de los nervios. Las reservas
corporales de colesterol reflejan la síntesis hepática y extrahepática (la mayor parte;
casi siempre 1 g/día en promedio), así como un pequeño componente derivado de la
absorción del colesterol de la dieta (alrededor de 0.2 g/día, de acuerdo con la dieta).
En el estado estable, el ingreso de colesterol debe equilibrarse con la eliminación. El
colesterol se pierde del cuerpo en dos formas: se secreta intacto hacia la bilis (cerca de
0.8 g/día) o después de convertirse en ácidos biliares (0.2 a 0.3 g/día). De cualquier
manera, la única vía excretora en estado de salud es la bilis, ya que ni el colesterol
ni los ácidos biliares se eliminan en la orina. Como es posible aumentar la síntesis
de ácidos biliares mediante la interrupciÓn de la circulación enterohepática, las
compañías farmacéuticas emplean esta propiedad para intensificar la eliminación
del colesterol en enfermos con niveles excesivos de lipoproteínas de baja densidad
en el plasma. .
Colestasis
La colestasis se refiere a un trastorno en el que se altera la producción de
bilis o se obstruye el flujo biliar. La colestasis puede ser consecuencia de los
• defectos en el hígado o en algún punto de las vías biliares. Las consecuencias
precisas varían según sea la causa del padecimiento.
Al final, es probable que los pacientes con alguno de estos trastornos necesiten
trasplante de hígado. En estas etapas tempranas, la PBC también puede tratarse con
ácido ursodesoxic6lico, el cual desplaza a los ácidos biliares más citot6xicos de la
reserva de ácidos biliares que se recicla. No obstante, la mayor parte de los estudios
de la terapéutica con ácido ursodesoxic6lico en la PSC ha suministrado resultados
decepcionantes. No se sabe cuál sea la razón de esta inconsistencia.
ICTERICIA OBSTRUCTlVA
Una causa más frecuente de obstrucci6n biliar es el bloqueo de uno de los conductos
biliares extrahepáticos con un cálculo. La patogenia de los cálculos biliares se explica
en el capítulo siguiente; en éste se consideran las consecuencias del alojamiento de
un cálculo en un conducto biliar. El pron6stico de tal bloqueo depende del punto
en el que se localiza el cálculo. Si el bloqueo se halla en el conducto hepático derecho
o el izquierdo, aumenta el flujo biliar por el lado contrario. Si no se trata, al final el
lado del hígado que no drena se atrofia por el efecto citot6xico de los ácidos bilia-
res. Si un cálculo obstruye el conducto hepático común, se bloquea el flujo biliar de
todo el hígado y los síntomas son comparables a los descritos para la PBC y la PSC.
Se observan manifestaciones similares cuando el bloqueo se ubica en el conducto
colédoco, además de que la vesícula biliar se distiende si la obstrucci6n es aguda.
Por último, el bloqueo del conducto cístico no causa colestasis, dado que la bilis
puede salir del hígado y la reserva de ácidos biliares se almacena en el intestino del-
gado. Desde el punto de vista fisiol6gico, esta situaci6n es análoga a la extirpaci6n
quirúrgica de la vesícula biliar. Por otro lado, la obstrucci6n aguda del conducto
cístico produce colecistitis (inflamaci6n de la vesícula biliar), la cual amerita algunas
veces tratamiento quirúrgico.
En algunos casos, la ictericia obstructiva por coledocolitiasis puede tratarse por
vía endosc6pica. Con la misma configuraci6n endosc6pica descrita para la colangio-
pancreatografía endosc6pica retr6grada, los cálculos pueden romperse y extraerse de
las vías biliares si son accesibles con el endoscopio o si puede ampliarse el diámetro
del esfínter. Cuando menos, este procedimiento sirve para localizar la obstrucci6n.
Sin embargo, como la mayor parte de los cálculos se desarrolla en la vesícula biliar,
los pacientes con litiasis biliar sintomática recurrente casi siempre se someten a
tratamiento quirúrgico para extirpar la vesícula biliar. También existen tratamientos
médicos para disolver o fragmentar los cálculos biliares, pero con el advenimiento de
la cirugía vesicular laparosc6pica (colecistectomía), que es un procedimiento rápido
y seguro, los tratamientos médicos casi siempre se reservan para personas que son
malos candidatos quirúrgicos.
FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BILIS / 209
Desde hace muchos años se sabe que algunos defectos hereditarios pueden causar
enfermedad hepática por colestasis de importancia clínica y gravedad variable. Con
el avance del conocimiento de los mecanismos de transporte necesarios para bom-
bear solutos hacia la bilis canalicular, algunos de los trastornos hereditarios se atri-
buyen a mutaciones en proteínas transportadoras específicas. S610 se mencionan dos
síndromes por la informaci6n que han proporcionado sobre las bases moleculares
de la secreci6n biliar. Primero, la colestasis intrahepática familiar progresiva tipo
II (PFI C II) es un trastorno autos6mico recesivo que se manifiesta por colestasis
progresiva, pero con poca evidencia de lesi6n de los conductos biliares (los niveles
séricos de GGT son bajos). El defecto subyacente se rastre6 hasta una mutaci6n en
BSEP y se reconoce una ausencia casi total de ácidos biliares en la bilis. Por con-
siguiente, los sujetos desarrollan lesi6n hepática por los efectos citot6xicos de los
ácidos biliares que se acumulan en los hepatocitos. Este síndrome puede compararse
con la colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 111, que es una afecci6n más
agresiva en la cual la colestasis se acompaña de ictericia temprana y cifras elevadas
de GGT sérica. Este síndrome se adjudica a mutaciones en MDR3 y se identifica
una ausencia casi completa de fosfatidilcolina en la bilis. El padecimiento ilustra con
claridad la importancia de la secreci6n de fosfatidilcolina en la bilis para proteger
los conductillos biliares de los efectos nocivos de los ácidos biliares. En ausencia de
fosfatidilcolina no pueden formarse las micelas mixtas, por lo que aumenta la con-
centraci6n de ácidos biliares monoméricos en el sistema biliar. Las mutaciones más
leves en MD R3 también se relacionan con síndromes colestásicos que se manifiestan
en la edad adulta y tal vez sean la causa por lo menos de una parte de la susceptibi-
lidad hereditaria a la formaci6n de cálculos de colesterol.
CONCEPTOS CLAVE
El hlgado secreta la bilis como un vehlculo para eliminar productos metabólicos
de desecho liposolubles, además de compuestos xenobióticos; también favorece la
digestión y absorción de IIpidos.
Los principales solutos que impulsan la secreción de bilis son los ácidos biliares,
moléculas anfipáticas sintetizadas en el hepatocito a partir de colesterol.
Los ácidos biliares pueden modificarse por acción de las bacterias intestinales para
producir los ácidos biliares secundarios. Uno de estos, el ácido litocólico, es relativa-
mente tóxico y existen mecanismos para promover su eliminación del cuerpo.
Un transportador dependiente de energla permite la secreción activa de ácidos bilia-
res en formas conjugadas hacia el canaf{culo.
. Los dcidos biliares se reciclan varias veces al dIo desde el Intestino hasta el hlgado
~ en la circulación enterohepdtica. Se resorben por mecanismos activos en sus formas
• conjugadas, lo que crea una reserva de dcidos biliares que se recicla.
El flujo biliar puede ser deficiente por lesión o ausencia de conductos biliares, déficit
de transportadores canaliculares u obstrucciones f(sicas, como las que provocan
• los cdlculos o los tumores•
....(i)f La colestasis se acompaña de ma/absorción de las vitaminas liposolubles, ademds
" de otros sIn tomas.
• ¡ PREGUNTAS DE ESTUDIO
11-1. Una paciente con enfermedad de Crohn se somete a la resección quirúrgica del
lIeon terminal afectado. Después de recuperarse de la operación, advierte que
tiene esteato"ea moderada. ¿Qué grado de sIn tesis de dcidos biliares en los hepa-
tocitos se esperarla en comparación con una persona sana?
A. Diez veces mayor
B. 10% mds alta
C. Sin cambios
D. 10%menor
E. Diez veces menor
11-2. La composición de la bilis se modifica a medida que fluye por los con ductil/os
biliares. ¿De cudl de los siguientes agentes se espera un aumento de la concen-
tración durante este trdnsito?
A. Glucosa
B. Monómeros de dcidos biliares
C. Alanina
D. Glutatión
E. IgA
11-3. Los dcidos biliares se conjugan en los hepatocitos para aumentar su solubili-
dad en agua y disminuir el pKa. Ademds de la conjugación con taurina o glicina,
¿cudl de los siguientes dcidos biliares puede también sulfatarse en las personas
sanas?
A. Acido quenodesoxicó/ico
B. Acido desoxicó/ico
C. Acido cólico
D. Acido ursodesoxicó/ico
E. Acido litocólico
FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BILIS / 211
77-4. Un recién nacido presenta ictericia intensa y evacua heces pálidas. Las pruebas
revelan la ausencia total de secreción biliar. ¿Cuál de los siguientes compuestos
se espera encontrar en altas concentraciones en la orina en comparación con un
recién nacido sano?
A. Glucosa
B. Colesterol
C. Fosfatidilco/ina
D. Acido quenodesoxicó/ico
E. Albúmina
77-5. Un cientlfico que estudia la circulación enterohepática mide la concentración
portal de ácidos biliares conjugados en ratas tratadas con varios fármacos. ¿Cuál
de las prote{nas de transporte siguientes debe inhibirse para disminuir la capta-
ción de taurocolato de sodio en la luz del intestino delgado?
A. Na+, K+ ATP-asa
B. CFTR
C. ENaC
D. NKCC7
E. Intercambiador de cloro-bicarbonato
LECTURAS SUGERIDAS
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Función °de la vesícula biliar
OBJETIVOS
~ Comprender la función de la ves/culo bIlIar en la concentración de bilis y la
coordinación de su secreción con la Ingestión de una comida.
~ Describir los mecanismos moleculares por los que se concentra la bilis
durante el almacenamiento.
~ Comprender el modo en que la bilis se mantiene isoosmolar durante la
concentración.
~ Explicar la forma en que se regula la contracción vesicular
~ Explicar por qué la ves/culo bIliar es vulnerable a la formación de cd/culos de
colesterol.
~ Describir las consecuencias fisiológicas de la extirpación quirúrgica de la
vesrcula biliar.
~ Comprender la función del esf{nter de Oddi en la regulación de la salida de bilis
hacia el Intestino.
~
La vesícula biliar sirve para almacenar y concentrar la bilis que proviene
~ del hígado en el período que se extiende entre una comida y otra. Por lo
tanto, la función de la vesícula biliar permite coordinar la secreción de un
bolo de bilis concentrada y la entrada de los lípidos dietéticos al intestino delgado.
Sin embargo, es importante saber que la vesícula biliar no es indispensable para la
digestión y absorción normales de una comida. En ausencia de una vesícula biliar
funcional, la reserva de ácidos biliares continúa el ciclo enterohepático y la mayor
parte de la reserva de ácidos biliares se almacena en el intestino delgado.
212
FUNCIÓN DE LA VESrCULA BIUAR / 213
Epitelio
La vesícula biliar tiene dos capas funcionales. La más interna, de frente a la bilis,
es un epitelio cilíndrico que participa de manera activa en la concentración de la
bilis. Las uniones herméticas (o wnas de oclusión) que unen las células epiteliales
adyacentes figuran entre las mejor desarrolladas de cualquier parte del cuerpo, lo
que torna al epitelio muy resistente al flujo pasivo de solutos. Este epitelio "ajustado"
previene la salida pasiva de moléculas de ácidos biliares, por lo que resultan esenciales
para la capacidad concentradora de la vesícula biliar. Es probable que también sea
importante para limitar los efectos nocivos potenciales de los ácidos biliares anfipá-
ticos. Para esta tarea, el epitelio también contiene abundantes células caliciformes
que secretan moco; éste también protege al parecer al epitelio de la lesión.
Musculatura
Debajo de las capas epiteliales hay músculo liso que puede alterar el calibre de la luz
vesicular de acuerdo con la presencia de los estímulos neurohumorales. Las células
musculares reciben señales de ramas del nervio vago y expresan receptores colinér-
gicos para responder a la acetilcolina (ACh) liberada. También expresan receptores
para hormonas gastrointestinales, en particular la colecistocinina (CCK). Como se
explicó antes, esta hormona recibió en realidad su nombre por su capacidad para
inducir la contracción de la vesícula biliar. Se cree que por lo menos una parte de la
acción de la CCK en la motilidad vesicular es indirecta y tiene la mediacióri de los
efectos de estas hormonas en los nervios que llegan a la vesícula biliar (fig. 12-1).
Complejo
vagal
dorsal
Aferente
AChy CCK vagal
inducen contracción
del músculo liso
~
A pesar del notable aumento de la suma de aniones y cationes durante el
almacenamiento vesicular de la bilis, ésta permanece isotónica. ¿Cómo es
esto posible? La respuesta procede del hecho de que la mayor parte de las
moléculas de ácido biliar se encuentra en la forma de mi celas mixtas que también
contienen colesterol y fosfatidilcolina. Una vez que se alcanza una concentración
crítica de micelas, la concentración monomérica de ácidos biliares permanece igual.
Cualquier molécula adicional de ácido biliar se incorpora de inmediato a las micelas
existentes. La osmolalidad es una propiedad de coligación, 10 que significa que cada
partícula en una solución contribuye con la misma cantidad de fuerza osmótica, ya
sea una molécula, ion o micela. Esto permite que la osmolalidad de la bilis se man-
tenga constante a pesar de su concentración. Además, la unión a las micelas de iones
con carga contraria puede reducir aún más la osmolalidad de la bilis almacenada.
La bilis también cambia de una alcalinidad menor (resultado de la secreción de
bicarbonato en los conductos) a una acidez ligera. Esto puede ser imponante para
disminuir el riesgo de precipitación de calcio, ya que el bicarbonato de calcio es más
FUNCiÓN DE LA VESrCULA BIUAR / 215
Bilis hepática
Bilis vesicular
300 !
250
~
.§. 200
c:
-o
·0
~
CI)
150
(.)
c:
o
o 100
50
O 2 3 4 5 6
Tiempo de almacenamiento (h)
LUZ CORRIENTE
SANGUfNEA
CO2 +H 2O
3Na+
Na+
ICA
H+~ H++ HCOi 2K+
(
H++ HCOi
!
H2O+C02
CFTR? ?
CI- CI-
'---===~~3I=========~~ .. Resorbido
t 25-30r
~
--
I ~
V30 Esfrnter de Oddi
mmHg entre las comidas.
Relajación receptiva
durante el llenado
vesicular
p-
Figura 12-4. Respuestas de motilldad de la vesrcula biliar en ayuno. Entre las comidas,
el llenado vesicular se propicia por la presión de secreción hepática, presión elevada
en el esfrnter de Oddi y relajación receptiva del músculo liso vesicular.
218 / CAPiTULO 12
(como las células estrelladas y los miofibroblastos que rodean a los conducti11os biliares)
que constriñen porciones del árbol biliar. La presión del esfínter de Oddi también se
mantiene relativamente elevada entre las comidas (11 a 30 mmHg). Por último, la
vesícula conserva una relajación receptiva en reposo, lo que permite acomodarse a
la bilis recién formada. El polipéptido intestinal vasoactivo y el óxido nítrico se han
referido como estímulos para la relajación vesicular. Es probable que la inervación sim-
pática y los factores humorales liberados entre una comida y otra también contribuyan
al llenado activo de la vesícula. Además, como el diámetro de la vesícula biliar es mucho
mayor que el de los conductos biliares, la vía de menor resistencia para el flujo biliar es
la de este órgano, una influencia que sólo aumenta más conforme se llena la vesícula.
La consecuencia de estas diversas relaciones de presiones es que la bilis recién secretada
se dirige hacia la vesícula biliar cuando el esfínter de Oddi está cerrado.
Contracción vesicular
La contracción vesicular posprandial coincide con el vaciamiento gástrico. La entrada
de la comida al duodeno desencadena la liberación de una serie de mensajeros neu-
rohumorales que acentúan el tono vesicular (fig. 12-1). La colecistocinina liberada
de las células que recubren la luz duodenal viaja por la corriente sanguínea y se une
con los receptores CCK-A en las células musculares lisas de la vesícula biliar. Además,
la CCK activa aferentes vagales en la pared del duodeno, las que a su Vf:L activan un
reflejo vagovagal que induce la liberación de acetilcolina en las sinapsis vesiculares;
esto incrementa aún más la actividad contráctil. La importancia de esta estimulación
doble para la vesícula biliar puede demostrarse en forma experimental en animales, en
los que el bloqueo neural reduce en forma significativa las contracciones posprandiales
de la vesícula biliar. De igUal manera, los individuos que se someten a vagotomía no
selectiva también tienen deficiencia en el vaciamiento vesicular que los predispone al
desarrollo de cálculos biliares. Los sujetos sometidos a trasplante hepático en el cual
también se transfiere la vesícula biliar del donador tienen menor función contráctil
vesicular por la falta de los circuitos neurales relevantes. Sin embargo, hay evidencia de
que afortunadamente la desnervación de la vesícula biliar en pacientes con vagotomía y
receptores de trasplante puede conducir con el tiempo a la sensibilización de las células
musculares lisas a la CCK, de manera que estas células se contraen con concentraciones
de la hormona menores a las que se necesitarían en condiciones normales.
~
Como se explicó en el capítulo previo, la bilis humana es inusualmente
rica en colesterol. En la enfermedad por cálculos de colesterol se rompe el
equilibrio normal entre la proporción de colesterol y los demás lípidos de la
bilis, ya sea por hipersecreción de colesterol, hiposecreción relativa de ácidos biliares
o fosfolípidos o la combinación de ambaS. La obesidad, el consumo de anticoncep-
tivos orales, el estrógeno, la edad avanzada, la pérdida súbita de peso y los factores
genéticos pueden causar hipersecreción de colesterol. Por el contrario, puede dismi-
nuir la reserva de ácidos biliares si se interrumpe la circulación enterohepática. En
cualquier caso, los pacientes tienen riesgo de que la bilis se sobresature de colesterol
y se formen cálculos. Sin embargo, la sobresaturación no siempre es suficiente para
que se formen los cálculos; también debe producirse la nucleación. Algunos sujetos
tienen una predisposición genética para secretar proteínas que actúan como agen-
tes de la nucleación, mientras que otras proteínas de la bilis retardan este proceso.
Además, en algunas personas no se encuentran cálculos francos, sino que existe un
precipitado en la bilis que se conoce como lodo biliar consistente en bilirrubinato de
calcio y cristales de colesterol embebidos en una gelatina mucosa. Por lo general, el
lodo biliar no causa síntomas y sólo se encuentra de manera incidental durante los
estudios de imágenes, pero puede ser precursor para el desarrollo de cálculos reales.
La vesícula biliar tiene una función especial en el desarrollo de los cálculos biliares,
tal vez por los largos períodos de residencia de la bilis en el período entre comidas.
La mayoría (dos tercios) de los individuos con litiasis vesicular permanece asintomá-
tica. Otras personas presentan dolor episódico en la región epigástrica. En la mayoría
de los pacientes, el dolor es el cólico biliar; se cree que refleja el espasmo tónico que
ocasiona la obstrucción transitoria del conducto cístico por una piedra y algunas veces
220 / CAPITuLO 12
se desencadena por una comida abundante. Aunque el cólico biliar es intenso, casi
siempre cede en unas cuantas horas, lo cual sirve para distinguirlo de la colecistitis
aguda, en la que la obstrucción del conducto cístico provoca inflamación de la vesícu-
la biliar. En algunos pacientes, la inflamación aguda evoluciona hasta la colecistitis
crónica, en la cual hay engrosamiento y fibrosis de la vesícula biliar. Si los cálculos o
el lodo biliar obstruyen otras partes del árbol biliar, sobre todo el conducto colédoco,
puede haber ictericia obstructiva, como se explicó en el capítulo anterior.
El tratamiento definitivo de la litiasis vesicular sintomática es la colecistec-
~ tomía, que casi siempre es sencilla, segura y curativa, en particular con el
• advenimiento de las técnicas laparoscópicas. También pueden practicarse
técnicas endoscópicas para retirar cálculos biliares del conducto colédoco si el esfín-
ter de Oddi está ensanchado (esfinterotomía). Sin embargo, en este caso se deja
la vesícula biliar y a menudo recurre la litiasis. La esfinterotomía también puede
representar un riesgo ulterior de complicaciones biliares.
Consecuencias de la colecistectomía
La vesícula biliar no es esencial para la función digestiva normal y algunos grandes
estudios muestran que su extirpación no afecta la esperanza de vida ni el estado
metabólico. Como el tiempo de residencia de la bilis en las vías biliares disminuye de
modo considerable, es mucho menor el riesgo de que se formen cálculos de cualquier
tipo. La colecistectomía tampoco tiene efecto sobre el contenido de colesterol de
la bilis hepática, aunque es probable que cambie el equilibrio de los ácidos biliares
específicos porque la reserva de 'ácidos biliares se aloja sobre todo en el intestino
delgado. Esto produce un aumento de la desconjugación de los ácidos biliares y
deshidroxilación por acción de las bacterias entéricas, lo que aumenta el contenido
biliar de un ácido biliar secundario, el ácido desoxicólico (hay que recordar que el
otro ácido biliar secundario, el ácido litocólico, se somete a conjugación específica
con sulfato para limitar su acumulación en la reserva de ácidos biliares).
La unica consecuencia relevante de la extirpación de la vesícula es la incapa-
cidad para formar bilis concentrada y secretarIa en forma coordinada cuando la
comida ingresa al duodeno. Por lo tanto, es probable que los pacientes sometidos a
colecistectomía adviertan que toleran menos las comidas grasosas abundantes. Sin
embargo, la mayoría aceptaría que es un precio bajo por la ausencia del dolor y otros
síntomas relacionados con la litiasis vesicular.
CONCEPTOS CLAVE
La ves(cula biliar sirve para almacenar la bilis entre las comidas y coordinar la libe-
ración de un bolo de bilis concentrada en presencia de comida en el duodeno.
La bilis se mantiene isotónica durante este proceso, ya que los monómeros de dcidos
biliares se incorporan con rapidez a las micelas mixtas.
La proporción relativa de IIpidos biliares permanece casi sin cambios, aunque la ele-
vada concentración de colesterol en la bilis humana incrementa la susceptibilidad
a la precipitación de colesterol y por tanto a los cd/culos biliares.
La concentración de la bilis se debe a procesos de transporte activo que ocurren en
las células epiteliales del recubrimiento.
• ¡ PREGUNTAS DE ESTUDIO
LECTURAS SUGERIDAS
Chathadi KY, Elta GH. Motility and dysmotility of the biliaty tracto Snnin Gastrointest Dis. 2003; 14: 199-
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Shaffer EA. Control of gallbladder motor function. Alimmt Pharmaco/ Thn: 2000: 14:(suppl 2)2-8.
Formación y excreción
de bilirrubina en el hígado
OBJETIVOS
~ Comprender los orlgenes de la blllrrubina en el plasma y la necesidad de excretar
esta sustancia.
~ Describir la forma en que se transporta la bilirrubina por el cuerpo.
~ Describir la vIo del procesamiento de la blli"L!bina y las modificaciones
metabólicas adicionales que ocurren.
~ Describir el mecanismo y las consecuencias de la conjugación de bilirrubina.
~ Delinear el mecanismo de secreción de la bilfrrubina hacia la bilis.
~ Comprender el modo en que las bacterias entéricas modifican la bilirrubina
y el destino de los productos metabólicos obtenidos.
~ Explicar la diferencia entre hiperbilirrublnemia conjugada y no conjugada; explicar
las enfermedades que pueden causar estos trastornos.
~ Delinear los tratamientos efectivos para resolver los srntómas de la
hiperbilirrubinemia.
~ Explicar los mecanismos que pueden dar origen a cálculos de pigmento.
~
La bilirrubina es un metabolito del hem, un compuesto que sirve para
~ coordinar el hierro en varias proteínas. Hace muy poco se demostró que la
bilirrubina tiene funciones importantes 'como antioxidante, pero también
sirve como un medio para excretar hem indeseable proveniente de varias proteínas
que lo contienen, como hemoglobina, mioglobina y varias enzimas P450. Asimismo,
la bilirrubina y sus metabolitos son notables por el hecho de que suministran color
a la bilis y las heces y también, aunque en menor grado, a la orina.
Función e importancia
Es esencial que el cuerpo excrete la bilirrubina, ya que puede ser tóxica.
~ Como se explica al final de este capítulo, ciertos estados patológicos que
• . incluyen niveles excesivos de bilirrubina en la corriente sanguínea pueden
propiciar la acumulación de bilirrubina en el cerebro por su capacidad para cruzar
la barrera hematoencefálica, un trastorno que se conoce como kernlcterus (esto es,
"núcleos teñidos"). Este padecimiento afecta la función cerebral a través de meca-
nismos que aún no se comprenden bien, pero puede ser mortal si no se trata. La
224
FORMACiÓN Y EXCRECiÓN DE BILlRRUBINA EN EL HrGADO / 225
Hem
Oxigenasa de hem
FNADPH+02
CO + Fe3+ + NAOP+
M V M P P M M V
Billverdlna
H H
Reductasa
de biliverdlna
F NADPH
NAOP+
M V M P P M M V
Blllrrubina
Figura 13-1. La conversión de hem en bilirrubina es una reacción de dos pasos catalizada
por la oxigenasa de hem y la reductasa de biliverdlna.M,metilo;p,propionato;V, vinilo.
&,B
. 1 Reflujo .1 plasma
Alb+B
,,
B .---
I
F
I
I
Transferasa de UOp·G :
glucuronllo de UDP UD~./:
BG ---- Canalículo
BG ---
2
Hepatocito
Conjugación en el hepatocito
Como se mencionó antes, el hepatocito tiene una función relevante en el procesamiento
de la bilirrubina mediante la conjugación de la molécula con ácido glucurónico. La
enzima transferasa de glucuronilo de UDp, o UGT, cataliza esta reacción y da lugar a
la esterificación secuencial de dos fracciones de glucurónido hasta las cadenas laterales
de ácido propiónico de la bilirrubina (6g. 13-2). En condiciones normales, la mayor
parte de las moléculas de bilirrubina se modifica con dos grupos glucurónido y se forma
diglucurónido de bilirrubina. Sin embargo, esta proporción puede cambiarse si el sistema
228 / CAPrTULO 13
HOMEOSTASIS DE LA BILIRRUBINA
Metabolismo bacteriano
En el intestino delgado hay en apariencia poca desconjugación o metabo-
~ lismo adicional de la bilirrubina en el intestino sano. No obstante, cuando la-
• bilirrubina conjugada entra al colon, la flora entérica la desconjuga pronto
y ya liberada se somete al metabolismo de las bacterias anaerobias (fig. 13-3). La
bilirrubina sufre metabolismo extenso en este sitio y se obtienen moléculas conoci-
das como urobilinógenos y estercobilinógenos. Éstos se someten a un metabolismo
adicional hasta urobilinas y estercobilinas, las cuales confieren el color a las heces.
Circulación enterohepática
No se considera que la bilirrubina ingrese a la circulación enterohepática, tal ve:z.
porque no puede captarse a partir de la luz intestinal en su forma conjugada y una
ve:z. que se desconjuga en el colon se metaboliza en poco tiempo hasta otros produc-
tos. En algunas circunstancias, la bilirrubina no conjugada se absorbe a partir de la
parte distal del intestino y luego se conjuga otra ve:z. en el hígado. Sin embargo, en el
colon la bilirrubina se convierte en urobilinógeno, que es capaz de cruzar el epitelio
en forma pasiva y también ingresa a la circulación enterohepática. A su ve:z., el uro-
bilinógeno puede conjugarse en el hepatocito y secretarse en la bilis (fig. 13-3).
FORMACiÓN Y EXCRECiÓN DE BILlRRUBINA EN EL HrGADO / 229
Circulación
enterohepática
Orina
(1-3%)
Urobilinas y estercobilinas
fecales (97-99%)
Figura 13-3. Ciclo de la bilirrubina y sus productos por el hfgado, intestinos, circulación
portal, circulación sistémica y riñones. B, bilirrubina; UroB, urobilinógeno; G, glucurónido.
Eliminación urinaria
Incluso en condiciones de hiperbilirrubinemia, poco o nada de la bilirrubina no
conjugada puede entrar a la orina porque la fuerte unión con la albúmina la hace
incapaz de ingresar al filtrado glomerular. Por otra parte, el urobilinógeno tiene una
solubilidad considerable en agua y se pierde todos los días una pequeña fracción
(casi siempre menos de 5% de la reserva de urobilinógeno) en la orina; se cree que
esto contribuye al color de la orina.
~
Como se explicó antes, la hiperbilirrubinemia tan sólo se refiere a los nive-
~ les excesivos de bilirrubina en la sangre. Esto puede detectarse durante
la exploración clínica por la coloración que suministra a la piel y es un
marcador importante de varios estados patológicos, algunos de los cuales se centran
en el hígado. Es importante distinguir si el plasma contiene niveles elevados de
bilirrubina conjugada, bilirrubina no conjugada, o ambas, para definir el meca-
nismo de la enfermedad. Ésta puede valorarse de manera directa, pero también
230 I CAPiTULO 13
pueden obtenerse indicios por la presencia de bilirrubina en la orina, a la cual le
otorga una coloraci6n parda. Puesto que se une con menor avidez a la albúmina,
el aumento de la bilirrubina conjugada en orina refleja casi de manera exclusiva la
molécula conjugada. En general, como la bilirrubina conjugada puede excretarse
en la orina, los aumentos del nivel plasmático representan un estado menos grave
que el relacionado con la hiperbilirrubinemia no conjugada. La figura 13-4 presenta
un algoritmo para el diagn6stico diferencial de la hiperbilirrubinemia que toma en
cuenta estos factores.
BIURRUBINEMIA NO CONJUGADA
En un paciente con ictericia grave, pero sin bilirrubina en la orina, el
aumento de la bilirrubina circulante se debe a la forma no conjugada.
• Con base en la explicaci6n previa sobre los mecanismos que posibilitan
la conjugaci6n de la bilirrubina, es fácil advertir que tal incremento debe ser con-
secuencia de una mayor producci6n de hem que rebasa la vía de la conjugaci6n,
de la disminuci6n o ausencia de la conjugaci6n o, por lo menos en principio, de
la captaci6n fallida del hepatocito (aunque esto último no se ha identificado como
mecanismo de una enfermedad humana específica). El aumento de la producción
de hem ocurre en presencia de un incremento masivo de la hemólisis, como se ve
en un recién nacido con incompatibilidad de Rh con su madre. En estas circuns-
tancias, el hígado no puede controlar la carga mayor de bilirrubina y la bilirrubina
no conjugada refluye hacia el plasma, donde circula unida a la albúmina. Por otro
lado, existe deficiencia absoluta en la capacidad de conjugación de la bilirrubina en el
raro síndrome de Crigler-Najjar tipo 1, en el que una mutación en el gen para UGT
da lugar a la falta total de esta enzima. En cualquier caso, los niveles de bilirrubina
pueden elevarse en forma precipitada y existe el riesgo de lesión neurológica si no
se trata. Una forma más leve del síndrome de Crigler-Najjar, el tipo 11, es producto
de mutaciones menos graves que reducen los niveles de UGT hasta cerca de 10% de
los niveles normales, con los síntomas más benignos correspondientes. El síndrome
de Gilbert es un trastorno frecuente que afecta a 3 a 8% de la población y es reflejo
~
la excreción
de una variedad de mutaciones que reducen un poco los niveles de UGT; es una
anormalidad relativamente benigna que se manifiesta como ictericia leve y episódica
que puede exacerbarse con el estrés. De igual forma, la ictericia leve es más o menos
frecuente en los recién nacidos porque la maduración de la enzima UGT se retrasa,
por lo que es probable que pasen varios días antes de que se acumulen los niveles
adecuados para el procesamiento de la bilirrubina.
El tratamiento de la bilirrubinemia no conjugada depende de la gravedad del
trastorno. En casos con hemólisis grave se recurre a la exanguinotransfusión para
eliminar del cuerpo el exceso de hem y bilirrubina. El único tratamiento definitivo
para el síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 es el trasplante de hígado, mientras que
en la hiperbilirrubinemia relacionada con las formas más leves o con el síndrome
de Gilbert puede aplicarse la fototerapia, en la que se emplea luz azul que convierte
la bilirrubina que circula por la piel en formas más solubles que se unen con menor
fuerza a la albúmina y pueden excretarse en la orina. La protoporfirina de estaño,
un potente inhibidor de la oxigenasa de hem, también puede emplearse para reducir
la producción excesiva de bilirrubina.
BIURRUBINEMIA CONJUGADA
En la hiperbilirrubinemia conjugada, la bilirrubina se encuentra en la orina porque
una porción puede separarse de la albúmina y su mayor solubilidad en agua le
permite filtrarse en el glomérulo. Esta situación supone que se forma bilirrubina
conjugada en el hepatocito, pero no puede transportarse en forma adecuada a la bilis.
Esto puede ser consecuencia de un defecto en el transporte canalicular, colestasis
intrahepática o extrahepática (como se explica con más detalle en el cap. 11) o lesión
del hepatocito. Sin embargo, en este último caso es probable que haya un aumento
de la bilirrubina conjugada y no conjugada en la sangre, ya que es factible que la
lesión hepática también afecte la capacidad del hepatocito para la conjugación, lo
cual hace posible la regurgitación de ambas formas hacia el plasma.
El síndrome de Dubin-Johnson es una forma de bilirrubinemia conjugada intere-
sante, casi siempre benigna. Este padecimiento permitió el descubrimiento del meca-
nismo de transporte canalicular de la bilirrubina conjugada porque ya se demostró
que se debe a mutaciones que producen un defecto en la expresión de MRP2. Los
pacientes afectados por este síndrome desarrollan una coloración negra en el tejido
hepático que puede detectarse en la biopsia, pero por lo demás es normal. Se cree que
es un aumento compensatorio de miembros de la familia de transportadores MRP
en la membrana sinusoidal de los hepatocitos, lo que permite que la bilirrubina se
conjugue y regrese al plasma para eliminarse luego por vía renal.
La forma neonatal más frecuente de hiperbilirrubinemia conjugada es la
atresia biliar congénita. La ausencia de conductos biliares maduros no sólo
• ocasiona retención de lípidos biliares, como se explica en el capítulo 11, sino
también acumulación de bilirrubina conjugada en el plasma. No obstante, a diferencia
del colesterol y la fosfatidilcolina, la bilirrubina conjugada puede eliminarse por la
orina, por lo que no es causa importante de morbilidad en esta enfermedad.
Como sucede en la hiperbilirrubinemia no conjugada, el tratamiento para la
hiperbilirrubinemia conjugada depende de la patogenia del trastorno. Si éste se
debe a lesión o disfunción del hepatocito, puede corregirse con el tratamiento de
la enfermedad hepática subyacente. De igual manera, en la colestasis obstructiva
232 I CAP(TULO 13
CONCEPTOS CLAVE
~
La bilirrubina es un antioxidante muy insoluble que se produce por el metabolismo
~ . .del heme Proviene sobre todo de los eritrocitos viejos y drcula unida a la albúmina.
La bilirrubina y sus metabolitos confieren el color a la bilis, heces y orina, as( como
la coloración a la piel en la ictericia•
.0;,. La bilirrubina puede ser.tóxica, sobre todo en elsistema nervioso central, por lo que
" , . se desarrollaron v(as para eliminarla del cuerpo•
~
La bilirrubina se desconjuga y se metaboliza aún más por efecto de las bacterias
co/ónicas; algunos de los productos ingresan a la circulación enterohepática, en
particular el urobilinógeno, que también llega a la orina.
~
La hiperbilirrubinemia puede surgir de un aumento de los niveles plasmáticos de
bilirrubina conjugada, bilirrubina no conjugada, o ambas, a menudo como reflejo
de enfermedad hepática.
También se produce hiperbilirrubinemia no conjugada en caso de hemólisis
masiva.
La bilirrubina también puede formar cálculos si la vla biliar se infecta con bacterias,
las cuales producen desconjugación de la bilirrubina y desarrollo de precipitados
insolubles.
• ¡ PREGUNfAS DE ESfUDIO
13-1. Se observa que un recién nacido presenta ictericia leve, pero no hay bilirrubina
en la orina. Lo más probable es que los sIn tomas del niño puedan atribuirse al
retraso de la expresión o establecimiento de uno de los compuestos siguientes.
A. Colonización bacteriana del colon
B. MDR2
e Transferasa de glucuronilo de UDP
D. Oxigenasa de hem
E. Reductasa de biliverdina
13-2. Un estudiante de medicina por lo demás sano nota que su piel y ojos adquie-
ren una ligera coloración amarilla en forma episódica alrededor del perlado de
exámenes. La orina conserva un color normal. No ingiere alcohol. ¿Cuál es el
diagnóstico más probable?
A. Hemólisis excesiva
B. Slndrome de Gi/bert
e 5fndrome de Crigler-Najjar tipo I
D. Cirrosis hepática
E. 51ndrome de Dubin-Johnson
234 / CAP[TULO 13
13-3. Una mujer lleva a su hijo de dos años de edad con el pediatra porque reconoce
una coloración café persistente en la orina. Por lo demds, estd sano y la madre
señala que un primo mostró s'ntomas similares. Las pruebas revelan hiperbilirru-
binemia conjugada. ¿Qué cambios se esperarla encontrar en la bilis de este niño
en comparación con la de un niño normal?
Blllrrublna Urobilin6geno Acidos biliares
A. Disminuida Disminuida Disminuida
8. Aumentada Aumentada Aumentada
C. Disminuida Aumentada Disminuida
D. Aumentada Disminuida Aumentada
E. Disminuida Disminuida Sin cambios
F. Aumentada Aumentada Sin cambios
13-4. En el paciente descrito en la pregunta 13-3, ¿cudl es el diagnóstico mds pro-
bable?
A. S'ndrome de Crigler-Najjar tipo I
8. Slndrome de Crigler-Najjar tipo 11
C. Atresia biliar congénita
D. S'ndrome de Dubin-Johnson
E. Slndrome de Gilbert
13-5. Una mujer tiene un segundo hijo con incompatibilidad Rh. El neonato presenta
ictericia grave unas horas después de nacer. No se detecta bilirrubina en la orina.
¿Cudl es el tratamiento mds adecuado para reducir la bilirrubinemia?
A. Exanguinotransfusión
8. Trasplante hepdtico
C. Fototerapia
D. Protoporfirina de estaño
E. Acido ursodesoxicólico.
LECTURAS SUGERIDAS
Chowdhury JR. Chowdhury NR. Conjugation and excretion ofbilirubin. Stmin Liva Dis. 1983;3:11-23.
Keppler D. Konig J. Hepatic secretion of conjugated drugs and endogenous substances. Stmin Liva Dis.
2000;20:265-272.
Ko cw, Lee SP. Gallstone formation. Local faaors. GastromtmJ/ Cün North Am. 1999;28:99-115.
Nowicki MJ. Poley JR. The hereditary hyperbilirubinemias. BalJj~ Cün GastTOmtmJL 1998;12:355-367.
Sedlak Tw, Snyder SH. Bilirubin benefits: ceUular proteaion by a biliverdin reductase antioxidant cycle.
P~diatrics. 113:2004;1776-1782.
Vitek L, Carey MC. Enterohepatic cycling of bilirubin as a cause of 'black' pigment gaUstones in adult life.
EurJ Cün Invm. 2003;33:799-810.
Amoniaco y urea
•
OBJETIVOS
~ Definir los factores que contribuyen al nivel de amoniaco en la circulación y
explicar por qué es necesario un mecanismo para el desecho de este metabolito.
~ Delinear las vfas que conducen a la producción de amoniaco en la luz
intestinal.
~ Describir las fuentes extraintestinales de amoniaco.
~ Describir los pasos metabólicos que intervienen en la conversión de amoniaco en
urea en el hepatocito.
~ Comprender las v(as para la eliminación final de la urea.
~ Explicar las consecuencias de una cantidad excesiva de amoniaco en la circulación
y los estados patológicos que pueden conducir a este resultado.
~ Explicar los tratamientos para la encefalopatfa hepática.
Función e importancia
El amoniaco no tiene una función fisiológica, pero posee importancia clí-
nica porque es muy tóxico para el sistema nervioso. Puesto que se forma de
• manera constante a partir de la desaminación de los aminoácidos derivados
de las proteínas, es importante que haya mecanismos para la eliminación oportuna
y eficiente de esta molécula. El hígado es crucial para el catabolismo del amoniaco
porque es el único tejido en el que se expresan todos los elementos del ciclo de la
urea, también conocido como ciclo de Krebs-Henseleit, que hace posible la trans-
formación de amoniaco en urea. El amoniaco también se consume en la síntesis de
aminoácidos no esenciales y en varias facetas del metabolismo intermediario.
235
236 / CAPiTULO 14
Producción intestinal
El principal contribuyente del amoniaco plasmático es el intestino, que
~ apona cerca de 500/0 de la carga plasmática. El amoniaco intestinal se
• produce por dos mecanismos principales. Primero, el amoniaco se libera
de la urea en la luz intestinal por enzimas llamadas ureasas. Éstas no se expresan en
las células de los mamíferos, pero las producen muchas bacterias y convienen la urea
en amoniaco y dióxido de carbono. En realidad, esto representa la base para una
prueba diagnóstica común, ya que Helicobaaer pylori, que coloniza la luz gástrica y se
ha identificado como causa de la enfermedad por úlcera péptica, produce una ureasa
potente. Por lo tanto, si los pacientes reciben una dosis de urea marcada con carbono
13, la producción rápida de dióxido de carbono marcado en el aliento sugiere infección
con este microorganismo. .
Segundo, después de la digestión de las proteínas por enzimas del huésped o
proteasas bacterianas, la degradación adicional de los aminoácidos genera amoniaco
libre. El amoniaco en su forma no ionizada cruza el epitelio intestinal en forma libre
e ingresa a la circulación portal para llegar al hígado; empero, una parte del amo-
niaco capta protones y se convierte en el ion amonio, según sea el pH del contenido
colónico. Como el pH del colon casi siempre es un poco ácido por la producción de
ácidos grasos de cadena cona, el amonio queda atrapado en la luz y puede eliminarse
en las heces (fig. 14-2).
AMONIACO Y UREA / 237
Circulación
sistémica
75%
urinaria
como urea Excreción fecal
como ion amonio
Figura 14-2. Homeostasis corporal total del amoniaco en estado de salud. La mayor
parte del amoniaco producido en el cuerpo se excreta por los riñones en forma de urea.
Producción extraintestinal
El segundo contribuyente más imponante de los niveles plasmáticos de amoniaco
es el riñón. Hay que recordar que en la fisiología renal el transporte de amoniaco en
las células epiteliales tubulares es parte esencial de la respuesta al equilibrio acido-
básico corporal total. El amoniaco también se produce en el hígado mismo durante
la desaminación de los aminoácidos. Algunos porcentajes menores del amoniaco
plasmático provienen del metabolismo del ácido adenílico en las células musculares,
así como de la glutamina liberada de los eritrocitos viejos.
Ciclo de la urea
Como se mencionó antes, el sitio más importante de catabolismo del amo-
~ niaco es el hígado, ya que los elementos del ciclo de la urea se expresan en
• los hepatocitos. La figura 14-3 presenta un esquema del ciclo de la urea.
El amoniaco proveniente de las fuentes mencionadas se convierte en fosfato de
REACCiÓN NETA N
CA)
(10
HEPATOCITO 2NH3 + CO2 :::: Urea + H20
........
o
~
NH +
11 I 3
H2N-C-NH-(CH2)3-CH-COO- ~
Citrulina
e
5
f=
Aspartato
<ID ~
AMP
COO- NH + NH +
I 11 2 I 3
OOC-CH2-CH-NH-C-NH-(CH~3-CH-COO-
Succinato de arginin~
®
+ ~H3+ Fumarato
H3N-(CH2)2-CH-COO- +
NH2 NH3+
11 11
H2N-C-NH-(CH2h-CH-COO-
Arginlna
H20
o
CITOSOL 11
H2N-C-NH2
Urea·
A la circulación
<D Sintetasa de carbamono <ID Slntetasa de arginosuccinato ® Liasa de succinato de arglnlna @ Arglnasa
Figura 74-3. El ciclo de la urea que convierte el amoniaco en urea tiene lugar en las mitocondrias y citosol de los hepatocitos.
AMONIACO Y UREA / 239
Disposición de la urea
~
En la figura 14-2 se presenta un "equilibrio en masa' para la disposición de
amoniaco y urea. Como molécula pequefia, la urea puede cruzar las mem-
branas celulares con facilidad. Además, se filtra en el glomérulo e ingresa a la
orina. Aunque la urea puede absorberse de manera pasiva en el túbulo renal conforme
se concentra la orina, su permeabilidad es menor a la del agua, de manera que sólo
cerca de la mitad de la carga filtrada puede resorberse. Por esta razón, el rifión es el sitio
en el que se excreta la mayor parte de la urea formada en el hígado. Sin embargo, parte
de la urea circulante también se difunde en forma pasiva de regreso al intestino, donde
se convierte otra vea. en sustrato de las ureasas bacterianas para producir amoniaco
y agua. Parte del amoniaco generado se excreta en forma de ion amonio; el resto se
resorbe de nueva cuenta para que el hígado lo procese una vea. más.
Encefalopatía hepática
Cuando disminuye la degradación de amoniaco, puede acumularse en el
plasma hasta alcanzar niveles tóxicos para el sistema nervioso central. Hay
que recordar que el amoniaco es una molécula neutra pequefia, con permeabilidad
relativa a través de las membranas, y cruza con facilidad la barrera hematoencefálica.
Si los niveles de amoniaco se elevan en forma súbita en la insuficiencia hepática
aguda, el paciente cae en coma y sobreviene la muerte. Lo más frecuente, como
ocurre en la enfermedad hepática crónica, es que los individuos experimenten un
deteri9ro gradual del estado mental, con confusión y demencia, seguidas al final
por coma, si no hay tratamiento. El aumento del amoniaco plasmático en la enfer-
medad hepática se produce por dos mecanismos. Primero, si se afecta la función del
hepatocito, hay menor capacidad para degradar el amoniaco proveniente del intestino
y sitios fuera de éste. Segundo, si se altera el flujo sanguíneo hepático por cirrosis y ya
se estableció la hipertensión portal (véase también cap. 10), pueden formarse vasos
sanguíneos colaterales que desvían el flujo portal alrededor del hígado, con lo que se
elimina la capacidad residual del hígado para degradar el amoniaco (sucede lo mismo
si se coloca una derivación quirúrgica para aliviar la hipertensión portal). Es probable
que ambos mecanismos contribuyan al incremento del amoniaco plasmático en caso
de afección hepática de larga evolución.
Como el intestino aporta la mayor cantidad de amoniaco a la circulación,
los tratamientos de la encefalopada hepática se enfocan sobre todo en la
. . reducción del aporte de amoniaco a la circula~ión portal. Una técnica fre-
cuente consiste en administrar un azúcar, que no puede degradarse con las enzimas
240 / CAP(TULO 14
digestivas de los mamíferos, pero que se degrada por acción de las bacterias del
colon para formar ácidos grasos de cadena corta. A su vez, se reduce el pH de la luz
colónica y una mayor proporción del amoniaco que se forma en ese sitio se une con
protones y se "atrapa" como ion amonio para perderse en las heces. Otra opción es
la administración a estos pacientes de un antibiótico no absorbible, como la neomi-
cina, que reduce la colonización bacteriana en el intestino, con lo cual se atenúa la
producción de amonio.. Por último, muchas veces se recomienda a los sujetos con
enfermedad hepática llevar una dieta baja en proteínas, también en un esfuerzo por
disminuir la producción de amoniaco en el intestino. Sin embargo, al final el único
tratamiento duradero para la encefalopatla hepática es el trasplante de hígado; los
síntomas mentales son del todo reversibles si no han sido prolongados.
Aunque el amoniaco es tóxico para el sistema nervioso central, es impor-
~ tante señalar que tal vez no sea el único contribuyente de la encefalopatla
• hepática. En realidad, aunque se miden a menudo los niveles plasmáticos de
amoniaco en personas con enfermedad hepática grave y alteración del estado mental,
no siempre tienen una relación clara con el grado de encefalopatía ni representan un
índice confiable de la efectividad terapéutica. Es probable que otras sustancias que el
hígado destoxifica en circunstancias normales también propicien la lesión del sistema
nervioso central o bien que algunas sustancias elaboradas en el hígado, como ciertas
clases específicas de aminoácidos, sean necesarias para la salud del sistema nervioso
central, o ambas cosas. Por esta razón existe un interés considerable en el desarrollo de
dispositivos artificiales para apoyo hepático, consistentes en hepatocitos cultivados en
matrices artificiales. Otras máquinas emplean alternativas artificiales para sustituir las
funciones destoxificantes del hígado, como el sistema de reciclaje y adsorción molecu-
lar (MARS, por sus siglas en inglés) (nótese que la diálisis simple, como la que se aplica
en la insuficiencia renal, no es efectiva en la insuficiencia hepática porque las toxinas
y metabolitos que deben eliminarse de la circulación están unidos con proteínas).
Estos sistemas podrían utilizarse para mitigar los efectos más graves de la insuficiencia
hepática hasta que se identifique un órgano adecuado para el trasplante; los estudios
clínicos iniciales con prototipos de estos instrumentos parecen capaces de revertir la
encefalopatía hepática, al menos en forma temporal.
CONCEPTOS CLAVE
El amoniaco del plasma proviene de la degradación de prote(nas y la desaminación
~ \.'
~
.{JJJ
de aminoácidos, as( como del metabolismo de la urea por acción de las ureasas
bacterianas.
Las cantidades excesivas de amoniaco en la sangre son tóxicas para el sistema ner-
~ vioso central, por lo que en estado de salud se regulan los niveles circulantes.
El hlgado es el sitio del catabolismo del amoniaco a través del ciclo de la urea o de
Krebs-Henseleit.
• ¡ PREGUNfAS DE EStuDIO
14-1. En estado de salud, una parte del amoniaco que se forma en el colon se excreta
en las heces. ¿Cuál de los siguientes procesos permite su excreción?
A. Difusión limitada de amoniaco a través de los colonocitos.
8. Producción de ácidos grasos de cadena corta.
e. Secreción activa de amoniaco en los colonocitos
D. Absorción de iones amonio
E. Captación bacteriana
14-2. Un hombre de 70 años de edad con enfermedad hepática alcohólica de larga evo-
lución presenta confusión y desorientación que se agravan en forma progresiva.
¿La pérdida de la función de qué tipo celular explica esta alteración del estado
mental?
A. Células de Kupffer
8. Hepatocitos
e. Colonocitos
D. Células endotelio/es vasculares
E. Células estrelladas
242 / CAPrTULO 14
LECTURAS SUGERIDAS
Brusilow Sw, Horwich AL. Urea cycle enzymes. En: Scriver CR, Bcaudet AL, Sly WS, Valle D, cds. Th~
Mo/ecukzr ami M~taboüc Basis oflnhmteá Dis~as~. Ncw York: McGraw-Hill¡ 1995:1187-1232.
Jones EA. Pathogenesis ofhepatic encephalopathy. Cün Liv" Dis. 2000¡4:467-485.
Mendler M, Oonovan J, Bici A Central nervous systcm and pulmonary complications of end.stagc liver
discasc. In: Yamada T, Alpcrs OH, Kaplowitz N, Laine L,Owyang C, Powcll DW, cds. Tatbook of
Gastromterology. 4th cd. Philadclphia: Lippincott Williams and Willcins¡ 2003:2445-2467.
Olde Damink Sw, Oeutz NE, Oejong CH, Socters PB, Jalan R Interorgan ammonia metabolism in liver
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Vaquero J, Chung C, Cahill ME, Bid. AT. Pathogencsis of encephalopathy in acute liver fuilure. Snnin Liv"
Dis. 2003¡23:259-269.
SECCIÓNV
DIGESTiÓN
y ABSORCiÓN
Asimilación de carbohidratos,
proteínas y vitaminas hidrosolubles
OBJETIVOS
~ Comprender las barreras para la asimilación de moléculas hidrosolubles.
~ Describir las fuentes dietéticas de los carbohidratos y las v(as que participan en
la digestión y absorción de pol(meros de carbohidratos, disacdrldos dietéticos y
monosacdrldos.
~ Definir las funciones relativas de la digestión luminal yen el borde en
cepillo para cada tipo de carbohidrato.
~ Identificar los transportadores de membrana que intervienen en la captación
de monosacáridos.
~ Describir la forma de regular la asimilación de carbohidratos durante el desarrollo
y por componentes especfflcos de la dieta.
~ Reconocer similitudes y diferencias entre la asimilación de prote(nas y
carbohidratos.
~ Identificar los aminodcidos esenciales y comprender por qué deben suministrarse en
la dieta.
~ Describir las v(as que participan en la digestión y absorción de prote(nas, péptidos
y amlnodcidos.
~ Définir los papeles relativos de la digestión luminal, de borde en cepillo y
citosólica para cada sustrato.
~ Explicar de qué manera el epitelio puede transportar un conjunto diverso
de péptidos hacia el interior del cuerpo.
~ Comprender de qué modo se regula la asimilación de prote(nas.
~ Definir cómo se captan las vitaminas hidrosolubles.
~ Describir los trastornos en los que hay anormalidades de la absorción de
componentes hidrosolubles de la dieta.
~ Conocer las bases de la intqlerancia a la lactosa y por qué es frecuente en los
adultos.
245
246 / CAP(TULO 15
Función e importancia
~
Los carbohidratos y proteínas son macro moléculas hidrosolubles de
importancia nutricional. Junto con los lípidos, que se tratan en el capítulo
siguiente, representan las principales fuentes de calorías en la dieta y cada
uno aporta bloques específicos para la construcción de moléculas necesarias para
las actividades fisiológicas del cuerpo. Los carbohidratos de la dieta son la principal
fuente exógena de glucosa, que utilizan las células como fuente de energía. Los
carbohidratos de relevancia nutricional incluyen grandes polímeros y disacáridos
consistentes en dos moléculas de azúcar ilnidas (cuadro 15-1). Las proteínas apor-
tan aminoácidos, que se acoplan de nueva cuenta en las proteínas necesarias para el
cuerpo. Aunque el cuerpo puede' sintetizar glucosa nuev.a a partir de diversos sus-
tratos, como se describió antes, el cuerpo no puede sintetizar algunos aminoácidos.
Estos llamados aminodcidos esenciales se describen con más detalle en una sección
ulterior de este capítulo.
~~~
Debido a su afinidad por el agua, las proteínas y carbo-
hidratos están "como en casa" en el ambiente acuoso de
la luz intestinal. No obstante, ni ellos ni los productos
finales hidrosolubles de su digestión pueden cruzar con facilidad las membranas
de las células epiteliales que recubren el intestino delgado. Además, los polímeros
intactos de la dieta son demasiado grandes para transportarse a las células. Por lo
tanto, las proteínas y los polímeros de carbohidratos se degradan por una serie de
reacciones químicas catalizadas por hidrolasas específicas hasta obtener los monóme-
ros que los forman u oligómeros cortos. La digestión de carbohidratos y proteínas
ocurre en dos sitios. Primero, las enzimas secretadas hacia el contenido completo
de la luz intestinal comienzan el proceso digestivo. Segundo, la siguiente etapa de la
digestión tiene la mediación de las hidrolasas unidas a la membrana que se localizan
en la membrana con microvellosidades ("borde en cepillo") de las células epiteliales
que recubren las puntas de las vellosidades intestinales. El epitelio sólo es capaz de
Almidón
Amilosa
-- ~~!I~p~~~~ -----------------------
Disacc\ridos
Sacarosa
Lactosa
Monosacáridos
Glucosa
Galactosa
Fructosa
Fibra dietética
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS, PROTErNAS y VITAMINAS... / 247
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS
Fuentes dietéticas de los carbohldratos
Aun en la era de la dieta de Atkins y otras similares, basadas en cantidades muy bajas
de carbohidratos, éstos representan todavía un componente importante de la dieta
humana y adquieren importancia particular en poblaciones específicas (cuadro 15-
1). En países en desarrollo en los que la proteína es escasa, los carbohidratos pueden
ser la principal fuente calórica. Existen tres formas principales de carbohidratos con
relevancia nutricional: almidón, sacarosa y lactosa. La proporción de calorías obte-
nidas de cada una varía entre las diversas poblaciones. Por ejemplo, las personas de
países en vías de desarrollo ingieren la mayor proporción de carbohidratos en forma
de almidón, mientras que los lactantes obtienen la mayor parte de las calorías de
carbohidratos de la lactosa, que se encuentra en la leche materna. Por Ultimo, las
dietas "occidentales" de los países desarrollados tienden a ser ricas en azúcar refinada
(p. ej., sacarosa).
El almidón es el nombre que se da a una mezcla compleja de polímeros de glu-
cosa que se encuentran en la dieta y provienen de diversas plantas. El almidón se
encuentra en cereales, panes y vegetales harinosos, como las papas. Hay dos tipos
distintos de polímeros de glucosa en el almidón, lo cual/tiene importancia porque se
necesitan enzimas distintas para digerirlos por completo. Cerca de 25% del almidón
consiste en amilosa, formada por polímeros simples de glucosa en cadena recta (fig.
15-1). El resto de la porción nutricional del almidón consiste en amilopectina, que
se compone de polímeros ramificados complejos de glucosa (fig. 15- 1).
Las fuentes de almidón también aportan otros polímeros de carbohidratos,
además de polímeros no carbohidratos, que en conjunto se conocen como fibra
dietética. La fibra se caracteriza por el hecho de que sus polímeros constituyentes
no pueden degradarse con las hidrolasas luminales, incluidas las secretadas por el
páncreas, ni tampoco con las que se expresan en la superficie de los enterocitos. La
fibra es crucial para la salud intestinal porque, como no puede digerirse en el intes-
tino delgado, permanece en la luz y proporciona volumen a las heces, retiene líquido
y favorece el paso de la materia fecal por el colon. Ésta es la base de los laxantes
conocidos como "formadores de volumen", que agregan fibra a la dieta y pueden
usarse para aliviar el estrefiimiento. También explica por qué los que consumen una
dieta rica en frutas, verduras y cereales integrales rara vez sufren estos problemas.
La fibra tiene una importancia nutricional adicional, ya que aunque no se somete
a digestión por las enzimas de los mamíferos, puede degradarse por efecto de las
hidrolasas de ciertas bacterias del colon. Estas reacciones generan ácidos grasos de
cadena corta que son fuentes de energía importantes para los colonocitos (este tema
se trató en el cap. 6).
248 / CAPiTULO 15
Amilosa
j
0-0 Maltosa
0-0-0 Maltotriosa
0--0--0-0 Oligómeros de glucosa
la amilasa salival, hasta que la enzima pancreática asuma la tarea. Ésta es sensible al
ácido, pero actúa en un ambiente en el que los jugos gástricos ya se neutralizaron
con las secreciones duodenal, pancreática y biliar de bicarbonato.
La síntesis y secreción de amilasa salival en las células serosas de las glándulas
salivales se regulan por señales neurohumorales que coinciden con la ingestión de
la comida. Un hecho interesante es que, en común con la isoforma pancreática, la
síntesis de la amilasa salival se incrementa con la ingestión de carbohidratos. Por lo
tanto, el sustrato controla la disponibilidad del medio para su digestión ..
DIGESnÓN INTESTINAL
En estado de salud es probable que la mayor parte de la digestión del almidón se realice
con la amilasa de 55 kDa que secretan las células acinares del páncreas como enzima
activa al jugo pancreático (véase cap. 4). La enzima pancreática y la salival actúan con
rapidez para separar el almidón en una mezcla de productos, según sea el sustrato: ami-
lasa o amilopectina. Las enzimas amilasa se dirigen contra los enlaces internos a-l,4 de
ambas moléculas, pero los enlaces terminales y los enlaces 0-1,6 que proporcionan la
estructura ramificada de la amilopectina son resistentes (fig. 15-1). Esto significa que
aunque la acción de la amilasa es f4pida, ninguno de los productos que genera puede
absorberse de inmediato en los entero citos, ya que el epitelio sólo puede transportar
monosacáridos. Por lo tanto, cuando la comida llega a la parte proximal del intestino
delgado la digestión del almidón produce una mezcla de maltosa (un dímero de la
glucosa), maltotriosa (un trímero de glucosa) y las llamadas dextrinas lirnitantes alfa,
que son las estructuras más simples que pueden derivarse de los puntos ramificantes
en la amilopecrlna. La maltosa y la maltotriosa son resistentes a la amilasa porque
contienen sólo enlaces 0-1,4 terminales, no internos.
Aunque la acción de la amilasa es rápida, algunaS fuentes de almidón contienen pro-
teínas y fibra que hacen lenta la acción de esta enzima. Esto significa que el awnento de la
glucosa sanguínea que al final se produce después de la digestión del almidón tiene
una cinética distinta según sea el alimento en el que esté contenido el almidón.
Algunos fabricantes de complementos nutricionales intentaron aprovechar esto mediante
el aislamiento de los llamados "bloqueadores de almidón"; aseguran que pueden redu-
cir la digestión del almidón mediante la inhibición de la actividad de la amilasa y, en
consecuencia, son auxiliares útiles en la pérdida de peso. Sin embargo, el Conocimiento
adquirido sobre la fisiología del sistema digestivo establece que es improbable que sea
una medida efectiva por el exceso marcado de enzimas pancreáticas y el hecho de que
los bloqueadores de almidón son proteínas, que se digieren también por los mecanis-
mos que se explican más adelante en este capítulo. Además, cualquier carbohidrato que
escape a la asimilación en el intestino delgado se degrada con rapidez por efecto de las
hidrolasas baaerianas en el colon. Aunque esto supone el precio de la producción de gas
y distensión, al final permite recuperar el contenido calórico del almidón.
Digestión de los oligosacáridos y disacáridos en el borde en cepillo
Los productos de la digestión lwninal del almidón y los disacáridos de la dieta
~ se someten luego a la acción de hidrolasas específicas localizadas en el borde
• en cepillo del enterocito. La digestión en el borde en cepillo es un compo-
nente esencial de las vías que conduce a la asimilación de todos los carbohidratos de
la dieta, excepto por la glucosa (lo que explica su inclusión en bebidas energéticas y
250 / CAPITULO 15
otras similares, ya que puede absorberse en poco tiempo). Es probable que la hidr61isis
de los carbohidratos en el borde en cepillo, así como la de otros componentes de la
dieta, aumente la eficiencia de la absorci6n de carbohidratos porque los monosacáridos
generados se producen muy cerca de los transportadores que se requieren luego para su
captaci6n. De igual manera, es probable que así se secuestren los monosacáridos dige-
ridos para alejarlos de las escasas bacterias que hay en la luz del intestino delgado y cuya
proliferaci6n podría estimularse con la disponibilidad de esta fuente de nutrici6n.
La hidr6lisis en el borde en cepillo se cataliza por una serie de enzimas sinteti-
zadas en los entero citos y que se diferencian a lo largo del eje cripta-vellosidad. Las
enzimas se ttasladan de manera específica a la membrana apica1 de estas células y
se fijan a ella mediante un segmento transmembranal sencillo. Las hidrolasas del
borde en cepillo también están muy glucosiladas porque se procesan a través de
la vía biosintética. Esto las protege en cierto grado de la prote6lisis catalizada por
las proteasas pancreáticas presentes en la luz intestinal. Las cadenas polipepddicas
sencillas que componen estas hidrolasas pueden modificarse aún más después de
la traducci6n para generar dominios específicos que pueden contener sitios activos
distintos cj similares. Por último, todas las hidrolasas para carbohidratos que se han
descrito hasta hoy se encuentran en la membrana en la forma de homodímeros.
Las actividades enzimáticas participantes en la hidr6lisis del borde en cepillo
incluyen sacarasa, isomaltasa, glucoamilasa y lactasa (cuyo nombre correcto es hidro-
lasa de lactasalfloricina por otra actividad enzimática que expresa esta proteína
específica). La actividad de la sacarasa y la isomaltasa está codificada en realidad por
una sola cadena polipepddica con dos sitios activos distintos, por 10 que la molécula
completa se llama sacarasa-isomaltasa. En general, las hidrolasas del borde en cepillo
cooperan para facilitar la digesti6n completa de los carbohidratos dietéticos y los
productos derivados de la digesti6n luminal.
Se ha obtenido informaci6n considerable sobre la estructura y la funci6n de la saca-
rasa-isomaltasa, 10 cual proporciona un modelo útil de los fen6menos reguladores génicos
que acompañan a la diferenciaci6n de los enterocitos desde células secretoras en la cripta
hasta el fenotipo absorbente que se ve en las puntas de las vellosidades. Esta enzima se
expresa en todo el intestino delgado, pero no en el est6mago ni el colon, y existen factores
reguladores complejos que controlan su expresi6n, tanto en el eje vertical como en el
horizontal del intestino. Los niveles de expresi6n son más altos en la vellosidad que en
la cripta y mayores en la porci6n proximal del intestino que en la distal. Es probable que
haya mecanismos reguladores similares que gobiernen la expresi6n de otras hidrolasas del
borde en cepillo, no s610 para los carbohidratos, sino también para los péptidos, como se
explica más adelante. La proforma sacarasa-isomaltasa se inserta en la membrana plasmá-
tica apical de los enterocitos, donde queda expuesta a la tripsina pancreática, la cual divide
la molécula en dos segmentos que luego se sostienen unidos por fuenas no covalentes.
La actividad enzimática de los dos dominios es muy distinta. Por consiguiente, aunque
más adelante se explica que la actividad de la isomaltasa es crucial para la digesti6n de
los enlaces a-1,6 de las -dextrinas limitantes alfa, es incapaz de digerir los enlaces a-1 ,2
que vinculan los dos monosacáridos de la sacarosa, es decir, glucosa y fructosa.
OUGÓMEROS DE GLUCOSA Y DEXTRINAS UMITANTES ALFA
La digestión final de los productos de la digesti6n de la amilosa y la amilopectina
implica la acci6n coordinada de varias enzimas del borde en cepillo (fig. 15-2). Las
ASIMILACIÓN DE CARBOHIDRATOS. PROTE[NAS y VITAMINAS ... / 251
Glucoamilasa
Sacarasa
Isomaltasa
1
O
® ~limitantealfa
1 Glucoamilasa
~+O
Figura 15-2. Hidrolasas del borde en cepillo 1,somaltaSB
encargadas de la digestión secuencial de los
productos de la digestión luminal del almidón.
Los monómeros de glucosa están indicados
0--0--0 + O
con drculos. El panel 1 presenta la digestión de Glucoamilasa
Sacarasa
los oligómeros lineales de la glucosa; el panel
2 muestra los pasos finales de la digestión de 1 Isomaltasa
actividades glucoamilasa, sacarasa e isomaltasa son capaces de digerir los enlaces con-
tenidos en los olig6meros lineales de cadena corta (dos a nueve unidades de azúcar) de
glucosa que incluyen a la maltosa y la maltotriosa. Se desconoce la contribuci6n rdativa
de cada enzima a la digesti6n de estos sustratos. Sin embargo, la isomaltasa es crucial
para la cligesti6n completa dd almid6n, ya que es la única de las actividades enzimáticas
listadas con capacidad para dividir no s610 los enlaces a-I,4 de los olig6meros lineales
de glucosa, sino también los enlaces a-I,6 de las dextrinas limitantes alfa. No obstante,
la glucosa liberada por la hidr6lisis de cualquiera de estos sustratos en d borde en cepi-
llo utiliza un mecanismo común para ingresar al citosol dd enterocito. La captaci6n
tiene la mediaci6n de SGLT-I, un cotraDsportador de sodio-glucosa ya mencionado
en d capítulo 5. Este corransportador aprovecha la baja concentraci6n intracelular de
sodio establecida por la Na,K-ATP-asa basolateral para acumular glucosa en d citosol
contra un gradiente de concentraci6n (esto es, transporte activo). Más addante se
explican mejor las características moleculares de SGLT-I y su regulaci6n.
SACAROSA
<D
Sacarasa
Isomaltasa
Membrana del
borde en cepillo GLUT5
Citosol
o Glucosa
® Fructosa
. ~Lactosa
<ID L-~o
• Na+
SGLT-1
Citosol
o Glucosa
• Galactosa
con lo que se liberan los monosacáridos respectivos (fig. 15-3). Como se ¡nelic6
antes, la sacarasa representa un sitio activo para la hidrolasa bifuncional sacarasa-
iso mal tasa. La expresión de sacarasa-isomaltasa casi siempre es mucho mayor a los
requerimientos ae esta enzima, por 10 menos en poblaciones occidentales que inten-
sifican la presencia de sacarosa en la dieta. Esto significa que el paso limitante de la
velocidad para la asimilación de la sacarosa no es la hidrólisis, sino la captación
de los productos liberados a través de la membrana apical del enterocito. Esto es
aplicable sobre todo a la fructosa, que no entra al citosol mediante el transportador
SG LT-l que emplea la glucosa, sino por una vía de difusión facilitada independiente
del sodio conocida como GLUT5.
LACTOSA
La lactosa es un nutrimento imponante en las personas que consumen grandes
cantidades de leche, por lo que es de esperar que su asimilación sea esencial en los
lactantes. La lactosa es un disacárido formado por glucosa y galactosa y es una fuente
energética para el lactante en desarrollo que puede digerir y absorber con facilidad.
La lactosa se degrada en el borde en cepillo por acción de la lactasa, una enzima que
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS. PROTErNAS y VITAMINAS... / 253
contiene dos sitios activos idénticos dentro de una sola cadena polipeptídica. Ambos
productos de la hidrólisis son sustratos para SGLT-1, por lo que pueden acumularse
contra un gradiente de concentración (fig. 15-3).
La asimilación de la lactosa se limita de dos formas importantes. Primero se
observa un declive normal de la expresión de la lactasa, lo que significa que los
niveles de esta enzima pueden ser insuficientes en la edad adulta para hidrolizar todo
el sustrato que se presenta. Por consiguiente, en contraste con la asimilación de la
sacarosa, es la hidrólisis de la lactosa y no el transpone de los productos de esta reac-
ción lo que limita la velocidad de la asimilación del disacárido. En segundo término,
la actividad de la lactasa se inhibe por la acción de la glucosa en un proceso que se
conoce como "inhibición del producto final". Si los niveles de glucosa se elevan cerca
de la enzima, se inhibe aún más la degradación de la lactosa. Es probable que estos
factores contribuyan a la prevalencia relativamente alta de un trastorno conocido
como "intolerancia a la lactosa', que se describe más adelante.
FRUCTOSA
La fructosa como monosacárido (al contrario de su presencia en la sacarosa) no es un
constituyente de la mayor parte de las dietas. Sin embargo, se trata en esta sección
por su inclusión en los llamados dulces "sin azúcar" preparados para diabéticos que
se endulzan sobre todo con este monosacárido. Estos dulces no carecen de calorías,
ni siquiera son bajos en calorías, pero son útiles porque evitan el aumento rápido de
la glucosa plasmática que ocurre cuando se ingieren dulces con sacarosa o glucosa.
Pese a ello, es probable que la ingestión de grandes cantidades de estos dulces rebase
la capacidad limitada de GLUT5 en la membrana de borde en cepillo, lo que significa
que la fructosa no absorbida continúa en el intestino grueso, y las enzimas bacterianas
actúan sobre ella. Los síntomas que aparecen en este caso son comparables a los que se
observan cuando una persona intolerante a la lactosa consume productos lácteos.
ASIMILACiÓN DE PROTEfNAS
Comparación con la asimilación de carbohidratos
A continuación se describen las vías y mecanismos que intervienen en la asimilación
de proteínas. Como ambos tipos de nutrimentos son macro moléculas hidrosolubles,
la digestión y absorción de proteínas y carbohidratos comparten características comu-
nes, incluido un papel en la digestión luminal y en el borde en cepillo, así como la
presencia"de transportadores específicos en las membranas apicales de los enterocitos
que captan los productos de estas reacciones digestivas. Sin embargo, también existen
diferencias de consideración. Primero, hay 20 aminoácidos naturales, en comparación
con tres monosacáridos con importancia nutricional, lo cual significa que las proteínas
y
representan un conjunto mucho más diverso de sustratos requieren un espectro más
amplio de peptidasas y transportadores para mediar su digestión y captación. Segundo,
el intestino es capaz de transportar no sólo aminoácidos sencillos, sino también oli-
gómero~ eortos, entre ellos dipéptidos, tripéptidos y tal vez incluso tetrapéptidos. En
256 / CAPrrULO 15
Proteólisis luminal
Al igual que los carbohidratos, las proteínas de la dieta primero se someten a una
serie de fenómenos digestivos luminales. Éstos pueden dividirse en fenómenos que
ocurren en el estómago o el intestino delgado y tienen la mediación de enzimas dis-
tintas con propiedades que las vuelven activas en estos dos ambientes distintivos.
GASTRICA
La digestión de las proteínas dietéticas comienza en el estómago; las enzimas pro-
teolíticas de la saliva no tienen importancia nutricional. Como se explicó en el
capítulo 3, las cél~as principales de las glándulas gástricas sintetizan y almacenan
I Aminoácidos
I
I I
Básicos
I Neutros
I Arg
Ácidos
Glu,Gln
I
I 1
ILys 1.1 His I
I
Asp,Asn
I
Allfátlcos Aromáticos Hidroxilo Azufre Imlno
Gly,Ala Tyr Ser Cys Pro
1Val 1,1 Leul,lJ!!] IPhel,ITry I IThrl IMetl Hydroxypro
Por otro lado, la proteólisis principal ocurre en la luz del intestino delgado. Éste es
un proceso muy ordenado que median dos familias de proteasas pancreáticas, cuya
secreción se explica en el capítulo 4. Las endopeptidasas separan los enlaces amida
internos de proteínas y péptidos. Las ectopeptidasas separan el aminoácido termi-
nal. Todas las ectopeptidasas que secreta el páncreas son carboxipeptidasas, esto es,
dividen el aminoácido situado en el extremo C de los péptidos provenientes de la
dieta. Sin embargo, a pesar de su diversa especificidad, las peptidasas pancreáticas
tienen una característica común relevante, todas se almacenan en las células acina-
res del páncreas como precursores inactivos, lo cual es importante para prevenir la
autodigestión del páncreas en estado de salud. .
Entonces, ¿de qué manera estas enzimas inactivas se convierten en las formas
activas sólo cuando están en el sitio correcto (la luz del intestino delgado)? La res-
puesta radica en una enzima proteolítica más que se expresa en la membrana apical
de las células epiteliales del intestino, la denominada enterocinasa. Cuando el jugo
pancreático llega al intestino, entra en contacto con la enterocinasa, cuya función
específica es dividir el hexapéptido N-terminal del precursor de la tripsina, el trip-
sinógeno, con lo que se obtiene la forma activa de la enzima. A su vez, la tripsina
activa más moléculas de tripsina así como otras peptidasas pancreáticas inactivas,
sólo cuando están en la luz intestinal (fig. 15-6).
La figura 15-7 presenta un diagrama de las vías de proteólisis luminal' Los gran-
des péptidos derivados de la proteólisis gástrica se dividen en forma secuencial en la
luz del intestino delgado por acción de las endoproteasas que cortan en la parte inter-
media de las cadenas pepddicas (tripsina, quimotripsina y elastasa). Estas reacciones
258 / CAPfTULO 15
r--fripsinógeno
Tripsina \...-J
_ _-< Tripslnógeno ~ Tripsina >-_ _
----<
Procarboxipeptidasa A ~ Carboxi-
~ peptidasa A
Procarboxlpeptidasa B - Carboxi-
peptidasa B
LUZ Epitelio
~
Péptido con ~arbOXiPePtidasa A
aminoácido (AA)
neutro en el extremo C D-O-O-D
~ ISer!
Péptidos
grandes
L
Péptidos cortos
~
AA libres neutros
y básicos
Tripsina
Carboxipeptidasa B
~
Péptido con AA
básico en el
extremo C
Figura 15-7. Digestión luminal de péptidos resultante de la proteólisis parcial en el
estómago. Los residuos de aminoácidos individuales se muestran como cuadros.
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS. PROTErNAS y VITAMINAS... / 259
básicos o neutros libres, así como péptidos cortos que no pueden dividirse más
por la falta de un aminoácido apropiado en su extremo C. Cerca de 60 a 70% de
la proteína de la dieta se halla en forma de oligopéptidos pequeños después de la
hidrólisis luminal; el resto se encuentra en forma de aminoácidos.
Tal vez el aspecto más fuscinante de la asimilación de las proteínas sea su dependencia,
en parte, de un transponador peptídico notable llamado PEPTl (por transportador
peptídico 1) (fig. 15-8). Esta proteína se expresa en la membrana apica1 de los enterocitos
y media la captación unida a protones de una gran variedad de dipéptidos, tripéptidos
Digestión
en citosol
D-O-~""""""---
do
D-DO
Dipéptidos,
tripéptidos
y quizá incluso tetrapéptidos. Lo que hace del PEPTI una proteína transportadora tan
intrigante es su especificidad de sustrato extremadamente amplia y se adapta a péptidos
de varios tamaflos y cargas. Esto representa una diferencia considerable de otros trans-
portadores de membrana que tienen una especificidad de sustrato limitada. Además,
la estequiometría de la unión con protones puede cambiar según sea la carga neta del
péptido que se transporta. Por otro lado, el transporte es estereoespedfico: el transporte
de péptidos formados por O-aminoácidos es insignificante. Los fisiólogos que estudian el
transporte aún están desconcertados acerca de 10 que hace posible la amplia especificidad
del PEPTI. Tal vez el transportador reconozca sólo una porción del sustrato peptídico
o bien el saco de unión para el sustrato es deformable de alguna manera. En cualquier
caso, la actividad de este transportador tiene importancia nutricional porque media la
captación de los péptidos resistentes a la hidrólisis en el borde en cepillo y, por 10 tanto,
aumenta la eficiencia de la asimilación de proteína del intestino. En verdad, ciertos ami-
noácidos se absorben de manera mucho más eficiente en forma de péptidos respecto de
cuando se presentan como moléculas individuales, sobre todo la glicina y la prolina.
El PEPTI también tiene relevancia para el tratamiento farmacológico porque
algunos medicamentos poseen estructuras que se parecen a esos péptidos (peptido-
miméticos) y son sustratos para el transportador. Esto se aplica a varios antibióticos,
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y análogos de nucleósidos
unidos con aminoácidos que se emplean en el tratamiento de la infección por el virus
de inmunodeficiencia humana. La capacidad de captación del PEPTI es una pro-
piedad que puede explotarse para mejorar la captación de un fármaco determinado
mediante la vía oral. De igual manera, un transportador relacionado con PEPTI
(PEPT2), que se expresa en las células epiteliales de los túbulos proximales renales,
puede recuperar péptidos y fármacos peptidomiméticos filtrados a la orina.
TRANSPORTADORES DE AMINOAclDOS
A pesar de la importancia de la captación de péptidos en el intestino, muchos aminoá-
cidos se absorben sobre todo en su forma molecular. En algún momento, la fisiología
del transporte de los aminoácidos en el intestino fue un tema complejo por la diver-
sidad de transportadores que se habían definido sólo en forma funcional, además de
cierta superposición en la especificidad. De modo adicional, algunos transportadores
de aminoácidos son dependientes de sodio, como el SGLT-I que se consideró antes
para la captación de glucosa, además del transportador de ácidos biliares dependientes
de sodio que recupera estas moléculas en la porción distal del íleon. Otros, similares al
PEPTI, pueden transportar aminoácidos específicos junto con uno o más protones.
Por último, algunos transportadores de aminoácidos tienen propiedades claras que los
clasifican como vías de difusión facilitada o incluso canales.
En fechas recientes se aclaró un poco este campo por la clonación molecular de
una gran cantidad de proteínas transportadoras intestinales de aminoácidos y por su
organización en familias. Ahora se sabe que hay múltiples sistemas transportadores
para aminoácidos neutros, catiónicos y aniónicos y cada sistema es distinto, pero
con especificidad superpuesta. La discusión detallada de tQdos estos transportadores
escapa al alcance de este texto de introducción a la fisiología. Sin embargo, está claro
que su actividad contribuye a la nutrición, como se manifiesta en ciertos estados
patológicos secundarios a mutaciones en transportadores de aminoácidos particu-
lares, como se explica después con mayor detalle.
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS. PROTEfNAS y VITAMINAS... / 261
Proteólisis en el citosol
~
En apariencia, los péptidos absorbidos al citosol del enterocito se degradan
aún más antes de pasar a la circulación portal. Una parte de los aminoácidos
liberados, así como los captados en su forma molecular, también pueden uti-
lizarse en el sitio mismo para cubrir las necesidades de síntesis proteica del enterocito.
La degradación pepddica tiene la mediación de una serie de peptidasas citos61icas
que separan los aminoácidos del extremo N de estas moléculas, como las aminodi-
peptidasas y las aminotripeptidasas. Ya se ha identificado también una propeptidasa
citosólica en las células epiteliales intestinales que hidroliza las proteínas absorbidas
que contienen prolina. Hay que recordar que los péptidos que contienen prolina (y
glicina) son relativamente resistentes a la hidrólisis luminal o la del borde en cepillo,
por lo que estos aminoácidos se captan sobre todo en forma de péptidos.
~
Las vitaminas son moléculas que no pueden sintetizarse en el cuerpo, pero
son esenciales para el metabolismo normal. Muchas actúan como cofactores
para reacciones bioquímicas específicas o tienen otras funciones cruciales
en el cuerpo. Como los aminoácidos no esenciales, la mayor parte de las vitaminas
debe obtenerse de la dieta y las deficiencias causan enfermedad. En esta sección se
considera la captación de dos vitaminas hidrosolubles clave, ya que este proceso es
análogo para la asimilación de los productos finales de la digestión de los carbo-
hidratos y proteínas. Las vitaminas liposolubles se tratan en el capítulo siguiente.
No obstante, el alcance de este libro no permite considerar todas las vitaminas con
detalle y, en realidad, no se comprenden las bases moleculares para la captación de
muchas de estas moléculas.
Vitamina e
La vitamina C (ácido ascórbico) actúa como antioxidante en el cuerpo, además
de participar en varias reacciones de hidroxilación. Se obtiene de diversas fuentes
dietéticas, incluidas frutas cítricas y varias verduras. Como tiene un pKa de 4.2, en
el pH de la luz intestinal se encuentra en su forma ionizada, por lo que su difusión
262 / CAPITULO 15
Vitamina 8 12 (cobalamina)
Otra vitamina hidrosoluble que debe describirse es la vitamina B12, que utili-
zan todas las células como coenzima en varias reacciones metabólicas. A dife-
• rencia de la vitamina C, cuya captación tiene lugar a través de un mecanismo
simple acoplado con el sodio, la captación de la cobalamina es más compleja y requiere
la participación de un factor de unión específico secretado por las células parietales
del estómago, el factor intrínseco. En el capítulo 3 se mencionó que la secreción del
factor intrínseco se activa en el estómago por las mismas sefiales neurohumorales que
inducen la secreción de ácido gástrico coincidente con la ingestión de alimentos. Por
lo tanto, el factor intrínseco se torna disponible en la luz gástrica, donde se une con
la cobalamina de la dieta y más tarde permite la captación de esta vitamina. En forma
semejante, la cobalamina de la circulación está unida con una proteína separada, la
transcobalamina II (Te I1) plasmática. Existen receptores específicos para mediar
la endocitosis de la cobalamina unida con cada una de estas proteínas portadoras,
aunque es probable que también haya cierto grado de transporte de cobalamina como
molécula libre (por difusión) si se administran dosis orales lo bastante grandes. Esto
se explota en nmos con defectos en el transporte de cobalamina para evitar las com-
plicaciones de la deficiencia de esta vitamina (véase más adelante).
Por supuesto que en este libro se describen sobre todo los procesos que median
la captación de cobalamina desde la luz intestinal (fig. 15-9). En la luz gástrica, la
cobalamina 'se libera de su unión con proteínas dietéticas 'Y se une al principio con
la proteína de unión R (también conocida como haptocorrina), con lo que se forma
un complejo estable en el pH ácido propio de este sitio. Es probable que la proteína
de unión R provenga sobre todo de las glándulas salivales. Por otra parte, el factor
intrínseco es una glucoproteína con una masa molecular aproximada de 50 kDa y
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS. PROTErNAS y VITAMINAS... / 263
Degradación
proteolftica de
protefna R
Cblliberada después
de la degradación
de proteína R
un sitio de unión con gran afinidad por la cobalamina. Sin embargo, el factor intrín-
seco no puede unirse con la cobalamina en un pH bajo, sino que une al complejo
cobalamina-proteína de unión R en el duodeno, donde la proteína R se degrada por
acción de las proteasas pancreáticas y la cobalamina se transfiere al factor intrínseco
en el pH más elevado que se alcanza conforme se neutralizan las secreciones gástricas.
El extremo N del factor intrínseco también contiene una secuencia de unión que
reconoce un receptor apical para esta molécula que se expresa en los enterocitos y se
conoce como receptor para factor intrínseco-cobalamina (IFCR). El receptor para
factor intrínseco-cobalamina se expresa en la parte distal del intestino delgado (sobre
todo el íleon terminal), así como en unos cuantos sitios epiteliales más, incluido el
riñón. Cuando el complejo del factor intrínseco y cobalamina se une con IFCR,
se interiorizan el receptor más el ligando y luego se dirigen a una vía vesicular para
264 / CAPITULO 15
Malabsorción
La malabsorción de carbohidratos o proteínas se refiere a trastornos en los que estos
componentes de la dieta no se asimilan del todo durante su paso por el intestino
delgado. Por razones que se explican en el capítulo siguiente, en general es menos
probable que ocurra la malabsorción de estas sustancias que la de los lípidos. Pese
a ello, la malabsorción de sustratos específicos puede ser muy frecuente, sobre todo
en el caso de la intolerancia a la lactosa que ya se mencionó. Otros síndromes de
malabsorción son trastornos raros, pero es importante conocerlos por la manera
en que han favorecido la comprensión de las bases moleculares del transporte de
carbohidratos o proteínas en el intestino.
INTOLERANCIA A LA LACTOSA
La deficiencia en la capacidad para asimilar la lactosa de la dieta es un trastorno fre-
cuente, sobre todo en grupos étnicos específicos como los afroestadounidenses y los
asiáticos, que por tradición no hacen énfasis en la leche como componente de la dieta
del adulto. La intolerancia a la lactosa surge por el descenso normal de los niveles de la
hidrolasa lactasa-floricina que ocurre después del destete; esto sucede en mayor medida
en algunas personas que en otras. En individuos susceptibles, la ingestión de lactosa en
productos lácteos rebasa la capacidad de la hidrolasa lactasa-floricina del borde en cepillo
para digerir este disacárido, lo que deja el material no digerido en la luz del intestino del-
gado y luego llega al colon. En este último, las bacterias comensales degradan la lactosa
como fuente energética; en este proceso se producen hidrógeno y dióxido de carbono,
lo que propicia los síntomas de dolor abdominal y distensión. En consecuencia, la
producción tardía de hidrógeno (o CO2 marcado) en el aliento después de la ingestión
de lactosa puede usarse como prueba de la intolerancia a la lactosa.
Los pacientes con intolerancia a la lactosa que desean consumir productos lácteos
pueden hacerlo sin molestias si toman complementos orales de una enzima lactasa obte-
nida de bacterias, disponible sin prescripción médica con varios nombres comerciales.
Esta lactasa complementaria es resistente a la degradación por el ácido gástrico, por lo
que está disponible en la luz del intestino delgado para separar la lactosa de la dieta en
sus monosacáridos constituyentes que pueden absorberse en el intestino delgado.
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS, PROTE[NAS y VITAMINAS... / 265
su vez se encuentra en el trigo y algunos otros cereales. Este trastorno es mucho más
frecuente de lo que se pensaba con anterioridad, en especial en poblaciones caucási-
cas; en la biopsia intestinal de los pacientes con las formas más graves del trastorno
se observa la mucosa "plana" característica por la pérdida total de las vdlosidades
intestinales. Como las vellosidades son d sitio donde se localizan las hidrolasas dd
borde en cepillo y los transponadores de nutrimentos, los pacientes con enferme-
dad celiaca no tratada presentan síntomas de captación insuficiente de nutrimentos
(como falta de progreso en los nifios), además de evidencia de nutrimentos sin
digerir o absorber que permanecen en la luz intestinal y actúan sobre las bacterias
colónicas, lo cual produce cólicos abdominales y distensión muy parecidos a los
que padecen los sujetos con intolerancia a la lactosa. Algunos individuos muestran
síntomas apenas después del destete, cuando se introducen alimentos sólidos que
contienen productos de trigo, mientras que otros sólo manifiestan la enfermedad
a una mayor edad, tal vez como consecuencia de una infección u otra agresión que
sirva co~o cebadura para d sistema inmunitario mucoso.
El tratamiento para la enfermedad celiaca es la omisión estricta de alimentos que
contienen gliadina alfa, que incluyen pan, algunos cereales y una gran cantidad de
alimentos procesados. En poco tiempo, la exclusión de estas sustancias de la dieta
no sólo permite la desaparición de los síntomas, sino también la restauración de la
estructura normal de la mucosa intestinal. En algunos pacientes es posible reintrodu-
cir con cuidado a la dieta alimentos que contienen gluten después de cieno tiempo,
en tanto que otros permanecen sensibles a esta sustancia toda la vida. Aún no se
comprende la raz6n de esta diversidad, pero es probable que se deba a variaciones
de la regulación de la respuesta inmunitaria de la mucosa.
MALABSORCIÓN DE GLUCOSA-GALACTOSA
La malabsorción de glucosa-galactosa es un trastorno pediátrico en extremo raro en
d que los lactantes presentan diarrea grave poco después de nacer. Sin embargo, esta
anormalidad ha sido imponante para comprender la base dd transpone de hexosas
en d intestino. Ahora se sabe que este trastorno se debe a diversas mutaciones por
sentido erróneo en SGLT-I que dan lugar a la producción de una proteína defec-
tuosa para la función de transpone o de una que se traslada a la membrana apical
de los enterocitos dd intestino ddgado. En cualquier caso,. cuando hay glucosa o
galactosa en la dieta (como en d disacárido lactosa, presente en la leche materna),
ninguno de estos monosacáridos puede transponarse al interior dd enterocito y
permanece en la luz intestinal, donde causa diarrea osmótica, distensión y dolor
abdominal secundarios a la fermentación bacteriana. Si no se trata este problema, la
malabsorción-de glucosa-galactosa también ocasiona desnutrición grave por la falta de
absorción de glucosa suficiente. Por fonuna, una vez que se diagnostica, estos lactantes
pueden alimentarse con fórmulas que carecen de carbohidratos complejos y contienen
fructosa suficiente para cubrir los requerimientos energéticos. Como puede esperarse
por la especificidad molecular de este trastorno, es normal la asimilación de otros
nutrimentos, como la fructosa o los péptidos y aminoácidos.
Aunque la malabsorción de glucosa-galactosa es un trastorno muy raro, existe la
posibilidad de que sujetos heterocig6ticos para mutaciones de SGLTI, o que tienen
mutaciones que sólo causan un compromiso discreto de la función del cotranspor-
tador, presenten cierto grado de mal absorción de los sustratos de esta proteína de
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS. PROTE(NAS y VITAMINAS... / 267
transporte. Algunos autores conjeturan que esta podría ser la causa subyacente en
algunos casos de síndrome de intestino irritable. Cuando un grupo grande de estu-
cliantes de medicina sanos se sometió a una prueba de hidrógeno en el aire espirado
como un ejercicio de laboratorio, cerca de 100/0 mostró absorción anormal de glu-
cosa y galactosa, así como de otros carbohidratos que contienen estos azúcares.
total del sistema de captación para un aminoácido específico, aun uno esencial, no
causa deficiencias de esta molécula en el cuerpo. Esto se debe a que el aminoácido
necesario casi siempre puede asimilarse en forma de un péptido en lugar de la
molécula individual. No obstante, se describen a continuación dos alteraciones del
transporte de aminoácidos que pueden provocar manifestaciones, no por la falta de
captación del aminoácido en cuestión, sino porque es probable que también haya
defectos en el transporte de esta molécula en otros sitios críticos del cuerpo.
ENFERMEDAD DE HARTNUP
La enfermedad de Hartnup es un trastorno en el que hay una anormalidad en el
transporte intestinal y renal de aminoácidos neutros, incluido el triptófano. Es
notable por su variabilidad clínica; algunos pacientes no tienen manifestaciones,
mientras que otros presentan un exantema cutáneo o síntomas neurológicos, como
retraso mental. Se cree que las manifestaciones fenotípicas son resultado de la falta
de nicotinamida, un metabolito del triptófano. Los sujetos sintomáticos pueden
tratarse con complementos clietéticos que incluyan esta sustancia. La enfermedad
se cliagnostica con la confirmación de niveles elevados de aminoácidos neutros en
la orina. En fecha reciente, la enfermedad se atribuyó a mutaciones en SLC6A19,
268 / CAPiTULO 15
ClmNURIA
Como su nombre sefiala, la cistinuria se define como la pérdida excesiva de cistina
en la orina. En realidad, también se pierden otros aminoácidos dibásicos, como la
lisina y la arginina, y estos tres aminoácidos se absorben poco o nada en el intestino
en sus formas moleculares, pero sí como péptidos cortos. Gracias al transporte de
péptidos, los pacientes con cistinuria no presentan deficiencias nutricionales de estos
aminoácidos, sino que la principal manifestación de esta enfermedad es el aumento
de la incidencia de cálculos renales, ya que la cistina es poco soluble. Se calcula que
10% de los litos renales en nifios son resultado de este defecto.
En el plano genético, la cistinuria también es un trastorno complejo. Aunque
muchos casos son atribuibles a mutaciones en el transportador SLC3Al para cistina
y aminoácidos dibásicos, las anormalidades en otros productos genéticos también
pueden originar manifestaciones similares. Esto refleja las especificidades super-
puestas de los transportadores intestinales para aminoácidos y las redundancias
inherentes a la absorción intestinal de nutrimentos. El tratamiento de la enferme-
dad se enfoca en las manifestaciones renales, incluida la atención cuidadosa en la
hidratación para limitar el desarrollo de cálculos y la limitación de la ingestión de
sodio y metionina en la dieta.
CONCEPTOS CLAVE
~ Los carbohidratos y las protefnas son polfmeros hidrosolubles que representan fuen-
, tes nutricionales importantes.
Los productos finales de la digestión son hldrofllicos, por lo que se requieren trans-
~ p~rtadores especfficos para trasladarlos por la membrana plasmdtica de los entero-
• CItoS.
~ Los carbohidratos y las protefnas, salvo por los monómeros de glucosa, deben dige-
, rirse para permitir su captación a través del epitelio intestinal•
.& Sólo los monosacdridos pueden absorberse en el intestino, pero éste puede asimilar
, péptidos cortos ademds de aminodcidos libres.
.mt ,
La hidrólisis luminal y la que se realiza en el borde en cepillo son importantes; esta
última puede aumentar su eficiencia. .
~
L?s péptidos absorbidos también se someten a digestión en el citosol del entero-
CItO.
~ . .
~ 0
~ unión, en especial el factor intrfnseco, que media la captación de esta vitamina en
la parte terminal del Heon.
Las fal/as en la captación de carbohidratos, protefnas y vitaminas hidrosolubles son
~ raras porque casi siempre existe un exceso de los componentes de los diversos sistemas
• para la digestión y absorción. La Intolerancia a la lactosa es una excepción notable a
esta generalización.
.1
270 / CAPITULO 15
PREGUNfAS DE ESTUDIO
15-1. El páncreas puede secretar enzimas digestivas en formas activa o inactiva. Las
enzimas capaces de digerir el nutrimento siguiente sólo se secretan en la forma
de precursores Inactivos:
A. Almidón
B. Ácidos nucleicos
C. Proteinas
D. Triglicérido
E. Ésteres de colesterol
15-2. Se administra una solución con glucosa y electrólitos a un lactante con diarrea.
¿Qué proteina de membrana permite que esta solución proporcione una hidrata-
ción rápida?
A. Sacarasa-isomaltasa
B. SGLT-l
C.CFTR
D. Intercambiador de cloro-bicarbonato
E. Hidrolasa lactasa-f1oricina
15-3. La malabsorclón deglucosa-galactosa es un trastorno raro secundario a mutacio-
nes en SGLT-l. Los lactantes con este trastorno presentan diarrea osmótica grave si
consumen ciertos carbohidratos. ¿Cuál de los siguientes se esperarla que no indu-
jera sintomas en estos pacientes?
A. Sacarosa
B. Glucosa
C. Amilopectina
D. Lactosa
E. Fructosa
15-4. Los padres llevan a su hijo alpediatra por falta grave de progreso, diarrea yederna
de las extremidades. Las pruebas sanguineas revelan hipoproteinemia. Se obtie-
nen aspirados duodenales porendoscopia después de la administración intrave-
nosa decolecistocinina y se descubre Incapacidad para hidrolizarproteinas en pH
neutro, a menos que se agregue una pequeña cantidad de tripsina. Es probable
que este niño sufra una forma congénita de uno de los compuestos siguientes:
A. Pepsinógeno
B. PEPT7
C. Tripsinógeno
D. Carboxipeptidasas
E. Enterocinasa
15-5. Una mujerde 75 años acude con su médico con queja de fatiga y entumecimiento
creciente de los dedos. Una prueba sanguinea revela que está anémica, a pesar de
la ingestión adecuada de hierro. Sus sintomas se resuelven una vez que empieza a
tomar un preparado multivitaminico todos los diás. Sus sintomas son consisten-
tes con el descenso relacionado con la edad de la sin tesis de una de las proteinas
siguientes.
A. Haptocorrina
B. Factor intrinseco
C. Transcobalamina
D. SVcrl
E. PEPT7
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS. PROTEINAS y VITAMINAS... / 271
LECTURAS SUGERIDAS
Chitkara 01(, Scheich AM, Grand RJ. Disorders of epithelial transport in the small intestine. En: Yamada T,
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Asimilación de lípidos
11
OBJETIVOS
~ Comprender las barreras especiales para la absorción de los I(pldos de la dieta.
~ Describir las fases de la digestión de los ¡(pidas.
~ Comprender la forma en que se facilita la digestión de los Ifpidos por acción
de los fenómenos gástricos.
~ Definir los mecanismos de la digestión de Ifpldos en la luz intestinal.
~ Identificar el modo en que los ácidos billares y las micelas intervienen en
el proceso de asimilación de lepidos.
• Describir los fenómenos del epitelio intestinal que regulan la captación de
diferentes clases de I(pldos.
~ Comprender la manera en que los productos de la lipólisis cruzan el borde
en cepillo.
~ Delinear las vías para el procesamiento de Ifpidos en el entero cito.
~ Describir el modo en que se forman los quilomicrones y su disposición final.
~ Definir la forma en que pueden alterarse la digestión o absorción de los I(pidos en
caso de enfermedad.
272
ASIMILACiÓN DE UPIDOS / 273
los lípidos no "se encuentran bien" en el ambiente acuoso del contenido intestinal.
Deben interactUar con las enzimas lipolíticas, que son proteínas solubles. Por último,
los productos de la lipólisis deben llegar al borde en cepillo a un ritmo suficiente
para permitir la captación antes de ser impulsados y expulsados del intestino. Por
lo tanto, eXisten sistemas para mantener los lípidos en suspensión en el contenido
intestinal con una superficie lo bastante dispersa para posibilitar la lipólisis en la
interfaz aceite-agua. Los cambios adicionales de fase permiten el traslado eficiente
de los lípidos a la superficie dé! enterocito, donde pueden absorberse.
~
Los lípi~os rep~esentan una fuente importante de .calorías en la mayor parte
~ de las dietas o'ccldentales, con un consumo promedio de 120 a 150 g todos los
días en un adulto típico. A pesar de su hidrofobia, el proceso de asimilación de
lípidos evolucionó hasta convertirse en uno muy eficiente, con una capacidad de reserva
significativa en el sistema. Por consiguiente, la disponibilidad de los alimentos ricos en
lípidos en los países desarrollados puede ser un factor contribuyente notorio del grave
problema de la obesidad. En realidad, el intestino también es un participante activo en
el metabolismo y homeostasis de las lipoproteínas, con implicaciones para la salud del
sistema cardiovascular y otros más. Todos los días, el intestino también recibe 40 a 50 g
de lípido endógeno proveniente del sistema biliar.
El lípido de la dieta y el de las reservas endógenas están formados por
varias clases de moléculas distintas. Esto tiene relevancia para la absorción
• de estos sustratos, ya que el mayor o menor grado de hidrofobia regula las
vías precisas mediante las cuales se captan estas moléculas en el cuerpo. La mayor
parte de los lípidos de la dieta se halla en forma de triglicéridos de cadena larga (es
decir, tres ácidos grasos de al menos 12 átomos de carbono, cada uno unido con
enlace éster a una molécula de glicerol). Otros contribuyentes esenciales son los
fosfolípidos, componentes de las membranas celulares. Hay que señalar también que
un fosfolípido, la fosfatidilcolina, es un constituyente notable de las micelas mixtas
que hay en la bilis, como se explicó en el capítulo 11. Otras fuentes menores de
lípidos dietéticos incluyen esteroles vegetales (cuya absorción puede ser ineficiente)
y colesterol, otro elemento de las membranas que se encuentra en las dietas de todas
las personas, salvo los vegetarianos estrictos, que no consumen carnes ni produc-
tos lácteos. Sin embargo, incluso los vegetarianos estrictos tienen colesterol en su
contenido intestinal porque, al igual que la fosfatidilcolina, el colesterol se secreta
en la bilis. En realidad, la secreción endógena de colesterol de 1 a 2 g al día rebasa
la ingestión dietética de 200 a 500 mg típica de la mayor parte de las personas. La
fracción lipídica de la dieta incluye xenobióticos hidrófobos y ceras vegetales.
Las vitaminas liposolubles representan una clase especial de lípidos dietéticos.
Aunque sólo se encuentran en cantidades traza, como otras vitaminas, su absorción
es crucial para diversos procesos corporales. Las vitaminas liposolubles son la A, D, E
y K. La vitamina A (ácido retinoico) es un regulador importante de la transcripción
génica. La vitamina D regula la absorción de calcio en el intestino y la homeostasis
de este ion en todo el cuerpo. La vitamina E (tocoferol) es un antioxidante vital. Por
último, la vitamina K se utiliza en el hígado como catalizador de la modificación
posterior a la traducción de varios factores de la coagulación sanguínea. En conjunto,
las vitaminas liposolubles tienen solubilidad acuosa insignificante. Por consiguiente,
274 / CAPtruLO 16
DIGESTiÓN INTRALUMINAL
Como sucede en la asiIi1ilaci6n de proteínas y carbohidratos, las etapas iniciales de .
la asimilaci6n de los lípidos ocurren en la luz intestinal. Los fen6menos luminales
incluyen dispersi6n de ·la fase lipídica, que es líquida a temperatura corporal, en
una emulsi6n, con lo que se maximiza la superficie de la interfaz aceite-agua, en
la que tiene lugar la lip6lisis. Los fen6menos luminales también incluyen lip6lisis,
que media una serie de enzimas pancreáticas y otras, así cÓmo captaci6n de los pro-
ductos de la lip6lisis en micelas que luego transfieren estas moléculas a la superficie
epitelial. En verdad, existe una serie ordenada de transiciones de fase que facilitan
la asimilaci6n de los lípidos. Las gotitas de aceite se convierten en láminas, fases
vesicular y de producto cristalino líquido y, al final, en micelas que contienen los
productos de la lip6lisis junto con ácidos biliares.
Digestión gástrica
La digesti6n de los Upidos dietéticos comienza en el est6mago. La peristalsis y los patrones
de mezcla gástricos ejercen una acci6n de cizalla que dispersa los triglicéridos y los fosfoU-
pidos en una emulsi6n fina. De esta manera, la lipasa gástrica puede actuar sobre las gotas
de aceite dentro de esta emulsi6n. Esta lipasa es producto de las células principales de las
glándulas gástricas y se libera como respuesta a estímulos neurohumorales que coinciden
con la ingesti6n de alimentos y promueven la secreci6n de ácido gástrico (véase cap. 3).
La lipasa se une a la superficie de las gotas de aceite, donde aaúa sobre las moléculas de
triglicérido para generar ácidos grasos libres y diglicéridos. Sin embargo, en el pH bajo
propio de la luz gástrica, los ácidos grasos captan protones y se desplazan al centro de las
gotas de aceite. Por lo tanto, la lip6lisis gástrica es incompleta y no genera productos que
se liberen para difundirse a la superficie mucosa, donde podrían absorberse. En general,
en el adulto sano lOa 300/0 de la lip61isis total ocurre en el est6mago y la digesti6n
gástrica de los Upidos no es esencial para la captaci6n normal. Por otro lado, la lip6lisis gás-
trica adquiere un papel más importante en los recién nacidos, en los que existe un retraso
normal de la expresi6n completa de las enzimas pancreáticas; lo mismo sucede en adultos
con enfermedades que afectan la producci6n o secreci6n de jugo pancreático.
La lipasa gástrica, la enzima que inicia la digesti6n en la luz del est6mago, tiene una
acci6n especializada en las condiciones únicas de este segmento del tubo digestivo. Lo
que es más notable es que la enzima tiene un pH 6ptimo consistente con el del contenido
gástrico: 4.0 a 5.5. Esta enzima también es relativamente resistente a la acci6n de la pep-
sina, la enzima proteoUtica que también producen las células principales. Además, la lipasa
gástrica es independiente de la presencia de cualquier comctor específico, pero se inhibe
con los ácidos biliares. Por último, la lipasa gástrica tiene preferencia por hidrolizar los
ácidos grasos unidos en la primera posici6n del triglicérido (fig. 16-1) Y está sometida a
la inhibici6n por producto final, de manera que la lip6lisis gástrica es muy incompleta,
ya que la molécula de trigllcérido no se degrada por completo en sus componentes.
Digestión intestinal
La comida pasa del ambiente ácido del est6mago al del intestino delgado. A medida
que el pH se eleva por la secreci6n pancreática, biliar y duodenal de bicarbonato, los
ASIMILACiÓN DE UPIDOS / 275
Lipasa gástrica
VH.o
! ,. O
11
CH2 -O-C'VVVVVVVVVV\
I ?i
CH-O -C'VVVVVVVVVV\
I ?i
CH2 -O-CV\f\./V\/\/VVVV
L Ácido graso
más diglicérido
® Lipasa pancreática
VH2~
!,.
CH2 -O-CI
IIAAAAAAAAAA/
V V V V V V V V V v
I ?i
CH-O-CfVVVVV\I\/VVV
ácidos grasos que se liberaron por efecto de la lipasa gástrica se ionizan y se orientan
hacia el exterior de las gotitas de aceite en el contenido intestinal. Esto rodea la gota
con una capa de ácidos grasos ionizados que estabiliza la emulsión de grasa. Como
incluso los ácidos grasos de cadena larga tienen solubilidad mensurable en agua,
algunos se disocian de la gota y cruzan la luz para llegar al epitelio intestinal. Los
ácidos grasos son estímulos potentes para la liberación de colecistocinina (CCK), tal
vez mediante la inducción inicial del péptido liberador de CCK que se describió en
el capítulo 4. La colecistocinina tiene varias acciones pertinentes para la digestión
y absorción de llpidos. Primero, produce un incremento de la secreción de enzimas
pancreáticas. Segundo, relaja el esfínter de Oddi, lo que permite la salida de jugo pan-
creático a la luz intestinal, y por último estimula la contracción de la vesícula, con lo
que se obtiene un bolo de bilis concentrada que contiene los ácidos biliares necesarios
para disolver los productos de la lipólisis en micelas mixtas.
ENZIMAS y OTROS FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA DIGESTIÓN
Las células del acino pancreático secretan varias proteínas importantes para la diges-
tión de la grasa (cuadro 16-1). La primera es la lipasa pancreática. Esta enzima tiene
relación funcional con la lipasa gástrica ya mencionada, pero posee varias diferencias
276 / CAPtruLO 16
Ácidos biliares
agregados
\~
Colipasa agregada
Tiempo
Figure 76-2. Función de la colipasa en la promoción de la actividad de la lipasa en
la luz intestinal. La lipasa (L) puede absorberse en la superficie de las gotas de grasa
(1), pero se desplaza por la unión de los ácidos biliares antipáticos que se disponen
alrededor del exterior de la gotita de aceite (2). La colipasa (e) puede unirse con los
ácidos biliares y la lipasa, lo que aproxima de nueva cuenta esta enzima a sus sustratos
en la gota oleosa (3).
proteolltica una vez que llega a la luz intestinal. Como los fosfollpidos son compo-
nentes importantes de las membranas celulares, incluidas las de células del conducto
pancreático, es probable que esta activaci6n retrasada de la enzima sea relevante en
la prevenci6n de la autodigestión del páncreas. La fosfolipasa Az degrada los fosfo-
llpidos de la dieta mediante la separación del ácido graso situado en la posición dos
del glicerol, además de degradar (y así recuperar) la fosfatidilcolina presente en las
secreciones biliares. La actividad de esta enzima depende del calcio luminal. También
es importante distinguir la fosfolipasa Az secretoria, que tiene bajo peso molecular y
se sintetiza y almacena como precursor, de la fosfolipasa Az citosólica, que se halla en
muchas células y participa en los fenómenos de sefialización celular que conducen a
la liberación de ácido araquidónico a partir de los fosfollpidos celulares.
Una última enzima lipolítica del jugo pancreático es la esterasa de colesterol, también
conocida como esterasa inespecffi.ca. Esta enzima es capaz de degradar no sólo los ésteres
de colesterol de la dieta, sino también los ésteres de las vitaminas A, D Y E. La amplia
especificidad de esta enzima le permite completar la digestión de los triglicéridos, ya
que es capaz de hiclrolizar el ácido graso en posici6n dos que dejaron intacto las lipasas
gástrica y pancreática. La esterasa de colesterol actúa en la luz intestinal como tetrámero
y resulta interesante que la formación de este complejo dependa de la presencia de ácidos
biliares, lo que distingue a esta enzima de las lipasas ácida (p. ej. gástrica) y pancreática.
También es importante sefialar que una enzima relacionada con la esterasa de colesterol,
la lipasa de la leche materna, se produce en la glándula mamaria de las madres lactantes.
Esta enzima puede "predigerir" los componentes lipídicos de la leche materna, lo que
aumenta la eficiencia de su captación en el período neonatal. La lipasa de la leche materna
comparte la amplia especificidad de la esterasa de colesterol.
278 / CAPITuLO 16
Colesterol
LUZ
'" Exocltosls
Figura 16-3. Procesamiento intestinal del colesterol. En la luz intestinal éste se capta
mediante el transportador NPCl L1. El colesterol absorbido puede salir otra vez de la
célula mediante la bomba de salida ABCGS/ABCG8 a expensas de la hidrólisis de ATP,
puede retenerse para usarlo en el enterocito o puede empacarse con otros Irpidos
absorbidos en los quilomicrones, que salen de la célula epitelial por exocitosls.
ASIMILACIÓN DE LfpIDOS / 281
Procesamiento intracelular
FUNCiÓN DE LAS PROTE(NAS DE UNiÓN PARA ACIDO GRASO
El epitelio del intestino delgado expresa una familia de proteínas de unión de bajo
peso molecular capaces de unirse con ácidos grasos y otros lípidos de .la dieta. Las
más estudiadas de éstas son la proteína ileal de unión con ácido gráso (I-FABP) yel
tipo hepático de FABp, que también se expresa en el tejido hepático como su nombre
indica. Se presupone que estas y otras proteínas relacionadas participan en el tránsito
dirigido de los lípidos absorbidos a través del citosol del enterocito, en particular hacia
el retículo endoplásmico rugoso, que es el sitio de procesamiento intracelular de lípi-
dos. A pesar de la intensa investigación, aún se desconocen las funciones fisiológicas
relativas de varios integrantes de esta familia, aunque un ratón con modificaciones
genéticas para que no expresara I-FABP presentó una capacidad normal para asimilar
los lípidos de la dieta. Se asume que esto subraya la redundancia funcional entre
estos diversos chaperones intracelulares para los lípidos.
~ FORMACiÓN DE QUILOMICRONES
, A diferencia de los productos de la digestión de las proteínas y carbohi-
dratos que se exportan al cuerpo en sus formas digeridas (aminoácidos
y monosacáridos, respectivamente), los productos de la digestión de lípidos son
282 / CAPITULO 16
Síntesis de TG
- - - Y fosfolCpldos
Sfntesis de
apolipoproteCnas
Glucosllaclón
de apolipoproteCnas
o
o
oo ~ Exocitosis
Figura 16-4. Secrecióh de quilomicrones en las células epiteliales del intestino. Los •
ácidos grasos (AG) y los monoglicéridos (MG) absorbidos se reesteriflcan para formar
triglicérido (TG) en el retrculo endoplásmico liso. Las apolipoproternas se sintetizan en el
retrculo endoplásmico rugoso y se someten a glucosilación,luego cubren los centros de
Irpidos y se secretan por el polo basolateral del enterocito mediante exocitosis.
ASIMILACiÓN DE ÚPIDOS / 283
de 750 a 5 000 A de diámetro. Por lo tanto, son demasiado grandes para cruzar
las uniones intercelulares que vinculan las células endoteliales de los capilares. Esto
significa que el único camino para los lípidos restantes de la dieta incorporados
en los quilomicrones consiste en salir del intestino a través de los linfáticos, que
tienen uniones más permeables. Sin embargo, al final estos quilomicrones entran a
la circulación sistémica por el conducto torácico. Como consecuencia, las muestras
sanguíneas obtenidas de un sujeto que poco antes consumió una comida grasosa
registran plasma "lechoso", reflejo de la presencia de quilomicrones.
Los quilomicrones sirven para transportar los lípidos a varios tejidos corporales.
Son demasiado grandes para salir de la corriente sanguínea a través de las fenestra-
ciones de las células endoteliales hepáticas, por lo que permanecen en el plasma,
aunque sus componentes pueden salir del quilomicrón conforme sea necesario en
este y otros tejidos corporales. Al final, los quilomicrones se reducen a remanentes,
que son lo bastante pequefios para pasar al espacio de Disse y al final se reciclan sus
componentes en el metabolismo hepático.
CONCEPTOS CLAVE
Los I(pidos son elementos importantes de la mayor parte de las dietas, vuelven más
apetitosos los alimentos y tienen un alto contenido calórico.
La digestión de los I(pldos es un proceso muy eficiente y existe una capacidad exce-
en
siva este sistema. . .
• ¡ PREGUNTAS DE ESTUDIO
16-1. Se descubre que un paciente con ictericia obstructiva y programado para opera-
ción vesicular tiene mayor tiempo de protrombina. Lo mds probable es que este
hallazgo de laboratorio se deba a la malabsorción de la siguiente vitamina:
A. A .
8. 8'2
C. D
D. E
E. K
16-2. Un individuo recibe tratamiento para hipercolesterolemia con colestiramina, una
resina que se une con las moléculas de dcido biliar. ¿Cudl de los siguientes com-
puestos es probable que tenga una absorción anormal en este sujeto?
A. Triglicérido de cadena larga
B. Triglicérido de cadena media
C. Almidón
D. Vitamina D
E. Vitamina C
ASIMILACiÓN DE UPIDOS / 287
16-3. Se diseñó un tipo de ratón en el que se eliminó la expresión de NPC1 L1por modifi-
cación genética. ¿Cudl de los siguientes elementos de la dieta se espera que tenga
una asimilación anormal en este animal?
A. Triglicérido
8. Vitamina D
e VitaminaE
D. Colesterol
E. Fosfolfpidos
16-4. Un paciente con fibrosis qufstica leve de larga evolución nota que sus heces se han
tomado voluminosas y oleosas. Las pruebas de laboratorio confirman la esteato-
rrea. ¿Cudl de los siguientes elementos no participa en el descenso aparente de la
asimilación de grasas de este sujeto?
A. Desactivación de la lipasa
8. Descenso de la producción de lipasa pancredtica
e Menor secreción pancredtica de bicarbonato
D. Pérdida de la reserva anatómica
E. Decremento de la sfntesis de colipasa
16-5. Se descubre que un niño por lo demds sano tiene esteatorrea leve e intermi-
tente~ pero sin evidencia de malabsorción de vitaminas liposolubles. Tampoco
hay defectos en la asimilación de protelnas o carbohidratos. Su hermano tiene
manifestaciones similares. La falta de uno de los elementos siguientes es mds
consistente con el cuadro cllnico.
A. Micelas de dcidos biliares
8. Esterasa de colesterol
e MVM-FA8P
D. Lipasa gdstrica
E. Lipasa pancredtica
LECTURAS SUGERIDAS
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Respuestas a las preguntas
de estudio
289
290 / RESPUESTAS A LAS PREGUNTAS DE ESTUDIO
Capítulo 14
14-1. B
14-2. B
14-3. A
14-4. e
14-5. D
índice
Los números de página seguidos por una loe cursivas se refieren a figuras o cuadros,
respectivamente. Los números de 6tos se indican despu6 del punto que sigue a lalo la c.
A AmiJopectina,247-251
Acalasia, 136-137 AmiJosa.247-251
Accidente vascular cerebral. 135 Aminoácidos. absorción intestinal y, 95
Acctaminofeno. 178. 188 amoniaco y, 235-237, 240
Acetato. 116 asimilación de proteínas y. 246, 255-257,
Acctilcolina, acalasia y. 136 258p,260
motilidad, esofágica y. 128. 132, 134 bacterias intestinales y, 116
gástrica y, 147. 150 bilis de conductos y. 202
intestinal y. 161, 165. 167, 169 colecistocinina y, 29, 67
regulación de la secreción gástrica y, 48. defectos de transporte y, 267-268
50-51 esenciales, 246. 256
secreción, de ácido y, 52 glucagon y. 31-32
de bicarbonato y, 99 hígado y, 177. 178
de cloro y, 99 motilina y, 31
pancreática y, 61. 67. 69.72 regulación neurohumoral y. 21
salival y, 77 secreción gástrica y, 49-50,51
sistema nervioso entérico y. 34 secretina y. 30
transporte intestinal de líquido y. 89 Aminotransferasa, de alanina (ALn, 191
vesícula biliary. 213, 214f.l, 218 de aspartato (AST), 191
Acino/células acinares, amoniaco y. 235 Amiotrófica. esclerosis lateral, 135
anatomía. intestinal y, 6 Amoniaco. ciclo de la urea y, 237, 239
pancreática y, 63 conceptos clave sobre, 240-241
digestión. de almidón y. 249 disposición de la urea y, 239
de Iípidos y, 275. 276. 284 encefalopatía hepática y, 239-240
digestión de proteínas y. 257 fuentes, 236-237
secreción. pancreática y, 64-67. 69-70 función e importancia, 235
salival y, 75-78 homeostasis.237f.2
Adenosina.35 AMP cíclico. absorción intestinal de sodio
Adrenalina. 120 y.95
Aeróbicas. bacterias. 114 diarrea y, 99
Agua. equilibrio diario. 84fl regulación neurohumoral y, 22-23
Albúmina, ácidos biliares y, 204. 205 secreción, de bicarbonato y, 99
ascitis y, 190 de cloro y, 97,98, 99
bilirrubina y. 225. 228. 230, 232 pancreática y, 69-70, 71
colestasis y. 207 transporte intestinal de líquido y, 96
sérica.192 Anaerobios, 114, 118
Alcalina. fosfatasa. 191 Anafilaxis sistémica. 120
marea. 54 Anal, conducto, 162f.l, 169
Alcohol. ácido gástrico y, 50 AnenUa,118,265,268-269
enfermedad por reflujo gastrocsofágico y. 138 Aniones orgánicos múltiples. transportador
enfermedades hepáticas por, 188-189 (MOAn,205
pancrcatitis y. 73, 284 Antibióticos, 95. 100. 115, 240
Aldosterona, 77, 93 Anticolinérgicos, 153
Alimentación fingida. experimentos. 50-51 Antígenos, 107
Alimentaria, alergia, 28. 89, 119-120.267 Antihistamínicos, 57
Almidón, 247 Antiinflamatorios no esteroideos, 56-57
Amidación, 29 Antirrücrobianos. péptidos, 8
AmiloUticas, enzimas, 62 Antro, 11, 12,43, 144
291
292 / INDICE
Apical, tranSportador, sales biliares dependiente conjugación, 198, 200
de sodio, 203, 205 enfermedad de Crohn y, 119
Apoproteínas, 282 hígado y, In
Araquidónico, ácido, 2n lipasas y, 276
Arginina, 239,268 mecanismos de transporte en hepatocitos,
Arqueo, 155 204-205
Arrugas, 11, 43 primarios y secundarios, 196-197
Artritis, 112, 113 producción de, 195, 196
Asa estancada, sistema de, 118 propiedades fisicoquCmicas, 199-200
Ascitis, 189-190 regulación, 205-206
Ascórbico, ácido, 261-262 síntesis, 196, 205-206
Asesinas naturales (NK), células, 108 sales, bomba exportadora, 205, 209
Aspartato, 239 vías, 179-180
aminotransferasa de (AST), 191 Bilirrubina, bacterias colónicas y, 115
Atkins, dieta de, 247 bilis, canalicular y, 201
ATP, tranSportadores de casete para unión con de conductillos y, 202
(ABC), 201, 280 cálculos biliares y, 219, 232
ABCG5/ABCG8,280 ciclo de, 229f.3
Atrófica, gastritis, 60, 113 colestasis y, 207
Autocrina, regulación, 27 conceptos clave, 232
Autoinmunidad, 113 conjugación en hepatocitos, 227-228
Autónomo, sistema nervioso, 23f.l, n fuentes, 225
Ayuno, 151-152, 164, 180f.l,212, 215,217f.4 función e importancia, 224-225
hiperbilirrubinemia y, 229-232
B homeostasis, 228-229
Bacterianas, deshidroxilasas, 115 mecanismos de tranSpone hepático, 225-227
Bacteriano, crecimiento excesivo, 265 metabolismo celular del hem, 225, 226f.l
Bacterias aeróbicas, 114 valoración hepática y, 192
Bacteroides, 114 Bilis. Véart tambiln Vesícula biliar
Barren, esófago de, 137 canalicular,201-203
Basal, ritmo eléctrico, 145, 146, 150, 155, 161, colestasis y, 207-209
165 colesterol y, 273
B, células, 108, 110, 113 conductillos,201
Bezoares, 151 función, 195
Bifidobacterias, 114 hepática, 203
Biliar, atresia congénita, 208 Biliverdina, 225
cólico, 219-220 Biológicas, películas, 114
sistema. Véart también Bilis; Biliares, ácidos Bombesina, 48
anatomía funcional, 186-187 Borde en cepillo, hidrólisis en, 249-255, 259
asimilación de Upidos y, 273 BotulCnica, toxina, 137
circulación enterohepática y, 180 Bucal,ca~dad, 10-11,41,75,77
complejo duodenal, y, 12 Bucofiuinge, 11, 128, 135
desechos liposolubles y, 178-179 Butirato,96-97, 116
excreción y, 4
hígado y, 6 e
valoración de lesión; 191 Cajal, células intersticiales de, 145, 146
Biliares, ácidos, asimilación, de lípidos y, 160-161, 169
278-279, 284-285 Calcio, absorción intestinal, 87, 96
de proteínas y, 260 asimilación de lípidos y, 2n, 278
bacterias y, 114 bilis y, 201, 202
intestinales y, 115, 118 cálculos biliares y, 232
captación intestinal, 95, 203-204 regulación endocrina y, 30
circulación enterohepática y, 180, 181f.3, salivación y, 76, 78
203-206 secreción, de bicarbonato y, 99
cloro y, 92, 99 de cloro y, 97
colestasis y, 207-208 gástrica y, 49, 50, 55
rNDICE / 293
inervación y. 88 K
malabsorción y. 10 1-1 02 Kernlcterus, 224-225
mecanismos. 85-86 Krebs-Henseleit, ciclo, 235
de absorción. 94-97 Kupffer. células. 177, 182, 184. 188
secretores. 97-99
paracelular.85 L
reflejos y. 89 Lactasa, 250.252-253, 264
regu1ación aguda. 92 Lactoferrina. 75
regu1adores. humorales. 90-91 Lactosa, 101. 116,247,252-253
luminales.91-92 intolerancia. 264
relación absorción-secreción y. 86-87 Lactulosa, 119. 239
transcelular.85-86 Lámina propia, 8, 24. 28, 88, 107, 110. lllf.2.
Intestinales. trastornos funcionales. 170 119
Intestino. Vlast" tambiln Colon Laringe. 11. 127
ácidos biliares y. 203-204 Leche materna, 112,247
amoniaco y. 236. 239-240 Iipasa de, 120
asimilación de Iípidos y. 273. 274-279 Lcptina. 130
bilirrubina y. 228 Linfático. líquido, 14
capas funcionales de la pared del. 7f.2 Linfocitos, 5, 106-107. 109. 113
células. endocrinas. 24 Lingual. lipasa. 75
epiteliales y. 6. 7f.3. 8 Lipasa, gástrica, 42, 274, 275f.l
defensas inmunitarias. 4-5 pancreática, 62. 72, 275-276. 284
digestión. 4 saliva y. 75
de carbohidratos. 249 Upidos. 272-273. Vlast" tambiln Grasas
excreción y. 4 asimilación. absorción de vitaminas y, 283
fibra y. 247 anormalidades. decremento de absorción
secreción pancreática y. 62 y.284-285
segmentos funcionales de. 9-10 descenso de digestión y. 283-284
Intestino cono. síndrome de. 285 barreras, 272-273
Intestino delgado. anatomía. 12 conceptos clave. 285-286
asimilación de proteína y. 256. 257 digestión. gástrica y, 274
bacterias. 114-115 intestinal y. 274-279
proliferación excesiva. 118-119.265 fenómenos epiteliales y. borde en cepillo.
enfermedad. celiaca y. 265-266 279-281
de Harmup y. 268 captación linfática de Upidos
enteropatla perdedora de proteínas y. 267 absorbidos y, 282-283 .
funciones de motilidad. 159 procesamiento intracelular y. 281-282
intolerancia a la lactosa y. 264 Lipoproteína X, 207
mecanismos de transpone de iones. 86(.2 Lipoproteínas. 177
proteínas-carbohidratos y. 246-247 Lisina.268
secreción pancreática y. 64. 67 Lisosómicas. enzimas, 96
secreciones y esterilidad gástricas. 41 Lisozima, 75. 114
segmentación. 166-167 Litocólico. ácido. 197. 198. 205. 207
vaciamiento gástrico y. 151
vesícula biliar y. 212 M
vitamina e y. 261-262 Macrófagos, 107
Intraepiteliales. linfocitos. 109 Malabsorción, ácidos biliares, 284-285
Intralobulillares estriados. conductos. 76 bacterias intestinales y, 118. 265
Intrínseco. factor. 42. 55. 262. 268 cobalamina. 58
Irritable. intestino. síndrome. 170, 267 enfermedad. celiaca y. 265-266
Isomaltasa, 250-251 de Crohn y, 119
Ito, células de. 185-186 glucosa-galactosa, 266-267
neoy. 169
insuficiencia pancreática y, 72. 73, 265
J intestino delgado y, 13
J, cadena. 110 intolerancia a la lactosa y, 264 .
300 / rNDICE
Malabsorci6n, ácidos biliares (continUltCión) intestino ddgado y, 118-119
Upidos, 276, 281,284 sistema IgA y, 11 0-112
transpone intestinal de Uquido y, 101-102 tolerancia oral y, 112-113
Maltosa, 249 Múltiple, esclerosis, 112-113
Maltotriosa, 249 Muscular de la mucosa, 8
M, células, 107, 109
Meconio, deo por, 102 N
Megacolon congénito, 169-170 N-acetilcisteína, 188
Mensajeros hidroBlicos, 22-23 Nasofaringe, 128, 129
. Metionina, 268 Náusea, 77
Miastenia grave, 136 Neomicina, 240
Micelar critica, concentraci6n, 199, 278 Nervioso central, sistema, amoniaco y, 239, 240
Micelas, 195, 196, 283 colecistocinina y, 30
~, 199-201,214,278-279 defecaci6n y, 14
MicroveUosidad, proteína de uni6n con ácidos degluci6n y, 127
grasos de la membrana de la esBnteres y, 10
(MVM-FABP), 279 faringe y, 128
MicroveUosidades, membrana de, 246 regulaci6n, neurocrina y, 26
Mientéricas, neuronas, 145 transpone intestinal y, 89, 92
Mientérico, plexo, 9, 33, 34 sistema nervioso entérico y, 16,-32,33[.6
Mientéricos, ganglios, 136 Neurocinina A, 161
Migratorio, complejo motor (MMC), 34, 143, Neurocrina, regulaci6n, 24, 26-27, 32-35, 77,
144, 151-152, 160, 164, 166 88,89
Miofibroblastos, 76, 90 Neurohumoral, regulaci6n. Vtase tambiln
Misoprostol, 56 Endocrina, regulaci6n
Molecular, mimetismo, 113 características generales, 20-23
sistema adsorbente de reciclaje (MARS), 240 comunicaci6n, inmunitaria y, 24, 28, 35-36
Monitor, péptido, 62, 67 . neurocrina y, 24, 26-27, 32-35
Monoglicéridos, 276, 279, 282 paracrina y, 24, 27, 35-36
Monosacáridos, 246, 249-253,255,264 conceptos clave, 37
Morfogénesis ramificante, 6 definici6n, 20
Motilin~24,31, 151-152, 165 generalidades, 21['1
MRP2, 226,227, 231,232 integraci6n de sistemas reguladores y, 36
Mucinas,75 mensajeros químicos, 21-23
Mucosa, 8 nervios intrínsecos y, 33
tejidos linfoides rdacionados con, 106 reguladores fisiol6gicos, 22c.l
Mucoso, sistema inmunitario, 28 relajaci6n dd esBnter esofágico, 134
alergia alimentaria y, 119-120 vesícula biliar, 213, 214[.1, 218
anúgenos entéricos y, 112-113 Neuromuscular, sistema 16
autoinmunidad y, 113 Neutr6fi1os, 107
barreras inmunitarias y no inmunitarias, 106 Nicotinamida, 267
capacidad de reacci6n inmunitaria y. 113 Niemann Pick el, producto génico similar a
características especiales, 106-107 (NPCILl),280
concepto, 105-106 Nítrico, 6xido, estenosis pil6rica y, 153
conceptos clave, 121-122 motilidad, gástrica y, 144, 147
enfermedades intestinales inflamatorias y, intestinal y, 161, 167, 168
119 peristalsis y, 132
infecciones intestinales y, 120-121 regulad6n neurohumoral y, 21
inmunidad, adaptativa y, 106-108 relajaci6n pil6rica y, 149
innata, 108-109 sintasa de, 137
microbios y, 113-115 vesícula biliar y, 214[.1, 218
actividades fisiol6gicas y, 115-117 NKCCl, 97, 98
efectos metab6licos y, 116c.2 No esteroideos, antiinflamatorios, 56-57
generaci6n de gas y, 117 Nocturna, ceguera, 283
organizaci6n de tejido Iinfoide y, 109 Noradrenalina, 144
proliferaci6n bacteriana excesiva en Nucleaci6n, 215
rNDICE / 301
ERRNVPHGLFRVRUJ