A review of drug-drug interactions in older HIVinfected patients

Epidemiología del VIH y envejecimiento

El número de personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es mayor con el aumento
de la esperanza de vida entre las poblaciones infectadas por el VIH tratadas con antirretrovirales (ARVs) que se
aproximan a las de las poblaciones no infectadas por el VIH. En 2013, las personas mayores de 55 años
comprendían el 26% de las personas que vivían con el VIH en los Estados Unidos, con este número de tortura
esperada. El estudio TheATHENA estimó que para el año 2030, casi tres cuartas partes de los pacientes
holandeses en terapia antirretroviral (ARV) tendrán una edad ≥ 50 años [2]. Sin embargo, el cuidado de los
pacientes infectados por el VIH más antiguos presenta desafíos especiales; las personas de edad ≥55 años en los
Estados Unidos son más propensos a tener una enfermedad tardía por VIH, o síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA), en el momento del diagnóstico de VIH, y desproporcionadamente altas tasas de muerte por VIH
se observan en este grupo de edad [3] . Además, tanto el VIH como el envejecimiento aumentan el riesgo de
otras comorbilidades, como las enfermedades cardiovasculares, la osteoporosis y algunas neoplasias malignas, lo
que genera mayores retos en la gestión del VIH. Incluso en la era de la ART combinada, la morbilidad atribuida a
causas no relacionadas con el SIDA es más frecuente y más probable causa de muerte en personas con VIH bien
controlado en comparación con sus pares no infectados por el VIH [4]. Los pacientes infectados por el VIH tienen
una mayor prevalencia de ciertas comorbilidades, y con una población
CONTACTO Aarthi Chary aarthi.chary@va.gov
*Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo. © 2017 Informa UK Limited, cotizada como Taylor &
Francis Group
una necesidad de manejar concurrentes condiciones médicas crónicas. En un estudio, casi el 90% de los
pacientes con VIH de ≥ 55 años tenían una o más comorbilidades médicas adicionales, con un promedio de 2,4
comórbidas y un promedio resultante de 2,7 no ARV prescritos por paciente [5]. Para el año 2030, se estima que
un 28% de los pacientes holandeses infectados por el VIH tendrán ≥ 3 comorbilidades no relacionadas con el
SIDA, con casi el 80% de las cuales se predice un diagnóstico de enfermedad cardiovascular, un 17% con diabetes
y un 17% con tumores malignos. ]. Este aumento de la carga de comorbilidades requiere la gestión a través de
una amplia gama de especialidades, aumentando el riesgo de polifarmacía, las interacciones y los errores de
prescripción. Según un Centro de Control y Prevención de Enfermedades
(CDC), el porcentaje de adultos estadounidenses que tomaron ≥ 5 fármacos en los últimos 30 días aumentó de
4,0% en 1988-1994 a 10,1% en 2007-2010 [6]. La polifarmacia, generalmente definida como el uso de ≥ 5
fármacos simultáneos o por lo menos un fármaco potencialmente inapropiado [7], también es muy prevalente
entre los adultos mayores infectados por el VIH (mayores de 50 años). En un estudio, los pacientes infectados
por el VIH consumieron una mediana de 13 medicamentos en contraste con 6 medicamentos en la cohorte no
infectados por VIH [8]. Entre los pacientes infectados por el VIH, el 74% cumplió con los criterios de polifarmacia
y el 52% recibió al menos una medicación potencialmente inapropiada utilizando los Criterios de Cerveza de
2012 de la American Geriatrics Society.
Con la polifarmacia entre los ancianos se presenta un mayor riesgo de efectos adversos asociados a la
medicación; interacciones entre fármacos, fármacos-alimentos y fármacos-enfermedades; prescripción o
dosificación inadecuada; y los errores del paciente en la dosificación y el momento [7, 9]. Varios factores afectan
la morbimortalidad asociada a la medicación en una población envejecida. Los cambios fisiológicos que
acompañan al envejecimiento incluyen: disminución de la función renal y hepática (que afecta a la eliminación
del fármaco), disminución de la masa corporal magra y del agua corporal total (que afectan al volumen de
distribución y eliminación de fármacos liposolubles), disminución de la albúmina ), y la disminución del flujo
sanguíneo gástrico (que afecta a la absorción de fármacos y el metabolismo de los fármacos) [7, 10]. Las
interacciones fármaco-enfermedad también se incrementan en los pacientes de más edad, como los efectos
potenciales de los fármacos sobre las enfermedades cardiovasculares, la cognición o el estado mental y la
glucosa en la sangre. Los ARV específicos, como el abacavir y ciertos inhibidores de la proteasa del VIH-1 (IP),
pueden conferir un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular [11 - 15]. Tenofovir, que se ha asociado con un
mayor riesgo de enfermedades óseas y renales, puede llevar más potencial para el daño en pacientes con
factores de riesgo adicionales, o signos tempranos de, estas comorbilidades [16, 17]. Del mismo modo, aunque la
hepatotoxicidad grave rara vez ocurre con los ARVs, puede ser más frecuente entre los pacientes infectados por
el VIH con consumo de alcohol, así como la coinfección por el virus de la hepatitis B (VHB) y / o la hepatitis C
(VHC) [18]. Los factores conductuales y psicosociales pueden colocar a los pacientes mayores con VIH con mayor
riesgo de problemas relacionados con la medicación. Además, los posibles errores de medicación y la
polifarmacia se ven aumentados por las barreras de la comunicación, incluyendo déficit de visión, audición o
cognición, y la presencia de múltiples prescriptores o proveedores de atención de salud. Tal vez
sorprendentemente, otro factor que contribuye a mayores tasas de eventos adversos observados en pacientes
infectados por el VIH ≥ 50 años de edad son mayores tasas de adherencia a los ARV [19]. El impacto y las
consecuencias de la polifarmacia
grave. La prevalencia de las interacciones entre fármacos que implican ARV oscila entre el 20% y el 50%, y hasta
un tercio de los pacientes se determina que tiene al menos una interacción potencialmente grave o
potencialmente mortal y el aumento de la edad como un factor de riesgo independiente para fármacos
clínicamente significativos interacciones [20 - 24]. En una revisión de más de 5400 pacientes infectados por el
VIH inscritos en un único plan de salud, las combinaciones contraindicadas que implican medicamentos
antirretrovirales se encontraron en 9,51 por cada 1000 nuevas prescripciones, entre ellas el 10% se asociaron
con eventos adversos [25]. Como tal, el reconocimiento por parte de los clínicos de las interacciones conocidas y
potenciales de fármacos que implican ARVs es clave para la farmacovigilancia cuando se administra a los
pacientes infectados con VIH con polifarmacia y comorbilidades múltiples.

.1. Mecanismos de las interacciones medicamentosas que implican los ARV del VIH
Actualmente, seis clases de medicamentos antirretrovirales están disponibles para el tratamiento del VIH. Los
inhibidores de entrada y de fusión bloquean los primeros pasos en la infectividad del VIH, evitando que los
componentes virales entren en las células humanas diana. Los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa
(NRTIs) compiten con nucleósidos naturales durante la transcripción inversa del VIH, causando la terminación de
la cadena y deteniendo la replicación viral. Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
(NNRTIs) se unen no competitivamente a la transcriptasa inversa viral, deteniendo la transcripción del ARN viral
al ADN. Los inhibidores de transferencia de la cadena de la integrasa (INSTIs, o inhibidores de la integrasa)
previenen la transferencia y la integración del ADN viral en el ADN nuclear de la célula huésped humana. Los IPs
del VIH-1 previenen la escisión de las proteínas virales inactivas de cadena larga en las proteínas y enzimas víricas
de cadena corta durante el montaje viral. Las interacciones farmacocinéticas que afectan la absorción,
distribución, metabolismo o eliminación del fármaco pueden conducir a disminuciones en los niveles de
fármacos sistémicos de ARV u otras terapias con fármacos que no son VIH, resultando en fracaso del
tratamiento, mientras que las interacciones que aumentan los niveles de fármacos pueden incrementar los
efectos y las toxicidades del fármaco. Muchas de las interacciones fármaco-farmacéuticas farmacocinéticas
clínicamente significativas implican las vías del metabolismo enzimático del citocromo P450 (CYP) en las que los
fármacos pueden ser sustratos, inhibidores y / o inductores [26]. Las enzimas comúnmente implicadas en estas
interacciones son las isoenzimas CYP3A4 así como CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. Otras isoenzimas del CYP
están implicadas ya que los fármacos pueden ser metabolizados a través de más de una vía del CYP. Las
interacciones de fármacos surgen cuando un fármaco inhibe o induce el metabolismo de un fármaco sustrato a
través de la vía CYP, aumentando o disminuyendo, respectivamente, los niveles sistémicos del fármaco sustrato.
En algunos casos, pueden observarse complejas interacciones bidireccionales. Otra vía metabólica implicada en
las interacciones de fármacos es la vía de glucuronidación de fase II vía las enzimas uridina-difosfo-
glucoronosiltransferasa (UGT) [27, 28]. Por ejemplo, los niveles sistémicos de INSTIs dolutegravir y raltegravir,
que son sustratos de UGT, disminuyen significativamente con la administración concomitante de rifampicina, un
fuerte inductor de UGT, lo que requiere un aumento de la dosis de INSTI si se coadministra o incluso un cambio a
un agente alternativo si se usa la alta dosis de raltegravir formulación [29 - 33]. Los transportadores de drogas
son otro mecanismo para el tratamiento antirretroviral
drogas interacciones [34]. Los transportadores de fármacos relevantes, situados en varios compartimentos del
cuerpo humano incluyen: P-glicoproteína (Pgp), transportador de aniones orgánicos (OAT), transportador de
cationes orgánicos (OCT), proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y multidrogas y proteína de
extrusión de toxinas (MATE) . Al igual que los CYP, los fármacos pueden ser sustratos, inhibidores y / o inductores
de transportadores. La Tabla 1 enumera ARV por clase de fármaco y sus interacciones individuales con CYP, UGT,
y los transportadores de drogas [33, 35 - 58]. En general, los INTI y el inhibidor de la fusión, la enfuvirtida, no son
metabolizados por el CYP, por lo que no se esperan interacciones medicamentosas a través de este mecanismo.
Maraviroc, un antagonista de co-receptor CCR5, es un sustrato mayor de CYP3A4, por lo que requiere ajustes de
dosis cuando se coadministra con fármacos que son inductores o inhibidores fuertes de CYP, pero no ejerce
efectos inhibidores o de inducción en CYP. Los NNRTI son generalmente inductores de CYP, excepto rilpivirina
que es un sustrato de CYP sin inhibición de CYP o actividad de inducción. Ambos efavirenz y etravirina exhiben
efectos de inducción en CYP3A4 (resultando en niveles disminuidos de fármacos coadministrados que son
sustratos CYP3A4), pero también inhiben isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19 [41, 42]. Aunque generalmente están
asociados con menos interacciones medicamentosas que otras clases de ARV, INSTIs dolutegravir y raltegravir
son afectados por inhibidores e inductores de enzimas UGT concurrentes; en un grado menor, los inhibidores o
inductores fuertes de CYP3A4 también pueden alterar los niveles de dolutegravir. Elvitegravir- con los regímenes
antirretrovirales siempre deben evaluarse las interacciones fármaco-fármaco clínicamente significativas,
principalmente porque elvitegravir requiere coadministración con el cobicistato farmacocinético de refuerzo
para alcanzar niveles terapéuticos adecuados. El cobicistato, un inhibidor potente del CYP, no exhibe la actividad
de ARV en sí, sino que se utiliza para mejorar farmacocinéticamente los niveles de otros ARV, como el elvitegravir
de INSTI y los IP atazanavir y darunavir. Por último, entre los ARVs, los PI están implicados en la mayoría de las
interacciones medicamentosas, ya que son inhibidores de CYP3A4 y otras isoenzimas CYP [24, 59 - 61]. El PI
ritonavir tiene el efecto más potente sobre las enzimas CYP y se usa en dosis bajas (100-400 mg / día) como un
"refuerzo" farmacocinético de otros IPs. Existen algunas diferencias claras en los mecanismos y
el impacto potencial de las interacciones que implican ritonavir y cobicistat [62, 64, 65]; La Tabla 2 compara CYP,
UGT, y los efectos transportador de drogas de ritonavir y cobicistat [51, 58, 62, 63, 66]. El ritonavir inhibe las
enzimas CYP3A4, CYP2D6 y P-gp, pero también puede inducir la inducción de CYP3A4 y P-gp en función de la
dosis y el tiempo, además de inducir CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 y UGT [51,63]. El cobicistato sólo
demuestra efectos inhibitorios sobre los transportadores de fármacos y ciertas enzimas CYP, principalmente
CYP3A4 y en menor medida CYP2D6, pero no CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 o CYP1A2 [58,62,63]. Además, UGT1A1
es inducido por ritonavir, mientras que el cobicistat no tiene actividad de UGT1A1. Por lo tanto, los fármacos
metabolizados a través de las últimas isoenzimas CYP y UGT1A1 se ven afectados por el ritonavir pero no por el
cobicistato. Es importante que los clínicos reconozcan estas diferencias y supervisen los cambios en la eficacia o
la toxicidad de los fármacos coadministrados cuando los pacientes pasan de un régimen de ARV que contiene
ritonavir a un cobicistat o viceversa. Por último, las interacciones farmacológicas pueden ser de naturaleza
farmacodinámica, por lo que el uso de fármacos con perfiles de toxicidad similares puede dar lugar a riesgos
superpuestos o aditivos para los efectos adversos relacionados con el fármaco. Por ejemplo, el tenofovir en
forma de profármaco tenofovir disoproxil fumarato (TDF) se ha asociado con enfermedad renal aguda y crónica,
principalmente tubulopatía renal proximal ya veces asociada con el síndrome de Fanconi renal [16,67,68]. Los
prescriptores deben considerar evitar la coadministración de fármacos que llevan independientemente potencial
significativo de nefrotoxicidad junto con TDF, particularmente en pacientes con enfermedad renal crónica
preexistente. Cabe destacar que estudios recientes han demostrado que los regímenes que contienen un nuevo
profármaco de tenofovir, la tenofovir alafenamida (TAF), que alcanza mayores concentraciones en tejidos con
concentraciones más bajas en el plasma, son tan eficaces como los regímenes similares que contienen TDF,
función renal [69]. Es posible que algunas o todas las interacciones medicamentosas farmacodinámicas descritas
que involucren nefrotoxicidad de tenofovir o riesgos óseos se puedan mitigar con el uso de TAF en lugar de TDF
en el futuro; a la inversa, debido a concentraciones plasmáticas de TAF más bajas, fármacos como los inductores
de la glicoproteína-P rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan, tipanavir potenciado y algunos anticonvulsivos
pueden causar reducciones clínicamente más significativas de los niveles de TAF en comparación con los niveles
de TDF. En general, los datos longitudinales y exhaustivos sobre la interacción farmacológica con el TAF carecen
en gran medida y, al igual que cualquier fármaco nuevo, hasta que se disponga de más datos, debe seguirse un
seguimiento estrecho en consulta con un especialista en VIH en pacientes que reciben cualquier forma de
tenofovir, factores de riesgo o interacciones [70]. Hay limitaciones significativas a la evidencia disponible sobre
ARV
las interacciones entre fármacos ya que los datos a menudo se basan en pruebas en individuos sanos, no
infectados por el VIH, aunque algunos datos provienen de ensayos de fase II-IV y de informes post-
comercialización. Sólo ciertas combinaciones de fármacos se prueban en los estudios, por lo que la orientación
sobre muchas combinaciones de fármacos utilizados en la práctica clínica es teórica o falta. En tales casos, el
conocimiento del metabolismo de los fármacos, las enzimas CYP y los transportadores de fármacos es esencial
para anticipar las interacciones potencialmente problemáticas. También es importante que los médicos
comprendan las alteraciones en la absorción de fármacos que ocurren con cambios en el pH gástrico o mediante
la unión a fármacos o la quelación. Los médicos también deben estar familiarizados con los componentes de las
píldoras ARV combinadas de dosis fija para anticipar y tratar las posibles interacciones medicamentosas (Tabla
3).
2. Interacciones con medicamentos para comorbilidades comunes en adultos mayores infectados por el VIH
Entre los adultos mayores infectados por el VIH, los medicamentos cardiovasculares son los medicamentos más
comúnmente no prescritos para el VIH, con más del 50% de los pacientes que toman estos medicamentos en
algunos estudios [21, 24, 71]. Otras clases comunes de medicamentos co-prescritos incluyen antidepresivos,
psicotrópicos, medicamentos gastrointestinales y analgésicos narcóticos y no narcóticos. El uso de
medicamentos complementarios y alternativos también se informa con frecuencia [21, 24]. La Tabla 4
proporciona un resumen de las interacciones medicamentosas ARV comunes, así como sugerencias para manejar
o mitigar algunas de estas interacciones.