Degradación, Síntesis, Utilización

 A pesar de su aparente estabilidad, las células vivas deben

experimentar un continuo proceso de renovación.
 Para mantener su funcionamiento, repararse, y/o reproducirse, las
células deben adquirir nutrientes de su ambiente. Estos nutrientes
serán utilizados tanto para generar los intermediarios requeridos
en los procesos de síntesis de moléculas y macromoléculas
necesarias, como para producir la energía requerida para estos
procesos.
 Uno de los aspectos más claros en los procesos de renovación
celular es el rápido recambio de proteínas y ácidos nucleicos, las
macromoléculas que son más importantes en la complejidad de
los procesos responsables del funcionamiento de las células
vivas.
 Adicionalmente, la capacidad tanto de degradar, como de
sintetizar estas moléculas en los tiempos precisos permite a los
organismos responder adecuadamente a las señales fisiológicas o
fisio-patológicas procedentes del organismo mismo o de su
ambiente.
Metabolismo Aminoácidos
1) Ciclo del nitrógeno y síntesis de compuestos
orgánicos nitrogenados
2) Función biológica de las proteínas.
Requerimientos de proteínas de la dieta.
Recambio de proteínas y vida media de las
proteínas. Balance nitrogenado positivo, negativo
y Equilibrio Nitrogenado. Aminoácidos esenciales
y Valor Biológico de las proteínas. Efectos del
déficit de proteínas en la dieta. Desnutrición.
3) Digestión de las proteínas y enzimas digestivas
proteolíticas. Absorción y transporte de
aminoácidos: Cotransporte con Na+ y sistema del
ɣ-glutamato.
Metabolismo Aminoácidos
4) Catabolismo de los aminoácidos. Destino y eliminación
del grupo amino. Transaminaciones, transaminasas y
Piridoxal Fosfato (PxP). Síntesis de aminoácidos no-
esenciales y transporte de N entre los tejidos.
Deaminaciones, detoxificación del amoníaco (o amonio)
y síntesis de urea.
5) Patologías asociadas a alteraciones metabólicas del
ciclo de la urea y de la síntesis de aminoácidos.
6) Catabolismo de los aminoácidos. Utilización del
esqueleto carbonado o α-cetoácidos.
7) Integración con el metabolismo de hidratos de carbono y
lípidos. Aminoácidos glucogénicos y cetogénicos:
gluconeogénesis, cetogénesis y lipogénesis.
8) Regulación del metabolismo de los aminoácidos.
 El Grupo Amino
• En casi todos los tejidos extra hepáticos, el grupo amino del glutamato es liberado
por desaminación oxidativa como NH4+. El amonio es llevado al hígado como el
grupo amida de la glutamina. La reacción dependiente de ATP en la cual el
glutamato es convertido a glutamina es catalizada por la glutamina sintetasa:

L-Glutamato + NH4+ + ATP —> L-Glutamina

• Después de su transporte al hígado, la glutamina es hidrolizada por la glutaminasa

para formar glutamato y NH4+. Un NH4+ es generado por la glutamato
deshidrogenasa que convierte el glutamato a α-cetoglutarato:
L-Glutamina + H2O —> L-Glutamato + NH4+
L-Glutamato + H2O + NAD+ —> α-Cetoglutarato + NADH + H+ + NH4+
•
• La mayor parte del amonio producido por la degradación de aminoácidos es
debida a la desaminación oxidativa del L-glutamato. El resto del amonio es
producido por otras reacciones catalizadas por otras enzimas que veremos a
continuación.
Metabolismo general de los aminoácidos
 Poza de
Aminoácidos Ciclo de
la Urea
Circulantes

Ciclo CO2 + H2O +

de ATP
Síntesis de Síntesis de copuestos Krebs
Proteínas nitrogenados no proteicos
Recambio proteínas Hemo
Proteína Estructural Aminas
Hormonas Purinas
enzimas Pirimidinas
creatina
Absorción Intestinal de Amino
Ácidos
 El nitrógeno es obtenido por la gran mayoría de los seres vivos
mediante la proteína adquirida como alimento.
 En los vertebrados las proteínas son digeridas para formar
aminoácidos por la acción combinada de las proteasas
producidas por el estómago, el páncreas y las células del
epitelio intestinal.
 Las células del epitelio intestinal son capaces de absorber los
aminoácidos así formados y transportarlos al torrente
sanguíneo, de donde pueden ser captados por otras células del
organismo.
 El transporte de aminoácidos a nivel intestinal es estimulado
por la presencia de Insulina.
 Los aminoácidos son utilizados por las células para la síntesis
de proteínas, éste es un proceso sumamente dinámico; las
proteínas se encuentran en un proceso continuo de recambio y
la mayoría son rápidamente sintetizadas y degradadas.
Esenciales y No Esenciales
 Los aminoácidos esenciales (histidina, isoleucina, leucina,
lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano y valina) son
requeridos en la dieta.
 La arginina y cantidades suplementarias de histidina son
requeridas durante periodos de crecimiento.
 Los aminoácidos no esenciales pueden ser sintetizados en el
organismo. El esqueleto carbonado de 10 de los aminoácidos
no esenciales puede ser derivado de la glucosa.
 La cisteína deriva su azufre del aminoácido esencial metionina.
 La tirosina se produce por hidroxilación del aminoácido esencial
fenilalanina.
 Los aminoácidos son utilizados para la sintesis de muchos
otros compuestos nitrogenados, tales como las bases púricas y
pirimídicas, hemo, creatina, nicotinamida, tiroxina, epinefrina y
otras aminas nitrogenadas, melanina, y esfingosina.
Liberación del α-amino Nitrógeno
como NH4+
Algunos aminoácidos poseen mecanismos enzimáticos que
les permiten liberar su α-amino nitrógeno directamente
como ion amonio, NH4+.
1. La Glutamato deshidrogenasa cataliza la desaminación
oxidativa del glutamato. La reacción libera NH4+ y forma α-
cetoglutarato. La reacción de la Glutamato deshidrogenasa es
completamente reversible y requiere como coenzima NAD o
NADP.
2. La Histidina es desaminada por la histidasa para formar NH4+
y urocanato.
3. La serina y la treonina son desaminadas por la serina
dehidratasa, utilizando Piridoxal fosfato como coenzima. La
serina es convertida en piruvato y la treonina en α-
cetobutirato; se libera NH4+.
4. El grupo amida de la glutamina y de la asparagina son
liberados por hidrólisis como ion amonio. La Glutaminasa
convierte a la glutamina en glutamato y NH4+. La
Asparaginasa convierte a la asparagina en aspartato y NH4+.
Adición y Supresión del Nitrógeno
de Aminoácidos
 Cuando los aminoácidos son sintetizados, debe agregarse
el α-amino nitrógeno a los precursores carbonados.
 Cuando los aminoácidos son oxidados para producir
energía, el nitrógeno debe ser liberado y convertido a urea.
 El α-amino nitrógeno puede ser transferido de un
aminoácido a otro por el mecanismo de transaminación, en
el cual siempre intervienen dos diferentes pares de
aminoácidos y sus correspondientes α-cetoácidos.
 El glutamato y el α-cetoglutarato fungen usualmente como
uno de los pares.
 La transaminación requiere Piridoxal fosfato como cofactor.
 El Glutamato es pues, un compuesto eje en el metabolismo
de los aminoácidos
Aminoácidos
 Los α-aminoácidos, además de su papel como unidades
monoméricas de las proteínas, son metabolitos energéticos y
precursores de muchos compuestos biológicos importantes que
contienen nitrógeno, tales como el hemo, las aminas
fisiológicamente activas, el glutatión, los nucleótidos y las
coenzimas nucleotídicas.
 El exceso de aminoácidos de la dieta ni se acumula para su
uso futuro, ni se excreta. Son convertidos en metabolitos
intermediarios comunes tales como el piruvato, el oxalacetato y
el α-cetoglutarato.
 Los aminoácidos también son precursores de la glucosa, de los
ácidos grasos y de los cuerpos cetónicos y, por lo tanto, son
combustibles metabólicos.
 Los intermediarios no aminados más importantes producidos
por la degradación de los aminoácidos son piruvato,
intermediarios del Ciclo de ácidos tricarboxílicos, acetil-CoA y
acetoacetato.
Metabolismo de Aminoácidos
Degradación, Síntesis, Utilización
 Empezaremos examinando las etapas comunes que participan en la
degradación de los aminoácidos
 1. La desaminación (la eliminación del grupo amino), mediante la cual los grupos
amino se convierten en amoníaco o en los grupos amino del aspartato.
 2. La incorporación de los átomos de nitrógeno del amoníaco a moléculas
orgánicas.
 3. Mecanismo de síntesis de la urea para excreción de amoníaco
 4. La conversión de los esqueletos de carbono de los aminoácidos (los α-
cetoácidos producidos por la desaminación) en intermediarios metabólicos
comunes.
 A continuación, estudiaremos las rutas biosintéticas de los
aminoácidos.
 Después examinaremos las rutas mediante las cuales se utilizan los
aminoácidos para la sintesis del hemo, de las aminas fisiológicamente
activas y del glutatión
 Terminaremos con una breve discusión sobre la fijación del nitrógeno,
un proceso que convierte el N2 atmosférico en amoníaco y constituye
la fuente última del nitrógeno metabólicamente útil.
Grupo Amino
 Existe una característica importante que distingue el
destino metabólico de los aminoácidos: cada aminoácido
contiene un grupo amino.
 Por tanto, las rutas de síntesis o degradación de los
aminoácidos incluyen un paso clave en el que se fija o
separa el grupo amino del esqueleto carbonado.
 En el caso del catabolismo de los aminoácidos el grupo
amino debe ser desviado hacia rutas especiales
encargadas del metabolismo del grupo amino y su
excreción como producto tóxico.
 Trataremos en primer lugar el metabolismo del grupo
amino y la excreción de nitrógeno y seguiremos con el
destino de los esqueletos carbonados obtenidos a partir
de los aminoácidos.
Grupo Amino
 Los aminoácidos obtenidos a partir de las proteínas
de la dieta son la fuente de la mayor parte de grupos
amino.
 La mayoría de aminoácidos se metabolizan en el
hígado.
 Parte del amoníaco generado en este proceso se
recicla y se utiliza en diversas rutas biosintéticas.
 El exceso se excreta directamente o se convierte en
urea o ácido úrico para su excreción, según el
organismo de que se trate.
 El exceso de amoníaco generado en otros tejidos
(extra hepáticos) se transporta al hígado (en forma
de grupos amino) para ser convertido en la forma
adecuada para su excreción.
Utilización del Nitrógeno (NH3)
Catabolismo
 Los aminoácidos no solo son parte de la estructura de
las proteínas, sino que constituyen intermediarios
indipensables en una gran variedad de procesos
metabólicos y regulatorios.
 Los aminoácidos no se almacenan son convertidos
invariablemente a otros intermediarios metabólicos.
 Su catabolismo comprende tres etapas fundamentales:
 Desaminación: el grupo amino debe ser convertido en
amonio
 Incorporación del amoníaco a la síntesis de urea
 Conversión de los esqueletos carbonados en intermediarios
comunes que puedan ser reutilizados como fuente de
energía o en otras rutas metabólicas
1. Aminotransferasas (suelen usar α-Cetoglutarato y son específicas para el aa
 Desaminación de Aminoácidos

 La primera reacción en la degradación de los aminoácidos es

casi siempre la eliminación de su grupo α-amino con el objeto
de excretar el exceso de nitrógeno y degradar el esqueleto de
carbono restante
 En los vertebrados terrestres el exceso de nitrógeno se excreta
como urea, sintetizada a partir de amonio y aspartato
 El esqueleto carbonado es degradado o convertido en glucosa
 La mayoría de los aminoácidos pierden su grupo amino
por el proceso de transaminación:
Aminoácido + α-cetoglutarato α-cetoácido + glutamato
Glutamato + oxaloacetato α-cetoglutarato + aspartato
 Las aminotransferasas (o transaminasas) son un conjunto de
enzimas del grupo de las transferasas, que transfieren grupos
amino desde un metabolito a otro, generalmente aminoácidos.
 Estas enzimas son inducibles, porque su actividad puede
aumentarse por la acción de diversas hormonas como la tiroxina
o los glucocorticoides, su reacción es libremente reversible y su
constante de equilibrio está cercana a la unidad.

 Las transaminasas necesitan de una coenzima llamada piridoxal

fosfato (derivado de la piridoxina o vitamina B6) para ejercer su
función.
 Esta coenzima actúa como transportador del grupo amino entre
los sustratos, alternando su estructura entre la forma aldehídica
(piridoxal) y la forma aminada (piridoxamina).
Piridoxal Fosfato
 Todas las aminotransferasas contienen como grupo prostético al
fosfato de Piridoxal (PLP), el cual es un derivado de la piridoxina
(vitamina B6).

 El fosfato de Piridoxal incluye un anillo de piridina que es levemente

básico y un grupo hidroxilo que es levemente acídico. Así pues, los
derivados del fosfato de Piridoxal pueden tomar formas tautoméricas
estables en donde el nitrógeno de la piridina esté protonado y, por lo
tanto, cargado positivamente, mientras que el grupo hidroxilo esté
desprotonado, formando un fenolato.
 Ocurre por mecanismos
enzimáticos multisustrato de tipo
“ping-pong”
 Requiere Fosfato de Piridoxal como
cofactor, el cual pasa de su forma
de piridoxal a la forma de
piridoxamina.
 Presentan diferentes afinidades por
el sustrato aminado inicial, pero
sólo aceptan como segundo
sustrato dos cetoácidos:
oxaloacetato y α-cetoglutarato.
› Así, grupos amino de varias
procedencias convergen a sólo dos
aminoácidos, glutamato y aspartato
› Que son interconvertibles por la
Aspartato aminotransferasa
 Las aminotransferasas o transaminasas catalizan la transferencia
del grupo α-amino de muchos aminoácidos al α-cetoglutarato,
formando glutamato, el cual puede ser desaminado oxidativamente
en las mitocondrias hepáticas liberando un ion amonio (NH4+).
 El mecanismo de acción de las aminotransferasas incluye dos
pasos:
 1. El grupo amino de un aminoácido es transferido a la enzima,
produciendo el correspondiente α-cetoácido y la enzima
aminada.
Aminoácido + enzima → α-cetoácido + enzima-NH2
 2. El grupo amino es transferido al cetoácido aceptor (Vgr. el α-
cetoglutarato) formando el aminoácido producto (Vgr. el
glutamato) y regenerando la enzima.
α-Cetoglutarato + enzima-NH2 → enzima + glutamato
Mecanismo enzimático de las aminotransferasas es del tipo “ping-pong”

Aminoácido I
α-Cetoácido I

α-Cetoglutarato
Glutamato
 Para transportar el grupo amino, las transaminasas
requieren la participación del piridoxal-5'-fosfato (PLP), un
derivado de la piridoxina (vitamina B6).
 El PLP se une covalentemente a la enzima mediante una
unión por base de Schiff (imina) formada por la
condensación de su grupo aldehído con el grupo ε-amino
de un resto de lisina de la enzima.
 Esta base de Schiff, que está conjugada al anillo piridínico
de la coenzima, es el foco de la actividad de la
coenzima.
 El grupo amino del aminoácido se acomoda por
conversión de esta coenzima a piridoxamina-5'-fosfato
(PMP).
 Esmond Snell, Alexander Braunstein y David Metzler
demostraron que la reacción ocurre mediante un
mecanismo de bi bi ping pong
Aminotransferasa
El fosfato de Piridoxal se fija a la enzima formando
una base de Schiff con la lisina 268 de la enzima. Un
residuo de arginina en el sitio activo ayuda a orientar
los sustratos fijándose a sus grupos α-carboxilato.
Treonina y Lisina
 Existen transaminasas para todos los
aminoácidos, excepto para treonina y para
lisina
 Con estas dos excepciones podemos concluir
que el efecto de las reacciones de
transaminación es recoger los grupos amino
de casi todos los aminoácidos en forma de L-
glutamato.
 El glutamato funciona a continuación como
dador de grupos amino, sea para rutas
biosintéticas o bien para iniciar las rutas de
excreción que conducen a la eliminación de
productos nitrogenados de desecho.
 Aspartato Aminotransferasa
 La Aspartato Aminotransferasa (EC 2.6.1.1), antes conocida
como transaminasa glutámico-oxalacética (GOT).
 Se encuentra en varios tejidos del organismo de los mamíferos,
especialmente el hígado, el corazón y el tejido muscular.
 Cataliza la reacción de transferencia de un grupo amino desde el
L-aspartato al 2-oxoglutarato formándose L-glutamato y
oxaloacetato.

L-aspartato + 2-oxoglutarato → oxaloacetato + L-glutamato

 Esta enzima también puede actuar sobre la L-tirosina, la L-

fenilalanina y el L-triptofano.
 Esta actividad la hace semejante a la transaminasa especializada
en aminoácidos aromáticos: aminoácido aromático transaminasa
Aspartato Aminotransferasa (EC 2.6.1.1), antes conocida
como transaminasa glutámico-oxalacética (GOT).
Degradación de Aminoácidos
 La degradación de aminoácidos ocurre en todos los tejidos,
no solo en el hígado.
 Por ejemplo, los músculos utilizan aminoácidos como
combustible durante los periodos largos de ejercicio, así
como durante el ayuno prolongado.
 En el músculo. como en el hígado, el primer paso para
catabolizar aminoácidos es la supresión del grupo amino.
 Sin embargo el músculo carece de la maquinaria enzimática
necesaria para procesar el amoniaco que es un producto
sumamente tóxico.
 Por lo tanto el nitrógeno debe ser liberado en una forma
que pueda ser transportada al hígado para su conversión a
urea.
Ciclo de la Glucosa-Alanina

 El Nitrógeno es transportado del músculo al

hígado principalmente de dos maneras.
 Por el ciclo llamado de la Glucosa-Alanina, en el cual el
grupo amino de los aminoácidos es transportado al
hígado como alanina.
 El nitrógeno puede ser también transportado como
glutamina. La enzima Glutamino Sintetasa de músculo
cataliza la síntesis de glutamina a partir de glutamato
y NH4+ en una reacción dependiente de ATP. Los
nitrógenos de la glutamina pueden ser convertidos a
urea en el hígado.
Ciclo Glucosa-Alanina
 Una excepción importante a esta situación lo constituyen
un grupo de aminotransferas musculares que aceptan al
piruvato como su sustrato α-cetoácido.
 La reacción produce alanina, la cual es liberada al torrente
sanguíneo y transportada al hígado donde sufre
transaminación para producir nuevamente piruvato que
puede ser utilizado en la gluconeogénesis.
 La glucosa resultante vuelve al músculo donde será
degradada glucolíticamente a piruvato.
 Este es el ciclo de la glucosa-alanina.
 El grupo amino termina en amoníaco o aspartato para la
biosíntesis de la urea.
 Evidentemente, el ciclo de la glucosa-alanina funciona para
transportar nitrógeno del músculo al hígado.
 Una excepción importante a esta situación lo constituyen
un grupo de aminotransferas musculares que aceptan al
piruvato como su a-cetoácido sustrato.
 El aminoácido producido, la alanina, es liberado al
torrente sanguíneo y transportado al hígado donde sufre
transaminación para producir nuevamente piruvato que
será utilizado en la gluconeogénesis.
 La glucosa resultante vuelve al músculo donde será
degradada glucolíticamente a piruvato.
 El grupo amino termina en amoníaco o aspartato para la
biosíntesis de la urea.
 Este es el ciclo de la glucosa-alanina.
 Evidentemente, el ciclo de la glucosa-alanina funciona
para transportar nitrógeno del músculo al hígado.
 El hígado es el sitio principal de formación de urea
 Existe un grupo importante de aminotransferasas musculares
que aceptan piruvato como sustrato, produciendo alanina
 Otras formas de Desaminación
 La acción consecutiva, sobre un aminoácido dado, de
una transaminasa seguida de la acción de la glutamato
deshidrogenasa, implica la desaminación de dicho
aminoácido y se conoce como “transdesaminación”
 Enzimas inespecíficas de oxidación de aminoácidos que
utilizan FAD
 D-Aminoácido oxidasa
 L-Aminoácido oxidasa
 Mecanismo importante para muy pocos aminoácidos
(serina e histidina)
Aminoácido + FAD + H2O α-Cetoácido + NH3 + FADH2
FADH2 + O2 FAD + H2O2
Desaminación Oxidativa
Actividad de la L-aminoácido
Oxidasa
 La transaminación no produce desaminación neta, sino
redistribución del grupo amino
 La desaminación neta se produce generalmente por la
desaminación oxidativa del glutamato catalizada por la
Glutámico Deshidrogenasa.
 La reacción requiere NAD+ o NADP+ como agente oxidante y
regenera el α-cetoglutarato para ser usado en nuevas
reacciones de transaminación

Glutamato + NAD(P)+ + H2O α-cetoglutarato + NH4+

+NAD(P)H

 Existen otras formas de desaminación que son específicas

para determinados aminoácidos
 La transaminación, por supuesto, no produce desaminación neta,
sino redistribución del grupo amino
 La desaminación neta se produce generalmente por la
desaminación oxidativa del glutamato catalizada por la Glutámico
Deshidrogenasa.
L-glutamato + H2O + NAD(P)+ → α-Cetoglutarato + NH3 +
NAD(P)H
 Hasta la fecha se han encontrado tres enzimas diferentes en la
naturaleza:
 Glutamato deshidrogenasa (NAD (P)+), EC 1.4.1.3, llamada
abreviadamente GLUD y utiliza tanto NADH como NADPH. Esta es la
forma presente en los mamíferos.
 Glutamato deshidrogenasa, EC 1.4.1.2, utiliza solamente NADH.
 Glutamato deshidrogenasa (NADP+), EC 1.4.1.4, utiliza solamente
NADPH.
 La glutamato deshidrogenasa es inhibida por el GTP y activada por el
ADP in vitro sugiriendo que estos nucleótidos regulan la enzima in vivo.
 Sin embargo, estudios de las concentraciones de los sustratos y productos
celulares indican que la enzima funciona in vivo cerca del equilibrio
(ΔG≈O).
 Es poco probable que cambios en la actividad de la glutamato
deshidrogenasa debidos a interacciones alostéricas produzcan cambios
en el flujo.
 El NAD(P)(H) se puede unir a la enzima en un segundo sitio en cada
subunidad. El NAD (H) se une 10 veces mejor que el NADP (H), y la forma
reducida mejor que la oxidada. Se ha sugerido que la unión de la
coenzima reducida inhibe la enzima y que la unión de la coenzima
oxidada la activa, aunque los efectos aún no están claros.
 Lo más probable es que el flujo esté controlado por las concentraciones
de sustratos y productos. La posición de equilibrio favorece la formación
de glutamato sobre la formación de amoníaco.
 Dado que las concentraciones elevadas de amoníaco son tóxicas, la
posición de equilibrio ayuda a mantener bajas las concentraciones de
amoníaco, lo cual es fisiológicamente importante.
 El amoníaco producido se convierte en urea
 Hemos visto que, los grupos
amino de muchos
aminoácidos se recogen en
el hígado en forma de
grupos amino de la molécula
del L-glutamato.
 El glutamato libera su grupo
amino en forma de
amoníaco en el hígado
 En los hepatocitos el
glutamato es transportado
desde el citosol a la
mitocondria en donde será
utilizado como sustrato para
su desaminación oxidativa
por una enzima clave, la
Glutamato Deshidrogenasa
(GLUD) (Mr 330 000).
 El ser humano posee dos isozimas de la glutamato
deshidrogenasa, la GLUD1 y la GLUD2. Ambas forman
homohexámeros y su localización es la matriz
mitocondrial.
 La GLUD1 tiene un rol clave en el metabolismo del
nitrógeno, del glutamato y de la homeostasis energética.
Se expresa en altos niveles en el hígado, cerebro, páncreas
y riñones, pero no en los músculos. Se piensa que en las
células pancreáticas la GLUD1 participa en el mecanismo
de secreción deinsulina.
 La GLUD2 se expresa principalmente en la retina,
testículos y en un menor nivel en elcerebro. Es importante
para reciclar el principal neurotransmisor excitatorio, el
glutamato, durante la neurotransmisión.
Serina y Treonina Dehidratasas
 La mayoría de los grupos amino de los aminoácidos
son transferidos a un α-cetoglutarato antes de ser
liberados y metabolizados.
 Existen dos excepciones, el grupo amino de la
serina y de la treonina pueden ser liberados
directamente y convertidos en NH4+
 Estas desaminaciones directas son catalizadas por
dos enzimas, la serina dehidratasa y la treonina
dehidratasa.
 En estas reacciones también se utiliza el fosfato de
Piridoxal como cofactor:
Serina → Piruvato + NH4+
Treonina → a-cetobutirato + NH4+
 Estas enzimas son llamadas
dehidratasas porque la
deshidratación precede a la
desaminación.
 La Serina pierde un hidrógeno
de su α-carbono y un grupo
hidróxido de su carbóno β,
produciéndose como
intermediario un aminoacrilato.
 Este derivado es sumamente
inestable y reacciona con agua
para dar finalmente piruvato y
NH4+
 Es pues aparente que la
presencia del grupo hidroxilo
fijo al carbono β de cada uno
de estos dos aminoácidos es lo
que permite que ocurra la
desaminación de manera
directa.
Glutamina Sintasa

Produce glutamina, uno de los 20 aminoácidos de las

proteínas.
Glutamato + NH4+ + ATP → glutamina + ADP + Pi + H+
 La glutamina sirve como donador de nitrógeno en varias
vías biosintéticas: purinas, citosina.
 La glutamina es muy abundante en la circulación, pues
sirve como una forma de transporte inocua del
amoníaco, que es tóxico, hacia el hígado y el riñón
 El hígado y el riñón poseen la enzima mitocondrial
Glutaminasa que libera el amonio,
Glutamina + H2O → glutamato + NH3
γ
 En los mamíferos y en las plantas, la Glutamato Deshidrogenasa
se encuentra en mitocondria y cataliza una reacción cercana al
equilibrio, aunque usualmente con un flujo neto hacia la
transformación de glutamato en α-cetoglutarato.
 El papel principal de la Glutamato Deshidrogenasa en los
animales es la degradación de aminoácidos y la liberación de
NH4+.
 Probablemente los mamíferos utilizan la degradación de
proteínas y nucleótidos de su alimentación como fuente primaria
de nitrógeno y requieren utilizar muy pequeñas cantidades de
amonio libre.
 Otro mecanismo crítico para la asimilación de amonio en muchos
organismos es la formación de glutamina a partir de glutamato y
NH4+, reacción catalizada por la enzima Glutamina Sintetasa.
 La glutamina funciona como un donador de nitrógeno en varias
reacciones biosintéticas y funciona como un acarreador de
amonio para evitar la producción de concentraciones altas de
este intermediario tóxico en los tejidos.
 La formación de Glutamina es catalizada por la
Glutamina Sintasa mitocondrial.
 Puesto que la síntesis del enlace amídico esta acoplada
a la hidrólisis del ATP para formar ADP y Pi, la reacción
favorece fuertemente la formación de Glutamina.
 Una función de la Glutamina es la de secuestrar el
amonio en una forma no tóxica.
 La actividad de la Glutaminasa, liberando el nitrógeno
amídico de la Glutamina en la forma de NH4+, favorece
fuertemente la producción de Glutamato.
 Así pues, la reacción de la Glutaminasa procede de
manera esencialmente irreversible en la dirección de
formación de glutamato y NH4+.
 La actividad de la Glutaminasa hidroliza el nitrógeno
amídico de la glutamina, no el nitrógeno del carbono
alfa.
 Las reacciones concertadas de la Glutamina Sintasa y la
Glutaminasa producen la interconversión de Glutamina y
amonio libre lo que produce un importante mecanismo
regulatorio sobre la concentración de este ión tóxico.
 Una reacción análoga es catalizada por la enzima L-
Asparaginasa.
 Prácticamente todos los organismos poseen algunos mecanismos
comunes para la utilización del nitrógeno inorgánico en forma de
amonio.
 Todos los organismos utilizan el amonio en rutas metabólicas que
producen glutamato, glutamina, asparagina, y carbamil fosfato
 El amonio funciona como sustrato para cinco enzimas que lo convierten
en varios compuestos nitrogenados.
 Formación de Glutamato - Glutamato deshidrogenasa
 Glutamato sintasa. Cataliza una acción semejante
 Formación de Glutamina - Glutamina Sintetasa
 Formación de Asparagina - Asparagina Sintetasa
 Formación de Carbamil fosfato- Carbamil Fosfato Sintetasa
 La mayor parte del nitrógeno inorgánico (amonio) que es convertido a
aminoácidos o a otros compuestos nitrogenados lo hace por medio del
glutamato y de la glutamina.
 Es pues claro, que el amino-nitrógeno del glutamato y el amido-
nitrógeno de la glutamina son puntos extraordinariamente activos
durante la biosíntesis de compuestos nitrogenados.
Mecanismos Particulares
a. Intermediarios de la glucólisis sirven como precursores en
la síntesis de serina, glicina, cisteína, y alanina.
b. La serina puede ser sintetizada a partir del intermediario
glucolítico 3-fosfoglicerato, el cual es oxidado,
transaminado por el glutamato y defosforilado.
c. La glicina y la cisteína pueden ser derivados de la serina.
 (1) La glicina, deriva de la serina mediante una reacción en la
cual un grupo metileno es transferido al tetrahidrofolato.
 (2) La cisteína deriva su esqueleto carbonado y el α-amino
nitrógeno a partir de la serina. La metionina, un aminoácido
esencial, proporciona el azufre.
d. La alanina puede ser sintetizada por transaminación del
piruvato
a. El aspartato es producido por transaminación del
oxaloacetato.
b. La asparagina se produce por la amidación del aspartato.
c. El glutamato es producido a partir del α-cetoglutarato por la
fijación de NH4+ catalizada por la glutamato deshidrogenasa
o bien por transaminación
d. La glutamina, la prolina y la arginina son derivadas del
glutamato:
(1) La glutamina es producida por amidación del glutamato.
(2) La prolina y la arginina son derivados del semialdehído
glutámico, el cual es formado por la reducción del glutamato. La
prolina es producida por la ciclización del semialdehído glutámico.
(3) La arginina deriva de la ornitina mediante el ciclo de la urea, la
ornitina misma es producida por la transaminación del
semialdehído glutámico
 La degradación de los aminoácidos los convierte en intermediarios
del ciclo del ácido cítrico o sus precursores, de modo que pueden ser
metabolizados a CO2 y H2O o utilizados en la gluconeogénesis.
 De hecho, la degradación oxidativa de los aminoácidos representa
entre el 10 y el 15% de la energía metabólica generada por los
animales.
 Los 20 aminoácidos "'estándar" (los aminoácidos de las proteínas)
tienen esqueletos de carbono muy diferentes, por lo que sus
conversiones a intermediarios del ciclo del ácido cítrico siguen vías
muy diversas.
 No describiremos todas las múltiples reacciones involucradas en
detalle. En cambio, consideraremos cómo están organizadas estas
rutas y nos centraremos en unas pocas reacciones de interés químico
y/o médico.
 Todos los aminoácidos "estándar" son degradados a
uno de estos siete intermediarios metabólicos:
piruvato, a-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato,
oxalacetato, acetil-CoA o acetoacetato
 Por lo tanto, los aminoácidos pueden dividirse en dos
grupos según su ruta catabólica:
1. Aminoácidos glucogénicos, cuyos esqueletos de carbono
se degradan a piruvato, a-cetoglutarato, succinil-CoA,
fumarato u oxalacetato y son, por lo tanto, precursores
de la glucosa.
2. Aminoácidos cetogénicos, cuyos esqueletos de carbono
son degradados a acetil-CoA o acetoacetato y pueden
ser convertidos en ácidos grasos o cuerpos cetónicos
 La leucina y la lisina son los únicos aminoácidos cuyo
catabolismo es claramente cetogénico; su esqueleto de
carbono se convierte en acetil-CoA y en acetoacetato.
 Dado que los animales carecen de rutas metabólicas para
la conversión neta de acetil-CoA o de acetoacetato en
precursores gluconeogénicos, la síntesis neta de
carbohidratos a partir de leucina, o de lisina no es posible.
 La isoleucina, la fenilalanina, la treonina, el triptófano y la
tirosina son tanto glucogénicos como cetogénicos; la
isoleucina, por ejemplo, se degrada a succinil-CoA y acetil-
CoA y, por lo tanto, es precursor tanto de carbohidratos
como de cuerpos cetónicos (Sección 24-3E).
 Los 13 aminoácidos restantes son puramente
glucogénicos.
 la fenilalanina, el triptófano y la tirosina son
tanto glucogénicos como cetogénicos

leucina y lisina son los únicos dos

aminoácidos cuyo catabolismo
es claramente cetogénico
 Cinco aminoácidos, la alanina, la cisteína, la glicina, la serina y la treonina
se degradan para producir piruvato. El triptófano también debería ser
incluido en este grupo dado que su producto de degradación es la alanina,
la que, como hemos visto, es sujeta de transaminación formando piruvato.
 La serina se convierte en piruvato a través de la deshidratación mediada
por la serina deshidratasa. Esta enzima dependiente de PLP, al igual que las
aminotransferasas, funciona formando un aminoácido base de Schiff del
PLP para facilitar la eliminación del átomo de hidrógeno a del aminoácido.
 En la reacción de la serina deshidratasa, sin embargo, el carbanión Ca se
degrada con la eliminación del Cβ-OH del aminoácido, en vez de por
tautomerización, de manera que el sustrato sufre eliminación de H20 en vez
de desaminación.
 El producto de la deshidratación, la enamina aminoacrilato, se tautomeriza
no enzimáticamente a la correspondiente imina, la que espontáneamente
se hidroliza a piruvato y amoníaco.
L-Treonina
Cisteína, Glicina
 La cisteína puede convertirse en piruvato a
través de varias rutas en las que el grupo
sulfhidrilo se libera como H2S, SO4- o SCN-
.
 La glicina se convierte en serina mediante
la acción de la enzima serina hidroximetil
transferasa, otra enzima que contiene PLP.
 Esta enzima utiliza el N5,N10-metilén-
tetrahidrofolato como donador del grupo
hidroximetilo.
Glicina - Cisteína
 La glicina, en una reacción opuesta a la
seguida durante su síntesis, reacciona con el
metilen-tetrahidrofolato para formar serina, la
cual es degradada por la serina dehidratasa
como ya vimos anteriormente.
 La glicina también puede reaccionar con NAD+
y tetrahidrofolato para producir C02 y NH4+.
 La glicina puede ser convertida a glioxalate, el
cual a su vez puede ser oxidado a CO2 y H20
o convertido a oxalato.
 La cisteína forma piruvato. El azufre,
originalmente derivado de la metionina, es
convertido a H2S04.
Aminoácidos relacionados con el
glutamato forman α-cetoglutarato
A. La glutamina es convertida a glutamato por la Glutaminasa
liberando su nitrógeno amídico como NH4+.
B. La prolina puede ser oxidada, lo cual provoca que su anillo se
abra y se forme glutamato.
C. La arginina puede ser hidrolisada por la Arginasa hepática,
formando urea y ornitina. La ornitina puede ser transaminada
con el semialdehído glutámico, el cual puede ser oxidado a
glutamato.
D. La histidina puede ser convertida a formiminoglutamato (FIGLU).
El grupo formimino es transferido al tetrahidrofolato (FH4), y los
restantes cinco carbonos forman glutamato.
E. El glutamato puede ser desaminado por la actividad de la
glutamato deshidrogenasa o transaminado para formar α-
cetoglutarato.
 C
B

D A

E
 Aminoácidos que Forman
Succinil-CoA
 Cuatro aminoácidos son convertidos a propionil-CoA, la cual es carboxilada
formamdo metilmalonil-CoA en una reacción que requiere Biotina como
cofactor. La metilmalonil-CoA es rearreglada para formar succinil-CoA en
una reacción que requiere vitamina B12.
 (1) La treonina es convertida por la serina dehidratasa en NH4+ y α-
cetobutirato, este último es convertido a propionil-CoA por descarboxilación
oxidativa. En una reacción diferente la treonina puede ser convertida a
glicina y acetil-CoA.
 (2) La metionina es un provedor de grupos metilos para la síntesis de varios
compuestos; su azufre es utilizado para formar cisteína; los carbonos
restantes forman succinil-CoA.
 la metionina y el ATP forman S-adenosilmetionina (SAM), la cual puede donar un grupo
metilo y formar homocisteína.
 La homocisteína es reconvertida a metionina aceptando un grupo metilo de la poza del
tetrahidrofolato por medio de la vitamina B12.
 La homocisteína puede también formar cistationina. La degradación de la cistationina
produce cisteína, NH4+, y a-cetobutirato, el cual puede ser convertido a propionil-CoA.
 (3) y (4) La valina y la isoleucina, dos de los tres aminoácidos ramificados,
forman succinil-CoA
Cuatro aminoácidos son convertidos a
propionil-CoA, la cual es carboxilada
formando metilmalonil-CoA en una
reacción que requiere Biotina como
cofactor.
La metilmalonil-CoA es rearreglada para
formar succinil-CoA en una reacción que
requiere vitamina B12.

(1) La treonina es convertida por la serina

dehidratasa en NH4+ y α-cetobutirato,
este último es convertido a propionil-CoA
por descarboxilación oxidativa. En una
reacción diferente la treonina puede ser
convertida a glicina y acetil-CoA.
(2) La metionina es un provedor de grupos
metilos para la síntesis de varios
compuestos; su azufre es utilizado para
formar cisteína; los carbonos restantes
forman succinil-CoA.
(3) y (4) La valina y la isoleucina, dos de los
tres aminoácidos ramificados, forman
succinil-CoA
 Aminoácidos Ramificados
 La degradación de los tres aminoácidos ramificados
empieza por una transaminación seguida de una
descarboxilación oxidativa que cataliza el complejo
enzimático α-cetoacido ramificado deshidrogenasa.
 Esta enzima, como la α-cetoglutarato
deshidrogenasa, requiere pirofosfato de tiamina,
acido lipoico, coenzima-A, FAD, y NAD+.
 La valina es eventualmente convertida en succinil-CoA vía
propionil-CoA y metilmalonil-CoA.
 La isoleucina también forma succinil-CoA después de que
dos de sus carbonos son liberados como acetil-CoA.
Aminoácidos que forman
Fumarato
 (1) La fenilalanina es convertida a tirosina por la
fenilalanina hidroxilasa, en una reacción que
requiere tetrahidrobiopterina y 02
 (2) La tirosina, obtenida de la dieta o por la
hidroxilación de la fenilalanina, es convertida a
homogentisato, cuyo anillo aromático es abierto
y roto, formando fumarato y acetoacetato
 (3) El aspartato es convertido a fumarato durante
su actuación en el ciclo de la urea y en el ciclo de
los nucleótidos de purina : en el cual el aspartato
reacciona con el IMP para dar origen al AMP
liberando fumarato
Aminoácidos que forman
Oxaloacetato
El aspartato es transaminado para formar
oxaloacetate.
La asparagina pierde su nitrógeno amídico para
formar NH4+, formando aspartato en una
reacción catalizada por la Arginasa.
Aminoácidos que son convertidos
a acetil-CoA o a acetoacetato
Cuatro aminoácidos (lisina, treonina, isoleucina,
y triptofano) pueden formar acetyl-CoA
fenilalanina y tirosina forman acetoacetato.
La leucina es degradada para formar ambos,
acetoacetato y acetil-CoA
 El organismo humano es incapaz de sintetizar cerca de la mitad
de los veinte aminoácidos comunes, pero sin ninguna excepción
los requiere indispensablemente a todos ellos para la síntesis de
proteínas y su funcionamiento normal.
 Un aminoácido esencial es aquel que el organismo considerado
(normalmente el humano, o en general los mamíferos) requiere
para su funcionamiento normal, pero no posee los recursos
enzimáticos necesarios para sintetizarlo, por lo que debe
obtenerlo a partir de su alimentación.
 Los aminoácidos no esenciales son también necesarios para la
síntesis de proteínas y el funcionamiento del organismo, pero
pueden ser sintetizados in vivo a partir de determinados
metabolitos producidos dentro del organismo a partir de otros
intermediarios metabólicos.
 Existen aminoácidos que son esenciales sólo en determinadas
situaciones patológicas o en organismos jóvenes y en desarrollo.
A estos se les ha aplicado la denominación convencional de
"condicionalmente esenciales".
 Fuentes de proteína animal, como carne, peces,
huevos y leche proveen todos los aminoácidos
esenciales.
 Numerosos alimentos vegetales muestran
limitaciones importantes en su contenido de
algún aminoácido esencial.
 De ahí la importancia de variar la dieta y
mezclar varias fuentes de proteínas.
 Dietas vegetarianas restrictas también exigen
cuidado, y frecuentemente exigen la ingestión
de algunos productos de origen animal, dieta
ovolácteo-vegetariana o de suplementos
alimenticios.
 No esenciales Esenciales Condicionalmente
esenciales
Alanina Fenilalanina Arginina
Asparagina Histidina Cisteína
Aspartato Isoleucina Glicina
Glutamato Leucina Glutamina
Serina Lisina Prolina
Metionina Tirosina
Treonina
Triptofano
Valina

La mayoría de las plantas y bacterias consigue sintetizar la totalidad de los

aminoácidos, no existiendo en estos organismos el concepto de "aminoácido
esencial".
Aminoácidos agrupados de acuerdo a su
precursor metabólico

α-Cetoglutarato Piruvato
•Glutamato •Alanina
•Glutamina •Valina
•Prolina •Leucina
•Arginina •Isoleucina

3-Fosfoglicerato Fosfoenolpiruvato
•Serina y Eritrosa-4-fosfato
•Glicina •Triptofano
•Cisteína •Fenilalanina
•Tirosina
Oxaloacetato
•Aspartato Ribosa-5-fosfato
•Asparagina •Histidina
•Metionina
•Treonina
•Lisina
Ciclo del
Ácido
Cítrico

Degradación de aminoácidos
Rutas generales
Síntesis de Serina

CO 2 - CO 2 -
Deshidrogenasa
Glucólisis
Glucosa H C OH C=O
NAD+ NADH + H+
CH2 OPO3-2 CH2 OPO3-2
3-Fosfo- 3-Fosfo-hidroxi
glicerato piuvato
Inhibe Glutamato
Transaminasa
α-Cetoglutarato
-
CO 2 CO 2 -
Fosfatasa
H C NH3 +
H C NH3 +

CH2 OH CH2 OPO3-2

Serina (Ser) 3-Fosfoserine

80
 Formación de GABA

Glutamato
NH3 + decarboxilasa NH3 +
-
O 2 CCH 2 CH 2 CHCO 2 - -
O 2 CCH 2 CH 2 CH 2
Glutamato Gamma-aminobutirato
CO2 (GABA)

GABA es un importante neurotransmisor inhibitorio.

Drogas (como las benzodiazepinas) que aumentan los efectos inhibitorios
del GABA son útiles en el tratamiento de la epilepsia
 L-Glutamato L-γ-Glutamil- L-Glutamato-5
fosfato -semialdehído

La prolina se sintetiza a partir del glutamato

formando el semialdehído glutámico como
intermediario

L-Glutamato-5 Δ1-Pirrolina-5
-semialdehído -Carboxilato
Ambas vías se encuentran íntimamente conectadas

TRANSULFURACIÓN Y
METILACIÓN
Homocistinuria
• Rara; deficiencia de cistationina β-sintetase
• Dislocación del Cristalino
• Retraso Mental
• Osteoporosis
• Enfermedades Cardiovasculares muerte

Niveles sanguíneos altos de homocisteína asociados con

enfermedad cardiovascular
• El Folate aumenta la conversión de homocisteína a metionina
• Por lo tanto puede tener relación con una ingesta deficitaria de
ácido fólico

90
El átomo de azufre de la metionina se convierte en el
azufre de la cisteína. El sulfato que se genera por el
catabolismo de la cisteína se excreta o es utilizado en
varias vías metabólicas. Las vías de transulfuración y
metilación están íntimamente relacionadas.
 La tetrahidrobiopterina (también llamada
sapropterina o BH4) es un cofactor esencial de las
tres hidroxilasas de aminoácidos aromáticos:
◦ Fenilalanina-4-hidroxilasa (para la conversión de
fenilalanina a tirosina),
◦ Tirosina-3-hidroxilasa (para la conversión de tirosina a
L-dopa), y
◦ Triptófano-5-hidroxilasa (para la conversión de
triptófano a 5-hidroxitriptófano).
 También es esencial para la síntesis de óxido
nítrico mediante la óxido nítrico sintasa.
 La tetrahidrobiopterina se sintetiza a partir de
GTP mediante tres reacciones enzimáticas (GTP
ciclohidrolasa I, 6-piruvoil-tetrahidropterina
sintasa, y sepiapterina reductasa).
En el curso de las reacciones en las que participa como cofactor, la
tetrahidrobiopterina se oxida, produciendo dihidrobiopterina.
Posteriormente esta es reducida nuevamente a tetrahidrobiopterina
mediante la acción de la dihidropterina reductasa, que utiliza NADH
como coenzima.

Dihidropterina
Reductasa
Destino de la Fenilalanina de la dieta:
A proteínas ~25%
A Tirosina ~75%
Aspartato y Asparagina
Biosíntesis
 Piridoxal,
Mecanismo de Acción
 Las rutas de biosíntesis de los aminoácidos valina e isoleucina
utilizan las mismas cuatro enzimas:
 Acetohidroxiácido Sintasa, que requiere Tiamina Pirofosfato
 Acetohidroxiácido Isomeroreductasa, que utiliza NADPH
 Dihidroxiácido Dehidratasa
 Aminoácido ramificado Glutamato Transaminasa, que requiere PLP
 La síntesis de isoleucina empieza con una reacción de
condensación entre el α-cetobutirato (un derivado de la treonina)
y el piruvato.
 En la síntesis de valina este primer paso de condensación se realiza
entre dos moléculas de piruvato.
 La leucina se sintetiza en una serie de reacciones que se inician con
el α-cetoisovalerato, el cual es un intermediario en la síntesis de
valina.
Biosíntesis de Valina, Leucina
e Isoleucina (1)
 Biosíntesis de Valina,
Leucina e Isoleucina (2)
Biosíntesis de Corismato.

 El corismato es un intermediario de la ruta

llamada del Chiquimato (shikimate pathway).
 La formación del corismato comprende el
cierre del intermediario β-ceto-3-deoxiarabino-
heptulosonate-7-fosfato formando un anillo.
 Subsecuentemente se tendrán que formar
dos dobles enlaces.
 La cadena lateral del corismato se deriva del
fosfoenolpiruvato (PEP).
 El corismato es también un precursor en la
síntesis de los anillos aromáticos presentes en
los terpenoides mixtos Vgr. los tocoferoles, las
ubiquinonas, y la plastoquinona
 En la lamina siguiente podemos ver el camino
biosintético de los aminoácidos aromáticos,
triptofano, tirosina y fenilalanina a partir del
corismato.
 Aminoácidos no proteicos: intermediarios metabólicos

COO- COO- COO- COO-

+ + +
H 3N C H H 3N C H H 3N C H +
H 3N C H
CH2 CH2 CH2 CH2
CH2 CH2 CH2 CH2OH
CH2 CH2 SH
NH3+ NH
O C Homocisteína Homoserina
NH2
Ornitina Citrulina