ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

(AINES)

La clasificación de las drogas que vamos a tratar es un tanto dudosa ya

que muchas de estas entidades poseen propiedades analgésicas y

antipiréticas además de las antiinflamatorias que las hacen muy útiles en

el tratamiento de las enfermedades reumáticas.

Hay sin embargo, otros agentes que poseen propiedades analgésicas y

antipiréticas pero están esencialmente desprovistas de actividad

antiinflamatoria.

No discutiremos en este curso los agentes que poseen actividad

uricosúrica útiles en el tratamiento de la gota.

INFLAMACIÓN:

Es la respuesta normal y esencial del organismo ante cualquier estímulo

que amenace al huésped y puede variar de una respuesta localizada a una

mas generalizada.

1
 Secuencia del proceso inflamatorio

 Herida inicial causando la secreción de mediadores químicos de la

inflamación ( Ej.: Histamina, Serotonina, Leucoquininas, Enzimas

Lisosoma les, Linfoquinas y Prostaglandinas)

 Vasodilatación

 Permeabilidad vascular y exudación aumentadas

 Migración de leucocitos, quimiotaxis y fagocitosis

 Proliferación de células del tejido conectivo

La etiología de las enfermedades inflamatorias y artríticas ha recibido

mucha atención en los últimos tiempos, pero es un problema no

resuelto, que esconde varios misterios. Se debe encontrar un protocolo

de tratamiento adecuado.

2
 La explicación más aceptada de la patogenia de estos desórdenes puede

resumirse así:

1) Un antígeno desconocido tiene acceso al tejido desconocido

tiene acceso al tejido del paciente y se combina con un
anticuerpo en la articulación activando el Sistema del
Complemento.
2) Se forma un complejo Antígeno-Complemento-Anticuerpo que
precipita en la cavidad sinovial generando la secreción de
mediadores químicos que subsecuentemente causan la
migración de numerosos polimorfonucleares que fagocitan los
complejos inmunes.
3) Las membranas lisosómicas se hacen inestables y descargan
enzimas proteolíticas (Proteasas, Colagenasas, etc.) desde los
leucocitos y las células sinoviales.
4) Hay daño tisular, inflamación continua, destrucción tisular,
despolimerización del colágeno y pérdida de las propiedades
físicas del tejido conectivo y articulaciones.

Los agentes antiinflamatorios pueden actuar interfiriendo cualquiera de

estos procesos incluyendo los inmunológicos como: producción de

anticuerpos, o complejos Antígeno-Anticuerpo, Activación del

Complemento, Fagocitosis, etc.

3
 DROGAS ANTIINFLAMATORIAS

SALICILATOS:

El uso de salicilatos data del siglo XIX cuando en 1838 se obtuvo Ácido
Salicílico a partir de Salicilina que está presente en la corteza del Sauce.
Los Salicilatos poseen propiedades analgésicas, antipiréticas y
antiinflamatorias. Además, promueven la excreción de ácido úrico e
inhiben la agregación plaquetaria que puede conducir a ataques
cardíacos y formación de trombos.
MECANISMO POSIBLE

Se han propuesto muchos, entre ellos: inhibición de la biosíntesis de

histamina, antagonismo de la acción de varias quininas, inhibición de la
síntesis de mucopolisacáridos , inhibición de la secreción de enzima
lisosomal, e inhibición de la acumulación de leucocitos.

6
CO2H CO2H
5
1
4 OH OC CH3
2
3
O
Ácido Salicílico ASPIRINA
AAS, Ácido Acetilsalicílico

RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

4
A pesar haberse realizado numerosos esfuerzos para encontrar una
“Aspirina Mejor” es decir: que posea menos efectos colaterales en el
sistema gástrico, mayor potencia, mayor biodisponibilidad, que sea más
barata y además antipirética, analgésica y antiinflamatoria, no se ha
conseguido ninguna droga que la supere.
Se establecieron los siguientes requisitos estructurales:

 La parte activa de la molécula es el anión salicilato.

 Los efectos colaterales de la Aspirina, particularmente en el sistema
GI parecen estar asociados a la función carboxilato.
 La reducción de la acidez de la función carboxilo (por ejemplo:
formación de la amida) mantiene la acción analgésica pero elimina
la antiinflamatoria.
 Otros sustituyentes en el lugar del carboxilo o hidroxilo fenólico
pueden afectar la potencia y toxicidad.
 El Ácido Benzoico tiene solo débil actividad.
 La sustitución del OH a la posición “meta” o “para” al grupo
carboxílico elimina la actividad.
 La sustitución por halógenos en el anillo aumenta la potencia y
toxicidad.
 La sustitución por anillos aromáticos en la posición 5 aumenta la
actividad antiinflamatoria (Diflunisal)

Absorción, Metabolización y Toxicidad

5
La mayoría de los Salicilatos se absorben rápidamente por vía oral.
Dado que son ácidos débiles (pKa: 3,49 para AAS) la absorción tiene
lugar en el intestino delgado y el pH gástrico influye en la misma.
La presencia de comida u otras sustancias que aumentan el pH
gástrico disminuye la velocidad de absorción.
Se usa preferentemente en tabletas con partículas pequeñas de
salicilatos que se absorben con mayor facilidad.
La absorción es mas baja e incompleta en forma de supositorios, por
lo tanto esta vía de administración no es recomendable.
Las preparaciones tópicas son efectivas ya que la absorción por piel es
rápida.
Se metaboliza convirtiendo los ésteres y sales en ácido salicílico y se
excreta por orina.

Toxicidad: produce disturbios en el sistema GI, náusea, vómitos,

intensificación de los síntomas de úlcera.

DERIVADOS DEL ACIDO SALICÍLICO

6
 COMERCIALES

OH
6 H2
CO2H CO2H C
5 O
1
4 CO2H
2 OH OC CH3
3
O SALSATE
(Disalcid)
ÁCIDO ASPIRINA
SALICILICO AAS, Ácido Acetilsalicílico

CO2NH2 CO2Na CO2Na

OH OH SH

SALICILAMIDA Salicilato de Sodio Tiosalicilato de Sodio indicado

Analgésico y antipirético No afecta la agregación en fiebre reumática y gota
no es buen antiinflamatorio plaquetaria

O
CO2Mg C +
O (CH2)3N CH2CH2OH

OH OH
F
Salicilato de Magnesio Salicilato de Colina
útil en el CO2H
tratamiento de
Artritis matoidea F
Juvenil OH

DIFLUNISAL
Artritis reumatoidea, Osteoartritis
vida media dos o tres veces
superior a la Aspirina

5-Pirazolonas

7
En 1884, buscando agentes antipiréticos, el químico alemán Ludwig
Knorr intentó sintetizar derivados de quinolinas como derivados
estructurales de Quinina, cuya estructura era entonces desconocida.
En su lugar, obtuvo derivados del pirazol, específicamente
5-pirazolonas: antipirina, que se encontró tenía actividad analgésica

4 3
2
5 1 N N
N O N H
H H
Pirazol 5-Pirazolona

(H 3C) 2N CH3 CH3(CH 2)3

CH3 CH3

N N N
O O N CH3 O N
N CH 3

Dimetilaminoantipirina Fenilbutazona
Antipirina antireumático, analgésico, antiinflamatorio
Usado en los años 50

SO 3Na
CH3(CH 2)3 CH3
H 3C N CH3
N
N O N
O N CH 3
OH

Oxifennbutazona
Dipirona similar a Fenilbutazona

8
 RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD:
- La función carbonílica en posición 3 aumenta la acidez de los átomos de
hidrógeno en la posición 4 resultando en el equilibrio siguiente:

disminuyendo o eliminando la acidez por remoción del protón acídico en

la posición 4 (Ej.: 4,4 dialquilos) eliminan la actividad antiinflamatoria. Si
se reemplaza el H del carbono 4 de Fenilbutazona por un metilo, se
elimina la actividad.
- La presencia de un solo grupo alquilo en la posición 4 aumenta la
actividad.
- Un grupo n-butilo en la posición 4 es el que mas actividad presenta, pero
los grupos alilo y propilo también la aumentan.
- La introducción de grupos polares en esos grupos alquilo, dan
resultados variados:
* el -hidroxi-n-butil derivado (metabolito de fenil butazona)
tiene una gran actividad uricosúrica pero poco efecto
OH

antiinflamatorio. H3C

* el -ceto derivado (Kebuzone) H3C

Posee una significativa actividad antiinflamatoria.

S
* La sustitución con 2-feniltioetilo Ph
produce efectos interesantes la oxidación a sulfóxido lo
transforma en uricosúrico

9
 - Los derivados más activos son aquellos en los que ambos N del
anillo están sustituídos por grupos fenilos.

- No es necesario que estén ambos de fenilos para la actividad

antiinflamatoria, el derivado monofenilo es activo.

- La sustitución en “para” de uno de los fenilos o de ambos no afecta

completamente la actividad antiinflamatoria.

- La sustitución en “para” por un hidroxilo (Oxifenilbutazona) da

buena actividad antiinflamatoria.

- Otros derivados como el Cl, NO2, CH3 y también poseen actividad.

- El anillo puede ser: pirazol, pirrol o isoxazol, pero los análogos

carbocíclicos como pentano o ciclopenteno carecen de actividad.

Preparaciones en el mercado

*Phenylbutazona (Butazolidin y Azolid)

*Oxyfenilbutazona

ACIDOS ARILALCANOICOS:

10
Es el grupo más grande de AINES y son caracterizados por poseer la
siguiente fórmula general:

R O
Ar C C OH
H
R= H, CH3, Alquilo
Ar= Arilo o Heteroarilo

En albores de los años 60 los laboratorios Merck estudiaron la

actividad antiinflamatoria de 350 derivados del Acido Indolacético
relacionados estructuralmente a Serotonina y metabolitos de la misma.
En la mitad de los años 60 reportaron la síntesis, actividad antipirética
y antiinflamatoria del compuesto más potente que fabricaron:
INDOMETACINA

H2C CO2H
H3CO
CH3
N
C O

Cl

La observación de que la Indometacina posee 1085 veces la capacidad

antiinflamatoria y 10 veces la actividad antipirética que la
Fenilbutazona llevó a desarrollar una exhaustiva investigación de otros
aril o heteroaril derivados del ácido acético o propiónico.

11
SECUENCIA CRONOLÓGICA DE APARICIÓN DE DROGAS
DERIVADAS DE ÁCIDOS ARILALCANOICOS

 1970:
Ibuprofeno
Fenoprofeno cálcico
Naproxeno
Tolmentin
Sulindac: pro-droga análogo de Indometacina

 1980:
Zomepirac
Benoxaprofeno
Ketoprofeno
Flubiprofeno
Suprofeno
Diclofenac Sódico

 1990:
Ketorolac
Etodolac
Nabumetone

Zomepirac, Benoxaprofeno y Suprofeno fueron retirados del

mercado por sus efectos secundarios.
Suprofeno fue reintroducido en 1989 para uso oftálmico.
ESTRUCTURAS

12
 H 2C CO2H H2 C CO 2H
H 3CO F
CH 3 CH3
N * Indeno en lugar de Indol
*Sustitución de Cl por sulf inilo
C O
* Isómero Z más potente
H

H 3C S
O
Cl
INDOMETACINA SULINDAC

CH 3 CH3 H3 C
H 3C CH 3
O CH CO H
C CO2 H 2 C CO2 Na
H N H2
O CH3
IBUPROFENO
FENOPROFEN TOLMENTIN SODIUM

H2
C O CH 3 CH3
CO2 Na
CH CH
CO2 H CO2 H
NH
Cl Cl H3 CO
KETOPROFEN NAPROXEN

DICLOFENAC SODIUM

O
H2 O CH 3
O C S
C CH3 CO2 H
H2
CH 2CO2 H
N H 2C H3 CO
CH 2 CH 3
H3 C SUPROFEN
NABUMETONE
ETODOLAC no acídico

H
N
CH3
C CO2 H Cl
H CO 2H CO2 H
N
F CH 3
O
FLUBIRPOFEN KETOROLAC CARPRAFEN

13
 RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
 Todos poseen un centro acídico que puede ser representado por: Ácido
carboxílico (R-COOH), pueden tener también una función enólica
O
OR
OH
R N
R' , ácido hidroxámico H , Sulfonamida o tretrazol.
 Si se esterifican los ácidos o se forman amidas de los ácidos
carboxílicos, pueden ser hidrolizados metabólicamente y por ello ser
activos.
 La Nabumetone, no acídica, se metaboliza a un producto acídico
metabólicamente.
 El centro de acidez está generalmente localizado en un átomo de C
adyacente a una superficie plana como ser un anillo aromático o
heteroaromático. La distancia entre estos centros es crítica debido a
que si se aumenta en dos o tres carbonos la actividad disminuye.
 La sustitución por un metilo en el carbono que separa al centro
aromático del ácido aumenta la actividad antiinflamatoria. Los ácidos
-metilacéticos o propiónicos 2-sustituidos resultantes se han
denominado con la terminación “profenos.”
 Si se sustituyen por grupos más numerosos en carbonos, disminuye la
actividad, pero la incorporación del metilo como parte de un anillo
alicíclico parece no afectar la actividad.
 La introducción de un grupo metido crea un centro de quiralidad: ,
CH3
sólo los (S)-(+) enantiómeros son activos.
Ar CO 2H
*
 El agregado de otra zona no coplanar con el anillo aromático,
lipofílica, aumenta la actividad.
METABOLIZACIÓN:

14
Son metabolizados por el hígado donde las enzimas hepáticas pueden
conducirlo a la desactivación o a la bioactivación de precursores.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Su estructura se relaciona con el ácido araquidónico que es un precursor

de prostaglandinas y otros mediadores químicos que intervienen en el
proceso inflamatorio.
Son Inhibidores no selectivos de Ciclooxigenasas (COX).
Intervienen en los procesos de biosíntesis de prostaglandinas por
inhibición de COX-1 y COX-2 con variados grados de selectividad

EFECTOS COLATERALES:

Se unen con alta afinidad a proteínas plasmáticas, por lo que desplazan a

otras drogas de sus sitios de unión aumentando la actividad o la toxicidad
de las mismas.
Por ejemplo: con los anticoagulantes, si son coadministrados pueden
prolongar el tiempo de protrombina.
Producen daño gástrico por la suma de dos efectos: porque son ácidos en
sí mismos y además porque inhiben la síntesis de prostaglandinas que
protegen la mucosa gástrica.

ÁCIDOS ARIL-ANTRANÍLICOS: FENÁMICOS

15
Son derivados del Ácido Salicílico; son isósteros del Oxígeno del hidroxilo
del mismo

CO2H CO2H

NH OH
CH3
ÁCIDO SALICÍLICO

CH3

ÁCIDO MEFENÁMICO
(Ponstil)

CO2Na CO2H

NH NH
Cl Cl

CH3 CF3

MECLOFENAMATO ÁCIDO FLUFENÁMICO

DE SÓDICO

RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

16
 Anillo Antranílico
2
1 CO2H
3
4 6
5 NH Escencial para la actividad, su reemplazo por
1' O, SO2, S, etc, disminuyen la actividad.
6' 2'
N-Arilo
5' 3'
4'

 La sustitución en el anillo antranílico disminuye la actividad

 La sustitución por CF3 en C3’ aumenta la actividad, un 2’Cl es más
potente que un 3’ Cl.
 Los sustituyentes en 2’ y 3’ son activos.
 En los derivados disustituídos, cuando la naturaleza de los
sustituyentes es la misma, la disustitución 2’, 3’- es la más efectiva.
 El grupo NH del ácido antranílico es esencial para la actividad ya
que su reemplazo por: O, CH2, S, SO2, N-CH3 o N-COCH3 reduce
significativamente la actividad.
 Finalmente, la posición más que la naturaleza de la función ácido es
crítica para la actividad. Los derivados de los ácidos antranílicos son
activos, mientras que los m- y p- amino benzoicos no lo son.

17
 OXICAMS
Se empleó este término para describir un nuevo tipo de drogas que poseen
propiedades antiinflamatorias y analgésicas. Se desarrollaron en un
intento por producir drogas NO CARBOXÍLICAS.
El más conocido: PIROXICAM (1982).

CH3
OH O OH O S

N N N N
N H N H
S CH3 S CH3
O O O O
PIROXICAM MELOXICAM
(1982) Inhibidor selectivo para COX-2
(2000)

RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD:

OH O
5 4 3 R
6 N
7 1 N2 H
8 S R1
O O

 Pertenecen a la serie de las 4-hidroxi-1,2-benzotiazino

carboxamidas.
 La actividad óptima se presenta cuando R1 es un CH3.
 El sustituyente de la carboxamida R es generalmente arilo o
heteroarilo, porque los alquilos son menos activos. (En Piroxicam es
un 2-piridilo, es el heteroarilo más activo).

Patología gástrica inducida por AINES no selectivos para COX-2

18
La efectividad y popularidad de los AINES los ha hecho una de las clases
de medicamentos más usados en el mundo entero. Se prescriben
anualmente más de 75 millones de prescripciones por año de AINES
incluyendo Aspirina.
La mayoría de los AINES comunes, que son inhibidores NO
SELECTIVOS de COX-1 y COX-2, comparten la indeseable propiedad
de producir daño gástrico: úlceras, erosión de la mucosa y sangrado, lo
que representa uno de los mayores efectos adversos consecuentes al uso
de AINES.
AINES producen daño gástrico debido a un doble mecanismo:
 Al ser sustancias ácidas, pueden dañar la mucosa del tracto
gastrointestinal aún en ausencia de ácido clorhídrico debido al
cambio que producen en la permeabilidad de la membrana celular.
Estos ácidos débiles permanecen no-ionizados en el estómago pero
debido a que poseen una porción lipofílica molécula se acumulan en
las células de la mucosa gástrica. Una vez en el interior de las
células, el alto pH del medio intracelular hace que estos ácidos se
disocien y queden atrapados en el interior de las mismas, alterando
la permeabilidad de la membrana de la mucosa.
 Previamente indicamos que el mecanismo de acción de los AINES
es inhibir la biosíntesis de Prostaglandinas por medio de su acción
sobre las COX. Al ser inhibidores NO selectivos de COX, se inhibe
la biosíntesis de Prostaglandinas que tienen la función de proteger a
la mucosa gástrica. Por eso algunas preparaciones farmacéuticas
llevan asociado a un AINE el MISOPROSTOL que es una
Prostaglandina sintética.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2

19
La Ciclooxigenasa (COX) es una enzima que interviene en el paso
determinante de la biosíntesis de Prostaglandinas.
Sabemos que las Prostaglandinas son necesarias para la protección de la
mucosa gástrica.
Se encontró que la COX es una enzima que presenta dos isoformas: COX-
1 y COX-2. Se observó que la COX -1 es necesaria para el mantenimiento
de los procesos normales en el tracto gastrointestinal, estimulando la
secreción de Bicarbonato y moco produciendo una reducción de la
secreción ácida. Por lo tanto se comenzó a buscar agentes que inhibieran
la isoforma COX- 2 selectivamente.
Los AINES tradicionales inhiben COX-1, COX-2 y Tromboxano Sintasa
con variados grados de selectividad.
La disminución de la protección de la mucosa gástrica (que resulta en un
aumento del riesgo de úlceras) es el resultado de la inhibición NO
SELECTIVA de COX.
Los AINES que tienen mayor selectividad por COX-1 generalmente
causan mayor sangrado gastrointestinal y toxicidad renal que los que son
selectivos para COX-2.
Se desarrolló una intensa búsqueda de inhibidores selectivos de COX-2
que redujeran la respuesta inflamatoria pero que no interfirieran con las
funciones protectoras de la mucosa gástrica de COX-1.

Se desarrollaron dos compuestos líderes o prototipos:

20
  Los “sulides”: Nimesulide, recientemente se ha sacado del mercado
en Europa y algunos países latinoamericanos por trastornos
hepáticos.

NO2

H3CSO2HN
O

Nimesulide

 Los “coxibs”: CELECOXIB, ROFECOXIB, retirado del mercado

en el 2004. El Rofecoxib casi duplicó la tasa de acontecimientos
trombóticos cardiovasculares (sobre todo infarto agudo de
miocardio e ictus trombótico). En 2005 se retiró Valdecoxib por
razones similares.

H2NO2S H2NO2S H2NO2S

CH3
N
N
CF3 O O
N
O
H3C
Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib
Retirado del mercado en el 2004 Retirado del mercado en el 2005

21