BIOTRANSFORMACIÓN

DE LOS TÓXICOS

Dra Ana García

Dpto. Farmacología y Terapéutica
UAM
(ana.garcia@uam.es)
 Toxicocinetica

•ABSORCIÓN ( Oral, inhalación, piel…)

•DISTRIBUCIÓN

•ELIMINACIÓN
(Biotransformación y excreción)
 Eliminación de toxicos
• La concentración plasmática de un tóxico
disminuye por dos mecanismos:
BIOTRANSFORMACIÓN
EXCRECIÓN
• Vida media de un tóxico (T1/2):
tiempo necesario para que la concentración
plasmática de un tóxico se reduzca
a la mitad
T1/2
 Biotransformación de tóxicos

Proceso bioquímico por el cual los tóxicos se

transforman en otras sustancias:
• más ionizadas,
• más hidrosolubles
• más fácilmente eliminables
 Biotransformación de tóxicos
• La mayoría de las reacciones de biotransformación
de tóxicos tienen lugar en la fracción microsomal
del hígado

Pared intestinal Metabolitos

Hígado
Vena porta
transporte al hígado

Vena hepática
Transporte de fármaco activo
Bilis al compartimento central
Degradación en el lumen
intestinal Excreción de metabolitos
y fármaco activo

• Otros tejidos como riñón, mucosa intestinal,

pulmón, placenta.... también tienen capacidad
metabolizadora
 Biotransformación de fármacos

TOXICO

REACCIONES DE FASE I
Fase transformadora

REACCIONES DE FASE II
Fase conjugadora

Metabolitos
Polaridad
 Biotransformación de fármacos
TOXICO
(+) LIPOSOLUBLE (-) (-) POLAR (+)
ACUMULACIÓN

REACCIONES DE FASE I

REACCIONES DE FASE II

EXCRECIÓN
 Clasificación de las reacciones de fase I

• Introducen grupos reactivos como

-OH (hidroxilo)
-COOH (carboxilo)
-NH2 (amino)
• Reacciones de fase I
-Oxidación (oxidación alifática, hidroxilación
aromática, O-desalquilación...)
-Reducción
-Hidrólisis (de esteres, y amidas, de enlaces
peptídicos, ...)
Consecuencias del metabolismo
de fase I de los tóxicos
• Inactivación del tóxico
• Conversión de un producto inactivo
(profármaco) en otro activo
• Conversión de un producto activo en otro
activo
• Conversión de un producto activo en un
tóxico
 Fármacos que producen metabolitos activos y/o tóxicos
Toxico Metabolito Metabolito
Profármaco
activo activo tóxico
Heroína
Morfina
Codeina
Ácido
Ácido salicilico
acetilsalicilico
Formaldehido/
Metanol
Acido fórmico
N-acetil
Paracetamol benzoquinona

Enalapril Enalaprilato
 Citocromo p450 (CYP450)

-Superfamilia de hemoproteinas

-Localizadas en el retículo endoplasmico liso de hepatocitos

-Más de 30 familias CYP (CYP1, CYP2 y CYP3)

-Polimorfismos genéticos
Citocromo p450 (CYP450)
Reacciones de oxidación (fase I)

No mediadas por el citocromo p450

Alcohol DH Alcohol DH
CH3-CH2OH →→ CH3-COH→→CH3-COOH
Etanol Acetaldehido Ac. acético
 Reacciones de fase II

•Transfieren grupos polares endógenos a los

grupos reactivos formados tras la fase I
•Suelen producir metabolitos inactivos
•Reacciones de fase II
-Glucuronidación (UDP-glucuroniltransferasa)
-Acetilación (Acetiltransferasa)
-Conjugación con sulfato (Sulfotransferasa)
-N, O y S-metilación (Metiltransferasa)
-Conjugación con glutation (Glutationtransferasa)
 Reacción OH Reacción OH
de fase I
de fase II
glucuronido

Tóxico liposoluble, Metabolitos más hidrosolubles y

que se reabsorbe en riñón más fáciles de eliminar por riñón
y no se elimina
Tipos de reacciones metabólicas
 Factores que modifican el
metabolismo de los toxicos

• Factores fisiológicos: Edad, sexo, raza,

dieta

• Factores farmacológicos
(inducción/inhibición del metabolismo)

• Factores patológicos
 Factores fisiológicos

-Especie y raza
-Edad:
↓ flujo sanguíneo hepático
↑ Edad ↑ Toxicidad
↓ función renal
 Efecto de la edad en la vida media
plasmáticas de diversos fármacos
Digoxina, litio y gentamicina se eliminan en alta proporción
sin metabolizar. Fenitoina y Diacepam se metabolizan en
alta proporción
200
180
Vida media (horas)

160
140 Digoxina
120 Litio
100 Diacepam
80 Fenitoina
60
Gentamicina
40
20
0
Recien Adulto Anciano
nacido
 Factores fisiológicos

-Especie y raza
-Edad:
↓ flujo sanguíneo hepático
↑ Edad ↑ Toxicidad
↓ función renal

-Sexo: Mayor efecto en mujeres que en hombres

-Dieta:
-hiperproteica: ↑metabolismo oxidativo
 Inducción/Inhibición del
metabolismo
Factores exógenos que aumenta o disminuyen los niveles de enzimas
metabolicas:

CYP
UDP-Glucoronil transferasa
Glutation transferasa

-Fármacos (fenobarbital)

-Alimentos (coles de bruselas, repollo, zumo de pomelo)

-Tóxicos (tabaco, benzopirenos)

 Inducción del metabolismo

100 No induction
Zoxazolamine (µg/ml)

Phenobarbital (Barbiturico)
Cp Plasma

induction
10

Benzopyrene (Benzopirenos de
induction la carne a la
barbacoa)
1
Time (hrs)
 Excreción. Definición.
• Paso de un fármaco, o de sus metabolitos, desde el
organismo hacia el exterior a través de los fluidos
biológicos, principalmente la orina y la bilis.

• Vía renal

• Vía biliar

• Otras vías, pulmonar, sudoración, piel, saliva,

leche...
Nefrona
LOS MECANISMOS FISIOLÓGICOS DE FORMACIÓN
DE LA ORINA SON:
FILTRACIÓN
REABSORCIÓN
SECRECIÓN

cantidad cantidad cantidad cantidad

filtrada reabsorbida secretada excretada

Para una sustancia determinada

 Eliminación de tóxicos por vía
renal.
• FILTRACION GLOMERULAR

• Factores condicionantes
– Presión hidrostática

– Flujo renal

– Tamaño del poro

– Unión a proteínas plasmáticas

 Eliminación de fármacos por vía
renal.
• SECRECION ACTIVA Capilares
Arteriola glomerulares Capilares
eferente peritubulares
• Factores condicionantes

– Transporte activo(transportadores para

Arteriola
bases y ácidos) aferente

– Flujo renal

– Unión a proteínas plasmáticas

• Se localiza en el túbulo contorneado

proximal y en el distal
 Reabsorción renal tóxicos

• Activa: aminoácidos, glucosa, iones y algún

tóxico

• Pasiva
– Factores condicionantes

• Características físico-químicas

• pH de la orina

• Concentración del tóxico en sangre

 Eliminación de fármacos por vía
biliar
• Sistemas de eliminación por transporte
activo
– Sustancias de alto peso molecular

– Aniones orgánicos

– Cationes orgánicos

– Sustancias neutras no ionizables

 Circulación enterohepatica.

Higado 3
2

Vena Porta Bilis, conducto biliar

1 4

Intestino delgado
 Eliminación de fármacos por
otras vías

• Pulmón (sustancias volátiles)

• Leche- Difusión pasiva (grado de ionización,

del gradiente de concentración, liposolubilidad y
del peso molecular)

• Saliva- difusión pasiva

 Parámetros de eliminación

• Ke, Constante de eliminación: indica en

términos porcentuales la velocidad a la que
se elimina un fármaco.
• Vida media de eliminación: tiempo que
tarda una determinada concentración
plasmática en reducirse a la mitad
• Aclaramiento : Volumen aparente de
plasma que queda depurado por unidad de
tiempo