NEUROCIENCIA LA SINGULARIDAD DE CADA CEREBRO éCémo es posible que los gemelos idénticos desarrollen personalidades distintas? En el interior de las neuronas, algunos genes se desplazan de un sitio a otro y alteran la funcién de estas Fred H. Gage y Alyson R. Muotri: Los genes que heredamos y los factresambienalesin-tvan genes adyacenes a ess posiiones. Las elementos transponibes pueden determiner ‘luyenenelcomportaientohumano.Entiempo-eciente, ste fendmeno, ue se produce con mayer tambidnlapedsposicin de ls personas als tras- sea descubierto que también ntervenen oto procesos. frecenca en l cerebro queen orespartes tors psiquricos. Los transposones,segmentos de ADN que se copian asi del cuerpo, da lugar arasgos ycomporta- nla actualidad se ess empezando a investiga si rmsmosy seinsertanen nuevos ugares del genoma,pue- menos dino, incso entre indvduos ls transpesones nos ayuda a adaptarnas a cond den alterar la funcén de genes enteros. En casionesac-estechamenteempaentados ciones ambintales qu cambian con rapide. 14 INVESTIGACION Y CIENCIA, maso 2012CADA CEREBRO ES UNICO E IRREPETIBLE. Las diferencias entre una persona y otra se producen en los distintos niveles de la arquitectura del 6rgano, increfblemente compleja. El cerebro humano contiene 100.000 millones de neuro- nas, de miles de tipos diversos, que en conjunto establecen mas de 100 billones de conexiones entre si. Estas diferencias dan lugar a variaciones en la forma en que pensamos, aprendemos y nos comportamos, asi como en nuestra propension a padecer enfermedades mentales. 2Cémo surge la diversidad en las conexiones y funciones del cerebro? La variabilidad genétiea que heredamos de nuestros, padres desempetta un papel importante. Sin embargo, incluso los gemelas idénticos criados por los mismos padres pueden di- {erir notablemente en su funcionamiento mental, forma de com portarse y riesgo de padecer una enfermedad mental o neuro degenerativa, De hecho, los ratones criados para ser genética ‘mente idénticos y que han sido tratados del mismo modo en el, laboratorio muestran diferencias en su capacidad de aprendi- zaje,en la forma de superar temores v en las respuestas ante el estrés, incluso aunque tengan la misma edad, pertenezcan al mismo sexo y hayan recibido los mismos cuidados. Sin duda, algiin otro proceso debe estar interviniendo, (Ciertamente, las experiencias que adquirimos en la vida tam- bién importan; pueden, por ejemplo, afectar la fortaleza de las conexiones entre determinados conjuntos de neuronas. Pero cada ver se deseubren més indicios de que hay otros factores €en juego, como los procesos que mutan genes o que modifican, el comportamiento de un gen, tanto durante las fases tempra- nas del desarrollo del embrién como en etapas posteriores de lavida. Entre esos fendmenos cabe destacar el corte y empalme alternativo, en el que un tinico gen da lugar a dos o més protes ras diferentes. Las protefnas desempeiian la mayor parte de los quehaceres de la célula. Por tanto, el tipo de proteinas que esta sintetice repercutirden el funcionamiento del tejido al que per- tenezca. Se esté investigando también el papel de los cambios, epigenéticos, modificaciones del ADN que alteran la actividad, s6nica (al aumentar o disminuir la sintesis de ciertas protesnas) sin que haya variado la informacién de los genes. Durante los tltimos afios, nuestro grupo ha descubierto unos ‘genes intrigantes que parecen operar més en el eerebro que en otros tejidos: Ios transposones, también eonocidos como «genes, saltarines». Mdentificados en cast todas las especies, incluidos los hhumanos, insertan copies de s{ mismos en otras partes del ge- ‘noma (la dotacién completa de ADN contenida en el nfcleo) y alteran el funcionamiento de la célula, que se comporta de for ma distinta alas oflulas vecinas, por lo demas idénticas a ella. Cabria esperar que si se dieran muchas de esas inserciones en. miitiples eélulas aparccerian diferencias sutiles, 0 no tan suti- les, en las capacidadles cognitivas, los rasgos de la personalidad y la propensién a padecer trastornos neurolégicos. ‘Nuestros primeros descubrimientos sobre la movilidad de los genes en el cerebro nos han hecho plantear otra cuestion puesto que el funcionamiento correcto de este Organo resulta cesencial para la supervivencia, 2por qué Ia evolucidn ha hecho persistir un proceso que hace variar su programacién genética? Aunque todavia no disponemos de una respuesta definitiva, cada, vvez més pruebas sugieren que, al inducir variabilidad en las e¢ Iulas del cerebro, Ios transposones dotan alos organismos dela flexibilidad necesaria para adaptarse con rapider. a las circuns tancias eambiantes. Por tanto, la evolucién habrfa retenido es tos genes méviles tal vez porque, partiendo de la base de que 16 INVESTIGACION Y CIENCIA, mayo 2012 hhay que promover la supervivencla de las especies, las benef cios de esta adaptacién superan los riesgo. INVASORES ANCESTRALES Laidea de queen el genomaexisten elementos que cambian de lugar no es nueva, pero os datos recientes sobre su elevada ac- tividad en el cerebro nos resultaron sorprendentes. La transpo- sicin de genes fue descubierta en las plantas, antes incluso de que James Watson y Francis Crick describiesen en 1953 la es- tructura de doble hélice del ADN. En la deada de Tos euaren- ta, Barbara McClintock, del laboratorio de Cold Spring Harbor, observ «elementos controladores» que se desplazaban de un, sitio a otro en el material genético de las plantas de mate. Des ccubri6 que, en condiciones de estrés, determinadas regiones del ‘genoma migraban y, desde su nueva ubicacién, aetivaban 0 de- sactivaban ciertos genes. McClintock obtuvo de sus experimen: 10s las ahora bien conocidas mazoreas de maiz con granos de colores divetsos, una prueba de la existencia de mosaicos gené> ticos. En estos, los genes de una determinada célula se activan desactivan segiin una pauta distinta a la de las células veci- nas que, por lo demas, son idénticas a ella. (Véase «Elementos sgenéticos transponibles del mate», por Nina V. Fedoroff; Isves- rigacton ¥ Cixncia, febrero de 1984.) a investigacion de MeClintock, que al prineipio fue reebida con escepticismo por la comunidad cientifica, cabo recibiendo un premio Nobel en 1983. En los aftos posteriores quedi6 claro que el mosaicismo genético no se halla restringido a las plantas, sino que también tiene Iugar en multitud de organisms, entre ellos los humanes. ‘MeClintock realiz6 su trabajo con transposones, elementos moviles que utilizan un mecanismo de «cortar y pegar» para cambiar un segmento de ADN de un lado a otro del genoma ce- Jular. Investigaciones recientes sobre la movilidad de los genes enel cerebro se han centrado en los retrotransposones, que uti- jaan una estrategia de «copiat y pegar» para introducirse ellos mismos en nuevas regiones del genoma. Es decir en lugar de desligarse del ADN adyacente, producen una copia de sf mis- ‘mos que después ocuparé una nueva posicién. En el genoma humano, los retrotransposones constituyen hasta la mitad de los muctedtidos, las unidades basieas con las ‘que se construye ¢] ADN. For el contrari, los 25.000 genes que codliflean proteinas representan menos del 2 por ciento del ADN ‘delos mamfferos. Los elementos transponibles se derivan de los primitivos sistemas de replicacién molecular que invadieron Jos genomas de los eucariotas (organismos formados por eélu- las con nticleo) hace mucho tiempo. En 1988, un grupo dirigido or Haig H. Kazazian Jr, en la Universidad de Pensilvania, de- mostr6 que los retrotransposones, en su momento considerados ADN redundant, eran activos en los tefides humanos. En conereto, cierto retrotranspos6n, el elemento intercala- do argo (LD, parece desempefiar un papel clave en el genoma humano. Tiene la capacidad de cambiar con frecueneia de po-OMAS CAMBIANTES: Secuencias genéticas eo que se «copian > mo cabin de poset? Meee eae eeeee ee eee ace especialmente activas durante el desarrollo del ‘segento redundant dl eno se copia asimimo enfooa de ARN, dspuls tle Posen cerebro, hacen copias de simismos que después ri Saas ‘copie en farmade ADNy se reiseta crbey ee ee ae ‘enunabicactn dita del inca sos twario 7 ‘nueva ubieaciin no suelen provocar ningin efec- ee eRispeer a, to sobre los genes adyacentes, que contienen den ado tren el cerebro del ensign instrucciones para la sintesis de proteins. Sin ‘Yamin del aio. nla ura seta ‘embargo, en algunos casos, activan esos genes ‘sfendmene en dos gemelosidécs. _y modifican el funcionamiento de distintas cua En Gitima instancia, esos cambios dan lugar a dliferencias en lafuncién cerebral entre personas, incluso entre gemlos idéntcos. La copia tiene lane durante a dvs clay, cuando un seevenca de ADN sevansrbe sinisme y genera una si haba de ARN gue a contuacié, edge elnidleosl ctoplsma daca © it pegacoconienza cuando ‘ARN Race una copia del ADN vigil este, contin, insertaen un nuevo lugar del genome después de que va protinareaice © knetcropsna wayne cela Bae itamienes aerate / ese Se O toca Senne cecayeuse eet aaa ‘Sowsnteencnpco Resultado: Gemelos no idénticos poyeriseaasreg Iesescameds eerie tn ac teenies Gros trpee pden gerusaa posse es lac gc doe evans pr a tanto, cerebos dierent. . Mayo 2012, InvesticacionyCeneines 17sicién tal ver porque, a diferencia de otros elementos moviles hhumanos, codifiea su propia maquinaria para esparcir copias de sf mismo por todo el genoma. El andlisis de su comporta. imiento en la eélula pone de manifesto que cuando algin he- cho promueve el inicio de la transposicién de Li, cribe primero a sf mismo en forma de una hebra seneilla de ARN que, posteriormente, se desplaza desde el nfcleo hacia el citoplasma, donde actia como molde para sintetizar las protef nas especificadas por algunas regiones del ADN de L1. A conti ‘nuacién, las proteinas forman un complejo molecular con el ARN todavia intacto y ese complejo regresa al nfcleo. Una vez, alli, una de las protefnas, la enzima endonucleasa, realiza un ‘corte en ciertos lugares del ADN. También utiliza el ARN como olde para produeir una copia del ADN de doble hebra del re trotranspos6n L1 original y, a continuacién, inserta ese dupli- ceado en el Tugar del genoma donde se ha realizado el corte. Hoy cen da, la transcripcién inversa de ARN a ADN representa un ‘mecanismo bien conocido, ya que es el que utiliza el virus VIH para obtener una copia de ADN a partir de su genoma de ARN ¥ conseguir asf un hogar permanente en el genoma de las eélu las que infecta Con frecuencia, la retrotransposicion sigue su curso normal, ‘con lo que se generan copias truncadas, no funcionales, del ADN original de Li. A veees, este fendmeno carece de efecto, pero en ‘otros casos acarrea una serie de consecuencias, positivas 0 ne sgativas, que modifican el destino de una eélula. Pueden inser- tarse en la regién codificante de un gen y, de este modo, alte- rafla, Tal maniobra origina una nueva variante de la proteina {que favorece 0 perjudica al organismo. O quizé Ia nueva ubi cacién detiene la s{ntesis de una protefna conereta. En otros, casos, cl ADN se inserta en una regién no codificante pero que actia como promotor (un interruptor que puede activar genes, cercanos); ello altera el nivel de expresin génica (la cantidad de protefna fabrieada a partir del gen), Io que también puede cjercer un efecto positivo o negativo en la célula y el organis ‘mo. Cuando los retrotransposones LI ocupan numerosos sitios, en las neuronas o afectan a muchas de ellas, el cerebro res tante ser muy distinto del que se habria formado sin estos eam bios. Es evidente que ese mosaico genético podria moditicar el comportamiento, la cognicion y el riesgo de padecer entferme dades. También ayudaria a explicar por qué un gemelo perma rece sano mientras que el otro sufte esquizofrenia, A QUE CELULAS APBCTA? Hasta hace poco, se daba por sentado que la retrotransposicidn de Li se produeia sobre todo en las eélulas germinales (évulos y espermatozoides). Aunque algunos datos sugerian que los ge- nes L1 permanectan activos en los telidos somiticos (eétulas no sexuales) durante las etapas tempranas del desarrollo e incluso ‘mds tarde, tales indicio solfan descartarse. Siel propésito de los, 5 ria evolutiva, los transposones tendrfan pocos motivos para per rmanecer aetivos en células somatieas, porque estas no transral tirfan el ADN a la deseendencia del organismo: después de todo, las eélulas afectadas mueren cuando lo hace su propietario. Las nuevas téenieas de detecei6n han revelado ahora que los retrotransposones se desplazan de un tejido a otro durante las, tapas iniciales del desarrollo e incluso en etapas posteriores de la vida. Tales eventos se producen mas a menudo en el cere bro que en otros tejidos, lo que desafia el antiguo dogma de que €en los adultos los cédigos ge cos entre sty permanecen estables. 5 €s perpetuarse a si mismos, tal y como sostiene una teo 1étieos de las neuronas son idénti 1 INVESTIGACION ¥ CIENCIA, mayo 2012 ‘Transposicién de un gen: En una neurona, el desplazamiento dde ADN y su insercién en otra ubicacién en el niileo celular da lugar a una nueva protefna que se identifica por su color verde brillante. En nuestro laboratorio, examinamos las eélulas de un raton que se habian modificado genéticamente para que Ilevasen a ‘cabo la retrotransposieién y emitiesen fluoresceneia verde cada vez que un elemento L1 se insertaba en el genoma de cualquier ccélula de su organismo. Solo observamos luz verde brillante en Jas células germinales y en determinadas partes del eerebro, en tre llas el hipocampo (una region importante para la memoria, la atenei6n), lo que sugiere que los L1 se desplazan en el cere: bro con mayor frecuencia que en otros tejdos somaticos. Curio samente, el cambio de posicién se produefa en las eélulas pro- ‘genitoras que dan lugar alas neuronas del hipocampo. En varios érganos de los organismos adultos, una pequetia poblacién de células progenitoras permanece en espera, lista para dividirse y dar lugar a tipos celulares especializados que reemplazan a las que mueren. El hipocampo constituye una de Jas dos regiones del cerebro donde se produce la neurogénesis, ageneracion de nuevas neuronas. Los Lt pareeen mostrarse a tivos durante las primeras etapas del desarrollo, cuando las neu- ronas se estén formando, pero tambi adulto, en las zonas donde se originan nueva A pesar de los experimentos con ratones, se necesitaban mis pruebas sobre Ia existencia de retrotransposicion en el cerebro. levamos aeabo un analisis post mortem en humanos para com- parar el niimero de elementos 11 en tefidos del cerebro, cora 26n e higado. Descubrimos que los nfcleos celulares del tejido cerebral contenian muchos mas elementos L1 que los del tefi- do cardiaco 0 hepitico. La mayoria de los desplazamientos de genes debfan haber sucedido durante el desarrollo del cerebro, porque la retrotrans posicién requiere que haya division celular después de las pri ‘meras etapas de la infancia, un proceso que no oeurre en el ce- rebro, salvo en dos areas restringidas. Un andlisis sugerfa que todas las neuronas humanas experimentaban por término me- dio tunos 80 episodios de integracion de L1, una eifra que con- Tevarfa un elevado grado de variacion no solo entre eélulas, sino también en la actividad cerebral de distintos individuos. En tiempo reciente, investigadores del Instituto Roslin, cer a de Edimburgo, y sus colaboradores confirmaron la actividad, de L1 en el cerebro humano, En 2011, el grupo publieé en la re- vista Nature que un total de 7743 inserciones de Li en el hipo- campo y en el nicleo eaudado (que también interviene en lame ‘moria) de tres individus fallecidos contenfan elementos 11 in tegrados. El estudio insinuaba que, a medida que avanzasen las Investigaciones, la nocién que se tenia acerca de la diversidad senética del cerebro se iria complicando atin més. El equipo deRoslin se sorprendi6 al deseubrir unos 15.000 miembros de cier- ‘os retrotransposones, los elementos intercalados cortos (SINE, ‘por sus sigs en inglés). Los SINE predominantes, que forman parte del grupo de los elementos Alu, nunca se habian identifi- ceado antes en el cerebro. ‘Nuestros hallazgos nos hicieron preguntarnos que factor po- dria desencadenar la actividad de L1. Como sabiamos que en el ‘nipoeampo tiene lugar Ia neurogénesis, y que la exposicin a si- tuaciones novedosas¥ eleercicio fisico desencadenan la neuro- .génesis en ratones, decidimos comprobar si el eercicio podria cestimular Ia transposicion de genes. Tras hacer que nuestros ra- tones transgénicos corriesen en una rueda sin fin, observamos que el nfimero de eélulas fluorescentes verdes en el hipocampo ‘de los roedores casi se duplieaba. Como la novedad y los desa- ffos también promueven la neurogénesis, estamos consideran- ‘do la posibilidad de que un entorno nuevo o deseonocido cons- tituya otro factor que favorezca la retrotransposici6n. ‘Si nos hallamos en Io cierto y se van produciendo nuevos las, En los roedores, un cambio en el patrén de transmision de impulsos en una sola neurona puede bastar para establecer dl ferencias. Hay otro hallazgo que respalda esta idea. El nico linaje de ‘elementos movilesL1 actualmente activo en el genoma humano surgié hace unos 2,7 millones de afi, tras la bifurcacion evolu tiva que dio lugar a los bipedos hhumanos a partir de los ehim- ppaneés, una poca en la que nuestros antepasados hominidos ‘estaban empezando a utilizar herramientas de piedra. Ese des- ccubrimiento aporta eredibilidad a la nocién de que los clemen tos L1 habrian ayudado a construir cerebros que procesan con rapidez la informaci6n del entorno y que, por tanto, permitirfan hhacer frente alos desafios impuestos por unas condiciones am- bientalesy climéticas en constante cambio. Los transposones [1 pparecen haber contribuido a la evolucién de Homo sapiens. PARA SABER NAS {Urevtrnsposton a hansn neal progenitor cls Nile G. Col etal en Nate. ‘ol 4p IAT, 7 de aps de 0% LUNE erozensposons: Meat of somatic vation in neta genomes? ana Sige cal enTrensiNewscencs ol 3.0. aac de 20 wermneaeagod prelates! PMCZP16061 oo! pubmed Mayo 2012, Investigacion Ciencaes 19