INMUNOLOGIA

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Vol. 33. Nm. 4. Octubre - Diciembre 2014

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Inmunologia.2014;33:137-46 - DOI: 10.1016/j.inmuno.2014.07.002
Revisin
Aspectos inmunogenticos de la psoriasis con nfasis en micro-
ARN
Immunogenetic aspects of psoriasis with emphasis on micro-RNA
Vernica Ruiz Caasa, Margarita Velsquez Loperab, ,
, Luis F. Barrera Robledoc
a Seccinde Dermatologa, Facultad de Medicina, Universidad de Antioqua, Medelln, Colombia
b Seccinde Dermatologa, Centro de Investigaciones Dermatolgicas, CIDERM, Facultad de Medicina,
Universidad de Antioquia, Medelln, Colombia
c Grupo de Inmunologa Celular e Inmunogentica, Instituto de Investigaciones Mdicas, Facultad de

Medicina, Medelln, Colombia

Recibido 26 marzo 2014, Aceptado 29 julio 2014
Resumen
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crnica de la piel, de origen autoinmune, en la que diferentes
poblaciones de linfocitos T ayudadores (Th1 y Th17), as como los queratinocitos y las citocinas que producen
estas poblaciones celulares han sido implicadas en la etiopatologa de la enfermedad.

Los mecanismos de regulacin epigenticos son el puente de unin entre la exposicin ambiental y los
factores genticos. Actualmente se sabe que los denominados micro-ARN (mi-ARN), ARN no codificantes de
cadena simple, participan activamente en la regulacin epigentica. Alteraciones en la expresin de miR-
125b, miR-424, miR-21 y miR-203, entre otros, han sido implicados en diferentes aspectos de la enfermedad.
Estudios globales de la expresin de mi-ARN, tanto por micromatrices como por secuenciamiento directo de
ARN, han revelado importantes diferencias en la expresin de mi-ARN en piel de individuos normales y
psoriticos. Estos mi-ARN pueden ser considerados como posibles blancos teraputicos o biomarcadores de
enfermedad.

Abstract

Psoriasis is a chronic inflammatory disease of the skin, of autoimmune origin, with different cells implicated in
the aetiopathology, such as T helper lymphocytes (Th1 and Th17), keratinocytes, and cytokines produced by
these cells. The epigenetic regulatory mechanisms are the junction between environmental exposure and
genetic factors. It is known that microRNAs (miRNAs), single chain RNAs, are actively involved in epigenetic
regulation. Alterations in the miR-125b, miR-424, miR- 21 and miR-203 expression, and others, have been
involved in different aspects of the disease. Global studies of miRNA expression performed using microarrays
and by direct RNA sequencing revealed important differences in miRNA expression in normal skin and
psoriatic individuals. These miRNAs can be considered as potential therapeutic targets or biomarkers of
disease.

Palabras clave
Psoriasis, micro-ARN, mi-ARN, Inmunopatogenesis, Epigentica

Keywords
Psoriasis, micro-RNA, mi-RNA, Immunopathogenesis, Epigenetics

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Generalidades de la psoriasis

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria autoinmune de la piel, de carcter crnico, con recadas y
remisiones. Su nombre deriva de la palabra griega psora que significa picar 1. Se caracteriza por una
proliferacin acelerada de queratinocitos, disminucin de la apoptosis e infiltracin por clulas inflamatorias,
principalmente clulas dendrticas (DC) y linfocitos T CD4 +2. En la psoriasis, el tiempo de trnsito de los
queratinocitos desde la capa de clulas basales hasta la capa crnea es aproximadamente 10 veces ms
rpido que el de la piel normal, lo cual se ha asociado con trastornos en la diferenciacin epidrmica 3.

La prevalencia de la psoriasis vara con el origen tnico y la geografa, oscilando entre 0 y 3%. Los hombres y
mujeres se afectan por igual. Las primeras manifestaciones ocurren alrededor de la edad de 20 aos. Sin
embargo es importante enfatizar que la psoriasis se puede manifestar a cualquier edad. Segn la edad de
aparicin se han descrito 2 tipos de psoriasis: tipo I antes de los 40 aos, con mayor probabilidad de ser
familiar, con un curso clnico ms severo y, tipo II despus de los 40 aos que tiene menos relacin con
antecedentes familiares4. Aunque el principal compromiso es cutneo, se considera una enfermedad sistmica
puesto que se puede encontrar adems compromiso de uas y articulaciones, y se ha asociado a
comorbilidades como obesidad, sndrome metablico, enfermedad coronaria y depresin, entre otras 5. Las
placas psorisicas se localizan con mayor frecuencia en la cara extensora de las extremidades, la regin
sacra y la cabeza. La lesin clsica de la psoriasis es una placa roja elevada, bien delimitada, con una
superficie con escamas blancas. El tamao de las lesiones puede variar desde ppulas puntiformes hasta
placas que cubren grandes superficies. La psoriasis vulgar es la ms frecuente y afecta aproximadamente al
85-90% de los pacientes. Tiene una alta morbilidad tanto por las lesiones como por las comorbilidades y los
efectos secundarios de los tratamientos. Afecta significativamente la calidad de vida, impactando la esfera
familiar, social y laboral de los pacientes6.

Varios cambios histolgicos se pueden observar en las lesiones en desarrollo: acantosis con paraqueratosis
que surge de la proliferacin rpida de queratinocitos asociada con una disminucin de la apoptosis,
reduccin o ausencia de la capa granular (hipogranulosis), marcada dilatacin de los vasos sanguneos en la
dermis papilar que provoca eritema visible y un infiltrado inflamatorio denso compuesto de agrupamientos de
clulas T CD4+ y DC en la dermis, y de clulas T CD8+ y neutrfilos en la epidermis7.

Inmunopatognesis de la psoriasis

En la dcada de 1970 la psoriasis era reconocida como un trastorno hiperproliferativo, por lo que se postul
que la alteracin en la proliferacin y diferenciacin epidrmica era la causa principal de las lesiones
psorisicas. Posteriormente en 1980 se describi la relacin de esta enfermedad con los linfocitos Th1
productores de IFN-8. En el ltimo decenio, nuevas evidencias implican a los linfocitos Th17, los macrfagos
y las DC en la induccin y el mantenimiento de la psoriasis. La aparicin de psoriasis en receptores de
trasplantes hematopoyticos de donantes afectados y la efectividad de tratamientos inmunosupresores como
la ciclosporina, llev a proponer el papel central del sistema inmune en la generacin de la enfermedad 8. Sin
embargo, todava no se ha establecido si la primera anormalidad en la psoriasis est en la piel o en el sistema
inmune9,10. Actualmente se acepta que la enfermedad resulta de una anormalidad intrnseca en los
queratinocitos epidrmicos y de la activacin del sistema inmunolgico tanto innato como adaptativo 11.

Se reconocen 3 fases en la enfermedad4:

1.

Fase de sensibilizacin: Despus de seales innatas recibidas a travs de los receptores tipo Toll
(toll like receptor [TLR]) o receptores para las protenas de choque trmico (heat shock proteins
[HSP]), las DC maduran y migran a los rganos linfoides secundarios donde presentan el antgeno a
las clulas T CD4+ vrgenes, las activan y determinan el fenotipo Th1 y Th17 efector y de memoria.
En esta fase no hay lesiones visibles en piel4.

2.

Fase silente: Tiene una duracin variable y no hay lesiones visibles en piel. Las clulas T de memoria
recirculan por el compartimento linfoide y los tejidos 4.

3.

Fase efectora: Esta fase comienza con la infiltracin de la piel por varias clulas inmunes como
macrfagos, DC, clulas T y neutrfilos, generndose mecanismos efectores de la inmunidad innata
y adaptativa. En esta fase se presenta inflamacin, angiognesis y una respuesta hiperproliferativa
de los queratinocitos4.

El inicio de la enfermedad es mediado a travs de DC que presentan antgenos extraos o propios an no

identificados a los linfocitos T12. Algunos estudios han indicado que la queratina 17 (K17) es altamente
expresada en lesiones psorisicas y algunos eptopes de K17 son homlogos de la secuencia de la protena
M de estreptococo13. En este sentido, se conoce que la infeccin estreptoccica precede a la psoriasis en ms
del 90% de pacientes con psoriasis tipo I14. Adems, las infecciones o daos de la piel pueden promover la
formacin de lesiones en individuos susceptibles, y se ha demostrado que estos desencadenantes estimulan
en los queratinocitos la produccin de pptidos antimicrobianos como catelicidina (LL-37) formando complejos
con fragmentos de ADN propio reconocidos por TLR-9 en las DC7,15. Se considera entonces, que el ADN del
hospedero se convierte en un estmulo proinflamatorio que rompe la tolerancia inmunolgica, conduciendo a
la psoriasis7.
La activacin de la clula T virgen requiere de la produccin de IL-12 por las DC, inducindose una
polarizacin hacia una respuesta tipo Th1, la cual tambin requiere de la presencia del IFN-. A su vez, los
linfocitos Th1 (CD4+ y CD8+) producen IFN-, TNF- e IL-216. De otro lado, las citocinas IL-1, IL-6 e IL-23
inducen el desarrollo de los linfocitos Th17. Estas clulas producen principalmente IL-17, IL-21 e IL-2217. La IL-
23 es producida por DC y macrfagos, y es necesaria para el crecimiento, la supervivencia y las funciones
efectoras de las clulas Th17. Tanto la IL-23 como las clulas Th17 han sido encontradas de forma abundante
en las lesiones psorisicas6,7. Adems, se ha identificado en la epidermis psorisica la presencia de clulas T
CD8+ que producen IL-17 (Tc17)7. Ambos tipos de linfocitos T (CD4+ y CD8+) estn presentes en la piel
psorisica: mientras los CD4+ infiltran principalmente la dermis, los CD8+ estn preferencialmente en la
epidermis14. Aunque ambos poblaciones de linfocitos estn presentes, las clulas T CD4+ parecen jugar un
papel crtico en la patognesis de la psoriasis 18.

Adems de los linfocitos T, los macrfagos son predominantes en el infiltrado inflamatorio localizado en la
dermis superficial cerca de la papila drmica. Los macrfagos son una de las fuentes principales de TNF-.
Tambin se pueden encontrar mastocitos que producen grandes cantidades de TNF-, IFN- e IL-8, y pueden
liberar mediadores almacenados en cuestin de minutos y crear rpidamente un entorno necesario en la
respuesta innata para el reclutamiento de neutrfilos y linfocitos T14.

Adems de la activacin persistente de clulas inflamatorias, se ha reportado alteracin en los mecanismos

reguladores de la respuesta inmunolgica. Aunque ciertos estudios han indicado que el nmero de clulas T
reguladoras no est alterado en las lesiones psorisicas, parece haber un defecto en su actividad supresora 19;
adems, la IL-10, una importante citocina reguladora, est disminuida en la psoriasis 18.

La tabla 1 muestra las principales citocinas que se han implicado en la psoriasis y sus funciones 4,12,17,20.

Tabla 1.

Principales citocinas y sus funciones en la etiopatognesis de la psoriasis

Citocina Funcin en la patognesis de la psoriasis

IFN- -Induce la produccin de quimiocinas proinflamatorias en queratinocitos (CXCL9, 10 y 11), para
atraer linfocitos Th1 dentro de las lesiones
TNF- -Induccin de la expresin de molculas de adhesin y quimiocinas
-Hiperplasia epidrmica y angiognesis a travs de la expresin de EGF y VEGF
-Aumenta la sensibilidad a las IL-20, IL-22 e IL-23
IL-6 -Media la activacin de los linfocitos T
-Estimula la proliferacin de queratinocitos
-Media la respuesta de fase aguda
IL-8 -Proporciona una seal quimiotctica fuerte para los neutrfilos
IL-17 -Estimula a los queratinocitos a producir quimiocinas (CXCL1, 3, 5, 6 y 8) atrayentes de neutrfilos
-Induce CCL20 que atrae ms linfocitos Th17 y clulas dendrticas
-Induce en los fibroblastos la produccin de IL-6, que compromete los linfocitos T vrgenes en el
linaje Th17, perpetuando la inflamacin
IL-20 -Produce activacin y proliferacin de queratinocitos
IL-22 -Modula en queratinocitos genes de diferenciacin terminal, siendo uno de los principales
inductores de hiperplasia epidrmica
-Induce respuestas proinflamatorias al estimular la produccin de citocinas, quimiocinas y
protenas de fase aguda por varios tipos celulares

EGF: epidermal growth factor; VEGF: vascular endothelial growth factor.

Tabla original de los autores.

Fuente: Informacin tomada de Sabat et al.4, Nogales y Krueger12, Sweeney y Tobin17 y Coimbra et al.20.

Aspectos genticos de la psoriasis

Se ha propuesto que la psoriasis es una enfermedad compleja de naturaleza polignica. Estudios en gemelos
monocigticos han mostrado una concordancia con la enfermedad del 70-72%, mientras que la concordancia
entre gemelos dicigticos vara del 15 al 23%, indicando la importancia, tanto de la asociacin gentica como
de aspectos ambientales de naturaleza desconocida1.

La naturaleza autoinmune de la psoriasis se sugiri a partir de su asociacin con el complejo human leukocyte
antigen (HLA) durante los aos 1970. Primero se report asociacin con el HLA-B13. Posteriormente, fuertes
asociaciones fueron identificadas con Cw6 y DR7 en las poblaciones finlandesa y alemana 1. Sin embargo,
solo el 10% de las personas que expresan HLA-Cw6 desarrollan psoriasis, lo que indica un papel importante
de los factores ambientales y genes adicionales 5. Por otro lado, estudios de asociacin utilizando barrido
genmico (GWAS) han mostrado al menos 10 regiones cromosmicas con vinculacin estadsticamente
significativa denominadas regiones de susceptibilidad a psoriasis (PSORS1-PSORS10) (tabla 2). El mayor
determinante gentico es PSORS1, el cual est localizado en el cromosoma 6 e incluye la regin del complejo
mayor de histocompatibilidad y representa hasta el 35% de la heredabilidad de la enfermedad 5. Los genes
candidatos localizados en PSORS1 incluyen genes localizados dentro de la regin HLA, dentro de la cual el
candidato ms fuerte es Cw0602, particularmente en el caso de la psoriasis tipo I. Las personas con HLA-Cw6
tienen un riesgo relativo 10 veces mayor de enfermedad. En esta misma regin se encuentra el gen para la
corneodesmosina, que codifica para una protena de adhesin de los queratinocitos, la cual durante la
maduracin de la capa crnea se somete a una serie de divisiones requeridas para la descamacin 21. Adems
de lo anterior, se han reportado polimorfismos de nucletido nico (single nucleotide polymorphism [SNP])
asociados a la psoriasis en genes que codifican citocinas, receptores y molculas de sealizacin como IL-
23R, IL-23A, IL-12B, ZNF313 y PTPN2218.

Tabla 2.

Regiones de susceptibilidad a la psoriasis

Regiones de Ubicacin Gen identificado

susceptibilidad
PSORS1 6p21 HLA-Cw6, CCHCR1, CDSN
PSORS2 17q25 SLC9A3R1, NAT9, RAPTOR
PSORS3 4q34 Gen que codifica para una protena que regula la produccin de IFN tipo
1
Se relaciona con aparicin temprana de la psoriasis
PSORS4 1q21 Complejo de diferenciacin epidrmica (epidermal differentiation
complex [EDC])
PSORS5 3q21 SLC12A8
PSORS6 19p13 JUNB
PSORS9 4q31 Varios genes que codifican para protenas inmunolgicamente
relevantes residen en esta regin, incluyendo el gen de la IL-15

Tabla original de los autores.

Fuente: Informacin tomada de Gonzalez y Londoo 5 y Valdimarsson56.

Importancia de la regulacin epigentica en la psoriasis

Los cambios cromosmicos que son heredables, pero que no envuelven alteraciones en la secuencia del
ADN, son conocidos como modificaciones epigenticas. El perfil epigentico es altamente dinmico y
reversible, y vara entre las clulas en el mismo organismo y en la misma clula, entre varios estados, tales
como la salud versus enfermedad, o en respuesta a las perturbaciones ambientales. La evidencia ha
demostrado que los desequilibrios epigenticos son elementos causales en varias enfermedades importantes,
incluyendo el cncer y las enfermedades autoinmunes 22.

Los mecanismos epigenticos se consideran el puente entre los factores genticos y ambientales en la
patognesis de la psoriasis23. Los 3 principales mecanismos de modificaciones epigenticas son: metilacin
del ADN, modificacin postranscripcional de las histonas y regulacin por pequeas molculas de ARN no
codificantes (nc-ARN)24 (tabla 3).

Tabla 3.

Mecanismos epigenticos

Mecanismo Definicin
epigentico
Metilacin del Transferencia de grupos metilos al carbono 5 de las bases citosinas (C) del ADN
ADN situadas previa y contiguamente a una guanina (islas CpG). Con el efecto de la
reduccin de la expresin gnica, por imposibilidad de la interaccin ADN-protenas
Hipermetilacin: Silenciamiento de genes. Hipometilacin: Sobre expresin de ciertas
protenas
Modificacin de Las histonas que forman parte del nucleosoma sufren modificaciones postraduccionales
las histonas como acetilacin, fosforilacin, metilacin, glucosilacin, ADP-ribosilacin, etc. Estas
modificaciones alteran las interacciones ADN-histonas, permitiendo o no el acceso de la
maquinaria de transcripcin al ADN
Regulacin por Los micro-ARN son pequeos ARN endgenos, que impiden la expresin de un
ARN no determinado gen, bloqueando la traduccin o mediante la degradacin
codificante

Tabla original de los autores.

Fuente: Informacin tomada de Stein24.

Los efectos de la metilacin del ADN y las modificaciones de las histonas en psoriasis han sido objeto de
excelentes revisiones2527 y no sern abordados aqu. En esta revisin nos centraremos en los nc-ARN,
especficamente en los mi-ARN y su papel en la psoriasis con compromiso cutneo.

ARN reguladores

Uno de los avances ms importantes para el entendimiento del control de la expresin gnica fue el
descubrimiento de molculas de ARN que regulan la expresin de genes. A finales de 1990 los estudios
realizados por Andrew Fire y Craig Mello demostraron que la expresin gnica poda ser inhibida por la
introduccin de ARN de doble cadena con secuencias complementarias al gen blanco, un mecanismo que fue
denominado ARN de interferencia (ARNi)28. Lin-4 fue el primer ARN de interferencia descubierto en el
nemtodo Caenorhabditis elegans29. Desde su descubrimiento en el 2001, ms de 1.400 ARNi han sido
identificados en humanos30. Se han descrito varias clases de molculas pequeas de ARN que desencadenan
este proceso de silenciamiento por interferencia. Dentro de estas las ms conocidas son los ARN pequeos
de interferencia (si-ARN) y los mi-ARN28.

Los si-ARN pueden ser endgenos o exgenos, pueden ser codificados en el genoma o ser introducidos
exgenamente a travs de infecciones virales o mediante transgnesis. Los si-ARN endgenos pueden ser
generados a partir de 2 transcritos separados pero complementarios, por ejemplo, a partir de la transcripcin
bidireccional del mismo locus, los cuales son posteriormente procesados para formar si-ARN. Aunque sus
funciones no se conocen completamente, se han asociado con proteccin contra infecciones virales28.

Los mi-ARN, aunque presentan mucha similitud con los si-ARN, son producidos en parte por una va de
sntesis diferente y son transcritos a partir de genes celulares 31. Los mi-ARN son un grupo de ARN pequeos
de aproximadamente 20 a 22 nucletidos (nt) no codificantes, y median la regulacin postranscripcional. Los
genes que codifican los mi-ARN pueden ser encontrados dentro de los intrones de genes codificantes y no
codificantes, dentro de los exones de genes no codificantes y regiones intergnicas 32. Aproximadamente el
50% de todos los mi-ARN conocidos estn localizados dentro de los intrones de genes que codifican para
protenas, indicando que un gran nmero de mi-ARN podran estar regulados por el promotor de su gen
hospedador33. Se ha estimado que los mi-ARN regulan aproximadamente el 30% de los genes humanos. Un
mi-ARN puede regular muchos diferentes ARNm (promedio 200) y un ARNm puede ser regulado por ms de
un mi-ARN29. Muchos de los mi-ARN conocidos estn localizados dentro o cerca de sitios cromosmicos
frgiles, en regiones de prdida de heterocigocidad, en regiones de amplificacin gnica o en puntos de rotura
habitualmente asociados a tumores34.

Los mi-ARN participan en casi todos los aspectos de la fisiologa celular 35. La evidencia acumulada hasta la
fecha indica que los mi-ARN participan en la diferenciacin celular, apoptosis, defensa antiviral y son cruciales
en el desarrollo y funcin de las clulas del sistema inmunolgico; adems, participan en procesos como la
secrecin de insulina y el metabolismo del colesterol 29. Dada la importancia de su funcin, su expresin
anormal puede permitir la aparicin de enfermedades neoplsicas, autoinmunes, cardiovasculares,
musculoesquelticas, pulmonares y del desarrollo 30. Esta expresin anormal se ha podido explicar por
mutaciones, inactivacin mediada por procesos epigenticos y por amplificacin gnica. Adems, mutaciones
en la regin 3 no traducida (3 UTR) de un ARNm puede generar un nuevo sitio de unin de mi-ARN o afectar
la habilidad de unin del mi-ARN36.

Generacin de los mi-ARN

Los genes de mi-ARN son transcritos por la ARN polimerasa II, generan un transcrito primario de ARN que
puede tener varios kilobases de longitud con regiones de complementariedad parcial, y dan lugar a una
estructura secundaria conocida como tallo asa u horquilla (stem loop o hairpine)28, poliadenilada en su extremo
3 y con una 7-metilguanocina en su extremo 52. Esta estructura se denomina un mi-ARN primario o pri-mi-
ARN. Luego, el tallo asa es procesado por un complejo enzimtico que comprende Drosha (una ribonucleasa
tipo III) y su cofactor DGCR8, generando un mi-ARN precursor (pre-mi-ARN) de aproximadamente 60 nt. Un
pre-mi-ARN tpico contiene un asa imperfectamente apareada de aproximadamente 33 pares de bases (pb).
Dos nucletidos sobresalientes en el extremo 3 del pre-mi-ARN son reconocidos por exportina 5, que lo
transporta desde el ncleo al citoplasma11. En el citoplasma, Dicer (otra RNasa tipo III) asociada con su
cofactor TRBP, digiere ambas cadenas del pre-mi-ARN, retirando su estructura asa y produciendo una corta
molcula de doble cadena de aproximadamente 22 nt 32. Este mi-ARN de doble cadena se asocia con un
complejo protenico llamado inductor de silenciamiento RISC (RNA induced silencing complex). En este
complejo las 2 hebras son separadas. La denominada hebra gua permanece unida a RISC, mientras que la
complementaria es degradada. Un importante componente de RISC es una protena llamada argonauta 2
(AGO2)28,37. Los mi-ARN interactan con la familia de protenas argonauta y las guan hacia blancos
especficos localizados en la regin 3 UTR de los mARN blancos, resultando en represin translacional y
degradacin del mARN10. El mi-ARN en su regin 5 tiene una regin de 2 a 7 nucletidos, conocida como la
regin semilla (seed), la cual es muy importante para la interaccin entre mi-ARN y ARNm11. Se ha propuesto
que el grado de complementariedad entre el ARNm diana y el mi-ARN determina el mecanismo por el cual la
regulacin de la expresin gnica se lleva a cabo; si la complementariedad es muy alta, el ARNm es
degradado. Alternativamente, si la complementariedad es insuficiente, la regulacin es ejecutada a travs de
la traduccin38,39. El silenciamiento es mediado por miembros de la familia AGO, los cuales inducen
deadenilacin, degradacin o inhibicin transcripcional del ARNm 40,41. En humanos, la mayora de los mi-ARN
tienen complementariedad insuficiente, mientras que los si-ARN tienen una alta complementariedad28 (fig. 1).

Figura 1.

Formacin de micro-ARN.
El mi-ARN es transcrito por la ARN polimerasa II a partir del ADN, generando un transcrito primario (pri-mi-
ARN) que es cortado por la ribonucleasa DROSHA/DGCR8 y que lo convierte en una molcula de menor
tamao llamada pre-mi-ARN. Esta es trasportada por exportin 5 al citoplasma, y all otra ribonucleasa, Dicer III,
retira la estructura asa, produciendo una molcula de doble cadena, la cual se une a RISC y solo la hebra
gua permanece unida. El mi-ARN interacta con AGO2 un componente de RISC, guindolo a blancos
especficos, resultando en la represin traslacional o degradacin del mARN.

Los mi-ARN se han encontrado en diferentes tejidos, suero, orina, y plasma, entre otros. En la sangre son
incorporados dentro de micropartculas y exosomas (vesculas de membrana de 50 a 90nm), previniendo su
degradacin enzimtica42.

La funcin de los mi-ARN en la piel

La piel representa el rgano ms grande del cuerpo humano. Los mi-ARN juegan un papel fundamental en el
desarrollo normal de la piel. Evidencias en el modelo experimental del ratn han mostrado que la deficiencia
de Dicer resulta en alteraciones en el desarrollo de la epidermis28,43. Actualmente, un creciente nmero de
reportes han identificado a los mi-ARN como reguladores de la morfognesis y homeostasis de la piel y sus
apndices32. Por ejemplo, miR-203 estimula la diferenciacin de las clulas madre epidrmicas, al suprimir la
produccin de p63, una protena que induce la estratificacin epitelial durante la embriognesis y mantiene el
potencial proliferativo de los queratinocitos maduros en la membrana basal de la epidermis2,44. Otro mi-ARN,
miR-31 es altamente expresado durante la fase catgeno y es necesario para un crecimiento ptimo del
folculo y la formacin del pelo. Adems, miR-125b, altamente expresado en clulas madres, acta como un
represor de la diferenciacin de las clulas tallo32.

Psoriasis y mi-ARN

En un estudio reciente utilizando la tcnica de secuenciamiento de ltima generacin ARNseq, se compar la

expresin de mi-ARN entre piel sana y piel proveniente de individuos con psoriasis. Este estudio revel la
expresin diferencial (2-42 veces) de 98 mi-ARN entre piel sana y piel psorisica. Entre los mi-ARN
diferencialmente expresados se encontraron algunos que juegan un papel en la diferenciacin epidrmica
(miR-135b, miR-205, miR-203), inflamacin (miR-142-3p y miR-223/223*) y angiognesis (como miR-21, miR-
31 miR-378, miR-100 y miR-31), entre otros, lo que indica que estos mi-ARN podran estar asociados con el
fenotipo inflamatorio e hiperproliferativo caracterstico de las lesiones psorisicas 45.

A continuacin, se describirn las funciones de aquellos mi-ARN que potencialmente podran jugar un papel
predominante en la enfermedad psorisica (tabla 4).

Tabla 4.

Micro-ARN y psoriasis

Micro- Perfil de expresin Blanco Funcin Cromosoma

ARN en psoriasis (www.mirbase.com)
miR- en queratinocitos SOCS3 Al disminuir SOCS3 no se produce 14q32.33
20310,28,29 de las capas inhibicin en STAT3, el cual est
superiores de la implicado en funciones biolgicas
epidermis como: proliferacin celular,
inflamacin, regulacin, proliferacin y
diferenciacin de queratinocitos
miR- clulas T, clulas IRAK1 Receptores reguladores de la va de 5q34
14612,28,46 dendrticas y TRAF6 sealizacin del TNF-
mastocitos de la
piel

Altos niveles en
clulas T
reguladoras
CD4+CD25
Micro- Perfil de expresin Blanco Funcin Cromosoma
ARN en psoriasis (www.mirbase.com)
miR- en clulas TNF- Represin postranscripcional directa 11q24.1
125b10,45,47 inflamatorias del TNF-. Al estar disminuido parece 21q21.1
elevar el TNF-
miR- en clulas TPM1 Antiapopttico y antiproliferativo en 17q23.1
2148,49 estructurales e PDCD4 varios tipos de clulas
inflamatorias de la
piel
miR- en piel IGF1R Participa en la diferenciacin y 21q21.1
99a3,51 psorisica apoptosis en muchos tipos celulares
(queratinocitos)
miR- en queratinocitos MEK1 Hiperproliferacin y diferenciacin Xq26.3
42452 anormal de queratinocitos
miR-221 en piel TIMP3 Participan en la regulacin del Xp11.3
miR- psorisica crecimiento celular y la apoptosis
22249
miR- en queratinocitos STK STK 40 en piel normal es un inhibidor 9p21.3
3127,50 40 negativo de la va de sealizacin NF-
B

Tabla original de los autores. Se indica la referencia bibliogrfica de los diferentes mi-ARN.

miR-203

Fue el primero en conocerse en la piel normal46. Se expresa en altos niveles en piel y en bajos niveles en
rganos que tambin contienen epitelio escamoso, que indica una funcin especfica en la formacin o funcin
del epitelio escamoso. Dentro de la piel, miR-203 se expresa en queratinocitos pero no en otras clulas como
melanocitos, fibroblastos o DC28. No se expresa en la capa basal proliferativa pero es detectado en las capas
superiores29. Se cree que uno de sus blancos es la supresin de suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS-3),
el cual es un regulador negativo de la va de signal transducer and activator of transcription 3 (STAT-3) que es
activado por citocinas inflamatorias como IL-6 e IFN-. El aumento en la expresin de miR-203 en la psoriasis
permite la disminucin de los niveles de SOCS-3, resultando en la activacin sostenida de la va de STAT-3
por citocinas proinflamatorias10. STAT-3 juega un papel fundamental en muchas actividades biolgicas tales
como la proliferacin celular, migracin, inflamacin, oncognesis y regulacin inmune 2. La activacin
constitutiva de esta va ha sido reportada en ratones transgnicos con fenotipo similar a psoriasis, destacando
su relevancia en esta enfermedad10. Adems de la modulacin de las respuestas inflamatorias, SOCS-3
tambin ha sido implicado en la regulacin de la proliferacin y diferenciacin de los queratinocitos29.

miR-146a

La expresin de miR-146a se encuentra anormalmente elevada en piel de pacientes con psoriasis11. Aunque
su expresin es ubicua, es altamente expresado en rganos como el timo y el bazo; en clulas T, DC y
mastocitos en la piel, pero no en queratinocitos o fibroblastos, demostrndose baja expresin en piel sana 28,46.
Est envuelto en la regulacin de la respuesta inmune innata y la va del TNF-. Se ha demostrado que inhibe
la expresin de interleukin-1 receptor-associated kinase 1 (IRAK-1) y TNF receptor-associated factor 6 (TRAF-
6), receptores reguladores de la va de sealizacin del TNF-. Dada su alta expresin en clulas T
reguladoras CD4+ CD25+, se ha indicado que este mi-ARN puede influir en la funcin de las clulas T
reguladoras en psoriasis46.

miR-125b

Es expresado en bajo niveles en clulas inflamatorias en comparacin con clulas estructurales (fibroblastos,
queratinocitos y melanocitos). Participa en la represin postranscripcional directa del TNF- y su expresin se
encuentra disminuida en piel psorisica45, en comparacin con la piel sana, lo que parece contribuir en la
produccin elevada de TNF- durante la inflamacin de la piel10. Tambin han encontrado que miR-125b
modula la proliferacin y diferenciacin de queratinocitos a travs de la regulacin del receptor del factor de
crecimiento de fibroblasto (fibroblast growth factor receptor [FGFR2])47.

miR-21

Es conocido como un oncogn y se ha demostrado en cnceres de rganos slidos y en leucemia. Acta

como un agente antiapopttico en varios tipos celulares. Meisgen et al. encontraron sobreexpresin de miR-21
en piel comprometida de pacientes con psoriasis en comparacin con piel sana. El aumento de la expresin
en clulas epidrmicas y en linfocitos T infiltrantes activados puede contribuir a la inflamacin por suprimir la
apoptosis de las clulas T48. Adems 2 de los blancos de miR-21 son tumor suppressor protein tropomyosin 1
(TPM1) y programmed cell death 4 (PDCD4), que se han encontrado subregulados en pacientes con
psoriasis, lo que permitira mayor proliferacin de los queratinocitos 49.

miR-31

Tambin se ha encontrado altamente expresado en queratinocitos de piel con psoriasis; contribuye a la

inflamacin en las lesiones de psoriasis, regulando la produccin de citocinas inflamatorias y quimocinas, al
bloquear la expresin del gen de la cinasa serina/treonina 40 (STK 40), el cual es un regulador negativo de la
va de sealizacin NF-B. En un estudio se encontr que la interferencia de miR-31 disminuye la habilidad de
los queratinocitos para activar las clulas endoteliales y la atraccin de leucocitos 27,50.

miR-99a

Est envuelto en la diferenciacin de queratinocitos a travs de la regulacin del receptor del factor de
crecimiento insulnico tipo 1 (insulin-like growth factor 1 receptor [IGF-1R]). En piel psorisica miR-99a se
encuentra disminuido3. El IGF-1R juega un papel importante en el crecimiento celular, diferenciacin y
apoptosis en muchos tipos celulares (queratinocitos). Los queratinocitos de pacientes con psoriasis son ms
susceptibles a la proliferacin por estimulacin de IGF-1R comparados con queratinocitos normales. IGF-1R
es expresado por queratinocitos basales y suprabasales y es ms abundante en lesiones psorisicas 51.

miR-424

En un estudio realizado por Ichihara et al. 52 se encontr disminucin de miR-424, permitiendo la

sobreexpresin de mitogen-activated protein kinase 1 (MEK1) o ciclina E1 en queratinocitos. MEK1 es
conocida en la activacin de la cascada de las protenas cinasa activadas por mitgenos (mitogen-activated
protein kinases [MAPK]) y media la hiperproliferacin y diferenciacin anormal de queratinocitos humanos. La
ciclina E1 participa en la proliferacin celular y oncognesis. Por inmunohistoqumica se encontr que la
expresin de MEK1 o ciclina E1 estaba incrementada en psoriasis en comparacin con piel normal 52.

El psoriasis susceptibility related rna gene induced by stress (PRINS) un ARN no codificante (nc-RNA)
sobreexpresado en piel comprometida y no comprometida de piel psorisica e inducido por estrs fue
recientemente descrito por Sonkoly et al.53. El bloqueo de la expresin de PRINS result en la disminucin de
la expresin de G1P3, la cual es expresada predominantemente en las capas suprabasales de la epidermis y
es sobreexpresada en la psoriasis. PRINS es expresado en mayor cantidad en la epidermis no comprometida
de pacientes psorisicos en comparacin con lesiones psorisicas y epidermis normal, que indica que PRINS
podra ser un factor de susceptibilidad a psoriasis. Seales de estrs, tales como radiacin UV o infecciones
por Herpes simplex, resultaron en un incremento en los niveles de ARN de PRINS. Se ha propuesto que
PRINS podra jugar un papel protector en clulas expuestas a estrs y que el incremento de su expresin en
la epidermis puede contribuir a la susceptibilidad a la psoriasis. Previamente se conoca que G1P3 antagoniza
a tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) mediador de apoptosis. Sus datos indican
entonces que G1P3 inhibe la apoptosis espontnea de queratinocitos y por tanto su alta expresin en piel
psorisica podra contribuir al incremento de la velocidad de produccin celular y el grosor de la epidermis 53.

miR-122

Est subregulado en psoriasis al igual que miR-99b33.

miR-221/222

Se encuentran sobrerregulados en psoriasis, actan en la reduccin de los niveles de tissue inhibitor of

metalloproteinase-3 (TIMP3) y participan en la regulacin del crecimiento celular y la apoptosis en psoriasis49.

Otros tipos de mi-ARN, denominados no cannicos y ARN de interferencia pequeos endgenos (endo-si-
ARN) tambin se han detectado en piel psorisica. Los mi-ARN no cannicos son aquellos que no se
procesan por la va regular y se originan de loci genmicos que codifican para ARN nucleolares pequeos
(sno-ARN), t-ARN e intrones, mientras que los endo-si-ARN se originan en elementos repetitivos, incluyendo
algunos transposones. La comparacin entre piel sana y psorisica identific 15 mi-ARN no cannicos y endo-
si-ARN diferencialmente expresados, sugiriendo que estos ARN tambin pueden jugar un papel patolgico en
la psoriasis54.

El futuro

Los resultados actuales sugieren que mi-ARN pueden jugar un papel crtico en el control de la diferenciacin
celular en la piel normal, y alteraciones en su expresin han sido correlacionadas con cambios en piel
psorisica. Por consiguiente, algunos mi-ARN o patrones de expresin de mi-ARN podran ser utilizados como
biomarcadores o bioperfiles para enfermedad o tratamiento 36.

Los mi-ARN pueden servir como blancos teraputicos en el futuro. Estn envueltos en el desarrollo normal del
sistema inmunolgico y en la patognesis de los desrdenes inflamatorios crnicos, tales como la psoriasis 10.
Las primeras investigaciones se han enfocado en degeneracin macular, infeccin por virus sincitial
respiratorio, terapia antiviral, enfermedades neurodegenerativas y cncer, silenciando la sobrerregulacin de
genes en clulas tumorales o genes envueltos en la divisin celular 29. Para mi-ARN que estn subexpresados,
la reintroduccin de mi-ARN maduro dentro de los tejidos afectados podra restaurar la regulacin del gen
blanco55.

Un rea clave de investigacin en el uso de ARNi para aplicacin clnica es el desarrollo de un mtodo seguro
de entrega, el cual envuelve el sistema de vectores virales (lentivirus, adenovirus) y no virales tales como
nanopartculas y aptmeros. Estos ltimos son oligonucletidos de cadena sencilla capaces de reconocer de
forma especfica y con alta afinidad a varios tipos de molculas diana. Otra estrategia para tumores slidos es
la entrega del si-ARN por electroporacin55.

El suministro local tiene la ventaja evidente de que las dosis de mi-ARN requeridas para un efecto son
considerablemente ms bajas. Adems la administracin tpica tambin permite una entrega ms localizada,
evitando cualquier efecto secundario no deseado potencialmente asociado con la administracin sistmica. La
entrega exitosa de si-ARN de forma localizada, de uso pertinente para dermatologa, se ha descrito en ratones
empleando electroporacin en la piel in vivo32.

Conclusin

En la revisin se presentan los aspectos inmunopatognicos de la psoriasis y se realiza un enfoque en el ARN

de interferencia, como mecanismo epigentico, capaz de controlar la expresin gnica, con un patrn
especfico de presentacin en la psoriasis. La mejor compresin de estos mecanismos podra permitir en un
futuro desarrollar herramientas de tratamiento ms eficaces y orientadas a puntos clave de la enfermedad.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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Autor para correspondencia.

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