MODELAMIENTO Y SIMULACIN DE LA DINMICA

EPIDEMIOLGICA DE LA MALARIA PARA LA

EVALUACIN DE ESTRATEGIAS DE CONTROL DE LOS
VECTORES

ANDRS ALBERTO RAMREZ DUQUE

299933

Tesis presentada como requisito parcial para obtener el ttulo de

MAESTRA EN INGENIERA
AUTOMATIZACIN INDUSTRIAL

Director:
Hernando Daz Morales, Ph. D.
Profesor Titular

UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA

FACULTAD DE INGENIERA
DEPARTAMENTO DE INGENIERA ELCTRICA Y ELECTRNICA
BOGOT D. C.
2011
 Aprobada por la Facultad de Ingeniera, en
cumplimiento de los requisitos exigidos para
otorgar el ttulo de:

Maestra en Ingeniera
Automatizacin Industrial

Hernando Daz Morales, Ph. D.

Director de la Tesis

Serafn Bautista Daz

Jurado

Oscar German Duarte Velasco

Jurado

Universidad Nacional de Colombia

Bogot D. C., Marzo de 2011
 RESUMEN

MODELAMIENTO Y SIMULACIN DE LA DINMICA EPIDEMIOLGICA DE LA

MALARIA PARA LA EVALUACIN DE ESTRATEGIAS DE CONTROL DE LOS
VECTORES
por
ANDRS ALBERTO RAMREZ DUQUE
Maestra en Ingeniera en Automatizacin Industrial
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
Director: Hernando Daz Morales, Ph. D.

Esta tesis presenta un modelo para describir el comportamiento de la malaria tras la introduccin
de una poblacin de vectores genticamente manipulados incapaces de transmitir el parsito. El modelo
est constituido por dos secciones principales. La primera seccin corresponde a la dinmica generada
por la reproduccin sexual entre tres poblaciones de vectores genotpicamente diferentes. La segunda
seccin describe el efecto de la interaccin de las tres poblaciones de vectores sobre el comportamiento
de la epidemia en la poblacin de humanos.
Para la construccin del modelo gentico, es necesario representar la poblacin de vectores trans-
gnicos por medio del genotipo (RR) (homocigoto transgnico). La poblacin silvestre al no tener
la presencia del transgn se representa como (WW) (homocigoto silvestre). El resultado de la repro-
duccin sexual entre estos dos genotipos genera una tercera poblacin que se representa como (RW)
(heterocigoto transgnico). Para describir el papel de las tres poblaciones dentro de la transmisin de
la enfermedad, se plantea un modelo epidemiolgico clsico del tipo Kermack-McKendrick que divide
cada poblacin de mosquitos en tres compartimentos segn el estado de la infeccin SEI (Susceptibles
- Expuestos - Infectados).
Para analizar el verdadero efecto de la introduccin de una poblacin transgnica en la epidemia,
se contempla la interaccin entre las poblaciones de mosquitos y la poblacin de humanos. Por tal
razn, se plantea un modelo epidemiolgico que divide la poblacin de humanos en cuatro comparti-
mentos, cada uno de los cuales representa un estado de la infeccin SEIR (Susceptibles - Expuestos
- Infectados - Recuperados). Las poblaciones de vectores transgnicos (homocigotos y heterocigotos)
se caracterizan por medio de una aptitud (capacidad de reproduccin y supervivencia) relativa a la
aptitud de los vectores silvestres. Tambin, se caracteriza su capacidad para evitar transmitir el par-
sito a los humanos por medio de una infectividad relativa () ya que se supone que no son ciento por
ciento refractarios a la transmisin del parsito y, adems, el parsito puede sufrir mutaciones.
Se realiza un conjunto de simulaciones del modelo que permite establecer un umbral para la aptitud
relativa de la poblacin de mosquitos transgnicos heterocigotos, para el cual es posible erradicar la
epidemia. Las simulaciones tambin muestran la posibilidad de erradicar o disminuir sustancialmente la
epidemia sin reemplazar completamente la poblacin de vectores silvestres. Se realiza un anlisis de la
condicin inicial mnima de la introduccin de mosquitos homocigotos para un caso de subdominancia.
Tambin, se realiza un anlisis de bifurcaciones que muestra cmo para valores muy pequeos de
la infectividad relativa, es posible llevar la epidemia a niveles cercanos a cero para poblaciones de
mosquitos transgnicos con una aptitud relativa ligeramente mayor que uno.
Los resultados permiten sacar conclusiones sobre las condiciones que debe cumplir la manipulacin
gentica de los mosquitos para conducir a la erradicacin de la epidemia. Tambin, plantea diferentes
alternativas de introduccin de la poblacin transgnica para lograr que la poblacin de humanos
infectados se reduzca a niveles cercanos a cero.
 RECONOCIMIENTOS

El autor desea expresar su reconocimiento a:

Mi familia, por su colaboracin constante que me permiti alcanzar este nuevo logro,
por la confianza depositada y por su apoyo aun en la distancia.
El Ingeniero Hernando Daz, por sus enseanzas, su compromiso con mi trabajo y con el
grupo de investigacin, su dedicacin y paciencia para hacer de mi un mejor profesional.
A quien le guardo una gran admiracin y respeto.
El Ingeniero Fredy Andrs Olarte, por su asesora constante, sus consejos y por su actitud
de liderazgo que impulsa el progreso del grupo de investigacin.
El profesor Carlos Clavijo, por su valiosa colaboracin en el desarrollo del proyecto.
Mis compaeros del grupo de investigacin Modelamiento y Control de sistemas Biol-
gicos, por su inters en la evolucin de mi trabajo y del grupo.
La Universidad Nacional de Colombia, que financi el proyecto identificado con cdigo
2-4570.5, del cual hace parte este trabajo de maestra.

v
DEDICATORIA

Para mis Padres

Porque sin su apoyo y confianza

nada de esto sera posible.

vii
Contenido

Contenido viii

Lista de Tablas x

Lista de Figuras xi

1 Introduccin 1
1.1 Planteamiento del Problema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.2 Solucin Propuesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.3 Contenido de la Tesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

2 Malaria y estrategias de control 5

2.1 Descripcin de la enfermedad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.2 Estrategias de control clsicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2.3 Herramientas genticas para el control por vectores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
2.4 Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

3 Conceptos bsicos sobre modelos epidemiolgicos y gentica evolutiva 13

3.1 Modelos en epidemiologa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
3.2 Gentica evolutiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3.3 Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

4 Modelo para la expansin de un gen resistente a la malaria en la poblacin de

vectores 23
4.1 Dinmica de la introduccin de una poblacin de vectores transgnicos . . . . . . . . . 23
4.2 Dinmica epidemiolgica de la poblacin de vectores y humanos . . . . . . . . . . . . . 26
4.3 Parmetros del modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
4.4 Limitaciones del modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
4.5 Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

5 Anlisis y simulaciones del modelo 33

5.1 Anlisis del modelo de la introduccin de una poblacin de vectores transgnicos . . . 33
5.2 Simulaciones y resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
5.3 Anlisis de bifurcaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
5.4 Interpretacin biolgica de los resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
5.5 Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

6 Conclusiones y Trabajo Futuro 55

6.1 Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
6.2 Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
6.3 Aportes Originales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
6.4 Trabajo Futuro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

A Estabilidad segn Lyapunov 59

viii
 A.1 Mtodo indirecto de Lyapunov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

Bibliografa 61

ix
Lista de Tablas

3.1 Suposiciones bsicas modelo Ross-Macdonald . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

3.2 Parmetros modelo Ross-Macdonald . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
3.3 Proporciones de Hardy-Weinberg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
3.4 Frecuencias allicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

4.1 Probabilidad de obtener cada genotipo en un apareamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

4.2 Variables de estado del modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
4.3 Parmetros para el modelo propuesto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

5.1 Punto de equilibrio endmico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

x
Lista de Figuras

2.1 Ciclo de vida del plasmodium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2.2 Bloqueo del ciclo de vida del parsito dentro del vector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

3.1 Diagrama compartimental para el modelo Ross-Macdonald . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

3.2 Organismo predominantemente haploide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

4.1 Diagrama compartimental del modelo completo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

5.1 Ubicacin de los puntos de equilibrio sobre el conjunto S3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

5.2 Estabilidad de E3 en trminos de y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
5.3 Localizacin de los equilibrios E3 (, ), estables (rojo) e inestables (azul). . . . . . . . . . 36
5.4 Equilibrios E3 (, ), la barra de colores lateral representa el valor de . . . . . . . . . . . . 37
5.5 Equilibrios E3 (, ), la barra de colores lateral representa el valor de . . . . . . . . . . . . 38
5.6 Retrato de fase de la dinmica de la poblacin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
5.7 Tamao mnimo de la condicin inicial para un invasin exitosa . . . . . . . . . . . . . . . 40
5.8 Dinmica de la poblacin de vectores silvestres antes de la invasin. . . . . . . . . . . . . 41
5.9 Dinmica de la poblacin de humanos antes de la invasin (Equilibrio endmico). . . . . . 41
5.10 Dinmica de la poblacin de vectores para = 1,05, = 1,01 y = 0,05 . . . . . . . . . . 42
5.11 Dinmica de la poblacin de humanos para = 1,05, = 1,01 y = 0,05 . . . . . . . . . . 42
5.12 Dinmica de la poblacin de vectores para = 1,05, = 1,01 y = 0,05 . . . . . . . . . . 43
5.13 Dinmica de la poblacin de humanos para = 1,03, = 1,05 y = 0,05 . . . . . . . . . . 43
5.14 Dinmica de la poblacin de humanos para = 0,99, = 1,05 y = 0,05 . . . . . . . . . . 44
5.15 Dinmica de la poblacin de vectores para = 0,99, = 1,05 y = 0,05 . . . . . . . . . . 44
5.16 Dinmica de la poblacin de humanos para = 1,5, = 0,975 y = 0,05 . . . . . . . . . . 45
5.17 Dinmica de la poblacin de vectores para = 1,5, = 0,975 y = 0,05 . . . . . . . . . . 45
5.18 Comparacin de la dinmica de la poblacin de humanos para diferentes condiciones iniciales 46
5.19 Condicin inicial para la invasin con 1,01 < < 1,5 y 0,5 < < 0,99 . . . . . . . . . . . 47
5.20 Condicin inicial para la invasin con 0,5 < < 0,99 y 0,5 < < 0,99 . . . . . . . . . . . 47
5.21 Condicin inicial Yt para 0,5 < < 1,5 y 0,5 < < 0,99 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
5.22 Comportamiento de la poblacin de mosquitos para 1 > > . . . . . . . . . . . . . . . . 48
5.23 Proporcin de Humanos infectados en funcin de y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
5.24 Proporcin de Humanos infectados en funcin de y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
5.25 Diagrama de bifurcaciones para la proporcin de humanos infectados respecto a . . . . 50
5.26 Diagrama de bifurcaciones para la proporcin de vectores silvestres infectados respecto a 50
5.27 Diagrama de bifurcaciones para la proporcin de humanos infectados respecto a . . . . 51
5.28 Diagrama de bifurcaciones para la proporcin de vectores silvestres infectados respecto a 51
5.29 Proporcin de Humanos infectados en funcin de y para = 0,13 . . . . . . . . . . . . 52
5.30 Proporcin de Humanos infectados en funcin de y para = 0,20 . . . . . . . . . . . . 52

xi
Captulo 1

Introduccin

1.1 Planteamiento del Problema

Una enfermedad transmitida por vector es aquella en la que un organismo patgeno, responsable de la
enfermedad, no se puede transmitir directamente entre humanos. El responsable de la transmisin de
la enfermedad se denomina vector. Los vectores pueden ser mamferos, pjaros, artrpodos e insectos.
Las enfermedades para las cuales un mosquito es el encargado de la transmisin de la enfermedad, co-
mo el dengue, la fiebre amarilla y la malaria; constituyen uno de los problemas ms grandes y de mayor
impacto en la salud pblica a nivel mundial. Se calcula que slo la malaria produce anualmente 243 mi-
llones de casos, en su mayora nios y adultos mayores; de los cuales 863000 conducen a la muerte [60].

La malaria es transmitida exclusivamente por el mosquito del gnero Anopheles infectado con el
parsito Plasmodium. Esta enfermedad se puede controlar a travs de medicamentos o por medio de la
disminucin de los contactos entre humanos y mosquitos. Para lograr la disminucin de los contactos
que generan la transmisin de la enfermedad entre los humanos y mosquitos ha sido comn el uso de
redes protectoras y la aplicacin de insecticidas en aerosol dentro y fuera de las casas. Tambin ha
sido comn la implementacin de otro tipo de estrategias, denominadas clsicas, como el tratamiento
y drenaje de estancamientos de agua que sirven como zonas de cra. El control de la epidemia por
medio de estos mecanismos no ha sido suficiente debido a la creciente resistencia del parsito a los
medicamentos y de los mosquitos a los insecticidas [11].

Desde los inicios de la enfermedad, se han desarrollado trabajos orientados al modelado de la di-
nmica de la transmisin de la enfermedad, que permitan generar un conocimiento sistemtico de los
fenmenos a los cuales puede estar sometida una poblacin de humanos al entrar en contacto con la
enfermedad. Ross y Macdonald fueron los primeros en desarrollar un modelo compartimental basado
en ecuaciones diferenciales para la malaria [35]. Este modelo permiti establecer las prioridades de la
campaa de control contra la malaria a travs del uso de insecticidas en aerosol. Esto condujo entre los
aos 50 y 60 a la erradicacin de la enfermedad en Europa y Estados Unidos [36]. A partir del trabajo
realizado por Ross y Macdonald, se han desarrollado una gran cantidad de trabajos orientados a mo-
delar diferentes procesos que representan un papel importante en la transmisin de la enfermedad. Los
primeros procesos incluidos como extensiones al modelo de Ross-Macdonald, fueron la adquisicin de
inmunidad temporal en la poblacin de humanos y la inclusin de la etapa de maduracin del parsito
como retardo para llegar a un estado de infeccin [41, 8]. Tambin, se ha incluido la posibilidad de
reinfeccin [21], la presencia de resistencia del parsito a los tratamientos [26], fenmenos de migracin
[8] y representacin estacionaria de la malaria [18, 48, 49] entre otros. Otro tipo de estudios se han
orientado en analizar el efecto de diferentes estrategias de control por medio de modelos como el de
Ross y Macdonald [10, 21]. Adems, existe un gran nmero de estudios enfocados en el clculo del
R0 , el cual indica el nmero de nuevas infecciones que se pueden generar a partir de un individuo
infectado (Humano o vector) [53, 42, 56].

1
 En los ltimos aos se han desarrollado diferentes tcnicas de manipulacin gentica de los mosqui-
tos como una alternativa para el control de la poblacin de vectores [7]. Una de estas estrategias busca
reducir sustancialmente la poblacin de vectores liberando machos estriles que compiten con los mos-
quitos silvestres por la oportunidad de aparearse. Existe una estrategia que consiste en la propagacin
de un gen que induce la muerte de las hembras descendientes [32, 47]. Otro tipo de estrategia que ha
reportado un creciente xito, es el desarrollo de mosquitos genticamente modificados incapaces de
transmitir el parsito [22, 24]. A pesar del xito reportado para las diferentes tcnicas, son muchas
las consideraciones que se deben tener en cuenta a la hora de llevar la implementacin de este tipo de
tcnicas a un ecosistema real. Por esta razn se han realizado un gran nmero de trabajos orientados
a determinar experimentalmente si los mosquitos transgnicos estaran en condiciones de competir
con una poblacin silvestre. Estos trabajos tienen como objetivo caracterizar la aptitud (capacidad
para reproducirse y sobrevivir) de las poblaciones transgnicas. Moreira et al. fueron los primeros en
encontrar por medio de experimentacin que el parsito Plasmodium generaba en los vectores infec-
tados un decrecimiento de la capacidad para reproducirse [38]. En estudio posterior, Marrelli et al.
reafirmaron el hallazgo de Moreira et al., pero adems encontraron que los mosquitos transgnicos
incapaces de transmitir el parsito presentaban una ventaja en la aptitud debido al bloqueo del ciclo
de vida del parsito. Sin embargo, se presentaba tambin un costo en la aptitud del mosquito debido a
la manipulacin gentica [33]. A partir de estos resultados varios autores han tratado de caracterizar
tanto el costo, como el beneficio de ser transgnico [28, 29, 34].

A pesar de los hallazgos sobre el costo asociado a la poblacin de mosquitos transgnicos las estra-
tegias de control gentico siguen siendo consideradas como una alternativa potencial para el control de
la epidemia. Por tal razn, se han desarrollado diferentes estudios orientados al anlisis de la dinmica
de la epidemia, tras la introduccin de una poblacin de vectores transgnicos [1, 62, 15, 50]. Estos
estudios buscan evaluar como el costo y beneficio en la aptitud podran afectar el desempeo de la
aplicacin de este tipo de estrategias para el control de la malaria.

Bote y Koella desarrollaron un modelo basado en ecuaciones diferenciales que describe la pro-
pagacin del gen que otorga incapacidad para transmitir el parsito. Los autores concluyeron que la
reduccin de la prevalencia de la enfermedad slo era posible si el mosquito transgnico fuera ciento
por ciento refractario a la transmisin del parsito [6]. Lambrechts et al. estudiaron la dinmica de la
poblacin de mosquitos sin considerar un modelo epidemiolgico. Los autores asocian a la poblacin
modificada genticamente un costo y un beneficio por ser transgnico, pero afirman que el beneficio se
puede opacar por el alto costo. Lambrechts et al. concluyen que slo se puede reducir sustancialmente
la epidemia si la poblacin de mosquitos silvestres se conduce a la extincin [28]. Jia Li desarroll
un modelo en tiempo discreto para caracterizar la interaccin entre una poblacin de mosquitos sil-
vestres y una poblacin transgnica sin considerar fenmenos epidemiolgicos. El autor supuso que
la poblacin transgnica estaba slo compuesta por vectores homocigotos. Su anlisis muestra que el
modelo posee tres puntos de equilibrio, de los cuales en dos la poblacin transgnica sobrevive [30].
Posterior a este trabajo, el mismo Jia Li desarroll un modelo basado en ecuaciones diferenciales para
describir el mismo sistema visto en [30]. Este trabajo consider diferentes funciones para representar
las tasas de apareamiento y caracteriza los puntos de equilibrio del modelo y su estabilidad. Para las
diferentes tasas de apareamiento establece las condiciones para las cuales la poblacin transgnica
podra sobrevivir [31]. Rafikov et al. desarrollaron un modelo basado en ecuaciones diferenciales sin
considerar la reproduccin sexual, por lo cual la poblacin transgnica se representa por un solo ge-
notipo. Adems, usaron algunos resultados sobre control ptimo y leyes de realimentacin lineal para
encontrar una ley de control que conduzca a la erradicacin de la enfermedad. Los autores concluyen
que es posible erradicar la enfermedad por medio de una liberacin masiva de un alto nmero de
vectores transgnicos que supere la poblacin inicial de vectores silvestres [48]. En una publicacin
posterior Rafikov et al. aplicando el mismo modelo del trabajo anterior, considerando realimentacin
no lineal, encontraron una ley de control ptima que conduca a la erradicacin de la enfermedad
tras la liberacin de una gran cantidad de mosquitos transgnicos. Sin embargo, los mismos auto-
res afirmaron que la implementacin de una estrategia de control a travs de liberacin masiva de
organismos transgnicos podra ser cuestionable por el impacto ecolgico que generara [49]. Schaf-

2
fer y Bronnikova desarrollaron un modelo basado en las ecuaciones bsicas de Ross-Macdonald para
representar la dinmica de la interaccin entre mosquitos silvestres y transgnicos incluyendo el pro-
ceso epidemiolgico. Los autores tambin consideran la poblacin transgnica compuesta por un solo
genotipo pero consideran el posible costo y beneficio reportado para la poblacin transgnica [34].
Los autores afirman que la malaria no puede ser conducida a la erradicacin aunque, plantean como
alternativa introducir la poblacin transgnica en un estado para el cual la poblacin de mosquitos
silvestres y la prevalencia de la enfermedad se encuentre reducida a causa de variaciones climticas [52].

El propsito de esta tesis es obtener un modelo matemtico basado en ecuaciones diferenciales que
describa la dinmica de la transmisin de la malaria bajo la implementacin de control gentico. La
estrategia de control gentico considerada corresponde a vectores transgnicos incapaces de transmitir
el parsito. Adems, se busca identificar bajo que circunstancias es posible disminuir sustancialmente
la prevalencia de la enfermedad o incluso llegar a la erradicacin de la misma.

1.2 Solucin Propuesta

En esta tesis se desarroll un modelo basado en ecuaciones diferenciales para describir la dinmica
de la propagacin de un gen transgnico en una poblacin de vectores silvestres y su efecto en la
prevalencia de la epidemia en los humanos. Para obtener este modelo se llevaron a cabo los siguientes
pasos:

1. Anlisis detallado de los modelos utilizados para describir la dinmica de la interaccin entre
una poblacin de mosquitos silvestres y una poblacin de mosquitos transgnicos, evaluacin de
las ventajas y desventajas de cada uno de los modelos y construccin de un modelo propio que
recoge las necesidades especficas de este problema.

2. Revisin bibliogrfica de los modelos epidemiolgicos clsicos para la malaria, evaluacin de

las caractersticas principales de cada modelo y desarrollo de un nuevo modelo resultado de la
extensin de los modelos estudiados para satisfacer las necesidades especificas de este problema.

3. Anlisis detallado del efecto de los parmetros utilizados para el modelado de los proceso epi-
demiolgicos, bsqueda de los parmetros ms relevantes para la caracterizacin de diferentes
zonas por su nivel de incidencia de la enfermedad y eleccin de un conjunto de parmetros que
corresponden a una zona de alta incidencia de malaria.

4. Simulacin de diferentes situaciones que corresponden a comportamientos esperados en la natu-

raleza con el objetivo de analizar la coherencia del modelo frente al proceso descrito.

Este modelo se puede utilizar para evaluar el efecto de la introduccin de mosquitos transgnicos
homocigotos sobre la dinmica de la transmisin de la malaria. Tiene en cuenta diferentes niveles de
adaptabilidad para cada una de las poblaciones de mosquitos y se pueden considerar diferentes niveles
de resistencia a la transmisin en los mosquitos transgnicos. Tambin, se puede tener en cuenta la
introduccin de mosquitos heterocigotos como una alternativa en la condicin inicial de la invasin.
No se considera variacin temporal de los parmetros.

1.3 Contenido de la Tesis

Los resultados de esta propuesta se fundamentan en la teora del modelado matemtico para la malaria
y en un anlisis de la teora de evolucin gentica bajo reproduccin sexual. Inicialmente se recopil
la informacin necesaria sobre la malaria y las estrategias de control clsicas y modernas. Esta infor-
macin se presenta brevemente en el captulo dos. En el captulo tres se presenta un marco terico
sobre los modelos epidemiolgicos para la malaria as como algunos conceptos bsicos en gentica
evolutiva. El captulo cuatro describe la construccin, suposiciones bsicas, parmetros y limitaciones
del modelo. El captulo cinco presenta un anlisis detallado del modelo. Se hallan puntos de equilibrio

3
y se estudia su estabilidad, se realiza un diagrama de bifurcaciones y se presentan los resultados en
trminos del efecto de la estrategia de control sobre la epidemia. Finalmente, en el captulo seis se
presentan las conclusiones y se proponen trabajos futuros.

4
Captulo 2

Malaria y estrategias de control

La malaria ha sido catalogada por la Organizacin mundial de la salud (OMS) como una de las enfer-
medades de mayor impacto en salud pblica a nivel mundial. Se estima que en frica la enfermedad
es responsable del 20 % de las muertes infantiles [60]. Actualmente, el uso de las estrategas clsicas
desarrolladas para controlar la enfermedad no ha tenido el suficiente efecto en la disminucin de la
misma. Por esta razn, es necesario el desarrollo de proyectos de investigacin multidisciplinarios con
el objetivo comn de unir fuerzas en la lucha contra la malaria. Este captulo presenta una descripcin
de la enfermedad y de las principales polticas implementadas para el control de la epidemia.

2.1 Descripcin de la enfermedad

La malaria o paludismo es una enfermedad infecciosa presente en una gran cantidad de regiones a nivel
mundial. Es tpica de zonas tropicales de algunos pases asiticos, africanos y latinoamericanos. Se
produce por parsitos del gnero Plasmodium, del cual existen cuatro especies que generan la malaria
en los humanos.

Plasmodium falciparum
Plasmodium vivax
Plasmodium ovale
Plasmodium malariae

Los tipos ms comunes son P. falciparum y P. vivax, pero el tipo que ms muertes causa anual-
mente en el mundo es el P. falciparum.

Esta enfermedad se denomina transmitida por vector, ya que la infeccin en los humanos es slo
posible por medio de un agente intermedio denominado vector, a excepcin de la transmisin del
parsito por parte de una mujer en estado de embarazo al feto. El mosquito del gnero Anopheles es el
vector responsable de la transmisin de la malaria. Realmente, los vectores estn compuestos slo por
la poblacin de hembras, ya que estas necesitan ingerir sangre de un vertebrado para poder completar
con el desarrollo de sus huevos. Existen aproximadamente 400 especies de Anopheles de las cuales
40 especies transmiten los cuatro tipos de parsito que producen la malaria humana. El Anopheles
gambiae es una de las especies ms reconocida por ser el principal vector transmisor del Plasmodium
falciparum [11]. En Colombia el P. vivax es el parsito que ms casos de infeccin genera, sin embargo,
las infecciones ms graves se presentan por P. falciparum [55]. Las principales especies de mosquito
Anopheles encargadas de la transmisin del parsito reportadas para el territorio colombiano son:
Anopheles albimanus, Anopheles darlingi y Anopheles nueztovari [44].
La malaria est presente en 109 pases alrededor del mundo y se calcula que produce anualmente
243 millones de casos, en su mayora nios y adultos mayores. Adems, produce alrededor de un milln
de muertes anuales alrededor del mundo donde los pases africanos y asiticos son los ms afectados.

5
Debido al calentamiento global la malaria podra expandirse a pases donde ya haba sido erradicada
y podra llegar a duplicar el nmero de casos reportados en tan solo 20 aos.[60]

Sntomas
Los sntomas ms comunes que presenta un humano infectado con malaria son fiebre, escalofros,
sudoracin excesiva y dolor de cabeza. En ciertos casos puede producir defectos en la coagulacin
sangunea, insuficiencia renal o heptica, trastornos del sistema nervioso central y coma. Estos sntomas
se hacen visibles pasados de 7 a 14 das de la transmisin del parsito o ms dependiendo de la especie
del Plasmodium y pueden durar varias semanas [61].

Ciclo de vida del parsito

El ciclo de vida del parsito se divide en dos grandes etapas segn el tipo de reproduccin que se
lleve a cabo. Comenzando por el ciclo de reproduccin sexual se tiene al parsito dentro del mosqui-
to anopheles, en donde estando en la etapa de gametocitos masculino y femenino se diferencian en
gametos. Al reproducirse sexualmente se producen los zigotos, estos a su vez producen oocinetos, los
cuales deben invadir la pared intestinal del vector donde se desarrollan en ooquistes. Los ooquistes
permanecen en el intestino del vector el tiempo necesario para su maduracin, luego abandonan el
intestino y se rompen generando esporozoitos, los cuales son infecciosos para los humanos. El parsito
en esta etapa debe llegar hasta la glndula salivar del mosquito para luego ser inoculado en la sangre
o el sistema linftico del humano. Los esporozoitos deben llegar hasta los hepatocitos del hgado del
husped humano donde se multiplican por disgregacin. Tras la ruptura de un hepatocito aparecen
los merozoitos, estos invaden el torrente sanguneo infectando los glbulos rojos y multiplicndose
de nuevo por reproduccin asexual (8-20 nuevos merozoitos cada 48-72 horas). Pasado un tiempo de
maduracin las clulas se rompen generando ms merozoitos, algunos vuelven a invadir el torrente
sanguneo y otros se diferencian en gametocitos femeninos y masculinos. Por ltimo un mosquito sano
pica a un humano infectado absorbiendo gametocitos y vuelve a comenzar el ciclo de vida del parsito
(ver figura 2.1) [16].

Impacto econmico
Adems de los grandes problemas de salubridad que genera la malaria a nivel mundial, tambin genera
un gran impacto econmico sobre todo en las zonas ms vulnerables a la epidemia. En estas zonas
donde la malaria se considera endmica, se calcula que alrededor del 40 % de los gastos en salud pblica
se dedican al tratamiento de la malaria, del 30 % al 50 % de la ocupacin hospitalaria es a causa de
complicaciones mdicas por esta enfermedad y el 60 % de visitas clinicas se generan por sintomas de
malaria. Esto en algunos pases ha conducido a la reducin del producto interno bruto hasta en el
1.3 % [61].

2.2 Estrategias de control clsicas

En 1947 nace la primera campaa para la erradicacin de la malaria debido al grave estado de sa-
lubridad de los Estados Unidos para la poca. Su principal herramienta fue el uso de dicloro difenil
tricloroetano (DDT) en aerosol como insecticida para el control de la poblacin de vectores acompa-
ado por el control de estancamientos de agua para reducir las posibilidades de reproduccin de los
mosquitos. Esta campaa logr entre 1947 y 1951 eliminar la enfermedad en EEUU.

En 1955 la organizacin mundial de la salud (OMS) lanza el programa global para la erradicacin
de la malaria con dos herramientas principales: El uso de la cloroquina como medicamento principal
para combatir y prevenir la malaria y el DDT como insecticida para el control de la poblacin de
vectores. Sin embargo, el programa global para la erradicacin de la malaria dej de ser considerado

6
 Figura 2.1: Ciclo de vida del plasmodium (basada en [37]).

como un objetivo principal de la OMS en 1972. A pesar de esto, sus lineamientos facilitaron las nue-
vas investigaciones para desarrollar estrategias de control eficientes en la eliminacin de la malaria [16].

Estas estrategias pueden ser clasificadas en dos tipos segn la poblacin hacia la cual estn enfo-
cadas. La primera se basa en el control de la malaria por medio de intervenciones en la poblacin de
humanos y la segunda se enfoca en la intervencin de la poblacin de vectores.

Estrategias de control que intervienen la poblacin de humanos

Dentro de esta categora de herramientas de control se encuentran:

Las vacunas:
Las vacunas contra la malaria se clasifican en tres tipos segn la etapa de desarrollo del parsito
que desea bloquear:

Pre-eritrocitica
Eritrocitica

7
 Multi-agente y Multi-etapa.

Las vacunas pre-eritrociticas son las de ms desarrollo y las que ms expectativas generan ac-
tualmente. Se basan en el bloqueo del parsito en su etapa de esporozoito para evitar que el
parsito llegue a la sangre y se desarrolle en merozoito. El primer desarrollo se logr en 1960
al inmunizar contra la malaria roedores despus de un tratamiento con esporozoitos irradiados.
Este experimento permiti identificar en los organismos inmunizados el antgeno reconocido por
el sistema inmune que conduca al bloqueo del parsito en su etapa de esporozoito. El antgeno
resulto ser una protena ubicada en la superficie de los esporozoitos denominada circumsporo-
zoitos (CSP). A partir de la identificacin de esta protena, todas las vacunas fundamentadas
en el uso de CSP junto con otra serie de antgenos pre-eritrociticos conforman las vacunas ms
prometedoras contra la malaria [45].

Las vacunas Eritrociticas buscan bloquear el desarrollo del parsito en la etapa en la cual ya ha
invadido la sangre y se desata la produccin de merozoitos. Este tipo de vacunas utiliza un ant-
geno identificado en la superficie de los merozoitos denominado (Merozoite surface protein MSP)
[37]. La primer candidata conocida como Spf 66 utiliz una combinacin de pptidos extrados
de los merozoitos del parsito P. falciparum que producan proteccin en los monos Aotus. La
evaluacin de la vacuna en condiciones naturales no fue lo suficientemente eficaz [37].

Dentro de la ltima clase de vacunas se encuentran las que buscan bloquear el parsito en di-
ferentes etapas de su ciclo de vida. Utilizan antgenos de la etapa pre-eritrocitica como el CSP,
utiliza antgenos identificados en la etapa de maduracin del parsito en el hgado y antgenos
propios de la etapa de infeccin en la sangre. El desarrollo de vacunas candidatas de este tipo
sigue teniendo una gran actividad aun cuando no se han reportado resultados satisfactorios [45].

En la actualidad la vacuna RT S, S es la candidata que ha llegado ms lejos en los ensayos de

vacunas. Esta ha sido desarrollada gracias a la alianza entre la PATH Malaria Vaccine Initiative
(un concesionario de la Fundacin Gates), la empresa farmacutica GlaxoSmithKline, y el Wal-
ter Reed Army Institute of Research. Esta vacuna demostr una eficacia en fase II del 65.9 %.
La vacuna entr en fase III en mayo de 2009 y se espera finalice esta fase a principios de 2011 [3].

Los medicamentos
El primer tratamiento reportado para la malaria fue la Quinina, la cual se obtiene como deri-
vado de la corteza del rbol Cinchona que florece en Per, Ecuador, Colombia y Bolivia. Este
componente se conoci hasta finales de 1930 como el nico tratamiento eficaz contra la malaria.
En la actualidad, la quinina sigue siendo utilizada pero slo en casos severos de malaria ya que
presenta fuertes efectos secundarios como clicos abdominales o estomacales, diarrea, nuseas o
vmito. La gran mayora de medicamentos utilizados son derivados de la quinina [5].
La cloroquina se introdujo como tratamiento para la malaria a finales de 1940 despus de la
segunda guerra mundial. Se consider como una de las herramientas ms efectivas contra todas
las clases de malaria humana y presentaba pocos efectos secundarios. En 1953 se reportaron
las primeras cepas del parsito P. falciparum que presentaban resistencia al tratamiento con
este tipo de medicamento. En 1983 ya se haba detectado resistencia del P. falciparum al tra-
tamiento con cloroquina en la gran mayora de zonas con presencia de malaria a nivel mundial [5].

En 1973 se report el primer cambio de la cloroquina como principal medicamento para el trata-
miento de malaria por sulfadoxina-pirimetamina. Sin embargo el primer pas Africano que hizo
el cambio oficial en la polticas de salud pblica fue Malawi en 1993 [54]. La resistencia por parte
del parsito a la sulfadoxina-pirimetamina se report tan solo un ao despus de su aplicacin.
Sin embargo la sulfadoxina-pirimetamina sigue siendo utilizada como tratamiento en los casos

8
 de malaria que no se consideran crticos [39].

En 1972 investigadores chinos descubrieron en la artemisinina una respuesta favorable al bloqueo

del parsito P. falciparum y P. vivax generando as una nueva esperanza para el tratamiento efi-
caz contra la malaria. La artemisinina proviene de la Artemisia annua L. un arbusto utilizado en
la medicina tradicional china. Reportes mostraron que bloqueaba el parsito con mayor rapidez
que los tratamientos anteriores e incluso fue eficaz contra infecciones resistentes a la cloroquina.
La artemisinina y sus derivados se pueden suministrar por va oral, intramuscular (soluble en
aceite o en agua), intravenosa, o en forma de supositorios [58]. En 1993 la OMS propuso regular
la fabricacin y distribucin del tratamiento basado en artemisinina y sus derivados en pases
como China, Vietnam y algunos pases africanos para evitar que la produccin y distribucin
desmesurada e ilegal pudiera generar la aparicin temprana de resistencia por parte del parsito
al tratamiento. Pero esto no fue suficiente y a finales del 2003 se reportaron los primeros indicios
de mutaciones en el parsito que lo podran hacer resistente a la artemisinina pero concluyeron
que an no exista seleccin de la mutacin [40]. En enero de 2006 confirmaron resistencia al
tratamiento en la frontera entre Camboya y Tailandia [43], haciendo necesaria la aplicacin de
terapias que combinan diferentes drogas derivadas de la artemisinina [46].

Control de los vectores

Con la aparicin de la resistencia del mosquito al DDT, la OMS resolvi implementar polticas de
control especificas por regin y por pas segn sus caractersticas medioambientales. Estas polticas
buscaban integrar el uso de mtodos qumicos y naturales para reducir la transmisin de la malaria
[20]. Estos mtodos de control fueron clasificados en dos categoras:

Intervencin sobre la poblacin de mosquitos adultos

Intervencin sobre la poblacin de larvas.

Dentro de la primera categora se encuentra las redes mosquiteras tratadas con insecticida y el
uso de insecticidas residuales en aerosol recomendados por la OMS dentro de las casas. El efecto de
los insecticidas residuales en aerosol ((IRS) por sus siglas en ingls) puede permanecer en las casas
en donde fue aplicado desde 3 a 12 meses, lo cual hace muy efectiva su aplicacin unos meses antes
de las temporadas lluviosas. Sin embargo, para obtener resultados significativos en la reduccin de
la transmisin de la malaria es necesario aplicar IRS en por lo menos el 85 % de las casas del area
en riesgo. Entre los aos 50 y 60 la OMS condujo a la erradicacin de la enfermedada en Europa y
Estados Unidos por medio el uso de DDT como insecticida residual. Esta campaa perdi efectividad
con la aparicin de resitencia del mosquito al insecticida [59].

En la segunda categora se encuentra el uso de larvicidas y la gestin medioambiental. El uso de los

larvicidas es limitado ya que debe ser aplicado directamente en el hbitat de las larvas. Su efectividad
depende de la especie de mosquito, condiciones medioambientales y de la calidad del agua. Las ges-
tiones medioambientales a diferencia de los insecticidas y larvicidas son estrategias de control a largo
plazo. Al igual que los larvicidas, son estrategias orientadas a zonas donde se tiene bien identificado
el hbitat de las larvas. Generalmente se aplican a pequea escala, es decir en zonas de rea limitada,
e.g regiones urbanas. Las gestiones medioambientales se pueden aplicar a travs de modificaciones o
manipulaciones del medio ambiente. Las modificaciones medioambientales corresponden en su mayora
a cambios en el paisaje para evitar los estancamientos de agua. La inversin de capital generalmen-
te es alta y los resultados a muy largo plazo. Las manipulaciones medioambientales son actividades
recurrentes, ya sean para drenar zonas de estancamientos de agua o para el control de larvas dentro
de las zonas de reproduccin. Un ejemplo de una estrategia clsica de manipulacin ambiental es la
introduccin de peces depredadores de larvas dentro de lagunas. Sin embargo esto puede conducir a
un desequilibrio del ecosistema por la introduccin de una especie fornea, ya que esta especie consu-
mira recursos que probablemente son el sustento de una especie nativa del ecosistema manipulado.[20].

9
 Las modificaciones genticas de los vectores son estrategias de control implementadas sobre la
poblacin de mosquitos y deberan ser consideradas en esta seccin, pero debido a la importancia
dentro de este trabajo sern consideradas en una seccin aparte.

2.3 Herramientas genticas para el control por vectores

Debido a la creciente evolucin de las tcnicas de manipulacin gentica en insectos y al surgimiento
de la resistencia de los vectores a los insecticidas [2], las herramientas de control gentico (uso de mos-
quitos genticamente manipulados) se consideran como una alternativa en la lucha contra la malaria.

El concepto de control gentico de las enfermedades transmitidas por vector lo introdujo Chris
Curtis en 1968 sin mayor aceptacin. En 1980, el avance en la manipulacin molecular de la Drosophila
melanogaster o mosca de la fruta, gener la revalidacin de la teora de Curtis y tom importancia
dentro de las polticas para el control de la malaria [1]. En 1991 la OMS evalu el control gentico
como estrategia para el control de la malaria y estableci tres objetivos principales [57]:

El desarrollo de tcnicas en ingeniera gentica que puedan ser usadas en los vectores que trans-
miten la malaria.

Identificacin de genes efectores que puedan bloquear el ciclo de transmisin del Plasmodium.

Desarrollo de mtodos de implementacin eficientes que conduzcan a la fijacin del gen efector
en poblaciones naturales de vectores.

La aplicacin del control gentico para el caso de la malaria se puede realizar a travs de dos prin-
cipios: (i) reduccin de la poblacin de mosquitos; (ii) reduccin de la poblacin del parsito [1]. Las
estrategias de control gentico enmarcadas dentro del primer principio hacen uso de las herramientas
clsicas, como lo son las tcnicas de mosquitos estriles (TME). Estas tcnicas han sido usadas con
xito como control de plagas agrcolas.

Las TME se basan en la produccin en masa de mosquitos a los cuales se les induce esterilidad
por medio de irradiacin [25]. La poblacin a liberar slo puede estar compuesta de machos y se debe
hacer en grandes cantidades. Una de las debilidades ms grandes se debe precisamente a la necesidad
de clasificar a la poblacin de mosquitos estriles en machos y hembras, ya que para considerar esta
tcnica segura para la comunidad y el medio ambiente, la liberacin de los mosquitos estriles no pue-
de estar contaminada con hembras irradiadas [62]. Otra debilidad de esta tcnica es la poca aptitud
para aparearse que poseen los machos estriles en comparacin con los machos silvestres. El proceso
de irradiacin es el responsable de la disminucin en la capacidad para aparearse de los mosquitos
estriles, en ocasiones esto puede conducir al fracaso de la tcnica de control [62].

Otra tcnica relacionada con la TME, es el desarrollo de vectores transgnicos que poseen un gen
mortal. Esta tcnica consiste en insertar un gen letal bajo el control de un promotor especfico para
el desarrollo de las hembras. Este gen es heredado tanto por hembras como por machos pero slo
se expresa en las hembras. La expresin del gen se puede bloquear por medio de tratamiento con
tetraciclina. Para su produccin en laboratorio, el tratamiento con tetraciclina se mantiene constante,
pero a la hora de la clasificacin de la poblacin transgnica en machos y hembras para la liberacin,
se detiene el tratamiento con tetraciclina lo cual produce la muerte de todas las hembras. Cuando
un macho homocigoto para el gen mortal se aparea con una hembra silvestre, todas las cras sern
heterocigotos y sin la presencia de la tetraciclina las hembras morirn, conduciendo as al decreci-
miento de la poblacin. Esta tcnica ha sido aplicada con xito para la mosca de la fruta (Drosophila
melanogaster ), mostrando as la posibilidad de llegar a su aplicacin en los vectores de la malaria [62].

Las tcnicas anteriores involucran un riesgo a nivel ecolgico debido a la posible alteracin de
cadenas trficas dependientes de las poblaciones de mosquitos. Esto quiere decir que posterior a la

10
eliminacin total de una poblacin de mosquitos, todos los animales que se alimentaban de mosquitos
podran sufrir un desequilibrio ecolgico que conduzca a la emigracin de estas especies. Adems, estas
tcnicas pueden llegar a ser inestables frente a invasiones por parte de poblaciones silvestres vecinas.
Por esta razn se ha desarrollado otro tipo de tcnicas de control gentico enfocadas en el segundo
principio.

El control gentico enfocado en la reduccin de la poblacin del parsito consiste en la produccin

de mosquitos genticamente manipulados incapaces de transmitirlo a los humanos. Los primeros me-
canismos utilizaron herramientas aplicadas con xito sobre Drosophila melanogaster para demostrar
la posibilidad de insertar un gen sinttico en una cepa de mosquitos transmisores de la malaria [7].
Posteriormente se desarroll un mecanismo gentico empleado para inducir en los mosquitos la inca-
pacidad de transmitir el parsito. Este mecanismo se bas en el desarrollo de un gen sinttico SM1
que produce una protena que evita que el parsito cruce el intestino del mosquito para llegar a la
glndula salivar (ver figura 2.2) [22]. El xito de esta estrategia de control depende en gran medida de
la capacidad de adaptacin y competencia de los mosquitos transgnicos frente a los mosquitos silves-
tres. Estudios recientes han encontrado que los vectores transgnicos en el laboratorio, pueden llegar
a tener una mayor aptitud (capacidad de reproduccin y supervivencia de las larvas) al alimentarse
de sangre infectada con el parsito [33, 29]. Sin embargo, este hecho no demuestra que en condiciones
de competencia e interaccin natural esta ventaja en la aptitud conduzca a la fijacin del gen en la
poblacin silvestre, debido a la existencia de un costo asociado a ser transgnico [15].

Figura 2.2: Bloqueo del ciclo de vida del parsito dentro del vector (basada en [63]).

En la actualidad el desarrollo de las tcnicas para el control gentico de la malaria ha tomado

una mayor relevancia y por tal razn se han reportado resultados satisfactorios para el bloqueo de la
transmisin del P. berghei, [22, 24], tambin del P. gallinaceum en un Aedes aegypti [27]. Lycett et al.
reportaron la expresin de un gen, condicionado al tratamiento con tetraciclina en el vector Anopheles
stephensi [32].

2.4 Resumen
En este captulo se present una breve descripcin de la malaria, as como de las principales estrategias
de control implementadas para contener la epidemia. La descripcin de la enfermedad contempl
informacin acerca de los sntomas, el ciclo de vida del parsito y el impacto econmico que genera

11
la enfermedad en pases subdesarrollados. Luego se realiz una introduccin a las estrategias clsicas
de control como las vacunas, los medicamentos y las estrategias orientadas al control de la poblacin
de vectores. Tambin se present una breve resea de las herramientas de control modernas como el
control gentico. Dentro de estas estrategias se mencionan las tcnicas basadas en la produccin de
mosquitos estriles y la produccin de mosquitos genticamente manipulados, incapaces de transmitir
el parsito a los humanos. La implementacin de la ltima estrategia de control gentico se considera
en el modelo que se desarrollar en el captulo 4. En el siguiente captulo se presentan los conceptos
bsicos necesarios para el planteamiento del modelo.

12
Captulo 3

Conceptos bsicos sobre modelos

epidemiolgicos y gentica evolutiva

La epidemiologa puede definirse como el estudio de los procesos naturales que involucran la transicin
salud-enfermedad desde el punto de vista de poblaciones y comunidades [4]. Un modelo epidemiol-
gico intenta describir los fenmenos macroscpicos asociados a la propagacin de una enfermedad,
buscando realizar predicciones que sean tiles en la evaluacin de programas de control y, a su vez,
intentar hacer sugerencias para buscar el camino que conduzca al mejoramiento de las herramientas
de prevencin [19]. Este captulo presenta una breve descripcin del nacimiento de los modelos epi-
demiolgicos, del planteamiento de los primeros para la malaria y las diferentes extensiones de estos.
Tambin se presentan una serie de conceptos bsicos en gentica evolutiva que sern de utilidad para
el planteamiento del modelo propuesto en el siguiente captulo.

3.1 Modelos en epidemiologa

El primer acercamiento entre el modelado matemtico y los fenmenos epidemiolgicos lo realiz Ro-
nald Ross in 1911 quien introdujo el concepto de compartimentos y accin de masa en tiempo continuo.
Su trabajo influenci al cientfico Anderson Gray MacKendrick quien desarroll los primeros modelos
epidemiolgicos para enfermedades tropicales entre las cuales se encontraba la malaria [51]. En 1927
MacKendrick y de W. O. Kermack desarrollaron el primer modelo, basado en ecuaciones diferenciales,
capaz de describir el rpido aumento y la posterior disminucin en el nmero de pacientes infectados
en una epidemia, este fenmeno se observ en epidemias como la de hepatitis en Somalia (1986) y la
de clera en Londres (1865) [19].

El modelo de Kermack y MacKendrick consista de tres ecuaciones diferenciales no lineales aco-

pladas:

dS(t)
= S(t)I(t) (3.1)
dt
dI(t) 1
= S(t)I(t) I(t) (3.2)
dt
dR(t) 1
= I(t) (3.3)
dt

Donde la poblacin total se divide en tres clases: S(t) denota el nmero de personas susceptibles a
la enfermedad, pero an no contagiadas, I(t) denota el nmero de personas infectadas y R(t) denota
el nmero de personas removidas; ya sea por aislamiento, inmunizacin (por ejemplo vacunacin)o
recuperacin. El modelo se basa en las siguientes suposiciones:

13
 La poblacin se considera cerrada; es decir, no se consideran nacimientos ni muertes.

[S(t) + I(t) + R(t)] = 0 ; S(t) + I(t) + R(t) = K

Se considera una poblacin homogneamente mezclada, lo cual significa que se puede expresar
la propagacin de la enfermedad por medio de la ley accin de masas. Por lo tanto, la tasa de
transicin entre susceptible e infectado, es proporcional al nmero de susceptibles y al nmero de
infectados. La tasa de contactos por unidad de tiempo K, es el promedio de contactos exitosos
por infectado por unidad de tiempo. Se considera como contacto exitoso entre un individuo
infectado y uno susceptible, aquel que conduce a la infeccin del individuo susceptible. As, el
nmero promedio de individuos susceptibles que pasan a ser infectados por unidad de tiempo es
S(t)I(t).

Los individuos se recuperan o remueven a una tasa proporcional al nmero de individuos infec-
tados. representa la duracin media de la infeccin.

Este modelo se puede simplificar al expresar a R(t) = K S(t) I(t) en donde K representa el
tamao de la poblacin total. Este modelo es conocido como el modelo tipo SIR o modelo (Kermack-
Mackendrick). Los modelos del tipo SIR son muy utilizados para describir enfermedades transmitidas
por agentes virales, tales como la hepatitis, sarampin y el clera [19].

Modelo Ross-Macdonald
Ronald Ross es conocido como el padre de los modelos epidemiolgicos gracias a su trabajo en el mo-
delado de la malaria. Ross, como resultado de sus estudios, propuso al mosquito del gnero Anopheles
como vector de la malaria ocho aos antes de su descubrimiento. Adems su modelo permiti concluir
que la aplicacin de estrategias integradas de control por vectores eran ms tiles que la aplicacin
individual de cada estrategia. A pesar de los resultados obtenidos, su trabajo fue ignorado por largo
tiempo.

Pasados algunos aos durante los cuales el modelo de Ross segua siendo ignorado, en 1950 George
Macdonald retomo el trabajo realizado por Ross bajo principios y objetivos similares. En 1956 Mac-
donald public un modelo como una extensin del modelo construido por Ross el cual desde entonces
se conoce como el modelo de Ross-Macdonald [35].

El modelo Ross-Macdonald es un modelo compartimental basado en ecuaciones diferenciales or-

dinarias, que describe las interacciones entre la poblacin de mosquitos y humanos en el proceso de
transmisin de la malaria. El modelo divide cada poblacin en dos compartimentos: susceptibles e
infectados. La Tabla 3.1 resume las suposiciones bsicas del modelo.

Tabla 3.1: Suposiciones bsicas modelo Ross-Macdonald [4]

Las poblaciones de humanos y vectores se mantienen constantes en el tiempo. Son poblaciones cerradas.
Las poblaciones de humanos y vectores son homogneas en cuanto susceptibilidad, exposicin, etc.
Se ignoran los tiempo de incubacin dentro de los humanos y mosquitos.
Se ignora la adquisicin gradual de inmunidad en los humanos.
Se ignora la mortalidad en los humanos.
Los mosquitos no se recuperan.
No se considera muerte inducida por la enfermedad en los humanos ni en los vectores.
No se produce superinfeccin en humanos o mosquitos. Slo se infectan los susceptibles.

14
 El modelo consiste en:

dx M
= ab y(1 x) x (3.4)
dt N
dy
= acx(1 y) y (3.5)
dt
(3.6)
M
Donde x, y son la fraccin de humanos y vectores infectados, respectivamente; N es el nmero de
hembras del mosquitos por persona en un punto de equilibrio libre de la infeccin; a es la tasa per
cpita de picadas de los mosquitos en los humanos; b es la probabilidad de infeccin de un humano
susceptible por la picada de un mosquito infectado; c es la probabilidad de infeccin de un vector
susceptible al picar de un humano infectado; es la tasa a la cual los humanos se recuperan de la
infeccin; es la tasa per cpita de muerte de los mosquitos. El parmetro a tambin se define como
a = h/ donde h es la proporcin de comidas sanguneas realizadas sobre humanos. El parmetro
es el perodo de tiempo entre dos comidas sanguneas consecutivas y se conoce como ciclo gonotrfico
[51]. Cuando se tiene h = 1 se dice que los vectores son antropoflicos. En la figura 3.1 se muestra el
diagrama compartimental y en la tabla 3.2 se resumen los parmetros del modelo.

Tabla 3.2: Parmetros modelo Ross-Macdonald

M Tamao de la poblacin de vectores

N Tamao de la poblacin de humanos
a Tasa de picadas sobre humanos por mosquitos por unidad de tiempo
h Proporcin de comidas sanguneas de origen humano
Duracin del ciclo gonotrfico
b Probabilidad de que una picada origine un humano infectado
c Probabilidad de que una picada origine un vector infectado
Tasa per cpita de recuperacin de los humanos.
Tasa per cpita de mortalidad de los vectores.

El modelo de Ross-Macdonald fue una de las herramientas ms importantes para entender el

comportamiento de la transmisin del la malaria. Este modelo permiti mostrar como la transmisin
de la enfermedad poda ser atacada a travs del control de la poblacin de hembras adultas de los
mosquitos Anopheles. Esta importante conclusin fue adoptada por la OMS para impulsar la campa-
a que finaliz con la erradicacin de la malaria en Europa y Estados Unidos [36]. Esto muestra la
importancia del desarrollo de modelos en epidemiologa que permitan obtener informacin relevante
sobre el comportamiento de alguna enfermedad. Los modelos tambin permiten comparar de forma
sistemtica diferentes alternativas para el control de una epidemia adems de generar fundamentos
analticos para la toma de decisiones.

Tanto el modelo de Kermack y MacKendrick como el modelo de Ross-Macdonald son el resultado

de un estudio simplificado del proceso de transmisin de una enfermedad. Esto quiere decir que
al momento de sacar conclusiones los resultados numricos carecen de precisin; por lo tanto, las
conclusiones ms importantes resultan de un anlisis cualitativo del modelo y de las interpretaciones
que se le pueden dar desde las diferentes reas de estudio como la epidemiologa [4].

Extensiones del modelo Ross-Macdonald

El modelo de Ross-Macdonald ha sido la base del conocimiento para continuar con el desarrollo de
modelos orientados a representar la dinmica de la transmisin de la malaria. A partir de este modelo

15

1x x
b

aM
N
a

1y y
c

Figura 3.1: Diagrama compartimental para el modelo Ross-Macdonald

se han generado diferentes modificaciones buscando incluir un mayor nmero de fenmenos presentes
en el proceso. La primera extensin que se hizo fue la inclusin de un compartimento para representar
la adquisicin de inmunidad en los humanos. Tambin se introdujo un compartimento que representa
un estado intermedio entre susceptibles e infectados denominado expuesto, para representar el tiempo
que tarda el parsito en convertir a su husped (humano o vector) en un agente infeccioso. El modelo
con la inclusin de estos compartimentos se conoce como (SEI) para los vectores y (SEIR) para los
humanos [41]. La generalizacin de la tasa de contactos efectivos entre humanos y mosquitos tambin
ha sido una de las principales modificaciones [41, 8]. Tambin, se ha incluido la resistencia a los
tratamientos [26], inmigracin y dependencias de los parmetros a variables medioambientales [18],
entre otros fenmenos.

3.2 Gentica evolutiva

Gregor Mendel fue una de las primeras personas en desarrollar experimentos en gentica y fue el
precursor de las ideas sobre la herencia gentica. Sus experimentos le permitieron formular una serie
de postulados sobre las reglas bsicas en la transmisin de caractersticas de los organismos padres a
sus hijos. Estas reglas bsicas de herencia despus fueron conocidas como las leyes de Mendel.

La gentica evolutiva o gentica de poblaciones es una de las reas de la biologa en la que las
herramientas matemticas son frecuentemente utilizadas debido a las posibilidades de interpretacin
geomtrica y algebraica que tienen las teoras Mendelianas. La interpretacin matemtica de los
mtodos de Mendel, adems, puede ser extendida a un alto margen de problemas de gentica de
poblaciones como lo son por ejemplo los procesos de, seleccin natural, mutacin e inmigracin entre
otros. A continuacin se presentarn algunas de las consecuencias de la segregacin Mendeliana en
la composicin gentica de la poblacin de organismos diploides y posteriormente su extensin en los
procesos de seleccin natural. El desarrollo de esta seccin se bas en las teoras expuestas en [13].

Ley de Hardy-Weinberg
La ley de Hardy-Weinberg se enunci en 1908, simultnea e independientemente, por el matemtico
ingls Godfrey Harold Hardy y el fsico alemn Wilhelm Weinberg. Esta ley describe los procesos
de evolucin gentica que conducen la interaccin de individuos de diferente contenido gentico al
equilibrio. Para entender el resultado principal de esta ley es necesario comenzar con una descripcin
de los trminos utilizados con mayor frecuencia en el planteamiento de teoras en esta rea:

16
 Se define un organismo haploide aquel que slo posee un juego de cromosomas que contiene la
informacin que define su cdigo gentico. Este tipo de organismos se producen de dos formas, por
mitosis (duplicacin) de clulas haploides, o por meiosis (divisin) de clulas diploides. Un organismo
diploide es aquel que posee dos juegos de cromosomas para definir su cdigo gentico. Estos se pue-
den generar por mitosis o por la fusin de dos clulas haploides para formar una clula diploide. A
menudo en gentica evolutiva se hace referencia a las variantes que posee un gen ubicado sobre una
localizacin especifica (locus) dentro de un cromosoma. Las variantes del gen se denominan alelos.
Las combinaciones posibles entre las diferentes variantes de un gen se representan por medio de un
genotipo; este caracteriza la composicin gentica de un individuo en un locus determinado. En el
caso de organismos diploides, el genotipo que representa la presencia del mismo alelo en las dos copias
del cromosoma se denomina homocigoto. El genotipo que representa alelos diferentes en cada una
de las copias del cromosoma se denomina heterocigoto. En ocasiones, cuando el gen que se requiere
caracterizar es un gen ajeno a la naturaleza del individuo es probable encontrarlo en alguno de los
pares del cromosoma mientras que en el otro par no. El genotipo utilizado para describir este caso se
denomina hemicigoto [14].

A
A

A
a
Aa
A
a

a
a

Figura 3.2: Organismo predominantemente haploide (basada en [13]).

El planteamiento de la ley de Hardy-Weinberg utiliza primero el anlisis de una poblacin de

organismos haploides para facilitar su entendimiento. Algunos de estos organismos poseen una etapa
de su ciclo de reproduccin donde se pueden considerar como organismos diploides (Ver Figura 3.2).
Ahora, se supone que se desea estudiar la propagacin de una caracterstica definida por un solo gen
que puede definir por ejemplo el color del organismo. Este gen puede entonces estar representado por
dos alelos; (R) para un color y (A) para otro. Al ser organismos haploides, cada uno slo podr tener
una copia del gen; es decir un solo color. Entonces es fcil definir la proporcin inicial en la que se
encuentran los organismos de cada color. Por lo tanto, se define la proporcin de los organismos con
el alelo (R) y (A) como p y 1 p respectivamente. Si adems, se supone que no existe preferencia
por aparearse con organismos del mismo color, es decir la reproduccin puede considerarse al azar, se
puede calcular la probabilidad de reproducirse y formar un nuevo organismo diploide por medio de una
accin de masas. Por lo tanto, la probabilidad de que se encuentren dos organismos (R) para formar
un organismo diploide (RR) es p p = p2 ; la probabilidad de encuentro entre dos organismos (A) para
formar un organismo diploide (AA) es (1 p) (1 p) = (1 p)2 y la probabilidad de encontrarse
un organismo (R) con un organismo (A) o viceversa, para formar un organismo diploide (RA) es
2(p (1 p)). La composicin de los genotipos (RR), (AA) y (RA) de la poblacin de organismos
diploides, se conoce como las proporciones de Hardy-Weinberg y son resumidas en la tabla 3.3 [13]
Ahora se quiere realizar la misma representacin del proceso anterior pero con organismos que

17
 Tabla 3.3: Proporciones de Hardy-Weinberg

Genotipo (RR) (AA) (RA)

Proporcin p2 2p(1 p) (1 p)2

son diploides en todo su ciclo de reproduccin. Se supone la representacin de la misma caracterstica

determinada por un solo gen a travs de los mismo dos alelos (R) para un color y (A) para otro. Sin
embargo, como son organismos diploides, es decir en todo instante de tiempo cada organismo presenta
dos copias del gen, la divisin por alelos no es posible. Por tal razn, se realiza a una representacin
de la poblacin de organismos por medio de los genotipos resultantes del prrafo anterior. Es decir, se
considera la poblacin compuesta por tres genotipos : Un genotipo homocigoto para un color (RR),
un genotipo homocigoto para otro color (AA) y un genotipo heterocigoto (RA) para la caracterstica
color en general. Ahora si por ejemplo se considerara el color del genotipo heterocigoto como un color
intermedio entre el de color de (RR) y el color de (AA), sera posible contar el nmero de individuos
para cada genotipo y establecer la proporcin en la que se encuentra cada uno. Suponiendo que se
encuentran en las proporciones PRR , PAA y PRA se podra intentar calcular la distribucin de los alelos
(R) y (A) en la siguiente generacin. Para tener mayor claridad, se supone que se quiere recuperar uno
de los dos alelos representados, a partir de un gameto originado por un organismo diploide escogido
al azar. Si se quisiera recuperar el alelo (R), existira la probabilidad PRR de sacar de la poblacin
un organismo homocigoto para este alelo y todos los alelos contenidos por este organismo seran R.
Tambin existira la probabilidad PRA de sacar un organismo heterocigoto para este alelo, pero slo
la mitad de los alelos contenidos en l son (R). Por lo tanto, la proporcin de alelos (R) en la siguiente
generacin ser PRR + 12 PRA . De la misma forma se puede deducir la proporcin del alelo (A) en
la siguiente generacin. Las expresiones para estas proporciones, que se definen en gentica como
frecuencias allicas, se resumen en la tabla 3.4 [13].

Tabla 3.4: Frecuencias allicas

p 1p

PRR + 21 PRA PAA + 21 PRA

Como se supuso que la poblacin de mosquitos no tiene preferencia para aparearse, entonces se
deben tener en cuenta todas las posibles parejas que se pueden formar a la hora de la reproduccin.
Si se calcula el aporte de cada una de las posible parejas sobre las proporciones de cada genotipo en
la siguiente generacin, se obtiene los siguiente:

 2
2 1 2 1
RR : PRR + PRR PRA + PRA = PRR + PRA = p2
4 2
  
1 2 1 1
RA : PRR PRA + PRA + 2PRR PAA + PRA PAA = 2 PRR + PRA PAA + PRA = 2p(1 p)
2 2 2
 2
2 1 2 1
AA : PAA + PAA PRA + PRA = PAA + PRA = (1 p)2
4 2
Este resultado muestra cmo despus de realizada la reproduccin entre los tres genotipos, las
proporciones para cada uno de los alelos permanecen constantes. Adems, se puede ver que el an-
lisis realizado al principio de la seccin sobre organismos haploides tiene una relacin directa con el
anlisis realizado para organismos diploides. Esto quiere decir que el proceso de propagacin de un
caracterstica gentica especifica puede ser estudiado en a partir de las frecuencias allicas o de las
frecuencias de los genotipos.

18
 Como consecuencia de los resultados anteriores, se puede decir que:

1. Los genotipos diploides de la siguientes generaciones ocurrirn en las frecuencias p2 , 2p(1 p),
(1 p)2 .
2. Los gametos en la generacin t+1 estarn en la misma frecuencia que los gametos en la generacin
t.

Los dos principios dados anteriormente se conocen como la ley de Hardy-Weinberg y son parte
de los principios bsicos de gentica de poblaciones. Estos proponen que bajo ciertas condiciones las
frecuencias genotpicas pueden predecirse a partir de la frecuencias allicas (frecuencias gnicas). La
segunda parte implica que bajo reproduccin Mendeliana; en el apareamiento al azar no existe una
tendencia hereditaria a favorecer un alelo u otro. Estos dos principios son vlidos bajo las siguientes
suposiciones [14]:

1. Apareamiento al azar.
2. No hay diferencia de fertilidad entre los genotipos.
3. Igual frecuencia de los genotipos en los 2 sexos.
4. No hay mutacin.
5. No hay inmigracin.
6. Para alguna tasa de emigracin se supone que esta no cambia la frecuencia de los genotipos.
7. Para alguna tasa de muerte entre cigotos y adultos, se supone que esta no cambia la frecuencia
de los genotipos.
8. El tamao de la poblacin es infinito.

Seleccin natural en organismos diploides

La seleccin natural es uno de los principales fenmenos que conllevan a la evolucin. Adems de este
fenmeno, la mutacin y la migracin tambin generan evolucin. Es un proceso que selecciona de una
poblacin la variedad con mayor oportunidad de reproducirse y sobrevivir. Desde el punto de vista
de la gentica de poblaciones, la seleccin natural se puede ver como una violacin a las suposiciones
bsicas de la ley de Hardy-Weinberg, donde la fertilidad y la mortalidad son dependientes del genotipo.

En organismos diploides la seleccin natural se introduce cuando varios genotipos posee capacida-
des diferentes para reproducirse y sobrevivir. Esta caracterstica es conocida como la Aptitud (fitness)
y se puede calcular de diferentes formas. La aptitud Darwiniana para cada genotipo es definida como
el producto entre la probabilidad de sobrevivir hasta la edad adulta y el promedio de descendientes
por individuo [13]. Por otro parte, la aptitud Malthusiana es definida como la diferencia entre la tasa
de nacimientos y tasa de muertes de cada genotipo [17].

A pesar de la violacin de dos de las suposiciones bsicas de la ley de Hardy-Weinberg, esta sigue
teniendo validez en los procesos de seleccin natural. Por esta razn, el clculo de la proporcin de un
alelo en la siguiente generacin se puede expresar como:

p2 wAA + p(1 p)wAa p2 wAA + p(1 p)wAa

p = =
p2 w 2
AA + 2p(1 p)wAa + (1 p) waa w

Donde el denominador es la aptitud relativa promedio de un individuo elegido al azar y wAA , wAa ,
waa son las aptitudes relativas de cada uno de los genotipos.

19
 La ley de Hardy-Weinberg no aplica completamente en este caso, ya que la frecuencia de los alelos
en la siguiente generacin no ser necesariamente la misma de la generacin anterior. Sin embargo, la
proporcin de genotipos en cada nueva generacin corresponder a la proporcin de Hardy-Weinberg
[14].

Aptitud: Costo y Beneficio

La aptitud para cualquier poblacin de individuos se puede definir como la capacidad de transmitir
sus genes a las siguientes generaciones [34]. Esta capacidad est compuesta por dos caractersticas
principales, la supervivencia y reproduccin. En poblaciones de mosquitos, estas caractersticas se
pueden evaluar por medio de varios parmetros como, fecundidad, fertilidad, produccin de larvas,
tiempos de maduracin, longevidad de los adultos y competitividad para aparearse [33].

La aptitud de los mosquitos se puede ver afectada por diferentes fenmenos tanto naturales como
artificiales. Por ejemplo, la endogamia o la hibridacin con mosquitos de otro origen gentico, hacen
parte de los factores que pueden conducir a la disminucin de la aptitud de la poblacin de forma
natural. Otro ejemplo pero de los fenmenos considerados artificiales que en su mayora corresponden
a manipulaciones genticas son, el efecto de los productos transgnicos utilizados en la manipulacin
o la insercin inadecuada de un gen sinttico por transposicin [34].

Los efectos de las manipulaciones genticas sobre la aptitud, puede conducir a una disminucin o
a un aumento de la misma. Cuando la aptitud se ve reducida a causa de la manipulacin, el factor en
el que se reduce se conoce como el costo de ser transgnico. Este costo se debe a que los mosquitos
transgnicos generalmente expresan varios protenas, unas responsables de la resistencia al parsito
y otras protenas utilizadas como marcadores, la acumulacin de protenas ajenas a la naturaleza del
vector generan una reaccin txica en el organismo y conducen a la disminucin de la aptitud. Otra
forma en la que la manipulacin gentica puede conducir a la disminucin de la aptitud depende de la
posicin del genoma del mosquitos en la que se realiza la insercin del gen sinttico. En ocasiones, la
insercin se puede realizar en una posicin en la que se interrumpe la funcin de un gen vital para el
desarrollo del mosquito. Sin embargo, la interrupcin de un gen vital generalmente tiene un carcter
recesivo; lo que significa que para los descendientes heterocigotos al transgn esta caracterstica no se
presentara [34].

A pesar de las consecuencias negativas que producen las modificaciones genticas sobre los mos-
quitos, se ha reportado que para los mosquitos refractarios a la transmisin del Plasmodium, la mo-
dificacin adems del costo, genera un beneficio [33, 38]. Este beneficio se debe principalmente a que
en los mosquitos silvestres infectados, el parsito genera la disminucin de la capacidad reproductiva,
mientras que en los mosquitos transgnicos, el bloqueo del ciclo de vida del parsito evita que eso
suceda.

Sobredominancia y Subdominancia
Los comportamientos evolutivos de una poblacin, generados por seleccin natural, estn determina-
dos por la aptitud relativa de cada uno de los genotipos. Existen dos comportamientos particulares
dependientes de la aptitud relativa del genotipo heterocigoto. Si esta aptitud sobrepasa la de cada
uno de los dos genotipos homocigotos, corresponder a un caso de sobredominancia. Por esta razn, el
proceso de seleccin puede conducir a un estado de coexistencia de los tres genotipos, lo que se conoce
como un polimorfismo [13].

Si por el contrario la aptitud del genotipo heterocigoto es menor que la de cada uno de los genoti-
pos homocigotos, corresponder a un caso de subdominancia. El resultado ser la seleccin de uno de
los dos genotipos homocigotos. Esto depender de la composicin inicial de la poblacin. Esto quiere
decir que bajo un esquema de subdominancia la seleccin natural puede conducir a la muerte de los

20
individuos ms aptos [15].

3.3 Resumen
En este captulo se present el marco terico que fundamenta el trabajo desarrollado en esta tesis. Se
realiz una breve resea sobre los diferentes modelos en epidemiologa y en especial sobre los modelos
para la malaria. Tambin se presentaron algunos conceptos bsicos sobre gentica evolutiva y una
introduccin al efecto de las modificaciones genticas sobre la aptitud de la poblacin de mosquitos.
Los conceptos genticos ms relevantes como el equilibrio y la ley de Hardy-Weinberg sern tiles
para la construccin del modelo en el siguiente captulo. En la parte final se presentaron dos concep-
tos (subdominancia y sobredominancia) utilizados a menudo en gentica evolutiva para caracterizar
comportamientos de la seleccin natural.

21
Captulo 4

Modelo para la expansin de un gen

resistente a la malaria en la poblacin de
vectores

En este captulo se presenta la construccin detallada de un modelo continuo basado en ecuaciones di-
ferenciales ordinarias (ODE), que combina los modelos clsicos en epidemiologa, sobre la transmisin
de la malaria y el proceso de herencia gentica. Se incluyen los tres genotipos resultantes de la repro-
duccin sexual entre la poblacin silvestre y la poblacin transgnica invasora. Se plantea un modelo
SEI para los vectores y SEIR para los humanos. Adems se presentan los parmetros utilizados y sus
valores numricos.
La construccin del modelo ser presentada en dos apartados: el primero resume la deduccin del
modelo que representa el proceso de propagacin del gen sinttico y enumera las suposiciones bsicas
para las cuales es valido el modelo hallado. El segundo apartado presenta el modelo clsico utilizado
para modelar la dinmica epidemiolgica de la poblacin de mosquitos y humanos. Tambin describe
las extensiones y ajustes realizados para hacer posible la combinacin con el proceso gentico.

4.1 Dinmica de la introduccin de una poblacin de vectores

transgnicos
El proceso de introduccin de una poblacin de mosquitos transgnicos en una poblacin silvestre, se
representa por medio de los procesos de herencia gentica resultados de la reproduccin sexual entre
las poblaciones de mosquitos. Se considera que la resistencia al parsito de la poblacin transgnica
es el resultado de una manipulacin gentica que inserta un solo gen sinttico en el mosquito. Por
lo tanto, la resistencia a la enfermedad en la poblacin de mosquitos se determina por dos posibles
alelos. El alelo R representa la presencia del transgen que confiere resistencia y W representa la au-
sencia del mismo. Como resultado del proceso de reproduccin surgen tres genotipos: (R, W ) para
la poblacin de mosquitos transgnicos homocigotos, (W, W ) representa la poblacin de mosquitos
silvestres y (R, W ) representa la poblacin de mosquitos transgnicos heterocigotos. Se supone que
las tres poblaciones tienen la misma oportunidad de aparearse.

Se representa el nmero de mosquitos silvestres, homocigotos transgnicos y heterocigotos trans-

gnicos como x, y, z, respectivamente, el cambio de cada una de las poblaciones respecto al tiempo se
representa por un balance sencillo como

dx
= Tasa de nacimientos Tasa de muertes
dt
Para definir el nmero de nacimientos de cada genotipo, es necesario aplicar la teora de herencia
gentica de la seccin 3.2. Si se considera la frecuencia allica para R como (p) y la del alelo W como

23
(1 p), estas pueden ser definidas en funcin de las proporciones de individuos del genotipo silvestre
(X), homocigoto transgnico (Y ) y heterocigoto transgnico (Z) como:

1
p=Y + Z (4.1)
2
1
1p=X + Z (4.2)
2
A partir de la frecuencia allica se puede expresar la probabilidad de obtener cada uno de los
tres genotipos en la siguiente generacin. Los tres genotipos ocurrirn en las frecuencias (1 p)2 ,p2 ,
2p(1 p). En la tabla 4.1 se observa para cada genotipo la probabilidad de ser generado en cada nuevo
apareamiento.

Tabla 4.1: Probabilidad de obtener cada genotipo en un apareamiento

Genotipo (W, W ) (R, R) (R, W )

Proporcin (1 p)2 p2 2p(1 p)

Probabilidad (X + 1
2 Z)
2
(Y + 1
2 Z)
2
2(X + 21 Z)(Y + 12 Z)
x y 2z
Tasa de nacimientos X (X + 12 Z)2 Y (Y + 12 Z)2 Z (X + 21 Z)(Y + 12 Z)

Conociendo la probabilidad de generar cada genotipo en un nuevo apareamiento y considerando

que los nacimientos son proporcionales al tamao total de la poblacin, el nmero de nacimientos por
unidad de tiempo para cada genotipo se define como:

 2
1
(W, W ) : x Nv X + Z
2
 2
1
(R, R) : y Nv Y + Z
2
  
1 1
(R, W ) : z Nv 2 X + Z Y + Z
2 2

Donde Nv es el tamao total de la poblacin; x , y y z son las tasas intrnsecas de nacimiento

por unidad de tiempo de la poblacin de mosquitos silvestre, homocigotos transgnicos y heterocigotos
transgnicos respectivamente. Esta sera la tasa de nacimientos en un escenario para el cual slo una
poblacin de mosquitos sobreviviera.

Con el fin de evaluar la factibilidad de controlar la epidemia por medio de la invasin con mosquitos
transgnicos, es necesario analizar el comportamiento de la invasin a largo plazo. Esta dinmica se
representa adecuadamente por medio de un proceso de supervivencia del ms apto. Si la poblacin
de mosquitos sigue el proceso de seleccin de Darwin, el indicador del xito de alguno de los genotipos
es la diferencia entre su aptitud y la aptitud promedio de la poblacin. Por lo tanto, para una sub-
poblacin Pi en una proporcin xi , la dinmica de competencia est dada por:

xi
= Aptitud de Pi Aptitud promedio del total de la poblacin (4.3)
xi
Para el escenario en el cual se lleva a cabo la invasin, la aptitud para cada uno de las poblaciones
de mosquitos se representa mediante una aptitud malthusiana. Esto quiere decir que la aptitud slo

24
depender de la tasa de nacimientos debido a que la tasa de muerte se supone igual para las tres
poblaciones [17]. Por lo tanto, la aptitud para cada uno de los genotipos estar dada por:

2
x X + 12 Z
fx = (4.4)
X
2
y Y + 12 Z


fy = (4.5)
Y
2z X + 12 Z Y + 12 Z



fz = (4.6)
Z
Ahora, la aptitud promedio de la poblacin definida como (X, Y, Z) = Xfx + Y fy + Zfz se
presenta en la siguiente expresin:
 2  2   
1 1 1 1
(X, Y, Z) = x X + Z + y Y + Z + 2z X + Z Y + Z (X + Y + Z) (4.7)
2 2 2 2
Por lo tanto, la dinmica de las tres poblaciones queda representada por el siguiente sistema de
ecuaciones diferenciales ordinarias.

X = X(fx ) (4.8)
Y = Y (fy ) (4.9)
Z = X(fz ) (4.10)

Experimentalmente se ha encontrado que las poblaciones de mosquitos transgnicos presentan

aptitudes que difieren de la aptitud de los mosquitos silvestres. Esto conduce a que los tres genotipos
entren en competencia por los recursos y la oportunidad de aparearse. Por esta razn, es conveniente
representar la aptitud de cada poblacin transgnica por medio de una aptitud relativa a la aptitud de
la poblacin silvestre, y = x y z = x . Reemplazando las expresiones anteriores y las ecuaciones
(4.4), (4.5), (4.6), (4.7) en las ecuaciones (4.8), (4.9) y (4.10) se obtiene:

" 2  2    #
dX 1 1 1 1
= x X + Z (1 X) Y + Z X 2 X + Z Y + Z X (4.11)
dt 2 2 2 2
"  2  2    #
dY 1 1 1 1
= x Y + Z (1 Y ) X + Z Y 2 X + Z Y + Z Y (4.12)
dt 2 2 2 2
"     2  2 #
dZ 1 1 1 1
= x 2 X + Z Y + Z (1 Z) X + Z Z Y + Z Z (4.13)
dt 2 2 2 2

Las tres expresiones anteriores tienen una dependencia algebraica debido a que X + Y + Z = 1.
Esto hace posible reducir el modelo a un sistema de segundo orden con slo expresar Z = 1 X Y .
El sistema reducido se presenta a continuacin.

dX x h 2 2
i
= (1 + X Y ) (1 X) (1 X + Y ) X 2 (1 + X Y ) (1 X + Y ) X (4.14)
dt 4
dY x h 2 2
i
= (1 X + Y ) (1 Y ) (1 + X Y ) Y 2 (1 + X Y ) (1 X + Y ) Y (4.15)
dt 4
Las ecuaciones (4.14) y (4.15) representan la dinmica del proceso evolutivo que sufre una poblacin
de mosquitos tras la introduccin de una poblacin transgnica. Aunque el modelo se plantea para la
dinmica de los mosquitos transmisores de malaria, este modelo representa adecuadamente cualquier
poblacin de organismos que entren en competencia con una poblacin transgnica modificada en un
solo gen.

25
4.2 Dinmica epidemiolgica de la poblacin de vectores y humanos

Conocer el proceso de propagacin de la resistencia al parsito en la poblacin de mosquitos es una

tarea primordial para analizar su efecto en la evolucin de la epidemia. Sin embargo, esto no es
suficiente. Es necesario incluir efectos propios de la enfermedad por medio de los modelos utilizados
en epidemiologa. Por esta razn, se realiza una extensin del modelo en [8] donde la poblacin total de
vectores es descrita por un modelo SEI y la poblacin de humanos es descrita por un modelo SEIRS.

Modelo para la poblacin de mosquitos

El modelo SEI divide cada una de las tres poblaciones de vectores en tres compartimentos, susceptibles
(S), expuestos (E) e infectados (I). Se supone que cada nuevo nacimiento depende de la distribucin
gentica de los diferentes genotipos detallada en la seccin 4.1, adems, todos los nacimientos son
considerados como poblacin susceptibles al contagio. La poblacin de mosquitos susceptibles pasa
a ser expuesta a una tasa conocida como la tasa de contactos exitosos entre mosquitos y humanos.
Los mosquitos expuestos permanecen en este estado el tiempo que tarda la maduracin del parsito.
Pasado este tiempo los vectores pasan al compartimento de infectados. Se considera que los mosquitos
no se recuperan ni adquieren inmunidad y que mueren a una tasa independiente de la infeccin y del
tamao de la poblacin. En el modelo el tiempo de maduracin del parsito se toma como una tasa
de migracin Vv entre las etapas de expuestos e infectados, esta tasa es el reciproco del tiempo de
duracin del periodo de maduracin.

La tasa efectiva de contactos entre la poblacin de mosquitos y humanos se define como el nmero
de contactos por unidad de tiempo que puede conducir a la infeccin de uno de los individuos si
el otro individuo estaba infectado. Esta tasa depende de los siguientes factores: (i) el nmero de
picaduras por mosquito; (ii) la probabilidad de transmisin del parsito entre las poblaciones; (iii)
el nmero de individuos por poblacin. A partir de estos parmetros, la tasa de contactos efectiva
es deducida como: sea av el nmero de picadas por mosquito por unidad de tiempo, dado que slo
los humanos infectados (Hi ) y recuperados (Hr ) son infecciosos para los mosquitos, y que slo la
poblacin de mosquitos susceptible se puede contagiar, entonces, el nmero potencial de picadas es
av Hi Ms /Nh ms av Hr Ms /Nh . Sin embargo, slo una proporcin cvh y cvh de estas picadas termina en
una infeccin exitosa [41]. La probabilidad de ser infectado por un humano recuperado cvh es menor
que la probabilidad de infeccin por un humano infectado cvh .

 
av cvh Hi av cvh Hr
Mosquitos infectados por unidad de tiempo = + Ms (4.16)
Nh Nh

Donde Ms es la poblacin susceptible de cualquiera de los tres genotipos y Nh es el nmero total de

humanos. Al igual que el modelo para la reproduccin entre los mosquitos, el modelo SEI representa
las proporciones de mosquitos de cada genotipo que se encuentran en cada compartimento. El modelo
completo se presenta a continuacin:
Vectores silvestres
 
1 cvh Hi + cvh Hr
Xs = x (X + Z)2 av Xs Xs Xs (4.17)
2 Nh
 
cvh Hi + cvh Hr
Xe = av Xs Vv Xe Xe Xe (4.18)
Nh
Xi = Vv Xe Xi Xi (4.19)

26
 Vectores homocigotos transgnicos
 
1 2 cvh Hi + cvh Hr
Ys = x (Y + Z) av Ys Ys Ys (4.20)
2 Nh
 
cvh Hi + cvh Hr
Ye = av Ys Vv Ye Ye Ye (4.21)
Nh
Yi = Vv Ye Yi Yi (4.22)

Vectores heterocigotos transgnicos

 
1 1 cvh Hi + cvh Hr
Zs = 2x (X + Z)(Y + Z) av Zs Zs Zs (4.23)
2 2 Nh
 
cvh Hi + cvh Hr
Ze = av Zs Vv Ze Ze Ze (4.24)
Nh
Zi = Vv Ze Zi Zi (4.25)

Al representar como Xs , Xe , Xi la proporcin de vectores silvestres en cada compartimento, Ys ,

Ye , Yi la proporcin de vectores transgnicos homocigotos en cada compartimento y Zs , Ze , Zi la
fraccin de vectores transgnicos heterocigotos en cada compartimento. Se tiene por definicin que
X = Xs + Xe + Xi , Y = Ys + Ye + Yi y Z = Zs + Ze + Zi . Por lo tanto, garantizando que X + Y + Z = 1
se cumpla en todo instante de tiempo, las ecuaciones (4.17) a (4.25) corresponden exactamente al
comportamiento global representado en las ecuaciones (4.14) y (4.15). Dado que el modelo representa
las proporciones de vectores en cada compartimento, se puede expresar la proporcin de mosquitos
silvestres expuestos en funcin de las dems proporciones Xe = 1 Xs Xi Y Z reduciendo las
ecuaciones para los vectores silvestres.

 
1 cvh Hi + cvh Hr
Xs = x (X + Z)2 av Xs Xs Xs (4.26)
2 Nh
Xi = Vv (1 Xs Xi Y Z) Xi Xi (4.27)

Modelo para la poblacin de humanos

El modelo SEIR implementado divide la poblacin de humanos en cuatro compartimentos: suscepti-
bles (Hs ), expuestos (He ), infectados (Hi ) y recuperados (Hr ). Se supone que los humanos ingresan a
la clase susceptible a una tasa constante de nacimientos o por la prdida de inmunidad de los humanos
recuperados. Cuando un humano susceptible sufre la picadura de un mosquito infectado de cualquiera
de los tres genotipos (no se consideran la modificacin gentica 100 % eficaz), existe la probabilidad
que este sea infectado por el parsito y pase a ser un humano expuesto a la enfermedad. El parsito se
aloja en el hgado y pasado un tiempo de maduracin se transforma a su siguiente fase generando as
sntomas en el humano y haciendo que este pase al estado de infectado. En el estado infectado adems
de la reproduccin del parsito este se desarrolla en la fase infecciosa para los mosquitos. Despus de
un tiempo el humano adquiere inmunidad al parsito y pasa a ser un humano recuperado, a pesar
de no presentar sntomas de la enfermedad el humano puede transmitir el parsito a un mosquito
susceptible. Los humanos slo permanece un cierto periodo de tiempo como recuperados, al finalizar
este periodo vuelven a convertirse en humanos susceptibles a la enfermedad. Los humanos salen de la
poblacin por muerte natural y por muerte inducida por la enfermedad, no se consideran fenmenos
de emigracin e inmigracin. En el modelo el periodo de maduracin (Vh ), el periodo de infeccin (h )
y el periodo de inmunidad () se representan como tasas de migracin de un estado a otro, las cuales
son el reciproco del tiempo de duracin de cada uno de los periodos.

La tasa de contactos exitosos entre la poblacin de humanos y mosquitos se deduce de forma similar
a la deducida en el modelo para los mosquitos. Suponiendo que la poblacin de mosquitos infecciosos
para los humanos, est compuesta por las proporciones de mosquitos infectados de las tres poblaciones

27
Xi = xi /Nv , Yi = yi /Nv , Zi = zi /Nv y que la probabilidad de ser infectado por un mosquito silvestre,
transgnico homocigoto o transgnico heterocigotos es cx , cy , cz respectivamente, la tasa de contactos
exitosos queda representada como:

 
a v c x X i Nv a v c y Y i Nv a v c z Z i Nv
Humanos infectados por unidad de tiempo = + + Hs (4.28)
Nh Nh Nh
Experimentalmente se ha encontrado que la poblacin transgnica bloquea la infeccin con una
efectividad entre el 85 % y el 100 % [22, 29]. Por tal razn, la probabilidad de infeccin de un humano
a partir de la picadura de un mosquito trangnico se considera como una proporcion muy pequea de
la probabilidad de infeccin a partir de la picadura de un vector silvestre. Esto se representa como una
infectividad relativa de los mosquitos transgnicos respecto a la infectividad de los mosquitos silvestres
cy = cx y cz = cx . El modelo SEIR que representa la dinmica de la poblacin de humanos es:

 
Xi + Yi + Zi
Hs = h Nh + Hr c x Nv a v H s h H s (4.29)
Nh
 
Xi + Yi + Zi
He = c x Nv a v Hs V h He h He (4.30)
Nh
Hi = Vh He h Hi i Hi h Hi (4.31)
Hr = h Hi Hr h Hr (4.32)

Con el modelo epidemiolgico para la poblacin de humanos y la poblacin de vectores, se genera un

nuevo modelo compuesto por doce ecuaciones diferenciales en trminos de proporciones de individuos.
El diagrama compartimental del modelo total se muestra en la figura 4.1.

 
1 cvh Hi + cvh Hr
Xs = x (X + Z)2 av Xs Xs Xs (4.33)
2 Nh
Xi = Vv (1 Xs Xi Y Z) Xi Xi (4.34)

Silvestres (S) Homocigotos (S) Heterocigotos (S)

Silvestres (E) Homocigotos (E) Heterocigotos (E)

Silvestres (I) Homocigotos (I) Heterocigotos (I)

Poblacin de Vectores

Humanos (S) Humanos (E) Humanos (I) Humanos (R)

Poblacin de Humanos

Figura 4.1: Diagrama compartimental del modelo completo.

28
  
1 2 cvh Hi + cvh Hr
Ys = x (Y + Z) av Ys Ys Ys (4.35)
2 Nh
 
cvh Hi + cvh Hr
Ye = av Ys Vv Ye Ye Ye (4.36)
Nh
Yi = Vv Ye Yi Yi (4.37)

 
1 1 cvh Hi + cvh Hr
Zs = 2x (X + Z)(Y + Z) av Zs Zs Zs (4.38)
2 2 Nh
 
cvh Hi + cvh Hr
Ze = av Zs Vv Ze Ze Ze (4.39)
Nh
Zi = Vv Ze Zi Zi (4.40)

 
Xi + Yi + Zi
Hs = h Nh + Hr c x Nv a v Hs h Hs (4.41)
Nh
 
Xi + Yi + Zi
He = c x Nv a v Hs V h H e h H e (4.42)
Nh
Hi = Vh He h Hi i Hi h Hi (4.43)
Hr = h Hi Hr h Hr (4.44)

El modelo est definido para el conjunto .


 Xs 0
Xs



Xi 0



Xi



Ys 0



Ys



Ye 0



Ye



Yi 0



Yi



Zs 0



Zs

12 
= R Ze 0 (4.45)
Ze

Zi 0


Zi



X + Y + Z = 1

Hs



Hs 0


He



He 0


Hi



Hi 0


Hr



Hr 0


Las variables de estado del modelo final se resumen en la tabla 4.2. Los parmetros del modelo se
detallan en la siguiente seccin.

4.3 Parmetros del modelo

Los parmetros escogidos para este modelo, son los mismos que los tomados en el trabajo realizado
por Chitnis et al. [8]. En un trabajo posterior Chitnis et al. [9] realiz un estudio de sensibilidad a los
parmetros de un modelo SEI para la poblacin de vectores y SEIR para la poblacin de humanos.
Chitnis et al. mostraron, entre otras cosas, que los valores numricos tomados para estos parmetros
caracterizaban una zona de alta incidencia de malaria. Los valores numricos para cada uno de los
parmetros se muestran en la tabla 4.3.

4.4 Limitaciones del modelo

El modelo desarrollado en este captulo representa adecuadamente la dinmica de la epidemia afectada
por la introduccin de una poblacin de vectores transgnicos. Sin embargo, algunas representaciones

29
 Tabla 4.2: Variables de estado del modelo
Xs : Proporcin de vectores silvestres susceptibles
Xi : Proporcin de vectores silvestres infectados
Ys : Proporcin de vectores transgnicos homocigotos susceptibles
Ye : Proporcin de vectores transgnicos homocigotos expuestos
Yi : Proporcin de vectores transgnicos homocigotos infectados
Zs : Proporcin de vectores transgnicos heterocigotos susceptibles
Ze : Proporcin de vectores transgnicos heterocigotos expuestos
Zi : Proporcin de vectores transgnicos heterocigotos infectados
Hs : Proporcin de humanos susceptibles
He : Proporcin de humanos expuestos
Hi : Proporcin de humanos infectados
Hr : Proporcin de humanos recuperados

de los procesos (como en la gran mayora de modelos) son resultado de una serie de simplificaciones
y suposiciones realizadas al momento de modelar. Por lo tanto es necesario nombrar una serie de
limitaciones a tener en cuenta a la hora de sacar conclusiones respecto a sus resultados.

1. No se considera una distribucin de las poblaciones por la edad reproductiva. Por tal razn, la
tasa de nacimientos depende del tamao total de la poblacin y no del nmero de individuos en
edad reproductiva.

2. Se considera la herencia del gen 100 % efectiva debido a los reportes experimentales sobre el

Tabla 4.3: Parmetros para el modelo propuesto

x 0,13 Tasa de nacimiento vectores silvestres time1

0,5 < < 1,5 Tasa de nacimiento relativa vectores transgnicos homocigotos time1
0,5 < < 1,5 Tasa de nacimiento relativa vectores transgnicos heterocigotos time1
h 7,666 105 Tasa de nacimiento de los humanos time1
0,033 Tasa de muerte de los vectores (Igual para todas las poblaciones) time1
h 4,212 10 5
Tasa de muerte de los Humanos time1
h 3,704 103 Tasa de recuperacin de los Humanos time1
av 0,6 Nmero de veces en promedio que un vector pica a un humano time1
cx 2,00 102 Probabilidad de infeccin de un vector silvestre infectado a un humano sano
0<<1 Relacin de infectividad entre un vector transgnico y uno vector silvestre
cvh 0,833 Probabilidad de infeccin de un humano infectado a un vector sano
cvh 8,333 10 2
Probabilidad de infeccin de un humano recuperado a un vector sano
Vv 0,100 Tasa de progreso de los vectores expuestos en vectores infectados time1 .
Vh 8,333 102 Tasa de progreso de los humanos expuestos en humanos infectados time1 .
1,460 102 Tasa de prdida de inmunidad de los humanos time1 .
i 3,454 10 4
Tasa de muerte inducida por la enfermedad time1 .

30
 estudio de la herencia en ms de veinte generaciones [29]. Si esto no fuera cierto, las proporciones
de Hardy-Weinberg se veran ligeramente afectadas.

3. Se supone que la ventaja en la aptitud de los vectores transgnicos es igual para hembras y
machos. Sin embargo, esto no es del todo cierto porque slo las hembras del mosquito son
contagiadas con el parsito, lo que conducira a que slo las hembras se vieran beneficiadas al
impedir que el parsito abandone su intestino [28].

4. No se considera variacin temporal de los parmetros, por lo cual no se incluye en forma explicita
variables climticas. Sin embargo, esto se puede incluir con variaciones en el tiempo del ciclo
gonotrfico, el cual es el inverso de av [4].

5. La infectividad relativa de la poblacin de mosquitos transgnicos no se considera dependien-

te de la densidad de humanos infectados. Tampoco considera diferencia en la resistencia a la
transmisin del parsito entre homocigotos y heterocigotos, lo que quiere decir que con una sola
copia del gen es suficiente para ser resistente a la transmisin.
6. Se adopt para los valores de , y un rango de valores posibles deducidos de los reportes
encontrados en la literatura [33, 28]. Sin embargo, estos valores no representan una situacin
real en la naturaleza debido a que la introduccin de mosquitos transgnicos an no ha sido
reportado.

7. Se considera que slo es posible mutacin del parsito al inicio de la invasin y se representa con
aumento en el valor de al momento de la introduccin. No se considera mutaciones del parsito
despus de la introduccin, tampoco cuando las poblaciones ya han llegado al equilibrio.

4.5 Resumen
En este captulo se desarroll un modelo para representar la dinmica de la epidemia en un escenario
de control por medio de la introduccin de una poblacin de mosquitos transgnicos. El modelo se
desarroll en dos pasos: el primer paso consisti en la caracterizacin del proceso de reproduccin sexual
y herencia entre una poblacin de mosquitos silvestres y una poblacin de mosquitos transgnicos. El
resultado del primer paso fue un modelo gentico compuesto por tres genotipos: mosquitos silvestres
(X), mosquitos transgnicos homocigotos (Y ) y mosquitos transgnicos heterocigotos (Z). A partir
del modelado gentico se caracteriz la probabilidad de obtener un descendiente de cada genotipo por
cada nacimiento. El segundo paso consisti en aplicar los resultados obtenidos con el modelo anterior
dentro de un modelo clsico en epidemiologa. El modelo epidemiolgico qued compuesto por un
modelo SEI para cada una de las tres poblaciones de vectores y un modelo SEIR para la poblacin
de humanos. Se plante la tasa de contactos exitosos entre la poblacin de humano y mosquitos,
considerando las poblaciones de mosquitos transgnicos. No se consideraron fenmenos de migracin,
ni una transicin directa de los humanos infectados a humanos susceptibles. Luego, se present en
forma de resumen el sistema de doce ecuaciones diferenciales ordinarias, para representar la dinmica
global de la epidemia en presencia de las tres poblaciones de vectores. Finalmente se presentaron los
parmetros del modelo correspondientes a una zona de alta incidencia de malaria y las limitaciones
del mismo.

31
Captulo 5

Anlisis y simulaciones del modelo

El anlisis de los modelados realizados para representar la dinmica de la malaria se puede abordar
desde diferentes puntos de vista. Generalmente esto depende del nmero de escenarios naturales que
se quiere representar con el modelo, ya que entre ms fenmenos se buscan incluir dentro del modelo,
este adquiere mayor complejidad y en ocasiones pierde interpretacin biolgica. El anlisis se puede
orientar para ser usado en la comparacin de forma sistemtica de los efectos de diferentes alternativas
de control. Adems, se puede utilizar para evaluar situaciones supuestas de control identificando las
condiciones mnimas que se deben cumplir para conducir al xito de la estrategia de control. En este
captulo, se muestra el anlisis realizado al modelo que representa el efecto de una estrategia de control
gentico sobre la dinmica de la epidemia. El anlisis est compuesto por tres secciones principales:
en la primera seccin se hallan los puntos de equilibrio del modelo de la poblacin de vectores y se
estudia su estabilidad. A partir del anlisis de estabilidad de los equilibrios se caracterizan las diferentes
trayectorias y se halla la condicin mnima para la invasin en una trayectoria de subdominancia. En
la segunda seccin se considera el modelo completo y se estudia el efecto sobre la epidemia de las
trayectorias caracterizadas en la seccin anterior. En la siguiente seccin se realiza una anlisis de
bifurcaciones para el modelo completo y se corroboran los resultados de las secciones anteriores. Para
finalizar se realiza una interpretacin biolgica de cada uno de los resultados obtenidos y se plantean
las diferentes circunstancias en las que sera posible garantizar el xito de la estrategia de control
gentico representada.

5.1 Anlisis del modelo de la introduccin de una poblacin de vectores

transgnicos
El modelo resumido por las ecuaciones (4.14) y (4.15) representa la dinmica global de la poblacin
de vectores, independientemente de los estados de infeccin en los cuales se encuentran los mosquitos.
Este proceso por tanto, se puede analizar cmo un proceso independiente de la poblacin de humanos
y de la epidemia.

Puntos de equilibrio
Los puntos de equilibrio (PE) del sistema compuesto por las tres poblaciones de mosquitos, deben
satisfacer la expresin X = Y = 0. Igualando las ecuaciones (4.14) y (4.15) a cero y factorizando la tasa
de nacimientos de los mosquitos silvestres se obtiene el siguiente sistema de ecuaciones algebraicas.

2 2
0 = (1 + X Y ) (1 X) (1 X + Y ) X 2 (1 X + Y ) (1 + X Y ) X (5.1)
2 2
0 = (1 + X Y ) Y + (1 X + Y ) (1 Y ) 2 (1 X + Y ) (1 + X Y ) Y (5.2)

A partir de las ecuaciones anteriores, se observa la dependencia de los puntos de equilibrio a

las tasas de nacimiento relativas y de los vectores transgnicos homocigotos y heterocigotos,

33
respectivamente. Resolviendo analticamente las ecuaciones (5.1) y (5.2) se obtienen tres soluciones
al sistema algebraico que corresponden a los equilibrios para la poblacin silvestre Xe y la poblacin
homocigota transgnica Ye . A partir de este resultado se puede calcular los equilibrios para la poblacin
transgnica heterocigota Ze como Ze = 1 Xe Ye . La primera solucin del sistema corresponde al
caso en el que slo la poblacin de mosquitos silvestres sobrevive.

X1 1
E1 : Y1 = 0 (5.3)
Z1 0
La segunda solucin representa el caso en el cual la invasin prospera, conduciendo a un estado en
el que slo sobrevive la poblacin de mosquitos transgnicos homocigotos.

X2 0
E2 : Y2 = 1 (5.4)
Z2 0
La tercera solucin describe un comportamiento donde las tres poblaciones de mosquitos sobrevi-
T
ven. Las siguientes expresiones resumen la localizacin del punto de equilibrio E3 : X3 Y 3 Z 3 ,


en trminos de y .

2
( )
X3 = (5.5)
(2 1) ( 2 )
2
( 1)
Y3 = (5.6)
(2 1) ( 2 )


1 + 4 ( + 1) 2 +
Z3 = (5.7)
(2 1) ( 2 )

E2
X
+
Y
=
1

S3
Y

E3

X E1
Figura 5.1: Ubicacin de los puntos de equilibrio sobre el conjunto S3 .

Los valores del punto de equilibrio E3 representan la composicin de la poblacin en el equilibrio en

trminos de proporciones. Por tanto, slo se consideran los puntos dentro del conjunto 0 X, Y 1
por tener interpretacin biolgica. Esto significa que todas las soluciones se deben encontrar dentro
del conjunto (smplex):

34
 S3 = (X, Y, Z) R3 : 0 x, y, z 1 y X + Y + Z = 1 (5.8)


El equilibrio E3 tambin se denomina punto de coexistencia puesto que est localizado en el interior
del conjunto S3 . Los equilibrios E1 y E2 estn localizados en los vrtices del conjunto (Ver figura 5.1).

Estabilidad de los equilibrios

El proceso de invasin de la poblacin de mosquitos silvestres, ser conducido por la introduccin de
una proporcin pequea de mosquitos transgnicos respecto al tamao total de la poblacin. Por lo
tanto un anlisis de estabilidad en el sentido de Lyapunov ser suficiente para establecer la estabilidad
de los puntos de equilibrio (apndice A.1). La teora de Lyapunov afirma que un punto de equilibrio
se define estable si todas las soluciones que inician en cercanas del punto de equilibrio permanecen en
las cercanas al punto de equilibrio. Esto quiere decir que bajo ciertas circunstancias de inestabilidad
del punto de equilibrio endmico, este se puede conducir a alguno de los otros dos puntos de equilibrio
donde la invasin prospera, slo con una pequea introduccin de mosquitos transgnicos. Por otro
lado, en el caso hipottico en el cual la poblacin silvestre es barrida completamente por los mosquitos
transgnicos, la estabilidad garantiza que no es posible una re-invasin por una pequea proporcin
de mosquitos silvestres.

Para analizar la estabilidad de las soluciones de estado estacionario, se evala la matriz Jacobiana
en cada punto de equilibrio. Un punto de equilibrio es estable si todos los valores propios de la matriz
Jacobiana tienen parte real negativa. Si alguno de los valores propios tiene parte real positiva, entonces
el punto de equilibrio es inestable y las soluciones que comiencen en una vecindad convergern a otro
punto de equilibrio.

1. La matriz Jacobiana del sistema, evaluada en el punto de equilibrio E1 (X = 1, Y = 0) corres-

ponde a: " #
1 +
J1 = x (5.9)
0 1

Los valores propios son x (1 ) y x . Este PE es estable tras una invasin, slo si los
vectores transgnicos heterocigotos son menos aptos que los vectores silvestres; es decir si la
aptitud relativa de los mosquitos transgnicos heterocigotos es menor que uno ( < 1).

Inestable

1.0

Estable

0.5
0.5 1.0

Figura 5.2: Estabilidad de E3 en trminos de y .

35
 Por el contrario si > 1, el punto E1 es inestable, lo cual significa que la poblacin de mosquitos
silvestres puede ser invadida. Adems, se puede observar que los valores propios son indepen-
dientes de la aptitud relativa de los vectores transgnicos homocigotos . Por tanto, para que la
invasin tenga xito, slo es necesario garantizar que los mosquitos transgnicos heterocigotos
tengan mayor aptitud que los mosquitos silvestres.

2. En el punto E2 , donde toda la poblacin corresponde a mosquitos homocigotos transgnicos

(X = 0, Y = 1) la matriz Jacobiana es:
" #
0
J2 = x (5.10)
+

Los valores propios son x y x ( ). En este caso E2 es linealmente estable cuando

( > ). Es decir los mosquitos transgnicos homocigotos deben tener una mayor aptitud que los
vectores heterocigotos. En el caso en el que los mosquitos heterocigotos fueran ms aptos que
los dems genotipos, esto garantizara que no se perdiera el alelo silvestre, por lo cual no sera
posible barrer con los mosquitos silvestres y E2 sera inestable. Es necesario resaltar que para
garantizar la estabilidad de E2 no es necesario que > 1. Esa condicin corresponde a un caso
especial denominado Subdominancia que ser analizado en una seccin posterior.

3. En el punto denominado de coexistencia E3 que corresponde a las ecuaciones (5.5) a (5.7), la

matriz Jacobiana est dada por la siguiente expresin:
" #
x ( 1)
J3 = (5.11)
2 1 ( 1) ( )

Los valores propios estn dados por:

2
1 = x (5.12)
2 1
( 1) ( )
2 = x (5.13)
2 1

0.9

0.8

0.7

0.6
Y

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
X

Figura 5.3: Localizacin de los equilibrios E3 (, ), estables (rojo) e inestables (azul).

36
 Para todos los puntos definidos dentro del conjunto S3 , se puede observar que 2 < 0 si se cum-
plen las siguientes condiciones: > 1 y > . Adems, tambin se garantiza que 2 1 > 0.
Ahora 1 < 0 se cumple bajo las mismas condiciones dado que > 1, 2 > > . Por tanto, si
> 1 y > se satisfacen, el punto de equilibrio E3 es estable (ver figura 5.2).

Para algunas combinaciones de valores de y , E3 genera puntos por fuera de S3 . La figura

5.3 muestra la localizacin de todos los puntos de equilibrio estables e inestables que poseen
sentido biolgico. En esta figura se observa una curva que separa los puntos de equilibrio por
su estabilidad, cualquier punto que se encuentre por debajo de la curva es estable. Tambin,
se puede observar cmo se reduce la regin donde se pueden localizar los equilibrios, a medida
que las proporciones de las poblaciones se acercan a [1, 0] y [0, 1]. La figura 5.4 ilustra cmo los
valores de definen la estabilidad de los equilibrios. Se puede observar, que todos los equilibrios
por debajo de la curva de estabilidad corresponden a valores de > 1.
En la figura 5.5 se muestra cmo con el aumento del valor de las proporciones de las poblaciones
tienden a, X = 0; Y = 1 si es mayor que uno o X = 1; Y = 0 si es menor que uno. Tambin
se muestra que para los valores ms pequeos de es posible conducir la poblacin silvestre a
proporciones menores del 40 %. En especial, se puede observar que es posible reducir la poblacin
de los mosquitos silvestres a proporciones cercanas al 20 %, aun cuando la poblacin de mosquitos
homocigotos sea la menos apta; es decir para valores de < 1.

1 1.5

0.9 1.4

0.8 1.3

0.7 1.2

0.6 1.1
Y

0.5 1

0.4 0.9

0.3 0.8

0.2 0.7

0.1 0.6

0 0.5
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
X

Figura 5.4: Equilibrios E3 (, ), la barra de colores lateral representa el valor de .

Subdominancia
Como se plante en la seccin 3.2, el comportamiento de subdominancia se presenta cuando la aptitud
del genotipo heterocigoto es menor que la aptitud de ambos genotipos homocigotos, es decir cuando
< 1 y < . Sin embargo, la subdominancia se puede presentar de dos formas dependiendo de la
aptitud de los vectores transgnicos homocigotos. El primer caso se presentan cuando < 1 < ,
para este caso el comportamiento de subdominancia no es favorable a la invasin ya que una poblacin
menos apta (poblacin silvestre) est dominando la poblacin que se supone debera ser dominante. El
segundo caso representa un comportamiento en el cual la poblacin ms apta es la poblacin silvestre
< < 1. Sin embargo, dadas estas condiciones, es posible con una introduccin masiva de vectores
transgnicos homocigotos, barrer completamente la poblacin ms apta, en este caso la poblacin

37
silvestre.

1 1.5

0.9 1.4

0.8 1.3

0.7 1.2

0.6 1.1
Y

0.5 1

0.4 0.9

0.3 0.8

0.2 0.7

0.1 0.6

0 0.5
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
X

Figura 5.5: Equilibrios E3 (, ), la barra de colores lateral representa el valor de .

El comportamiento del equilibrio E3 se conoce como un punto de silla, para todos los valores de
y dentro de la siguiente regin:
{(, ) | > , < 1}
Dadas las caractersticas propias de un punto de silla, se puede afirmar que existe un conjunto
de rbitas que convergen a E3 . Estas rbitas componen los puntos de la variedad estable que a su
vez se convierte en una separatriz que divide las regiones de atraccin de cada uno de los otros dos
equilibrios. En el caso de subdominancia, el inters principal radica en caracterizar el tamao mnimo
de la poblacin de mosquitos homocigotos que se deben introducir para conducir a la invasin. Adems
de, caracterizar la variedad estable de E3 .

Lema 1. (Variedad estable de un punto de silla)1 Considere el sistema dinmico definido por el
siguiente campo vectorial:
X = f1 (X, Y ) (5.14)
Y = f2 (X, Y ) (5.15)
Donde f1 and f2 estn definidas por las ecuaciones (4.14) y (4.15), respectivamente. Entonces el punto
de equilibrio E3 es un punto de silla para > , < 1. La variedad estable est dada por una recta
de pendiente unitaria:
W s = {(X, Y ) |X = X3 + u, Y = Y3 + u, con u R}
Prueba. El conjunto W s se ilustra con la linea punteada en la figura 5.6. Si > , < 1, entonces
< < , entonces, 2 > 0 y + 1 > 2. De esta forma, los valores propios satisfacen:
2

2
1 = x <0
2 1
( 1) ( )
2 = x >0
2 1
1 El lema y el teorema 1 fueron desarrollados por el ingeniero Hernando Daz en [12]

38
 E2

X
+
Y
=
1
Y

Ws

E3

X E1
Figura 5.6: Retrato de fase de la dinmica de la poblacin. La variedad estable W s del equilibrio
E3 est representada por la linea punteada. Las condiciones iniciales sobre la diagonal X + Y = 1
representan una invasin slo con mosquitos homocigotos.

Por lo tanto, E3 es un punto de silla. El vector propio asociado al valor propio estable 1 corres-
T
ponde al vector v1 = 1 1 , el cual es independiente de los parmetros. El espacio tangente en la


direccin del vector propio v1 es la variedad estable. De hecho, el conjunto W s es un conjunto inva-
riante para el campo vectorial definido en las ecuaciones (4.14) y (4.15). De esta forma, para cualquier
u R,

X (X3 + u, Y3 + u) = Y (X3 + u, Y3 + u)
2
X = Y = x u
+ 1 2
T T
Dado que el conjunto es invariante, esto implica que si X(to ) Y (to ) W s entonces X(t)
 
Y (t)
W s , t > to y, a partir de esto se deduce que W s es la variedad estable de E3 .

Teorema 1. (Tamao mnimo de la condicin inicial para una invasin exitosa) Se supone que
la dinmica del proceso de reproduccin entre la poblacin de vectores invasores y la poblacin de
mosquitos silvestres satisface las ecuaciones (4.14) y (4.15). Sea la aptitud relativa de los vectores
homocigotos que conducen la invasin y sea la aptitud relativa de los vectores heterocigotos. Para
> , < 1, la poblacin silvestre ser invadida si la condicin inicial de la introduccin de mosquitos
homocigotos satisface,
1
Y (0) > Yt = (5.16)
+ 1 2
Prueba. Como el Lema 1 muestra, para un rango de parmetros dado, el punto de equilibrio E3
es un punto de silla. Se puede ver que para el mismo rango de parmetros los equilibrios E1 y E2
son nodos estables. Adems, el lema tambin muestra que el conjunto representado por la linea recta
que cruza por E3 con pendiente unitaria W s , es un conjunto invariante para la dinmica del sistema
(variedad estable de E3 ). Por lo tanto, esta tambin corresponde a una separatriz para las rbitas que
convergen a E1 o E2 .

39
 E2

X
+
Y
=
1
Yt

E3
Y3

X 3 Y3 X3 Xt E1

Figura 5.7: Tamao mnimo de la condicin inicial para un invasin exitosa, para > , < 1. La
invasin es exitosa slo para condiciones iniciales de la invasin mayores que Yt .

La condicin inicial que conduce a una invasin de mosquitos transgnicos est sujeta a localizarse
sobre la diagonal X + Y = 1, por considerarse la poblacin total constante. Por lo tanto, las rbitas
originadas a un lado de la variedad estable W s , debern mantenerse en el mismo lado en todo instante
de tiempo. Esto implica que si la condicin inicial para la invasin Y (0) satisface la expresin Y (0) >
Yt , entonces, las rbitas convergern al equilibrio E2 donde toda la poblacin de mosquitos est
constituida slo por el genotipo transgnico homocigoto. El valor mnimo de la invasin Yt se calcula
como (ver figura 5.7):

Y t Y 3 = Xt X3
Y t + Xt = 1
 
Y 3 X3 + 1
Yt =
2

Reemplazando las coordenadas del punto de silla E3 dadas por las ecuaciones (5.5) a (5.7) se llega
a la siguiente expresin para Yt :

1
Yt =
+ 1 2

5.2 Simulaciones y resultados

En esta seccin se retoma el modelo completo de la dinmica de la epidemia, representado por las
ecuaciones (4.33) a (4.44), para simular los efectos de la invasin en el comportamiento final de la
prevalencia de la enfermedad. Las primeras simulaciones buscan representar condiciones especficas
del efecto de los equilibrio E1 , E2 y E3 en la epidemia. Estas simulaciones se realizaron para una
condicin inicial relativamente pequea respecto al tamao total de la poblacin (1 % de la poblacin
total), para diferentes valores de la aptitud relativa de los mosquitos transgnicos homocigotos () y
de la aptitud relativa de los mosquitos transgnicos heterocigotos (). Se supuso la efectividad de la
refraccon al parsito del 95 %, es decir una infectividad relativa de = 0,05 y los dems valores de la

40
 1
V. Susceptibles
0.9 V. Expuestos
V. Infectados
0.8
Proporcin de Vectores

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Tiempo (aos)

Figura 5.8: Dinmica de la poblacin de vectores silvestres antes de la invasin.

1
Humanos (S)
0.9 Humanos (E)
Humanos (I)
0.8
Proporcin de Humanos

Humanos (R)
0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Tiempo (aos)

Figura 5.9: Dinmica de la poblacin de humanos antes de la invasin (Equilibrio endmico).

tabla 4.3 se consideraron constantes.

Las simulaciones posteriores muestran los efectos en la epidemia de las variaciones en la condicin
inicial. As como, los efectos de variaciones en el parmetro , que afecta directamente la dinmica
de la epidemia y no la dinmica de la reproduccin en los vectores. Esto se realiza con el objetivo
de simular condiciones para reportadas en la literatura [22]. La implementacin del modelo y las
simulaciones se realizaron numricamente, usando Matlab.

Efecto de la invasin en la dinmica de la epidemia

Antes de la introduccin de la poblacin transgnica, el comportamiento de las poblaciones de hu-
manos y mosquitos est representado por el estado endmico de la enfermedad, debido al conjunto

41
de parmetros escogido. En la figura 5.8 se observa la dinmica de la poblacin de vectores silvestres
antes de la invasin y en la figura 5.9 se ilustra la dinmica de la poblacin de humanos la cual tiende
a un punto de equilibrio endmico.

1
V. Silvestres
V. Homocigotos
0.8 V. Heterocigotos
Proporcin de Vectores

0.6

0.4

0.2

0.2
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Tiempo (aos)

Figura 5.10: Dinmica de la poblacin de vectores para = 1,05, = 1,01 y = 0,05

1
Humanos (S)
Humanos (E)
0.8 Humanos (I)
Proporcin de Humanos

Humanos (R)

0.6

0.4

0.2

0.2
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Tiempo (aos)

Figura 5.11: Dinmica de la poblacin de humanos para = 1,05, = 1,01 y = 0,05

El punto de equilibrio endmico para las poblaciones de humanos y vectores silvestres, se toma
como condicin inicial para las simulaciones de la invasin. En este punto de equilibrio, la poblacin
de mosquitos silvestres que se encuentra infectada corresponde aproximadamente al 26 % de la pobla-
cin total. La poblacin de humanos infectados (prevalencia) corresponde al 39 % de la poblacin de
humanos. El punto de equilibrio endmico se resume en la tabla 5.1.

Partiendo del punto de equilibrio endmico, el comportamiento de la invasin suponiendo > y

> 1 se presenta en las figuras 5.10 y 5.11. Segn el anlisis realizado en la seccin anterior, para estas

42
 1
V. Silvestres
0.9 V. Homocigotos
V. Heterocigotos
0.8
Proporcin de Vectores

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Tiempo (aos)

Figura 5.12: Dinmica de la poblacin de vectores para = 1,05, = 1,01 y = 0,05

Tabla 5.1: Punto de equilibrio endmico

Hs He Hi Hr Vs Ve Vi

0.4920 0.0187 0.3900 0.0993 0.3940 0.3425 0.2635

condiciones el equilibrio E2 es estable, lo que significa que slo sobrevive la poblacin de mosquitos
homocigotos. El efecto sobre la epidemia, es la reduccin total de los humanos infectados pasados
aproximadamente 10 aos. Sin embargo, este caso no es el escenario esperado segn Marrelli et al y
Lambrechts et al, ya que ellos afirman que, existe un costo por ser homocigoto al transgn [34], [28].
Esto causara que el genotipo homocigoto no fuera el ms apto.

1
Humanos (S)
0.9 Humanos (E)
Humanos (I)
0.8
Proporcin de Humanos

Humanos (R)
0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Tiempo (aos)

Figura 5.13: Dinmica de la poblacin de humanos para = 1,03, = 1,05 y = 0,05

43
 0.7
Humanos (S)
Humanos (E)
0.6
Humanos (I)
Proporcin de Humanos

Humanos (R)
0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Tiempo (aos)

Figura 5.14: Dinmica de la poblacin de humanos para = 0,99, = 1,05 y = 0,05

Ahora, se considera un caso para el cual > y > 1, es decir los mosquitos homocigotos son me-
nos aptos que los mosquitos heterocigotos debido al costo asociado a ser homocigoto para el transgn.
Sin embargo, el costo no es suficiente para reducir su aptitud por debajo de la aptitud de los mosquitos
silvestres. En la figura 5.12 se presenta el comportamiento de la poblacin de vectores que corresponde
al comportamiento de coexistencia de E3 . El efecto de este comportamiento sobre la epidemia se ilustra
en la figura 5.13. Es importante resaltar que la epidemia se reduce a niveles cercanos a cero pasados
ocho aos de la invasin, lo que implica que este caso sera ms efectivo que el caso anterior. Adems,
la simulacin muestra que es posible erradicar la epidemia, sin la necesidad de barrer completamen-
te con la poblacin de mosquitos silvestres, la cual se encuentra alrededor del 7 % de la poblacin total.

0.9 V. Silvestres
V. Homocigotos
0.8 V. Heterocigotos
Proporcin de Vectores

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Tiempo (aos)

Figura 5.15: Dinmica de la poblacin de vectores para = 0,99, = 1,05 y = 0,05

Uno de los resultados ms importantes del anlisis de la seccin anterior, es la condicin impuesta
sobre la aptitud de los mosquitos heterocigotos. Si se satisface que > 1, se garantiza el xito de

44
la invasin por medio de una pequea proporcin de mosquitos homocigotos. La simulacin de este
escenario se presenta en la figura 5.14 para = 0,99 y = 1,05. Aunque, los mosquitos homocigotos
tienen la mayor aptitud, la poblacin de humanos infectados no se reduce y la invasin no tiene xito.

0.9 Humanos (S)

Humanos (E)
0.8 Humanos (I)
Proporcin de Humanos

Humanos (R)
0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0
0 1 2 3 4 5 6 7
Tiempo (aos)

Figura 5.16: Dinmica de la poblacin de humanos para = 1,5, = 0,975 y = 0,05

1
V. Silvestres
0.9 V. Homocigotos
V. Heterocigotos
0.8
Proporcin de Vectores

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0
0 1 2 3 4 5 6 7
Tiempo (aos)

Figura 5.17: Dinmica de la poblacin de vectores para = 1,5, = 0,975 y = 0,05

El comportamiento de la poblacin de vectores se presenta en la figura 5.15. Este comportamiento

se debe principalmente a la relacin en la que se encuentran inicialmente las poblaciones. Bajo estas
condiciones, la probabilidad de generar descendientes heterocigotos en las primeras generaciones, es
mayor que la probabilidad de generar descendientes homocigotos. Por lo tanto, la mayora de descen-
dientes de padres homocigotos sern mosquitos heterocigotos, lo cual se puede interpretar como una
reduccin en la frecuencia del gen de la poblacin generacin tras generacin.

45
 1
Humanos (S)
Humanos (E)
0.8 Humanos (I)
Proporcin de Humanos

Humanos (R)

0.6

0.4

0.2

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Tiempo (aos)

Figura 5.18: Comparacin de la dinmica de la poblacin de humanos a partir de una invasin de:
mosquitos homocigotos (linea discontinua) y mosquitos heterocigotos (linea continua) para = 1,03,
= 1,05 y = 0,05

Marrelli et al realizaron una investigacin para tratar de caracterizar experimentalmente la aptitud

de cada genotipo [33]. Ellos encontraron que los valores = 0,975 y = 1,5 podan ser admisibles ya
que el costo de ser transgnico al parecer estaba slo asociado al genotipo homocigoto. Estos valores
se simularon para la misma condicin inicial y el mismo valor de de las simulaciones anteriores.

Los resultados de la simulacin en la figura 5.16, muestran que sera posible conducir a la poblacin
de humanos infectados a un nivel alrededor del 1.5 % pasados siete aos, pero finalmente la poblacin
se reduce aproximadamente a cero despues de 19 aos. La dinamica de la poblacin de vectores para
estas condiciones en los parmetros, corresponde al comportamiento del equilibrio E3 . Sin embargo,
la figura 5.17 ilustra una distribucin de las proporciones de los genotipos diferente a la distribucin
de la figura 5.12. En este caso la poblacin de mosquitos silvestres se estabiliza alrededor del 21 % de
la poblacin total.
Hasta ahora la condicin inicial de la introduccin del transgn en la poblacin de mosquitos
silvestres ha estado compuesta slo de mosquitos homocigotos, esto para mantener la condicin plan-
teada en la seccin 5.1, para la cual la condicin inicial de la invasin debera estar localizada sobre
la diagonal X + Y = 1. Sin embargo, es posible realizar la introduccin a partir de una poblacin
de mosquitos transgnicos heterocigotos. El efecto de introducir en la misma proporcin mosquitos
heterocigotos a cambio de mosquitos homocigotos, se observa en la figura 5.18. Esta figura muestra
cmo para la introduccin del transgn a partir de mosquitos heterocigotos, la epidemia tarda ms
tiempo en llegar a cero. Esto se debe principalmente a que el nmero de alelos contenidos en una
poblacin heterocigota corresponden a la mitad de los contenidos por una poblacin homocigota.

Anlisis del efecto de subdominancia en la epidemia

Cuando el comportamiento de subdominancia se presenta y la condicin inicial de la invasin perma-
nece como el 1 % de la poblacin total, la poblacin de mosquitos tiende al equilibrio E1 y la poblacin
de humanos tiene un comportamiento similar al de la figura 5.14. Cmo se analiz en la seccin an-
terior, si se satisface la expresin para la condicin inicial mnima de la introduccin de mosquitos
homocigotos dada por la ecuacin (5.1), la poblacin de mosquitos tender al punto de equilibrio E2 ,
lo que conduce a la erradicacin de la enfermedad.

46
 0.45
0.95
0.4
0.9
Aptitud relativa (He)/(Si) =

0.35
0.85
0.3
0.8
0.25
0.75

0.7 0.2

0.65 0.15

0.6 0.1
0.55
0.05
0.5
1.05 1.1 1.15 1.2 1.25 1.3 1.35 1.4 1.45 1.5
Aptitud relativa (Ho)/(Si) =

Figura 5.19: Condicin inicial para la invasin con 1,01 < < 1,5 y 0,5 < < 0,99

1
0.95 0.95
0.9 0.9
Aptitud relativa (He)/(Si) =

0.85 0.85
0.8 0.8
0.75 0.75
0.7 0.7

0.65 0.65

0.6 0.6

0.55 0.55

0.5 0.5
0.55 0.6 0.65 0.7 0.75 0.8 0.85 0.9 0.95 1
Aptitud relativa (Ho)/(Si) =

Figura 5.20: Condicin inicial para la invasin con 0,5 < < 0,99 y 0,5 < < 0,99

Es necesario recordar que la subdominancia se puede interpretar en dos sentidos, uno en el que
favorece la epidemia y otro en el que favorece el proceso de invasin. Para el primer caso se calcul el
valor de la condicin inicial de la invasin mnima, para el siguiente rango de valores: 1,01 < < 1,5
y 0,5 < < 0,99 (ver figura 5.19). A partir del clculo se puede observar que para valores de y
cercanos a uno, la condicin mnima para la invasin debe superar el 15 % de la poblacin total. A
medida que se incrementa , el valor de la condicin inicial se acerca al valor de 0,019, siendo este el
menor valor para los rangos de y dados.

En el segundo caso, se considera a los mosquitos silvestres los ms aptos de las tres poblaciones,
por lo cual, se esperara que la invasin no tuviera xito. Sin embargo, este caso an sigue siendo
un caso de subdominancia y es posible calcular la condicin inicial mnima para lograr una invasin
exitosa. La figura 5.20 presenta el clculo de Yt para el siguiente rango de valores: 0,5 < < 0,99
y 0,5 < < 0,99. Se puede observar que el menor valor para Yt se encuentra alrededor de 0,505, el

47
 Condicin inicial de la invasin

0.5

0
0.5
0.5
0.6
0.7
0.8 1
0.9
Aptitud relativa (He)/(Si) = 1 1.5 Aptitud relativa (Ho)/(Si) =

Figura 5.21: Condicin inicial Yt para 0,5 < < 1,5 y 0,5 < < 0,99

cual se presenta para valores de cercanos a uno y para valores de cercanos a 0,5, lo que implicara
que, en este escenario sera deseable una poblacin de mosquitos heterocigotos con baja aptitud para
reducir la poblacin silvestre generacin tras generacin.

1
V. Silvestres
V. Homocigotos
0.8 V. Heterocigotos
Proporcin de Vectores

0.6

0.4

0.2

0
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
Tiempo (aos)

Figura 5.22: Comportamiento de la poblacin de mosquitos para 1 > > con una condicin inicial
superior al 50 % de la poblacin total de vectores

Finalmente, la figura 5.21 resume el comportamiento de Yt para todos los valores de y conside-
rados y la figura 5.22 muestra una introduccin de mosquitos homocigotos ligeramente mayor al 50 %
de la poblacin total de mosquitos para el escenario en el cual la poblacin de mosquitos silvestres es
la ms apta.

48
 1.5 0.35

0.3
1.4
Aptitud relativa (He)/(Si) =

0.25
1.3

0.2
1.2
0.15

1.1
0.1

1
0.05

0.9 0
0.9 0.95 1 1.05 1.1 1.15
Aptitud relativa (Ho)/(Si) =

Figura 5.23: Proporcin de Humanos infectados en funcin de y

5.3 Anlisis de bifurcaciones

En la seccin anterior se mostr por medio de diferentes simulaciones, algunos escenarios con sentido
biolgico que el modelo puede representar. Todos los escenarios presentados corresponden a las dife-
rentes condiciones impuestas a partir del anlisis de estabilidad de los equilibrios E1 , E2 y E3 sobre
los parmetros y . Dado que el anlisis se realiz sobre un modelo parcial, es necesario ratificar su
validez sobre el modelo total descrito por las ecuaciones (4.33) a (4.44). Para cumplir con esta tarea,
se realiz un anlisis de bifurcaciones del modelo total, dada la cantidad de parmetros que pueden
influenciar la posicin y estabilidad de los puntos de equilibrio, se decidi simplificar a un anlisis
de bifurcaciones en dos parmetros. Los parmetros escogidos fueron y , la aptitud relativa de los
mosquitos homocigotos y heterocigotos, respectivamente. Los valores de los equilibrios estables para
la proporcin de humanos infectados se calcularon para = 0,05 y para una condicin inicial de la
invasin del 1 %. Las figuras 5.23 y 5.24 muestran los valores de estos equilibrios en funcin de y .
Proporcin de humanos infectados

0.4
0.3
0.2
0.1
0

1 0.9
0.95
1.2 1
1.05
1.4 1.1
Aptitud relativa (He)/(Si) = 1.15 Aptitud relativa (Ho)/(Si) =

Figura 5.24: Proporcin de Humanos infectados en funcin de y

49
 1
BP : (1.0,0.39)
Proporcin de humanos infectados (H )
1
i

BP2: (1.384,0)
0.8

0.6

0.4 BP
1

0.2

BP2
0
0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6
Aptitud relativa (He)/(Si) =

Figura 5.25: Diagrama de bifurcaciones para la proporcin de humanos infectados respecto a para
= 0,975

Se puede notar, cmo se esperaba, que no es posible reducir la epidemia si < 1 sin importar el valor
de . Las figuras tambin muestran que existe un rea para la cual es posible reducir significativamente
la proporcin de humanos infectados sin la necesidad de barrer completamente con la poblacin de
mosquitos silvestres.

1
Proporcin de mosquitos silvestres infectados (Xi)

BP1: (1.0,0.26)
0.9 BP2: (1.384,0)

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3 BP1
0.2

0.1
BP2
0
0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6
Aptitud relativa (He)/(Si) =

Figura 5.26: Diagrama de bifurcaciones para la proporcin de vectores silvestres infectados respecto
a para = 0,975

Se realiz un diagrama de bifurcaciones con la ayuda del paquete de anlisis numrico MatCont,
para identificar los puntos donde la localizacin y estabilidad de los equilibrios del modelo modifican
su comportamiento. Al igual que el anlisis anterior, estos diagramas fueron realizados para los mismos
valores en la condicin inicial y en . En las figuras 5.25 y 5.26 se presentan los diagramas realizados
con como parmetro de bifurcacin y = 0,975, para la proporcin de humanos infectados y la
proporcin de mosquitos infectados. Las figuras muestran dos puntos de bifurcacin, el primero en
= 1 que corresponde a la transicin entre el punto endmico E1 y el punto de coexistencia E3 . El

50
 1
BP : (1.0032,0)
Proporcin de humanos infectados (H )
1
i
BP2: (1.01,0)
0.8

0.6

0.4

0.2

BP1 BP2
0
0.9 0.92 0.94 0.96 0.98 1 1.02
Aptitud relativa (Ho)/(Si) =

Figura 5.27: Diagrama de bifurcaciones para la proporcin de humanos infectados respecto a para
= 1,01

segundo punto de bifurcacin se encuentra en = 1,384, para el cual ambas poblaciones se reducen a
cero. Para ese valor de , el punto de equilibrio en la dinmica de los vectores permanece como E3 ,
sin embargo en la dinmica global epidemiolgica el punto de equilibrio de la poblacin de humanos
infectados hace una transicin a un punto libre de la enfermedad. Bajo estas condiciones, con un valor
de > 1,384 se garantizara la reduccin total de la epidemia.
Proporcin de mosquitos silvestres infectados (Xi)

1
BP1: (1.0032,0)
BP2: (1.01,0)
0.8

0.6

0.4

0.2

BP1 BP2
0
0.9 0.92 0.94 0.96 0.98 1 1.02
Aptitud relativa (Ho)/(Si) =

Figura 5.28: Diagrama de bifurcaciones para la proporcin de vectores silvestres infectados respecto
a para = 1,01

Las figuras 5.27 y 5.28 muestran los diagramas de bifurcaciones para las mismas poblaciones pero
respecto a . Estos diagramas se realizaron bajo las mismas condiciones anteriores, salvo el parme-
tro = 1,01 que se considera constante. Se puede observar en cada una de las figuras dos puntos
de bifurcacin. El primer punto de bifurcacin est localizado en = 1,0032, para el cual ambas
poblaciones se reducen a cero. El segundo punto corresponde a = 1,01, es aqu donde se marca la
transicin entre el equilibrio E3 y E2 . Tambin se puede notar cmo antes de suceder la transicin

51
 Proporcin de humanos infectados

0.4

0.3

0.2

0.1

1 0.9
0.95
1.2 1
1.05
1.4 1.1
Aptitud relativa (He)/(Si) = 1.15 Aptitud relativa (Ho)/(Si) =

Figura 5.29: Proporcin de Humanos infectados en funcin de y para = 0,13

entre el punto de coexistencia de las poblaciones de vectores y el punto en el cual slo sobreviven la
poblacin de mosquitos homocigotos, la epidemia ya se ha reducido a cero. Lo que refuerza la idea de
que es innecesario barrer con los mosquitos silvestres para erradicar la enfermedad.

Hasta este momento se ha evaluado el efecto de la invasin en la epidemia para diferentes valores
de y , adems del anlisis del efecto de la condicin inicial en los casos de subdominancia. Todos los
anlisis realizados consideran una valor constante de . Sin embargo es susceptible a perturbaciones
debidas a diferentes fuentes. Unas de las fuentes podra ser la mutacin del parsito, lo cual conducira
a que las poblaciones transgnicas aumentaran su infectividad relativa . Para evaluar el efecto de las
perturbaciones en este parmetro, se grafic la proporcin de humanos infectados en funcin de y
para diferentes valores de . Las figuras 5.29 y 5.30 muestran cmo los niveles de humanos infectados
en el rea de coexistencia de los mosquitos, se elevan a medida que aumenta.
Proporcin de humanos infectados

0.4

0.3

0.2

0.1

1 0.9
0.95
1.2 1
1.05
1.4 1.1
Aptitud relativa (He)/(Si) = 1.15 Aptitud relativa (Ho)/(Si) =

Figura 5.30: Proporcin de Humanos infectados en funcin de y para = 0,20

52
 El aumento en la proporcin de humanos infectados en esa rea, se debe principalmente a la dis-
tribucin de las poblaciones de mosquitos en el equilibrio de coexistencia. Por lo tanto, en puntos de
equilibrio donde las tres poblaciones sobreviven, el aporte de las poblaciones transgnicas a la pobla-
cin de mosquitos infecciosos, aumenta con el incremento de llegando a proporciones de mosquitos
infecciosos que pueden sostener la enfermedad. Tambin se puede observar cmo, con el incremento de
valores de ligeramente mayores a , llegan a ser contraproducentes en el control de la enfermedad.

5.4 Interpretacin biolgica de los resultados

El umbral impuesto por la aptitud relativa de los mosquitos heterocigotos es uno de los resultados
obtenidos ms significativos del anlisis del modelo. Este resultado tiene varias implicaciones sobre el
desarrollo de los vectores transgnicos. Esto sugiere que es ms ventajoso buscar que los mosquitos
heterocigotos obtengan una gran ventaja por ser transgnicos sin importar la desventaja en la aptitud
de los mosquitos homocigotos. Esto puede ser posible si el costo de ser transgnico estuviera asociado
slo al genotipo homocigoto y no al heterocigoto; es decir, el costo fuera una caracterstica recesiva
del transgn [29, 38].

A nivel de experimentacin gentica, es ms complicado lograr modificaciones genticas que no

involucren un decrecimiento de la capacidad para adaptarse y sobrevivir de la poblacin transgnica,
que la produccin en masa de algn tipo de mosquitos que ya tenga establecido un transgn. Dadas
estas condiciones, la reduccin en la aptitud de las poblaciones transgnicas se contrarrestara con
la liberacin masiva de mosquitos transgnicos [34]. Por esta razn, el resultado obtenido por medio
del anlisis de la condicin inicial mnima de la poblacin de mosquitos homocigotos, muestra una
alternativa para el control de la enfermedad. Si la liberacin masiva superar el umbral para Yt , la
enfermedad sera conducida a la erradicacin sin importar que los mosquitos heterocigotos fueran los
menos aptos. Este escenario antes de la invasin podra acompaarse por otro tipo de estrategias
de control que reduzcan la poblacin silvestre significativamente, por ejemplo el uso de insecticidas.
Este tipo de escenario ha sido estudiado para diferentes tcnicas de manipulacin gentica como la
produccin de mosquito que portan un gen letal [15].

En el caso hipottico en el cual fuera posible lograr mosquitos transgnicos homocigotos y hete-
rocigotos ms aptos que los mosquitos silvestres y con una alta capacidad para evitar la transmisin
del parsito, sera preferible que la poblacin heterocigota obtuviera una ligera ventaja respecto a la
poblacin homocigota. Esto lograra una disminucin de la poblacin de humanos infectados en un
menor tiempo que el que tomara en el caso contrario. La eleccin de las aptitudes de esta forma tam-
bin puede favorecer los efectos de la invasin sobre el ecosistema intervenido debido a la coexistencia
de las tres poblaciones de vectores.

Todos los resultados mencionados hasta el momento, consideran un nivel de refraccin al parsito
de las poblaciones transgnicas alrededor del 95 %. Sin embargo, este valor puede variar en un rango
determinado por el tipo de modificacin genetica implementada, adems de la posible mutacin del
parsito. En las ltimas simulaciones es claro que a medida que aumenta , las condiciones impuestas
para los valores de y se hacen ms exigentes y la proporcin de humanos infectados en el punto de
coexistencia de las poblaciones de vectores E3 cambia drsticamente. Por lo tanto, dada la dificultad
para lograr poblaciones transgnicas con alta aptitud, lograr niveles altos de refraccin al parsito
se convierte en una tarea determinante para lograr una invasin exitosa. En la actualidad ya se ha
reportado un caso en el que se logr generar mosquitos del gnero Ae. aegypti 100 % refractarios a la
transmisin del parsito P. gallinaceum [27]. Este reporte reafirma las altas expectativas puesta en el
uso de esta estrategia como un potencial herramienta para el control de la malaria.

53
5.5 Resumen
En este captulo se present el anlisis realizado al modelo que representa la dinmica de la epidemia
tras la introduccin de una poblacin de mosquitos transgnicos resistentes a la transmisin de la
enfermedad. Primero se analiz de forma independiente el modelo de la dinmica de la poblacin de
mosquitos. Se encontr que el modelo posee tres puntos de equilibrio: E1 que corresponde al estado en
el cual slo sobreviven los mosquitos silvestres, E2 corresponde al equilibrio en donde slo sobreviven
los mosquitos transgnicos homocigotos y E3 corresponde a un estado denominado de coexistencia ya
que sobreviven las tres poblaciones de mosquitos. Se caracteriz la estabilidad lineal de cada uno de
los puntos de equilibrio en trminos de la aptitud de los mosquitos homocigotos () y los mosquitos
heterocigotos (). Adems, se encontr que para < 1 el comportamiento del sistema corresponde a
un caso de subdominancia. En este caso se hall una expresin para la condicin inicial mnima de la
introduccin de mosquitos homocigotos que conduzca a una invasin.

El anlisis completo del modelo mostr cmo para el caso de coexistencia, es decir, donde el equi-
librio E3 es estable, es posible erradicar la enfermedad sin la necesidad de barrer completamente la
poblacin de mosquitos silvestres. Tambin se mostr el efecto del caso de subdominancia ( < 1) en
la epidemia. Esto result en la imposibilidad de erradicar la enfermedad para una condicin inicial de
mosquitos homocigotos por debajo del 1.9 %. Posterior a las simulaciones de los diferentes escenarios,
se mostr la poblacin de humanos infectados en funcin de y , ratificando la condicin impuesta
sobre para el xito de la invasin a partir de pequeas condiciones iniciales. Tambin se mostraron
una serie de diagramas de bifurcaciones por medio de los cuales se mostr la relacin necesaria entre
y para conducir la proporcin de humanos a cero. Por ltimo, el anlisis del efecto de las per-
turbaciones en mostr que para el incremento del mismo las condiciones impuestas sobre y se
hacian ms exigentes, siendo necesarios valores mayores en la aptitud de los mosquitos heterocigotos
para conducir la proporcin de humanos infectados a niveles deseables.

El captulo finaliza con la interpretacin desde el punto de vista biolgico de cada uno de los
resultados. Est interpretacin busca generar posibles recomendaciones que sean tiles en los trabajos
orientados al desarrollo de los vectores transgnicos as como en el desarrollo de estrategias integradas
de control.

54
Captulo 6

Conclusiones y Trabajo Futuro

6.1 Resumen

En este documento se present un modelo matemtico basado en ecuaciones diferenciales ordinarias

(ODE), para representar la dinmica de la transmisin de la malaria, bajo el efecto de la introduc-
cin de una poblacin de mosquitos transgnicos incapaces de transmitir el parsito. El modelo est
fundamentado en la aplicacin de las principales teoras sobre los procesos de herencia gentica en
organismos que se reproducen sexualmente y en los principales modelos epidemiolgicos desarrollados
para la malaria. Este trabajo surge de la necesidad de analizar a priori el comportamiento de la
epidemia bajo el efecto del control gentico y permitir establecer una serie de condiciones mnimas
que se deben cumplir para lograr una estrategia de control exitosa.

Este documento present en el captulo 2 una descripcin de la enfermedad, que incluy temas
como el ciclo de vida del parsito, los sntomas de la enfermedad y el impacto econmico que genera
en pases subdesarrollados. Esto se desarroll para demostrar el gran problema que la malaria repre-
senta en salud pblica a nivel mundial. Tambin, se describieron las principales estrategias de control
utilizadas desde los inicios de la enfermedad hasta la actualidad, para dar una visin general de las
perspectivas actuales en el control de la malaria. Al final del captulo 2 se introdujo la estrategia de
control gentico considerada en el desarrollo del modelo.

En el captulo 3 se presentaron los conceptos fundamentales utilizados para el planteamiento del

modelo. Este captulo se dividi en dos secciones, la primera se orient en la descripcin de las teoras
del modelado en epidemiologa; en especial los modelos desarrollados para la malaria. En la segunda
seccin se introdujeron los conceptos bsicos sobre gentica evolutiva, haciendo nfasis en la seleccin
natural y los procesos de herencia gentica en organismos diploides. Al final del captulo se describie-
ron brevemente dos comportamientos clsicos que se encuentran a menudo en los procesos de seleccin
natural.

El planteamiento matemtico del modelo se present en el captulo 4. Esto se desarroll en dos

pasos, primero se model el comportamiento del proceso de propagacin en la poblacin de vectores
del gen sinttico que confiere incapacidad de transmitir el parsito. Posterior a este desarrollo, se
plante un modelo epidemiolgico incluyendo el resultado del primer paso para representar el efecto
de la introduccin del gen sinttico sobre el comportamiento de la epidemia en los humanos. Para
cumplir con este objetivo se consider un modelo del tipo SEI para la poblacin de vectores, incluidas
las poblaciones transgnicas y un modelo del tipo SEIR para la poblacin de humanos. Al final del
captulo se presentaron las limitaciones del modelo.

El resultado de los anlisis y las simulaciones del modelo se presentaron en el captulo 5. Al

igual que en el captulo 4, se consider primero el anlisis del modelo de la propagacin del gen
en forma independiente del modelo epidemiolgico. A partir de este anlisis se caracterizaron los

55
comportamientos de sobredominancia y subdominancia en funcin de los valores de las aptitudes
relativas de las poblaciones transgnicas. Tambin se hall una expresin para determinar la condicin
inicial mnima de introduccin de vectores transgnicos homocigotos en un caso de subdominancia, que
conduzca a la propagacin del gen en el total de la poblacin de vectores. Luego del anlisis realizado
se estudi el efecto de cada uno de los resultados de la primera parte sobre el modelo completo.
Para finalizar se desarroll un anlisis de bifurcaciones y se realiz una interpretacin biolgica de los
resultados obtenidos.

6.2 Conclusiones
A continuacin se realizar un resumen de las principales conclusiones obtenidas con el desarrollo del
trabajo descrito en este documento:

El modelo planteado para representar la dinmica epidemiolgica de la malaria bajo el efecto de

la introduccin de una poblacin de mosquitos transgnicos, recrea escenarios donde la malaria
se conduce a la erradicacin.

El modelo planteado independientemente de la dinmica de la epidemia, representa el proceso

de propagacin de un gen que genera incapacidad para transmitir el parsito en una poblacin
de mosquitos silvestres.

El xito de la propagacin del gen sinttico, depende en mayor medida de la aptitud de los
mosquitos transgnicos heterocigotos.

La enfermedad se puede conducir a la erradicacin si los mosquitos transgnicos heterocigotos

son los ms aptos sin importar la aptitud de la poblacin transgnica homocigota.

Para conducir a la erradicacin de la epidemia, no es necesario barrer totalmente la poblacin

de mosquitos silvestres si los mosquitos heterocigotos son los ms aptos.

Para los escenarios donde los mosquitos transgnicos heterocigotos son los menos aptos es posible
conducir la epidemia a la erradicacin si la condicin inicial de la introduccin, sobrepasa el
umbral impuesto como condicin mnima para la invasin.

La erradicacin de la enfermedad tambin es posible, aun cuando la poblacin de mosquitos

silvestres sea la ms apta, si se introduce una proporcin superior al 50 % de la poblacin total
en mosquitos transgnicos homocigotos.

Aumentar la refraccin al parsito en los mosquitos transgnicos, genera un rango ms amplio

en los parmetros en el que la epidemia se puede erradicar.

6.3 Aportes Originales

Dados los conocimientos adquiridos a lo largo del desarrollo del trabajo, se puede afirmar que el
modelado de los dos procesos principales descritos con este modelo, no haban sido abordados antes
desde el punto de vista descrito en este trabajo. Algunos trabajos consideraron los procesos de herencia
gentica pero sin considerar el efecto sobre la poblacin de humanos, mientras que los trabajos que
consideran ambos fenmenos, no consideran la poblacin de mosquitos heterocigotos, ni la distribucin
por compartimentos tanto para la poblacin de mosquitos como para la poblacin de humanos. Esto
gener resultados originales sobre las condiciones de la implementacin del control gentico que podra
conducir a la erradicacin de la enfermedad. Esto se logr por medio de la implementacin de los
siguientes aportes de forma individual.

Se construy un modelo de tiempo continuo para caracterizar la dinmica de la reproduccin

sexual entres tres poblaciones de vectores genotpicamente diferentes y con aptitud dependiente
del genotipo.

56
 Se plante una expresin que representara un umbral mnimo sobre la condicin inicial de la
introduccin de mosquitos transgnicos que condujera a la erradicacin de la enfermedad.

Se generaliz la tasa de contactos efectivos entre la poblacin de mosquitos y la poblacin de

humanos, para incluir la posibilidad de transmisin del parsito a los humanos a travs de las
poblaciones transgnicas.

Se consider la posibilidad de mutacin del parsito como una perturbacin en la infectividad

relativa de los mosquitos transgnicos.

6.4 Trabajo Futuro

El modelo planteado en este trabajo es un gran avance en el entendimiento de la implementacin del
control gentico como una potencial herramienta para la erradicacin de la malaria. Sin embargo, este
modelo no deja de ser una aproximacin al proceso biolgico real, por lo cual se plantea como trabajo
futuro las siguientes extensiones al modelo:

Incluir dentro del modelo para la reproduccin sexual entre las poblaciones de vectores una
distribucin dependiente de la edad reproductiva.

Considerar modificaciones genticas que involucren la inclusin de dos o ms genes.

Incluir variacin temporal de los parmetros, para representar zonas donde la epidemia depende
fuertemente de las estaciones climticas.

57
Apndice A

Estabilidad segn Lyapunov

El anlisis en el sentido de Lyapunov caracteriza la estabilidad de los equilibrios en un sistema dinmi-

co. Un punto de equilibrio se denomina estable si todas las soluciones que inicien en una vecindad a su
alrededor permanecen en cercanas suyas; de no ser as se denomina inestable. Adems se puede definir
estabilidad asinttica para un equilibrio cuando todas las soluciones que se inicien en una vecindad
alrededor del punto de equilibrio no slo permanecen en las cercanas del punto de equilibrio, sino que
adems tienden hacia el equilibrio a medida que el tiempo se aproxima a infinito. El mtodo indirecto
de Lyapunov permite dar condiciones suficientes para la estabilidad de los puntos de equilibrio de un
sistema no lineal mediante linealizacin [23].

A.1 Mtodo indirecto de Lyapunov

Se considera el siguiente sistema no lineal

x = f (x) (A.1)
donde f : D Rn es una funcin continuamente diferenciable desde un dominio D Rn en Rn .
Se supone que el origen x = 0 est en el interior de D y es un PE del sistema; es decir f (0) = 0. Por
el teorema del valor medio
fi
fi (x) = fi (0) + (zi )x (A.2)
x
donde zi es un punto sobre el segmento de lnea que conecta x al origen. La igualdad (A.2) es
valida para todo punto x D tal que el segmento de lnea que conecta x al origen est totalmente
contenido en D. Como f (0) = 0, se puede escribir fi (x) como
 
fi fi fi fi
fi (x) = (zi )x = (0)x + (zi ) + (0) x
x x x x
Por lo tanto

f (x) = Ax + g(x)
donde
 
f fi fi
A= (0), gi (x) = (zi ) + (0) x
x x x
La funcin gi (x) satisface

fi fi
|gi (x)|
(zi ) + kxk
(0)
x x
Por continuidad de f /x se ve que

59
 kg(x)k
0 cuando kxk 0
kxk
Esto muestra que en una vecindad pequea alrededor del origen se puede aproximar al sistema no
lineal (A.1) por su linealizacin alrededor del origen
f
x = Ax donde A= (0)
x
El siguiente teorema, conocido como el mtodo indirecto de Lyapunov, permite dar condiciones
para las cuales se puede definir la estabilidad del origen del sistema no lineal, a travs del estudio de
la estabilidad del sistema linealizado.

Teorema 2. (Mtodo Indirecto de Lyapunov [23].) Sea x = 0 un PE del sistema no lineal

x = f (x)
donde f : D R es una funcin continuamente diferenciable y D Rn es una vecindad alrededor
n

del origen. Sea


f 
A= (x)
x x=0
Entonces

1. El origen es AE (asintoticamente estable) si todos los valores propios de A tienen parte real
negativa.

2. El origen es inestable si uno o ms valores propios de A tienen parte real positiva

60
Bibliografa

[1] L. Alphey, C. B. Beard, P. Billingsley, M. Coetzee, A. Crisanti, C. Curtis, P. Eggleston, C. Godfray,

J. Hemingway, M. Jacobs-Lorena, A. A. James, F. C. Kafatos, L. G. Mukwaya, M. Paton, J. R.
Powell, W. Schneider, T. W. Scott, B. Sina, R. Sinden, S. Sinkins, A. Spielman, Y. Tour, and
F. H. Collins. Malaria control with genetically manipulated insect vectors. Science, 289:119,
2002.

[2] Francis Anto, Victor Asoala, Thomas Anyorigiya, Abraham Oduro, Martin Adjuik, Seth Owusu-
Agyei, Dominic Dery, Langbong Bimi, and Abraham Hodgson. Insecticide resistance profiles for
malaria vectors in the kassena-nankana district of ghana. Malaria Journal, 8:81, 2009.

[3] John J. Aponte, Pedro Aide, Montse Renom, Inacio Mandomando, Quique Bassat, Jahit Sacarlal,
M. Nelia Manaca, Sarah Lafuente, Arnoldo Barbosa, Amanda Leach, Marc Lievens, Johan Ve-
kemans, Betuel Sigauque, Marie-Claude Dubois, Marie-Ange Demoiti?, Marla Sillman, Barbara
Savarese, John G. McNeil, Eusebio Macete, W. Ripley Ballou, Joe Cohen, and Pedro L. Alonso.
Safety of the rts, s/as02d candidate malaria vaccine in infants living in a highly endemic area of
mozambique: a double blind randomised controlled phase i/iib trial. Lancet, 370:154351, 2007.

[4] Mara Gloria Basez and Diego J. Rodrguez. Dinmica de transmisin y modelos matemticos
en enfermedades transmitidas por vectores. Entomotropica, 19:11334, 2004.

[5] Peter B. Bloland. Drug resistance in malaria. Technical report, World Health Organization, 2001.

[6] C. Bote and J. C. Koella. A theoretical approach to predicting the success of genetic manipu-
lation of malaria mosquitoes in malaria control. Malaria Journal, 1:3, 2002.

[7] F. Catteruccia, T. Nolan, T. G. Loukeris, C. Blass, C. Savakis, F. C. Kafatos, and A. Crisanti.

Stable germline transformation of the malaria mosquito anopheles stephensi. Nature, 405:959,
2000.

[8] N. Chitnis, J. M. Cushing, and J. M. Hyman. Bifurcation analysis of a mathematical model for
malaria transmission. SIAM J. Appl. Math, 67:24, 2006.

[9] N. Chitnis, J. M. Hyman, and J. M. Cushing. Determining important parameters in the spread
of malaria through the sensitivity analysis of a mathematical model. Bulletin of Mathematical
Biology, 70:127296, 2008.

[10] C. Chiyaka, J.M. Tchuenche, W. Garira, and S. Dube. A mathematical analysis of the effects of
control strategies on the transmission dynamics of malaria. Applied Mathematics and Compu-
tation, 195:641662, 2008.

[11] Frank H. Collins and S. M. Paskewitz. Malaria: Current and future prospects for control. Annu.
Rev. Entomol., 40:195219, 1995.

[12] H. Diaz, A. A. Ramirez, A. Olarte, and C. Clavijo. A model for the control of malaria using
genetically modified vectors. Journal of Theoretical Biology, Aceptado.

[13] Joseph Felsenstein. Theoretical Evolutionary Genetics. University of Washington, 2007.

61
[14] John H. Gillespie. Population Genetics: A Concise Guide. The Johns Hopkins University Press,
Baltimore, 1998.

[15] F. Gould, K. Magori, and Y. Huang. Genetic strategies for controlling mosquito-borne diseases.
Amer. Scien, 94:238, 2006.

[16] Brian M. Greenwood, David A. Fidock, Dennis E. Kyle, Stefan H.I. Kappe, Pedro L. Alonso,
Frank H. Collins, , and Patrick E. Duffy. Malaria: progress, perils, and prospects for eradication.
The Journal of Clinical Investigation, 118:126676, 2008.

[17] Josef Hofbauer and Karl Sigmund. Evolutionary Games and Population Dynamics. Cambridge
Univ. Press, 2002.

[18] Moshe B. Hoshen and Andrew P. Morse. A weather-driven model of malaria transmission. Malaria
Journal, 3:32, 2004.

[19] Guangping Huang and Ling Li. A mathematical model of infectious diseases. Annals of operations
research, 168:4180, 2008.

[20] Research Triangle Institute International. Integrated Vector Management Programs for Malaria
Control Programmatic Environmental Assessment. USAID, 2007.

[21] Hirofumi Ishikawa, Akira Ishii, Nobuhiko Nagai, Hiroshi Ohmae, Masakazu Harada, Setsuo Su-
guri, and Judson Leafasia. A mathematical model for the transmission of plasmodium vivax
malaria. Parasitology International, 52:8193, 2003.

[22] J. Ito, A. Ghosh, L. A. Moreira, E. A. Wimmer, and M. Jacobs-Lorena. Transgenic anopheline

mosquitoes impaired in transmission of a malaria parasite. Nature, 417:452, 2002.

[23] Hassan Khalil. Nonlinear Systems. Prentice Hall, Upper Saddle River., 1996.

[24] W. Kim, H. Koo, A.M. Richman, D. Seeley, J. Vizioli, A.D. Klocko, and D.A. OBrochta. Ectopic
expression of a cecropin transgene in the human malaria vector mosquito anopheles gambiae
(diptera: Culicidae): effects on susceptibility to plasmodium. Journal of Medical Entomology,
41:44755, 2004.

[25] W. Klassen. Introduction: development of the sterile insect technique for african malaria vectors.
Malaria Journal, 8 S2:I1, 2009.

[26] J. C. Koella and R. Antia. Epidemiological models for the spread of anti-malarial resistance.
Malaria Journal, 2:3, 2003.

[27] Vladimir Kokoza, Abdouelaziz Ahmed, Sang Woon Shin, Nwando Okafor, Zhen Zou, and Ale-
xander S. Raikhel. Blocking of plasmodium transmission by cooperative action of cecropin a and
defensin a in transgenic aedes aegypti mosquitoes. PNAS, 107:811116, 2010.

[28] L. Lambrechts, J. C. Koella, and C. Bote. Can transgenic mosquitoes afford the fitness cost?
TRENDS in Parasitology, 24:4, 2007.

[29] C. Li, M. T. Marrelli, G. Yan, and M. Jacobs-Lorena. Fitness of transgenic anopheles stephensi
mosquitoes expressing the "sm1"peptide under the control of a vitellogenin promoter. Journal of
Heredity, 99:8, 2008.

[30] Jia Li. Simple mathematical models for interacting wild and transgenic mosquito populations.
Mathematical Biosciences, 189:3959, 2004.

[31] Jia Li. Differential equations models for interacting wild and transgenic mosquito populations.
Journal of Biological Dynamics, 2:241258, 2008.

62
[32] Gareth J. Lycett, Fotis C. Kafatos, and Thanasis G. Loukeris. Conditional expression in the
malaria mosquito anopheles stephensi with tet-on and tet-off systems. Genetics, 167:178190,
2004.
[33] M. T. Marrelli, C. Li, J. L. Rasgon, and M. Jacobs-Lorena. Transgenic malaria-resistant mos-
quitoes have a fitness advantage when feeding on plasmodium-infected blood. PNAS, 104:5580,
2007.
[34] M. T. Marrelli, C. K. Moreira, D. Kelly, L. Alphey, and M. Jacobs-Lorena. Mosquito transgenesis:
what is the fitness cost? TRENDS in Parasitology, 22:197, 2006.
[35] F. E. Mckenzie. Why model malaria? Parasitology Today, 16:511, 2000.
[36] F. Ellis McKenzie and Ebrahim M. Samba. The role of mathematical modeling in evidence-based
malaria control. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 71:9496, 2004.
[37] Vasee S. Moorthy, Michael F Good, and Adrian V. S. Hill. Malaria vaccine developments. Lancet,
363:15056, 2004.
[38] Luciano A. Moreira, Jing Wang, Frank H. Collins, and Marcelo Jacobs-Lorena. Fitness of anophe-
line mosquitoes expressing transgenes that inhibit plasmodium development. Genetics, 166:1337
41, 2004.
[39] Kefas Mugittu, Salim Abdulla, Nicole Falk, Honorati Masanja, Ingrid Felger, Hassan Mshinda,
Hans Peter Beck, and Blaise Genton. Efficacy of sulfadoxine-pyrimethamine in tanzania after
two years as first-line drug for uncomplicated malaria: assessment protocol and implication for
treatment policy strategies. Malaria Journal, 4:55, 2005.
[40] Kefas Mugittu, Blaise Genton, Hassan Mshinda, and Hans Peter Beck. Molecular monitoring of
plasmodium falciparum resistance to artemisinin in tanzania. Malaria Journal, 5:126, 2006.
[41] G. A. Ngwa and W. S. Shu. A mathematical model for endemic malaria with variable human
and mosquito populations. Math. Comput. Modell., 32:747, 2000.
[42] Gideon A. Ngwa. On the population dynamics of the malaria vector. Bulletin of mathematical
biology, 68:21612189, 2006.
[43] Harald Noedl, Youry Se, Kurt Schaecher, Bryan L. Smith, Duong Socheat, and Mark M. Fukuda.
Evidence of artemisinin-resistant malaria in western cambodia. The New England Journal of
Medicine, 359:261920, 2008.
[44] Vctor Olano, Gabriel Carrasquilla, and Fabin Mndez. Transmisin de la malaria urbana en
buenaventura, colombia: aspectos entomolgicos. Rev. Panam Salud Publica, 1:287294, 1997.
[45] Committee on U.S. Military Malaria Vaccine Research A Program Review. Battling Malaria:
Strengthening the U.S. Military Malaria Vaccine Program. The National Academies Press, Wa-
shington, D.C., 2006.
[46] Sunny Oyakhirome, Marc Ptschke, Norbert G Schwarz, Jenny Drnemann, Matthias Laengin,
Carmen Ospina Salazar, Bertrand Lell, Jrgen FJ Kun, Peter G Kremsner, and Martin P Gro-
busch. Artesunate: amodiaquine combination therapy for falciparum malaria in young gabonese
children. Malaria Journal, 6:7, 2007.
[47] Hoang Kim Phuc, Morten H Andreasen, Rosemary S Burton, Cline Vass, Matthew J Epton,
Gavin Pape, Guoliang Fu, Kirsty C Condon, Sarah Scaife, Christl A Donnelly, Paul G Coleman,
Helen White-Cooper, and Luke Alphey. Late-acting dominant lethal genetic systems and mosquito
control. BMC Biology, 5:11, 2007.
[48] M. Rafikov, L. Bevilacqua, and A. P. P. Wyse. Optimal control strategy of malaria vector using
genetically modified mosquitoes. J. Theor. Bio., 258:418, 2009.

63
[49] Marat Rafikov, Ana Paula P, Wyse, and Luiz Bevilacqua. Controlling the interaction between
wild and transgenic mosquitoes. Journal of Nonlinear Systems and Applications, 21:31, 2010.

[50] J.M.C. Ribeiro and M.G. Kidwell. Transposable elements as population drive mechanisms: spe-
cification of critical parameter values. Journal of Medical Entomology, 31:1015, 1994.

[51] M. G. Roberts and J. A. P. Heesterbeek. Mathematical Models in Epidemiology in Mathematical

Models. Eolss Publishers, Oxford, UK, 2003.
[52] W.M. Schaffer and T.V. Bronnikova. Controlling malaria: competition, seasonality and slingshot-
ting transgenic mosquitoes into natural populations. Journal of Biological Dynamics, 3:286304,
2009.

[53] David L. Smith, F. Ellis McKenzie, and Robert W. Snow ans Simon I. Hay. Revisiting the
basic reproductive number for malaria and its implications for malaria control. PLoS Biology,
5:531542, 2007.

[54] Ambrose O. Talisuna, Peter Bloland, and Umberto D Alessandro. History, dynamics, and public
health importance of malaria parasite resistance. Clinical Microbiology Reviews, 17:23554, 2004.

[55] Mara V. Valero-Bernal. Malaria in colombia: Retrospective glance during the past 40 years. Rev.
salud pblica [Online], 8:141149, 2006.

[56] P. van den Driessche and James Watmough. Reproduction numbers and sub-threshold endemic
equilibria for compartmental models of disease transmission. Mathematical Biosciences, 180:29
48, 2002.
[57] WHO. Prospects for malaria control by genetic manipulation of its vectors. Technical report,
World Health Organization, Geneva, 1991.

[58] WHO. WHO Model Prescribing Information: Drugs Used in Parasitic Diseases - Second Edition.
WHO Library Cataloguing in Publication Data, 2005.

[59] WHO. Indoor residual spraying: use of indoor residual spraying for scaling up global malaria
control and elimination. Technical report, World Health Organization, Geneva, 2006.

[60] WHO. World malaria report. Technical report, World Health Organization, 2009.

[61] WHO. World malaria report. Technical report, World Health Organization, 2010.

[62] Andr Barreto Bruno Wilke, Almrio de Castro Gomes, Delsio Natal, and Mauro Toledo Marrelli.
Control of vector populations using genetically modified mosquitoes. Rev. Sade Pblica [online].,
43:869, 2009.

[63] Ernst A. Wimmer. Applications of insect transgenesis. Nature Reviews Genetics, 4:225232,
2003.

64