Vol. 3, n.
3
julio - septiembre 1990
Institut Catal de Farmacologia
butllet groc
Universitat Autnoma de Barcelona
Tambin en este nmero:
Reacciones adversas notificadas de cimetidina, ranitidina y famotidina
Sndrome de Guillain-Barr y Nevrotal
Reacciones adversas de los antiinflamatorios
tpicos
La administracin tpica tiene la finalidad de
hacer llegar el frmaco directamente al lugar
donde debe ejercer su efecto teraputico, evitan-
do sus posibles efectos indeseables sistmicos.
Esto no siempre se ha conseguido. As por ejem-
plo, en los aos sesenta se vio que la administra-
cin prolongada de corticoides por va tpica pro-
duca supresin del eje hipotlamo-hipofisario.1
Tambin se han descrito cuadros de intoxicacin
saliclica tras la absorcin percutnea de salicila-
tos aplicados tpicamente.2 Los frmacos aplica-
dos tpicamente pueden producir efectos indesea-
bles sistmicos si atraviesan la barrera cutnea.2
Adems del principio activo, los medicamentos de
administracin tpica contienen perfumes, conser-
vantes, emulsionantes y un vehculo. El tipo y la
cantidad de estos excipientes determinan la natura-
leza del preparado galnico (por ejemplo pomada,
crema, locin, etc.). Cada uno de estos preparados
tiene unas caractersticas fsicas particulares que
determinan su liposolubilidad y el poder de pene-
tracin del frmaco. Pero la absorcin tambin
depende de otros factores. La zona de aplicacin
es importante: si se da un valor 1 a la facilidad de
absorcin de un frmaco desde el antebrazo, la
absorcin a partir de la planta del pie es de una sp-
tima parte, pero a partir de la frente es de 6 y en la
regin escrotal de 42 veces.2 La integridad cutnea
tambin influye: una piel inflamada o eccematosa
absorbe ms que una piel normal; en casos de pso-
riasis exfoliativa, el papel de barrera de la epidermis
es nulo. La hidratacin de la piel tambin puede ser
importante. Si se sumerge previamente la zona
durante 5 minutos en agua, la absorcin aumenta.
Finalmente, la forma de aplicacin del medicament
tambin puede influir mucho; as por ejemplo, la
pg. 11
pg. 12
aplicacin de una venda plstica oclusiva aumenta
la absorcin en una proporcin variable.
Todos estos factores hacen que exista cierta difi-
culdad para obtener datos fiables sobre la relacin
dosis/respuesta y sobre la farmacocintica de los
frmacos absorbidos tras su aplicacin tpica.
Reacciones adversas atribuidas a la
administracin tpica de frmacos
Los efectos indeseables ms frecuentes de los
medicamentos que se administran por va tpica
son los que afectan la zona de aplicacin. En la
mayora de los casos se trata de alergias de con-
tacto, que pueden ser producidas no slo por el
frmaco, sin tambin por cualquiera de los otros
componentes del preparado farmacutico.
Tambin se han descrito efectos fototxicos (der-
matitis por fotocontacto), que se pueden presentar
en forma de fotosensibilidad alrgica o txica.3
De estos cuadros locales, el ms grave es el sn-
drome de la urticaria de contacto. En la mayora
de los casos no se trata de una verdadera res-
puesta inmunolgica, sino de la liberacin de his-
tamina o de sustancias vasoactivas por una accin
directa del frmaco sobre las clulas cebadas.
Esto puede originar dos tipos de cuadro clnico: por
un lado una reaccin de urticaria localizada, der-
matitis o prurito (primer grado) o bien una reaccin
de urticaria generalizada (segundo grado); por otro
lado, reacciones extracutneas que pueden con-
sistir en asma bronquial, rinoconjuntivitis, sntomas
gastrointestinales (tercer grado) o una reaccin
anafilactoide generalizada (quart grau).
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Se han descrito reacciones de asma debidas a la
aplicacin tpica de cefalosporinas y de neomicina
y reacciones anafilactoides generalizadas por ami-
nofenazona, mecloretamina y estreptomicina, en-
tre otras.
En algunos casos se sospecha que el sndrome
de urticaria de contacto puede tener un origen
inmunolgico, como en el caso de las producidas
por el cido acetilsaliclico, la aminofenazona y el
etofenamato.1
Reacciones adversas de los
antiinflamatorios aplicados
tpicamente
La promocin de los antiinflamatorios de aplica-
cin tpica se basa en una eficacia supuestamen-
te similar a la de los de administracin oral, con la
ventaja de que no se asociaran a los riesgos de
estos ltimos. Sin embargo, todava no se dispo-
ne de datos de eficacia comparados con los
antiinflamatorios de administracin oral. 4
A pesar de que, en general, parecen bien tolera-
dos, los preparados de antiinflamatorios no este-
roides para aplicacin tpica pueden producir
reacciones generales como asma o dispepsia.4
En el archivo de notificaciones de tarjeta amarilla
hay 78 casos de reacciones adversas atribuidas a
antiinflamatorios de aplicacin tpica que descri-
ben 128 efectos indeseables. Estas notificaciones
incluyen 8 principios activos distintos.
El ketoprofeno (Fastum Gel) es el principio acti-
vo con un nmero ms elevado de notificaciones
(47) seguido del etofenamato (Flogoprofen ) (10),
el piketoprofeno (Calmatel ) (7) y el piroxicam
(Piroxicam Gel ) (7). Puesto que no disponemos
de datos de consumo, no sabemos cules se
asocian a un riesgo ms elevado.
La mayora de las reacciones son cutneas (118
reacciones, 92,2% del total) y el cuadro ms noti-
Tabla 1.- Reacciones adversas generales producidas por antiinflamatorios no esteroides en aplicacin
tpica (Archivo de la tarjeta amarilla).
Edad
Sexo Preparado
(aos)
72 H Fastum Gel
63 H Calmatel
20 H Movilisin
74 M Calmatel
Fastum Gel contiene ketoprofeno.
Movilisin es un preparado a dosis fijas a base de cido flufenmico, cido acetilsaliclico y gluconato de
glucosamina.
Calmatel tpico contiene piketoprofeno.
10
ficado ha sido la dermatitis (26 reacciones, 20,3%
del total). Pero entre las reacciones cutneas hay
que destacar un caso de angioedema por keto-
profeno, 8 de fotosensibilidad por ketoprofeno y 2
por piroxicam, as como una dermatitis liquenoide
por naproxeno.
Adems, cabe destacar algunas notificaciones de
reacciones sistmicas (vase la tabla 1). En el
archivo hay dos casos de broncoespasmo atribui-
dos, respectivamente, a ketoprofeno y piketopro-
feno y un caso de disnea atribuida a una combi-
nacin a dosis fijas a base de cido flufenmico,
cido acetilsaliclico y glucosamina-gluconato
(Movilisin). Tambin hay una notificacin de dis-
pepsia atribuida al piketoprofeno. Todava no hay
reacciones notificadas a los preparados AINE
comercializados recientemente en forma de pre-
parados tpicos, como el Voltaren Gel .
Conclusin
Los frmacos aplicados tpicamente no slo pue-
den producir reacciones adversas cutneas, sino
tambin efectos sistmicos. Son particularmente
preocupantes, en este sentido, los preparados de
aplicacin tpica de antiinflamatorios no esteroi-
des, que tienen una eficacia clnica dudosa y pue-
den producir reacciones cutneas locales, pero
tambin cuadros generales, sobre todo de tipo
respiratorio (broncoespasmo) o digestivo.
Bibliografa
1. De Groot AC, Nater JP. En Meylers side
effects of drugs, 11 ed, dir por MNG Dukes.
Amsterdam: Elsevier, 1988; 287-96,
2. Arndt KA, Clark RAF. En Dermatology in gene-
ral medicine, dir por TB Fitzpatrick, AZ Eisen, K
Wolff, IM Freedberg i KF Austen. Londres:
McGraw Hill, 1979; 1753-9.
3. Annimo. Butllet Groc 1990; 2: 5-8.
4. Annimo. Drug Ther Bull 1990; 28: 25-6.
Es dio
Reaccin Recuperacin
por
gonartralgia broncoespasmo 1 hora
lumbalgia broncoespasmo 2 das
esguince disnea 15 minutos
gonalgia dispepsia 8 das
Reacciones adversas notificadas de cimetidina,
ranitidina y famotidina
Desde la introduccin de la cimetidina el nmero de
antiulcerosos antihistamnicos H2 ha ido aumentan-
do. Los de ms reciente introduccin no han aporta-
do ventajas en cuanto a su eficacia. Tal como ocurre
con otros grupos farmacolgicos, los ms nuevos se
han presentado como frmacos ms seguros aun-
que esta afirmacin no ha sido contrastada con
estudios especficos. Por otra parte, la experiencia
de uso de los ms nuevos ha sido ms breve y por
lo tanto es lgico que se hayan detectado menos
efectos indeseables que con los ms antiguos.
Las reacciones adversas ms frecuentes de los
antihistamnicos H2 son leves. La diarrea es,
quiz, la ms frecuente; puede afectar a un 1-7%
de los pacientes tratados.1 La confusin y la som-
nolencia son ms frecuentes en el anciano y en el
hepatpata y el nefrpata si no se ajustan las
dosis. Los efectos antiandrognicos de la cimeti-
dina -ginecomastia e impotencia- aparecen apro-
ximadamente en un 1% de los pacientes; no pare-
ce que los dems componentes del grupo puedan
producir estos efectos. 2
La frecuencia de reacciones adversas graves que
obligan a suspender el tratamiento es baja. Se han
descrito reacciones idiosincrticas como nefritis
intersticial, hepatitis y reacciones cutneas. Los
efectos indeseables cardiovasculares graves -bra-
dicardia e hipotensin- slo se han observado tras
la injecci i.v. rpida y no cuando se administran
en forma de infusin. Se han publicado algunos
Piel y anejos
Musculoesquelt.
SNC y perifrico
Organos sentidos
Psiquitricas
Digestivas
Hepticas
Metabl. y endocr.
Cardiovasculares
Respiratorias
Hematolgicas
Urinarias
Reproductivas
Generales
0 10
% sobre el total de reacciones
cimetidina
Figura 1.- Perfil de las reacciones adversas de los antiulcerosos H2 segn los rganos afectados.
casos de neutropenia, pero es difcil interpretar las
reacciones hematolgicas debido a la frecuente
polimedicacin y a la patologa de base que a
menudo presentan los enfermoss afectados.
En cuanto a las interacciones, la cimetidina inhibe
el metabolismo oxidativo de los anticoagulantes
orales, el diacepam, la fenitona y la teofilina. Esto
da lugar a un incremento de las concentraciones
plasmticas y de los efectos de estos frmacos.
La capacidad de la ranitidina de inhibir el metabo-
lismo de otros frmacos es mucho menor que la
de la cimetidina y es probable que sea clnica-
mente irrelevante. La famotidina no parece inter-
ferir en el metabolismo heptico.3
En la base de datos del Sistema Espaol de Far-
macovigilancia hay 49 notificaciones de sospe-
chas de reacciones adversas relacionadas con la
cimetidina, 73 con la ranitidina y 26 con la famoti-
dina. Tres de las notificaciones atribuidas a la ci-
metidina son consecuencia de una interaccin de
sta con domperidona (1 notificacin), con teofili-
na y metilprednisolona (1 notificacin) y con feno-
barbital (1 notificacin). Solamente una de las noti-
ficaciones referente a la ranitidina parece ser con-
secuenncia de una interaccin con carbamacepina.
En la figura 1 se presenta la comparacin de los
perfiles de reacciones adversas segn los dife-
rentes rganos afectados, excluyendo las que son
consecuencia de una interaccin.
20 30 40
ranitidina famotidina
11
El bajo nmero de notificaciones dificulta la inter-
pretacin de estos perfiles; sin embargo se insi-
nan algunas diferencias. Las reacciones adver-
sas ms frecuentes de la cimetidina y la ranitidina
son cutneas (erupciones, prurito y urticaria),
mientras que una tercera parte de las de la famo-
tidina son digestivas. Parece que las reacciones
que afectan al sistema nervioso central, sobre
todo en forma de cefaleas, son proporcionalmen-
te ms frecuentes con la ranitidina y la famotidina.
La eficacia de los distintos antihistamnicos H2 es
comparable. Para seleccionar uno de estos frma-
cos su perfil de toxicidad constituye uno de los ele-
mentos fundamentales. La notificacin de nuevos
episodios de reacciones adversas atribuibles al uso
de estos medicamentos ser de mucha utilidad
para mejorar el conocimiento sobre su seguridad.
Sndrome de Guillain-Barr y Nevrotal
El pasado mes de agosto se detect en Euskadi un
caso de sndrome de Guillain-Barr en un paciente
tratado con ganglisidos de corteza cerebral bovi-
na (Nevrotal forte ) desde dos semanas antes de
su diagnstico. En Catalua tambin se ha notifica-
do un caso del mismo sndrome en un paciente de
68 aos tratado con Nevrotal durante dos sema-
nas por un sndrome del canal carpiano. La anam-
nesis no revel otros factores etiolgicos relaciona-
dos con la enfermedad excepto que el segundo
paciente haba tenido un resfriado leve un mes
antes de la aparicin del cuadro. La asociacin
entre el uso de Nevrotal y el sndrome de Guillain-
Barr se calific en ambos casos como posible.
En 1988 y 1989 en Alemania se identificaron 6
ISSN 0214-1930 DLB: 20.962-88
lnstitut Catal de Famacologia. CS Vall dHebron, P Vall
dHebron s/n, 08035 Barcelona. El lnstitut Catal de Farmaco-
logia es independiente de los laboratorios farmacuticos y de
las administraciones sanitarias. No tiene finalidades de lucro y
persigue la promocin de un uso ptimo de los medicamentos.
Los artculos y notas publicados en Butllet Groc no pueden
ser utilizados para anuncios, publicidad u otra promocin de
ventas, ni pueden ser reproducidos sin permiso escrito.
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Bibliografa
1. Penston J, Wormsley KG. Med Toxicol 1986;
1: 192-216.
2. Langman MJS. En Meylers side effects of drugs,
11 ed, dir por MNG Dukes. Amsterdam: Else-
vier, 1988; 781-93.
3. Annimo. ButIl lnf Ter ICS 1988; 2: 33-8.
casos de sndrome de Guillain-Barr relacionados
con la administracin de ganglisidos de corteza
cerebral, lo que condujo a que las autoridades sani-
tarias alemanas suspendieran temporalmente la
licencia de comercializacin de este producto. Este
problema tiene una relevancia particular, porque no
hay ninguna indicacin en la que los ganglisidos
cerebrales hayan demostrado alguna eficacia.
La ingesta de Nevrotal debera incluirse en el
diagnstico etiolgico del sndrome de Guillain-
Barr. La notificacin de ms casos de este cuadro
con antecedentes de uso de este medicamento
tendra mucho valor para conocer con ms detalle
las caractersticas de esta posible asociacin.
Suscripciones: Espaa, 1.000 PTA; extranjero 10 $. Las
peticiones de suscripcin de estudiantes, que son gratui-
tas, deben dirigirse al lnstitut Catal de Farmacologia.
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rebre informaci de manera regular en catal, comuniqueu-
ho per escrit a llnstitut Catal de Farmacologia.