Los tumores ituviales representan alrededor del 15% de los tumores intracraneales primarios

Dada la ubicacin crtica de la glndula, los tumores expansivos causan

Sntomas de compresin. Adems, como las clulas pituitarias secretan hormonas, la

La proliferacin de estas clulas puede conducir a un espectro de sntomas endocrinos.

Cuando

Los tumores surgen en las clulas somatotrficas pituitarias, la secrecin aberrante de la

hormona del crecimiento

Conduce a las caractersticas distintivas de la acromegalia. Comprender el desarrollo,

Funcin, y la regulacin de las clulas somatotroph proporciona una visin de la clula

Origen de este tumor, as como los enfoques para el tratamiento de la acromegalia. Esta

Revisin de los avances en la comprensin y el tratamiento de la acromegalia que

Han ocurrido desde que el tema fue revisado por ltima vez en el Journal.2

Ph ysiol o gic a l Fe ur uros de Som at o trophs

La glndula pituitaria integra seales hormonales que controlan la adrenal, la tiroides,

Ductivo, crecimiento y funciones metablicas. Distintos compartimentos celulares

La glndula pituitaria secreta hormonas trficas altamente especficas en respuesta a hipo-

Talmico, intrapituitaria y perifrica hormonal y las seales del factor de crecimiento. Benigno

Los adenomas monoclonales pueden desarrollarse cuando proliferan tipos especficos de

clulas pituitarias

Y oversecrete sus hormonas respectivas. La acromegalia se desarrolla cuando los somattrofos

(Clulas de la glndula pituitaria anterior que producen la hormona del crecimiento) proliferan
y

Oversecrete la hormona. Una cascada de interaccin de factores de transcripcin y gentica

Normalmente determina la capacidad de las clulas somatotro-

Secretan la hormona del crecimiento (Fig. 1).

El desarrollo y la proliferacin de los somattrofos se determinan en gran

Gen llamado el Profeta de Pit-1 (PROP1), que controla el desarrollo embrionario

De las clulas del linaje del factor de transcripcin Pit-1 (POU1F1), as como gonadotro-

Clulas secretoras de hormonas. Pit-1 se une al promotor de la hormona del crecimiento

dentro de la

Ncleo celular, un paso que conduce al desarrollo y proliferacin de somatotrofos

Y la transcripcin de la hormona del crecimiento. Una vez traducida, la hormona del

crecimiento es secretada
Como una protena de paquete de 19 helios de 191 aminocidos y una protena de haz de 176
aminocidos menos abundante

Forma, entrando en la circulacin de forma pulstil bajo doble control hipotalmico

Mediante la liberacin hipotalmica y las hormonas inhibidoras del hipotlamo que atraviesan

El sistema portal hipofisario e inciden directamente sobre la superficie somatotrofica

especfica

Receptores (figura 1). La hormona liberadora de la hormona del crecimiento induce la sntesis
y

Secrecin de la hormona del crecimiento, y somatostatina suprime la secrecin de crecimiento

hormona.

La hormona del crecimiento tambin est regulada por la grelina, una hormona del
crecimiento secretagogo-

Receptor ligando3 que se sintetiza principalmente en el tracto gastrointestinal en respuesta

A la disponibilidad de nutrientes. Estudios realizados hasta la fecha sugieren que la grelina

acta como un crecimiento

La hormona liberadora de hormonas predominantemente a travs de mecanismos

hipotalmicos.

Cuando la hormona del crecimiento se mide en

Personas con el uso de ensayos estndar, el nivel

Es generalmente indetectable (<0,2 g por litro a travs de

Fuera la mayor parte del da), pero hay aproximado-

Ly 10 pulsos intermitentes de la hormona del crecimiento

Por 24 horas, la mayora de las veces por la noche, cuando el nivel

Puede ser tan alta como 30 g por litro.5 Estos picos

Pueden superponerse con el rango de niveles elevados de

Hormona de crecimiento observada en pacientes con

Megaly El ayuno aumenta la secrecin de crecimiento

Hormona, mientras que el envejecimiento y la obesidad

Cionados con rfagas secretoras suprimidas de

hormona.

La accin de la hormona del crecimiento est

Un receptor de la hormona del crecimiento, que se expresa

Principalmente en el hgado y en el cartlago y

De dmeros preformados que se someten a

Cambio organizacional cuando est ocupado por un

Ligando hormonal, promoviendo la sealizacin.6 Clivaje

Del receptor de la hormona del crecimiento tambin

Protena circulante de unin a la hormona del crecimiento,

Que prolonga la vida media y media la

Celular de la hormona del crecimiento.7 Crecimiento

Hormona activa el receptor de la hormona del crecimiento,

A la que la Janus kinasa intracelular 2 (JAK2)

Tirosina quinasa se une; Tanto el receptor como JAK2

Protenas son fosforiladas, y la transduccin de seales

Y activadores de protenas de transcripcin (STAT)

Se unen a este complejo. STAT protenas son entonces

Fosforilados y translocados al ncleo,

Que inicia la transcripcin de la hormona del crecimiento

La hormona del crecimiento intracelular

La sealizacin es suprimida por varias protenas, es-

Especialmente los supresores de la sealizacin de citoquinas

(SOCS) .9

La hormona del crecimiento induce la sntesis de

Factor de crecimiento insulnico tipo I (IGF-I), 10 y

Circulantes (endocrinos) y locales (autocrinos)

Y paracrino) IGF-I induce la proliferacin celular y

Inhibe la apoptosis.11 protenas de unin a IGF y

Sus proteasas regulan el acceso de ligandos a

El receptor de IGF-I, mejorando o atenuando,

De la accin del IGF-I.12 Los niveles de IGF-I son altos,

Durante la adolescencia tarda y disminucin a travs

Fuera de la edad adulta13; Estos niveles estn determinados por

Sexo y factores genticos14 y son elevados durante

el embarazo. La produccin de IGF-I se suprime

En pacientes desnutridos, as como en pacientes

Con enfermedad del hgado, hipotiroidismo o mal

Diabetes controlada. Aunque los niveles de IGF-I por lo general re-

Flect la actividad secretora integrada del crecimiento

Niveles de hormona de crecimiento sutilmente elevados

No puede inducir uniformemente altos niveles de IGF-I.10,12

Som a troph A denom a s

patogenesia

La cascada molecular subyacente a la formacin

De un tumor secretor de hormonas de crecimiento es

Factores que influyen en la interaccin dinmica.

Desarrollo de clulas somatotrficas, estadios trficos

Y la secrecin hormonal. Cambios genticos en

Las clulas del adenoma del somatotroph se desarrollan en un back-

Suelo de inestabilidad cromosmica, epigenticos al-

Y las mutaciones15 (Cuadro 1 de la

Anexo, disponible con el texto completo de la

Este artculo en www.nejm.org).

Hormonas hipotalmicas y paracrinas -

Liberacin de hormona16 y somatostatina, as como

Factores de crecimiento, facilitar la expansin de

Poblacin de clulas tumorales somatotrficas15,17,18.

Ejemplo, una mutacin en la subunidad alfa de la

La protena G estimulante confiere actividad

Vacin de AMP cclico (cAMP) 19 en aproximadamente el 40% de

Tumores somatotrficos. Los pacientes con esta variante

No tienen un fenotipo clnico distinto. Expres-

Un factor proapopttico, la detencin del crecimiento y

ADN inducible por daos al ADN (GADD) 45, es

Perdido en adenomas que secretan hormonas de crecimiento, 20

Mientras que el gen de la transformacin tumoral de la pituitaria

Protena (PTTG), una molcula securina que regula

Separacin cromtida hermana, se sobreexpresa en

Adenomas secretores de hormonas de crecimiento y

El tamao de los tumores es el tamao de los tumores.

Sobreexpresin gnica de protenas reguladoras nucleares

Resultados en el desarrollo de la hormona del crecimiento-

Expresando tumores pituitarios en ratones21,22.

Amplio espectro de cambios en el factor de cre-

Pueden inducir una cascada de eventos genticos,

Que conduce a la transformacin de clulas pituitarias

Y la gnesis de los adenomas.15

Caractersticas clnicas y patolgicas

Ms del 90% de los pacientes con acromegalia

Una hormona de crecimiento monoclonal benigna que secreta

Adenoma pituitario rodeado de clulas no

Tico pituitaria23 (Fig. 2). Densamente granulado

Los adenomas somatotrficos crecen lentamente, y los pacientes

Presentar estos adenomas suele ser mayor

De 50 aos de edad. Los pacientes ms jvenes usualmente pre-

Enviadas con ms rpido crecimiento, escasamente granulat-

Ed adenomas compuestos de clulas de la hormona del crecimiento.

Alrededor del 25% de los adenomas de la hormona del crecimiento co-

Secretan prolactina; Estos incluyen adeno-

Mas compuesto de hormona del crecimiento y prolactina

Clulas monomrficas mamosomatotrficas ade-

Nomas (que producen prolactina y crecimiento

Hormona), y clulas de clulas madre acidfilas ms primitivas

El tercer tipo es ms comnmente

Encontrados en adolescentes, causando a menudo gigan-

Plural mixto celular o multicelular

La inmunoreactividad hormonal es comnmente

Patlogo, especialmente para la alfa-

Subunidad de las hormonas glicoproteicas y raramente

Para tirotropina o corticotropina.26 Plurihormonal

La hipersecrecin rara vez es clnicamente evidente. Silencio

Adenomas somatotrficos se han descrito en pa-

Pacientes con niveles elevados de prolactina e IGF-I.27

Ms del 70% de los tumores somatotrficos son

Macroadenomas en el momento del diagnstico, pero

El carcinoma de clulas mononucleares es extremadamente

Debe ser diagnosticado slo si las metstasis extracraneales

Tases se demuestra con el uso de rigurosas

Hipersecrecin ectpica extrapituitaria

De la hormona del crecimiento se ha informado en

Casos de tumores de clulas de islotes pancreticos o linfo-

Los sndromes de acromegalia familiar son raros

(Figura 2).

El exceso de produccin de hormona de crecimiento-releas-

Hormona de crecimiento puede resultar en hiperplasia somatotro-

Tanto sia como acromegalia.31 Tanto el hipotlamo central

Tumores (generalmente gangliocitomas) y perifricos

Los tumores neuroendocrinos pueden secretar hor-

Mone-liberating hormone, que induce somato-

La proliferacin de trophos (y muy raramente,

Cin de un adenoma), con elevaciones resultantes

Niveles de hormona de crecimiento e IGF-I.

Caractersticas clnicas

De acromega

Las manifestaciones clnicas del rango de acromegalia

Desde signos sutiles de sobrecrecimiento acral, tejido blando

Inflamacin, artralgias, prognatismo de la mandbula, ayuno

Hiperglucemia y la hiperhidrosis a los osteo-

Artritis, mandbula sea frontal, diabetes mellitus,

Hipertensin e insuficiencia respiratoria y cardiaca

(Tabla 1) .32,33 Anomalas somato-

Los adenomas trophicos que se presentan en pacientes

El cierre del hueso epifisario resulta en una aceleracin

Y el gigantismo.

La incidencia de acromegalia es aproximadamente

3 casos por 1 milln de personas al ao, y

La prevalencia es de unos 60 por milln.34 Las enfermedades

Desarrollan de manera insidiosa durante dcadas, a menudo

En un retraso de 7 a 10 aos en el diagnstico despus

El inicio estimado de los sntomas.35 Alrededor del 40%

De los casos son diagnosticados inicialmente por un internista, 36

Y el resto son diagnosticados cuando los pacientes son vistos

Por oftalmlogos para las alteraciones visuales, por

Cirujanos dentales para trastornos de mordida, por gynecolo-

Para la disfuncin menstrual y la infertilidad, por

Reumatlogos para la osteoartritis, o por el sueo-dis-

Ordenar especialistas para la apnea obstructiva del sueo.

Enfermedades coexistentes

Factores importantes que determinan la coexistencia de malos tratos,

Nes en un paciente dado35,37 incluyen niveles de

Hormona de crecimiento antes y despus del tratamiento, IGF-I

La edad del paciente, el tamao del tumor,

El grado de invasin tumoral y la duracin de la

Sntomas antes del diagnstico. Trastornos del esqueleto

Las desventajas ms significativas y funcionales

Calidad de vida comprometida en pacientes con

Hasta el 70% de estos pacientes

Artropata articular grande y axial que incluye

Cartlago articular espesado, clculos periarticulares

Ficaciones, crecimiento excesivo de osteofitos y sinovitis.

Osteoartritis degenerativa, 40 escoliosis, cifosis,

Y las fracturas vertebrales se desarrollan en pacientes

La enfermedad no se controla.41

Los niveles excesivos de hormona de crecimiento y IGF-I

Pueden causar importantes alteraciones estructurales y

Cambios. Al momento del diagnstico, las arritmias,

La hipertensin arterial y la cardiopata valvular.

Hasta un 60% de los pacientes. Con sin tratar,

Enfermedad prolongada, hipertensin miocrdica concntrica

Trofeo y la insuficiencia cardiaca diastlica ocurren

A diferencia de la insuficiencia cardaca, artica y mitral

La insuficiencia cardaca43 y la hipertensin no

Reversible con tratamiento con octreotida.

La disfuncin respiratoria puede ser causada por

Hinchazn de los tejidos, plipos nasales, macroglosia y

Con apnea obstructiva del sueo.

Ms del 50% de los pacientes44.

Edema tisular y la capacidad de ejercicio

Invertida una vez que la hipersecrecin del crecimiento

Mone est controlada45.

Control de la apnea del sueo en acromeg-

Que se ha atribuido a los efectos centrales

De la propia hormona del crecimiento.45

Si el riesgo relativo de cncer en los pacientes

Con acromegalia difiere de la de la general

Poblacin es controvertida y ha sido exten-

En una cohorte retrospectiva de

1362 pacientes con acromegalia, la inci-

De cncer fue menor que en el gen-

Poblacin; Sin embargo, la tasa de mortalidad

Cncer de colon fue mayor de lo esperado (estndar-

Mortalidad, 2,47; 95% de confianza inter-

Val, 1,31 a 4,22) .48 Por otra parte, prospectivo,

Control de la deteccin colonoscpica en

Que el riesgo de cncer de colon en pacientes

Con acromegalia es aproximadamente el doble que en el gen-

49, lo que probablemente refleje una

Phic IGF-I efecto sobre la proliferacin de epte-

La colonoscopia de deteccin debe ser

Cuando el diagnstico de acromegalia es

Con el seguimiento de acuerdo con la gua

lneas.

Mortalidad

La tasa global de mortalidad estandarizada de los pacientes

Con acromegalia es 1.48.37,51 Factores que contribuyen

Aumento de la mortalidad de las personas con

Megaly incluyen la mayor prevalencia de hiper-

Tensin, hiperglucemia o diabetes abierta, cardio-

Miopata y apnea del sueo en esta poblacin.

Entre 419 pacientes seguidos en el Oeste Mid-

En la base de datos de Pituitary, el aumento de

Atribuido principalmente a niveles elevados de crecimiento

Hormona (por encima de 2 g por litro) ya la

El anlisis multivariado de la determinacin de

Supervivencia en estudios a largo plazo indica que

Que los niveles de hormona de crecimiento de menos de 2,5 g

Por litro, una edad ms joven, una duracin ms

Y la ausencia de hipertensin independiente de la

Predecir una mayor supervivencia.37,51 En algunos estudios

Los niveles elevados de IGF-I se asocian con

Mayor mortalidad.53,54 Sin embargo, la hormona del crecimiento

Los niveles parecen ser ms consistentemente independientes

Predictores de mortalidad que los niveles de IGF-I.52

Estudios publicados sobre los resultados de la mortalidad

En relacin con los niveles de hormona de crecimiento medidos

La hormona con las antiguas y relativamente insensibles

dice. Estudios prospectivos de asociacin utilizando niveles

De la hormona del crecimiento obtenida con los nuevos, ultra-

Los ensayos sensibles sern necesarios para reevaluar esta

problema.

Diagnstico

La mayora de los pacientes presentan caractersticas de enfermedad florida.

El diagnstico bioqumico se realiza evaluando la

De la hormona del crecimiento (Fig. 3). Esta

Se realiza midiendo los niveles de hormona de crecimiento

Un perodo de 2 horas despus de un nivel de 75 g de glu-

Carga de glucosa (prueba de tolerancia a la glucosa), as

Evaluar el efecto biolgico perifrico de la hiper-

Secrecin de la hormona del crecimiento, como

Cambios en los niveles de IGF-I. Adems, los cambios

Por elevados niveles de crecimiento.

Mone y IGF-I deben ser evaluados (Tabla 1).

Varios factores pueden hacer que el diagnstico bioqumico

Nosis desafiante, incluyendo la naturaleza pulstil

De la secrecin de la hormona del crecimiento, la

Secrecin de la hormona para dormir y cambios

En la hormona segn la edad y la nutricin

Estado del paciente55. Las mediciones de

Hormona del crecimiento tambin se confunden por

De uniformidad en las normas y tcnicas de refe-

Diferencias entre los ensayos 56, que contribuyen

A una reproducibilidad deficiente y una amplia varia-

Cin. Idealmente, los niveles de la hormona del crecimiento

Basado en calibraciones de referencia comnmente aceptadas.

Para la hormona del crecimiento humano recombinante

Y expresadas en unidades de masa, lo que

Con un diagnstico preciso de acromegalia, incluso en

El contexto de sutiles caractersticas clnicas.

Medicin del nadir absoluto en los niveles de

Hormona de crecimiento despus de una carga de glucosa es necesaria

Tanto para confirmar el diagnstico como para evaluar la

Eficacia del tratamiento y el establecimiento de

Este nivel es dependiente del ensayo. Con el uso de la mayora

Comerciales, niveles nadir inferiores a 1 g

De la hormona del crecimiento por litro descartan el diagnstico

Sis.57,58 Sin embargo, con el uso de ultrasensible

Ensayos de hormona de crecimiento (es decir, un

Edad de 0,05 g por litro), la acromegalia puede no ser

Diagnosticado hasta en un 25% de los pacientes, si

De un nivel mnimo de 1 g por litro es de

Por ejemplo, algunos pacientes con esta

El nivel ms bajo de la hormona de crecimiento puede

Elevados niveles de IGF-I.59 Estos pacientes deberan

La resonancia magntica (IRM) de dergo

Glndula pituitaria para resolver la cuestin de la

Si tienen acromegalia. Con el uso de

Algunos ensayos ultrasensibles, niveles nadir de menos

Menos de 0,3 g por litro61,62 distinguen fiable-

Pacientes sin acromegalia y aquellos con bio-

Enfermedad controlada qumicamente de aquellos con

Activa. La produccin de hormona del crecimiento

Puede no ser suprimido en pacientes que tienen

Enfermedad, insuficiencia renal, diabetes no controlada,

Desnutricin, o la anorexia o en aquellos que

Estn embarazadas o estn recibiendo estrgenos. Tarde

Adolescencia, la hormona del crecimiento tambin puede no ser

Suprimido Por lo tanto, los niveles de IGF-I deberan servir idealmente

Como un biomarcador para la actividad de la hormona del crecimiento, pero

En algunos pacientes cuya enfermedad est controlada

Terapia, los niveles de hormona del crecimiento y el IGF-I

Niveles de nadir de la hormona del crecimiento

Deben evaluarse junto con los niveles de IGF-I,

Estos niveles proporcionan pruebas complementarias

Para establecer el diagnstico bioqumico.

La RM de pituitaria con la administracin de

Trast material es el estudio de imagen ms sensible

Para determinar la fuente de crecimiento excesivo

Mone Adenomas de ms de 2 mm de dimetro

Dimetro puede ser visualizado, como puede

Inflamatorias, caractersticas invasivas y con-

Idad. Al diagnstico, ms del 75% de los pacientes con

Acromegalia tienen un macroadenoma (> 10 mm en

Dimetro), que a menudo se extiende lateralmente a la cavidad

spero o dorsal a la regin supraselar.

En casos excepcionales, cuando una causa no expe-

Hormona del crecimiento o hormona de crecimiento

Hormona se sospecha, abdominal y torcica

Tomografa por resonancia magntica, o ambos.

Tr e atmen t

Todos los enfoques de la terapia - ciruga, radio-

Terapia, y medicamentos - tienen ventajas especficas

Desventajas. El objetivo de una cura

Idealmente debe ser alcanzado minimizando al

(Tabla 2).
Ciruga

La ciruga est indicada para la hormona del crecimiento-secreto-

Microadenomas, as como para la descom-

Los efectos de la masa sobre las estructuras vitales,

pticos. Los pacientes con tumores pequeos (menos de

10 mm de dimetro) y niveles de hormona de crecimiento

Menos de 40 g por litro debera ser bueno con

Transsfenoidal, siempre que el neurocirujano-

Geon es experimentado.64-66 Tumores que han invadido

El seno cavernoso no puede ser completamente resecado,

Y la hipersecrecin de la hormona del crecimiento invari-

Persiste postoperatoriamente en estos pacientes. Sur-

Puede no estar indicado como terapia de primera lnea si

Parece que es improbable que la masa tumoral

Resecable y no pone en peligro la estructura vital

Si el paciente declina la ciruga. Problemas

Obstruccin de las vas respiratorias, intolerancia a la

La insuficiencia cardaca, la hipertensin y la insuficiencia

Tratamiento mdico adecuado.

Antes de la ciruga. Recientes avances quirrgicos que

El uso de la gua de imagen, navegacin y

Abordajes endoscpicos 67,68 y los

Macoterapia del tumor69 han contribuido a

Mejores resultados.

En manos experimentadas, la ciruga suele

Fectivo. Aunque hasta el 10% de los tumores recurren,

Muchas recurrencias probablemente representan

Crecimiento de tejido tumoral residual no resecable.

En un estudio, el dao hipofisario conduce a

O hipopituitarismo permanente se inform en

Hasta el 30% de los pacientes sometidos a ciruga, 70

Y las tasas globales de complicaciones se correlacionan con

El nmero de operaciones hipofisarias realizadas por

El neurocirujano individual.64

Radioterapia

La radioterapia generalmente se reserva para los tumores que

Han recurrido o persistido despus de la ciruga en pacientes

Con resistencia o intolerancia a tratamientos mdicos.

Cin. Radioterapia de haz externo convencional

Se administra durante un perodo de varias semanas.71,72

Varios centros realizan ahora estereotctica radio-

Ciruga73 con el uso del cuchillo gamma, que

Proporciona una fraccin de radiacin nica a una pequea

Mor objetivo Esta tcnica requiere una delin-

Cin de la masa objetivo y est limitada por la

Vulnerabilidad de las estructuras adyacentes de los tejidos blandos,

Incluyendo las vas pticas. Informtica avanzada

Ha permitido una focalizacin precisa de la

Masa de tumor, dispersin de radiacin minimizada a nor-

Los tejidos circundantes y un tratamiento reducido

veces. Los informes iniciales sugieren la

La radiociruga con cuchilla gamma, con

Ciones.73

Los niveles de IGF-I se atenan muy lentamente despus de la radiacin-

Y el control mximo de la liberacin

De la hormona del crecimiento puede requerir ms de 15

Dentro de los 10 aos posteriores a la radioterapia,

Alrededor del 50% de los pacientes tienen hipopituitarismo in-

Volviendo uno o ms ejes trficos. Rara vez, los

Y los trastornos cerebrovasculares, especialmente

En pacientes con antecedentes de diabetes,

Portado.75
Objetivos receptores para la terapia mdica

Los ligandos del receptor de la somatostatina, tales como el octreotide

Y lanreotide, se han utilizado extensamente para tratar

Acromegalia durante las ltimas dos dcadas.76,77

Estos compuestos se unen a receptores de somatostatina,

Que, una vez estimulado, sealan a la pituitaria

Supresin de la secrecin de la hormona del crecimiento

La proliferacin de clulas somatotrficas y tambin

Actan sobre el hgado para bloquear la sntesis de IGF-I78,79

(Figura 4). Panselectivo, monoselectivo, y chime-

Los ligandos del receptor de la somatostatina

Investigacin (cuadro 3 de la

Anexo especial). Adems, una hormona de crecimiento-

Antagonista del receptor acta perifricamente

Sealizacin de la hormona del crecimiento. Aunque somato-

Troph adenomas expresar dopamina D2 receptores,

Los agonistas de los receptores D2 no son tan efectivos como otros

Agentes.

Ligandos de receptor de somatostatina

Dos isoformas endgenas biolgicamente activas de

Somatostatina, SRIF-14 y SRIF-28, se expresan

En los tejidos neuroendocrinos y actan sobre el cerebro,

La glndula pituitaria, el pncreas y el intestino. Somatostatina

Accin est mediada por cinco receptores especficos sub-

Tipos (SST1 a SST5) que son diferencialmente

Expresado en un patrn especfico del tejido, confiriendo

Tanto la especificidad funcional como teraputica de

Ligando.80 Cada uno de los subtipos activa dis-

Mecanismos de sealizacin tintos, y todos inhiben

Nilil ciclasa. Las clulas somatotrficas expresan

SST2 y SST5, que sealan la hipfisis

Para suprimir la secrecin de la hormona del crecimiento. Mas que

90% de tumores secretores de hormonas de crecimiento ex-

Presione SST2 y SST5, y debido a su alta

Expresin, presentan objetivos efectivos

Para la aplicacin de frmacos.

Octreotide y lanreotide son selectivos para

SST2 y SST5 y generalmente son seguros para el tratamiento

Pacientes con hormona de crecimiento que

Enomas, dada la larga vida media y la ausencia

Inhibidores de la insulina de ambos frmacos.76 De-

Preparaciones en macetas - Octreotide de liberacin prolongada

Y una preparacin de gel acuoso de accin prolongada de

Lanreotide - permitir inyecciones cada 14 a 28

Das todava mantienen niveles de frmacos altamente efectivos.81

Los informes sugieren que el 80% de los pacientes

Durante 9 aos durante el tratamiento con

Ligandos del receptor de somatostatina tenan hor-

Niveles inferiores a 2,5 g por litro y

IGF-I normal.81,82 El eugonadismo tambin

Restaurado en dos tercios de los pacientes que

Megaly con hipogonadismo.81,82 Determinantes

De la eficacia de los ligandos del receptor de somatostatina

Niveles de hormona del crecimiento antes de

Presencia o ausencia de tumor abundante

SST2 y SST5 expresin, dosis de frmaco, bioqumica-

Criterios utilizados para evaluar el estado y la

Al tratamiento por los pacientes. Reduccin de la masa tumoral

Ocurre en aproximadamente el 50% de los pacientes,

Inversa cuando se interrumpe el tratamiento.

Sin embargo, la mayora de estos hallazgos son

Controlados y abiertos.83,84 El tratamiento quirrgico debulk-

De macroadenomas que no son susceptibles de

La reseccin total mejora la eficacia de la

Ms del 80% de los pacientes tratados con

Pacientes que reciben el frmaco informan

En los sntomas, incluyendo dolor de cabeza y

Hinchazn de los tejidos blandos.

Los anlogos de la somatostatina se indican

Quirrgico que no ha logrado efectuar cambios bioqumicos

Despus de la radioterapia, durante el perodo

Cuando los niveles de la hormona del crecimiento permanecen elevados.

Aunque se piensa en el tratamiento mdico primario

Para ser eficaces y seguros, varias advertencias

Deben considerarse en la interpretacin de estos

Incluyendo la preseleccin de pacientes que

Probabilidades de tener una respuesta a octreotide, hor-

Mone en el momento de la entrada al estudio

Que en el momento del diagnstico y la falta de datos

Ensayos controlados controlados comparando las

Terapia mdica con ciruga. Desde equivalente

Respuestas bioqumicas a la administracin de frmacos a largo plazo.

Se logran sin importar si pa-

Pacientes sometidos a ciruga o irradiacin, pri-

Tratamiento mdico puede ofrecerse a los pacientes

Con tumores extraselares grandes que no tienen

Dencia de los efectos centrales de la compresin, los

Son demasiado frgiles para someterse a ciruga, y los que

Disminucin de la ciruga.82,86,87

Los anlogos de la somatostatina son costosos, y los pro-

Se requieren inyecciones mensuales deseadas. Transitorio

Diarrea, nuseas y molestias abdominales.

Ocurren, pero normalmente se resuelven dentro de 8 a 10 semanas,

Y los niveles de glucosa en la sangre pueden aumentar en algunos pa-

Tientes. El lodo de la vescula biliar o

Las piedras se desarrollan dentro de los 18 meses hasta en un 20% de los casos.

Pacientes, y estas condiciones deben ser manejadas

De acuerdo con las directrices estndar.

Activacin selectiva de los receptores de la somatostatina

Mediante ligandos especficos del receptor de somatostatina

En la supresin aditiva de la hormona del crecimiento.88

Pasireotide (SOM230), actualmente en ensayos clnicos,

Suprime los niveles de la hormona del crecimiento en pacientes

Con resistencia al octretido.89 Molculas quimricas

Que reconocen tanto el receptor D2 de dopamina como

Los receptores de somatostatina pueden mejorar el receptor

Sealizacin y proporcionar sinergia teraputica.90,91

Estas nuevas molculas, que tienen un crecimiento potente

Actividad supresora de hormonas cuando se

Clulas tumorales secretadoras de hormonas de crecimiento

De los pacientes resistentes a octreotida, ofrecen

Potencial para aumentar la eficacia con mono-

Dosis de terapia.

Pegvisomant, un Hormona-Receptor del Crecimiento

Antagonista

Pegvisomant es una hormona de crecimiento pegilada ana-

Con ocho sustituciones de aminocidos en

Sitio de unin a la hormona del crecimiento 1 y la substi-

Cin de glicina para la alanina en la posicin 120,

Tanto en la mayor afinidad por el crecimiento

Receptores hormonales y la prevencin de

Hormona de crecimiento-receptor de sealizacin.92 Pegviso-

Mant se utiliza en pacientes con resistencia o

Tolerancia de los anlogos de la somatostatina.93 El frmaco

Debe utilizarse en pacientes que no tienen

Los sntomas de compresin tral y en aquellos con re-

Sistant diabetes.94 Inyeccin diaria de 40 mg de peg-

Visomant bloquea la hormona del crecimiento mediada

Generacin de IGF-I en aproximadamente el 90% de los

Que mejora el tejido blando perifrico

La administracin combinada de un soma-

Ligando del receptor de tostatina y un ligando del receptor de tostatina-

Receptor ha sido reportado como un antagonista ad-

Tratamiento tradicional para suprimir la produccin

Del 76% respecto a los niveles basales, lo cual es

Causado por una prdida de retroalimentacin negativa

Disminuyendo los niveles de IGF-I.96 En consecuencia, las mediciones de IGF-I

El biomarcador para el monitoreo de la

xito del tratamiento. Las pruebas de funcin heptica deben

Mensualmente durante los primeros 6 meses y

Cada seis meses, ya que el amilo heptico

Se han notificado niveles de no trans- ferasa.98 MRI

Debe realizarse cada 6 meses para detectar

Crecimiento tumoral continuado.

Agonistas del receptor de la dopamina

A pesar de la escasa eficacia de la primera dopamina

Agonistas del receptor, agentes tales como cabergolina ap-

Pera para ser prometedor. En un estudio descontrolado,

Altas dosis de cabergolina ofrecieron una

Especialmente en combinacin con somatostatina

Receptor y en pacientes con tumores que

Tambin secret prolactina. La adicin de dosis altas

De cabergolina al tratamiento con somatostatina re-

Ceptor pueden mejorar la capacidad de respuesta

Hormona del crecimiento en pacientes que de otro

Resistencia a dosis mximas de somatostatina re-

Ceptor ligands.99

Monitoreo y Clnic a l G a l s

Exposicin prolongada a niveles endgenos elevados

De la hormona del crecimiento y el IGF-I da lugar tanto a di-

Dao funcional estructural y estructural

El desarrollo de enfermedades sistmicas secundarias.

Logro de los criterios de curacin durante o despus

Se determina mediante la evaluacin de

Control, como lo demuestran los niveles controlados de crecimiento

Hormona y normalizacin de los niveles de IGF-I, moni-

Tamao tumoral o crecimiento remanente, evaluando

La funcin de la hipfisis residual y el monitoreo co-

Las enfermedades existentes58 (Fig. 3 y Cuadro 4 del Sup-

Apndice).

A pesar de la imprecisin de los ensayos para el crecimiento

Hormona y el IGF-I, se desprende claramente de la

Estudios lgicos de que el control bioqumico

Para reducir las complicaciones y restaurar la

Verso de la muerte a los niveles de control.37 Para bio-

Enfermedades qumicamente y clnicamente inactivas, los pacientes

Deben someterse anualmente a pruebas bioqumicas y

Hipofisaria, independientemente del tratamiento utilizado. Por-

Sutiles elevaciones sutiles de los niveles de hormona del crecimiento

En presencia de niveles normalizados de IGF-I

Predecir la recurrencia, a pesar de la remisin de co-

Las enfermedades existentes y los niveles normalizados de IGF-I.62

Para los pacientes con actividad bioqumica y clnica

Enfermedad inactiva, la masa tumoral debe ser

Anual de MRI, y el tratamiento de los

Debe iniciarse; Si los pacientes ya estn

Tratamiento, el mtodo de tratamiento debe ser

Alterado En los pacientes sintomticos, el tratamiento

Ser iniciados o modificados hasta que los sntomas

revisado. La monitorizacin de la hipfisis endgena

Reserva, funcin cardiovascular (incluyendo eco-

Evaluacin cardiogrfica), estado pulmonar,

Control de azcar y complicaciones reumatolgicas

debe ser mantenido. En pacientes cuya enfermedad

Est controlada, la colonoscopia, la mamografa y

La medicin del antgeno prosttico especfico debe

Se llevar a cabo de acuerdo con las directrices

Poblacin.

La recada de la enfermedad es improbable si los niveles

Hormona de crecimiento durante una tolerancia oral a la glucosa

Test permanecen por debajo de 1 g por litro y los niveles de IGF-I

Son normales. Sin embargo, en un estudio sobre el

Hormona del crecimiento altamente sensible radioimmuno-

Monitorizar los resultados del tratamiento en 60 pa-

Pacientes, el 50% de aquellos con niveles elevados de IGF-I

Nadir niveles de hormona del crecimiento que eran

1 g por litro.100 Adems, otro estudio demi-

Demostr que altos niveles de IGF-I, pero no nadir

Niveles de hormona del crecimiento, indicaron recada

Falta de control.101 Sin embargo,

La concentracin de IGF-I puede no necesariamente

Ser necesario para prevenir la progresin o re-

Lapso.52

El monitoreo clnico debe incluir un

De los desafos que los pacientes con acro-

Megaly facial, como los problemas de fertilidad, la necesidad de

Ciruga maxilofacial cosmtica o funcional, y

Las repercusiones de una auto-imagen alterada. Pacientes

Que estn ansiosos por las dificultades de interpretacin

Datos de laboratorio y tomar decisiones de tratamiento

Pueden beneficiarse de asesoramiento y

Materiales; Un grupo de apoyo con un profesional

Facilitador puede ser til en este proceso.

Es posible que se necesiten visitas de seguimiento

Pacientes que requieren asistencia con la inyeccin

De los medicamentos, ayudan a comprender las

Resultados de las pruebas de laboratorio o tratamiento para la ansiedad

(Por parte del paciente o de una familia

Ber). El desarrollo de hiperglucemia u otros

Problemas mdicos tambin requerirn ms fre-

Visitas. El objetivo de tratar a los pacientes

La acromegalia debe ser lograr una seguridad clnica

Bioqumicos en lugar de un tratamiento completo

Normalizacin del eje de la hormona del crecimiento

Ment

Con el apoyo de una subvencin (CA 75979) de los Institutos Nacionales

De Salud y la Ctedra Helene y Philip Hixon en Investigacin

Medicina.

Dr. Melmed informes sirviendo como un consultor ad hoc a Novar-

Tis y recibir apoyo de la investigacin de Novartis y Bio-

Medidas. Ningn otro conflicto de intereses potencial

Artculo.

Doy las gracias a Grace Labrado por su ayuda en la preparacin de

El manuscrito.