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FACULTADDEQUIMICA
METABOLISMO DE
FRMACOS
OBJETIVOS.
Conjunto de biotransformaciones
que sufre un frmaco en su
estructura qumica
Metabolitos pueden ser activos o
inactivos
Algunos se eliminan ms
rpidamente del organismo que el
frmaco del que provienen
Biotransformacin. Posibilidades
Frmaco activo a metabolito Inactivo
hidroxilacin
Fenobarbital Hidroxifenobarbital
Codeina: morfina
Imipramina: desimipramina
Fenacetina: paracetamol
Diazepam: N desmetildiazepam
Primidona: fenobarbital
Albendazol: Sulfxido de albendazol
METABOLISMO. SITIOS
HIGADO
Principal rgano de biotransformacin
TRACTO GASTROINTESTINAL, especialmente
en intestino delgado
Importante para frmacos administrados
por va oral
Metabolismo. Sitios
Extraheptico. Enzimas
microsomales
(oxidacin, conjugacin)
PROPIEDADES FISICOQUMICAS
Incrementa solubilidad en agua
ACTIVIDAD FARMACOLGICA
Metabolito activo o inactivo
La velocidad y la proporcin metabolizada
afectar la duracin de la accin del frmaco
Reacciones de biotransformacin
Fase 1
Fase 2
REACCIONES DE
BIOTRANSFORMACIN
REACCIONES DE FASE I:
ibuprofen
CO2H CO2H
HO
O O
pentobarbital
HN HN
O N O O N O OH
H H
Oxidacin. Hidroxilacin aromtica
R R
non-
enzymatic
or
OH
R OH
O DNA, Protein
O toxic
R
R OH
reactions
unstable
arene epoxide
OH
intermediate
HY L1 R OH
epoxide
hydrolase
CH3 + CH3
R N -1e - R N -H+
CH2 CH2
CH2 CH2
R R
OH H
CH2 R N
R N O2 CH2 CH2
CH2 R N + HCHO
CH2 CH2
CH2 R
CH2
R
R
CH3 H
N N
+ HCHO
O O O OH
O OH
ethylmorphine desmethyl-ethylmorphine
CH3
S SH
N N N N
+ HCHO
N N N N
N OXIDACIN
Clorfeniramina
Cl
Cl
N
N
O
N
N
S OXIDACIN
Clorpromazina
O
S S
N Cl N Cl
N N
Desaminacin
OH
R CHCH3 R C CH3
NH2 NH2
O
R C CH3 + NH3
RH
C. .
-
R1 R2 R3 C X R1 R2 R3 + Cl R1 R2 R3 CH + R
Cl CF3 OH
- HBr CF3 Cl
CF3 Br
O O
H
halotano
cido trifluoroactico
Hepatotxico por
unin a protenas
hgado
REACCIONES DE OXIDACIN VIA FLAVIN- MONOOXIGENASA
(FMO)
H3C H H H3C H H
N N MFMO N N
S CH3 S CH
NH N N NH N O N
C C
N Cimetidina FMO S- N
Oxidacin
REACCIONES OXIDATIVAS NO
MICROSOMALES
DESAMINACIN OXIDATIVA
Participa la enzima Mono-amino-Oxidasa (MAO)
Reaccin general: R-CH2 NH2 R-CHO + NH3
Xantin Oxidasas Convierten la hipoxantina en xantina y posteriormente a
cido rico. Sustratos: teofilina, 6-mercaptopurina
OXIDACION NO MICROSOMAL. DESAMINACIN OXIDATIVA
CH2-CHO
CH2-CH2-NH2
1.- HO HO
CH2-CH NH HO
N
+ NH3
N N H
H H
2.- OH OH
OH OH
OH
OH
O2N NH2
O2N NO2
NO2
NO2
OH
CH2-OH
O2N
NH -CO - CHCl2
CLORANFENICOL
REACCIONES DE HIDRLISIS:
HIDRLISIS DE ESTERES
HIDRLISIS DE AMIDAS
HIDRLISIS DE NITRILOS
REACCIONES DE HIDRLISIS: ESTERES
C2 H5
H2 N COO CH 2 -CH 2 N
H2 N COOH
C2 H5
PROCAINA +
C 2 H5
HO CH 2 -CH 2 N
C 2 H5
CH3 CH3
H3C N C
H2
C
H2
O CH3 H3C N C C OH + CH3-COOH
H2 H2
CH3 O CH3
F+ ENDOX F X+ENDO
Metabolismo Fase 2
Conjugacin
Principales reacciones de conjugacin
Glucuronidacin (alta capacidad, baja afinidad)
Sulfatacin (baja capacidad, alta afinidad)
Acetilacin (capacidad variable)
Otras reacciones de conjugacin:
O-Metilacin, S-Metilacin, Conjugacin de
Aminocidos (glicina, taurina, glutation)
Inactivos? Generalmente (glucurnido de morfina mas potente que el
frmaco original)
Enzimas de conjugacin tambin pueden presentar
polimorfismo
Fase II
Glucuronidacin
Principal va fase II en mamferos
UDP-glucuroniltransferasa forma O-, N-, S-,
C- glucurnidos
Cofactor es UDP-cido glucurnico
Inductores: fenobarbital, indoles, 3-
metilcolantreno, fumar
Reacciones de conjugacin.
Glucuronidacin
+ CO2H
CO2H ROH OO R
O OH
O or
OH HO O
R 3N OH
OH O P O P O CH2 NH OH
OH O OH ON O-glucuronide
O UGT
CO2H R
UDP- -D-glucuronic acid N +R
O R
OH
OH
OH
N+-glucuronide
O-CO-CH3 OH OH
OH
OC6H9O6 OH
HO COOH
+
COOH COO-C6H9O6
O
R OH
R O S OH
NH2
+ O
N N
N N
OH O
OH
H O H O P O S (PAPS, 3-fosfoadenosin-
O O 5-fosfosulfato)
H H
HO OH
6-glucuronidacin
codeina-6-glucurnido
M-6-G
O-demetilacin
Morfina M-3-G
CYP2D6
normorfina
Codena
N-demetilacin norcodeina-
norcodeina
6-glucurnido
Morfina
Niveles plasmticos de
propranolol, hidroxi propranolol
e hidroxi propranolol
glucuronido en 6 voluntarios,
despus de la administracin
de 80 mg de propranolol por
va oral.
Walle T, et al. Clinical
Pharmacology & Therapeutics
27:22-31, 1980.
SISTEMA DE MONOOXIGENASAS DEL
CITOCROMO P45O
Humanos 17+
Moluscos 1
CYP450
Plantas 22
Insectos 3 Bacterias 18
Levaduras 2 Nematodos 3
Hongos 11
Citocromo P450
Una super-familia de enzimas con selectividad por sustratos
La nomenclatura se basa en la similitud en la secuencia de
aminocidos (actualmente se han identificado 17 familias y 50
isoformas en el genoma humano)
CYP3A CYP2C19
40-50% 4%
CYP2A6
2%
CYP2C9
10% CYP2D6
CYP1A2 30%
6% CYP2E1
5%
ENZIMA EXPRESA EN
CYP1A1/2 Hgado, pulmn, piel, tracto
gastrointestinal, placenta
CYP2D6 Hgado
CYP2E1 Hgado, pulmn, rin, linfocitos
CYP3A4 Hgado, rin, intestino (enzima +
abundante en hgado)
CYP4A9/11 Hgado (cidos grasos y derivados)
CYP450 PORQU ES IMPORTANTE ?
Alcohol 2E1
1A1,1A2; 2A6; 2B6; 2C;
Frmacos
2D6; 3A3, 3A4,5
Medio 1A1,1A2; 2A6; 1B; 2E1;
ambiente 3A3, 3A4,5
Polimorfismo 1A; 2A6; 2C9,19; 2D6;
Gentico 2E1
Incremento en la concentracin
plasmtica del frmaco
Reduccin en la concentracin de
metabolito
Efecto farmacolgico mayor y ms
prolongado (si el frmaco es el activo)
Incrementa el potencial de toxicidad
Sustratos, Inductores e Inhibidores de CYPs en humanos
Bupropion
Cafeina Diclofenac Omeprazol
Midazolam Bufuralol Acetaminofen Nifedipino
Imipramina Losartan Fenitoina
Tamoxifeno Codeina Etanol Eriitromicina
Sustratos Tacrina Fenitoina Indometacina
Verapamilo Desipramina Clorzoxazona Midazolam
Teofilina Tolbutamida R-warfarina
Testosterona Lidocaina Sevoflurano Testosterona
R-warfarina S-warfarina
Cimetidina Ketoconazol
Ciprofloxacin Fluconazol Quinidine
Ketoconazol Ketoconazol Eriitromicina
Furafilinal Isoniazida Metadona
Inhibidores Troglitazona Paroxetina Disulfiram Jugo toronja
Mibefradil Sulfafenazol Cimetidina
Orfenadrina Ticlopidino Ritonavir
Ticlopidino Paroxetina Fluoxetina
Actividad
Distribucin Polimrfica
Diferencias en poblaciones:
Acetiladores rpidos
Acetiladores lentos
No diferencia en la calidad de la enzima
Diferencias en la cantidad de la misma
N-acetiltransferasa (NAT-2)
Primera en presentar polimorfismo
Isoniazida es activa y n-acetilisonizida no,
velocidad y grado de metabolismo afectar la
eficacia del frmaco en el tratamiento de la
tuberculosis
H H
O N NAT-2 O N
NH2 H3C O NH
+ CoASH
+ S O CH3
CoA
N N
isoniazid acetylcoenzymeA N-acetylisoniazid
Isoniazida Fenotipo NAT-2 (Fase II)
Lit: J. van der Weide et al. Ann. Clin. Biochem 36 (1999) 722
71
CYP 2D6
7% Caucsicos son metabolizadores pobres debido a la
presencia de un alelo CYP2D6*4 mutado
Poblaciones orientales el alelo esta ausente y por lo
tanto el 1% metabolizadores pobres
Asiticos tienen una menor actividad del CYP 2D6 que
los caucsicos debido a una mutacin presente en
CYP2D6*10 (50% POBLACIN)
Dosis de antidepresivos y neurolpticos menores en
asiticos
Niveles plasmticos de metoprolol en metabolizadores pobres () y
extensos () de CYP 2D6 despus de la administracin oral de 200
mg de metoprolol tartrato Lennard MS, et al. NEJM 307:1558-1560, 1982.
Nio de 9 aos al que se le prescribi Prozac (Fluoxetina) para su problema emocional
Nio falleci repentinamente; estudios toxicolgicos: sobredosis de fluoxetina
Padres adoptivos acusados de homicidio
Psiquiatra nota que los niveles de fluoxetina eran inusualmente altos, indicando que podra existir una
deficiencia de CYP2D6
Estudio gentico demostr la deficiencia en CYP2D6 en el nio
METABOLISMO INTESTINAL
CYP 3 A4
Jugo de toronja: inhibidor de CYP 3A4, por lo
que los niveles de algunos frmacos se
incrementan al ser administrados
conjuntamente:
OH
O HO O
OH OH
6',7'-dihydroxybergamottin naringenin
Efecto de jugo de toronja en la
concentracin plasmtica de
Felodipino
Tableta de 5 mg
Con jugo
Sin jugo
Hipocolesterolemiantes
Lovastatina BIO 1400 %
Atorvastatina BIO 200 %
Simvastatina BIO 1500 %
Pravastatina BIO *
Fluvastatina BIO *
Slo faltan los ejercicios
EJERCICIOS
2. Si se administra un frmaco
conjuntamente con un inductor
enzimtico: