01.

Introduccin a la inmunologa
La integridad biolgica de los individuos tiene que ser permanentemente defendida frente a
posibles agresiones externas, sobre todo de microbios patgenos. Para ello cada organismo
disponen de barreras naturales de aislamiento, como son la piel y las mucosas y de
un sistema inmunolgico que est precisamente especializado en identificar y destruir
todo lo extrao e incluso aquello interno que se deteriora (Figura: Sistema inmune).
La inmunologa es la ciencia que estudia los procesos
moleculares y celulares propios del sistema
inmune en su accin defensiva. El sistema inmune se
ubica en los rganos linfoides entre los que destacan
el timo, mdula sea, bazo, ganglios linfticos y tejidos
linfoides asociados a mucosas. En estos rganos es
donde se agrupan las clulas inmunocompetentes,
entre las que destacan los linfocitos, monocitos y
clulas dendrticas. A su vez las clulas
inmunocompetentes interactan entre s y con las
sustancias extraas (antgenos) a travs de mltiples
molculas, como son las inmunoglobulinas
(anticuerpos), citocinas, sistema de complemento, molculas de histocompatibilidad y de
adherencia y otras (Figura: Principales componentes del sistema inmune).
La accin defensiva del organismo se articula a travs de la respuesta inmune que es la
manera de responder ante agresiones tanto externas como internas. Esta respuesta se
realiza de diferentes maneras, pero sustancialmente se hace a travs de la respuesta
innata y la respuesta adaptativa, que actan de manera coordinada (Figura: Tipos de
respuesta inmune).v

Qu es lo propio para el sistema inmune?

El principal objetivo del sistema inmune es el reconocimiento del propio organismo lo que le
permite la identificacin selectiva de lo extrao con el fin de neutralizarlo mediante una
estrategia de defensa que no es rgida; sino adaptable y flexible. De este modo, en algunas
circunstancias, ciertas bacterias son identificadas como extraas y destruidas, y en otras, el
sistema inmune decide que puede convivir con ellas e incluso utilizarlas en beneficio propio.
Los conocimientos actuales indican que el sistema inmune de cada individuo entiende por
propio todos aquellos componentes naturales presentes en el cuerpo que lo alberga. No
resulta sencillo entender cmo el sistema inmune, ya desde el seno materno, comienza a
diferenciar los componentes propios de los que no lo son. Todo ello a pesar de la compleja
estructura individual formada por miles de millones de molculas y de clulas distintas. Este
proceso de reconocimiento es dinmico, se inicia por el feto en el seno materno y contina
durante toda la vida, aunque a partir de los 20 aos esta funcin va declinando. As pues
podemos decir que el sistema inmune no nace maduro con el individuo, sino que va
haciendo (madurando) progresivamente a travs de las experiencias a lo largo de toda la
vida.
Qu es lo extrao para el sistema inmune?
Se entiende por extrao todo aquello que no es reconocido como propio por el sistema
inmune. Comienza durante el desarrollo fetal y dura toda la vida. A los componentes extraos
se denominan antgenos y pueden formar parte de los millones de microorganismos
existentes en forma de bacterias, virus, parsitos y hongos incluso tejidos u rganos que se
trasplantan de un individuo a otro. En este sentido, todas las sustancias que tienen la
capacidad de estimular al sistema inmune y generar una respuesta inmune, se conocen
como antgenos.
Sabemos que prcticamente cualquier tipo de molcula biolgica, incluyendo lpidos,
hormonas, carbohidratos complejos, fosfolpidos, cidos nucleicos y protenas pueden
actuar como antgenos. Las mltiples partes del antgeno que pueden actuar induciendo la
respuesta inmune son generalmente pptidos pequeos y se conocen como grupos
determinantes eptopos (Figura: Ag-Ac).
Qu son las barreras naturales de defensa?
Son esencialmente la piel y las mucosas que actan aislando al individuo del exterior
.Sin embargo, tambin poseen capacidad bactericida y otros elementos defensivos propios
debido a la presencia en estos tejidos de factores y clulas inmunocompetente.
Efectivamente la piel representa casi el 20 % del peso corporal, consta de tres capas con
funciones bien diferenciadas. La piel tiene capacidad impermeable y parcialmente
antisptica, gracias a la lubricacin que aportan las glndulas sebceas de los folculos
pilosos, lo que impide que grmenes patgenos penetren en el interior y provoquen
infecciones (Figura: Piel). Adems, en la epidermis, que es la ms superficial, abundan los
queratocitos, importantes por su capacidad de produccin de linfocinas proinflamatorias, y
clulas de Langerhans, que poseen capacidad transportadora y presentadora de antgenos.
En la dermis y la hipodermis existe una importante red de vasos linfticos y sanguneos y
adems se encuentran clulas con funciones inmunocompetentes, como linfocitos,
macrfagos, etc.
Las mucosas ocupan una enorme extensin en el organismo humano (ms 500 m 2) y
actan como puesto fronterizo entre el interior y exterior de la cavidad ocular, oral, vaginal,
intestinal, pulmonar, etc. Segn su localizacin, contienen numerosas glndulas que
segregan moco capaz de atrapar grmenes, as como sustancias protectoras tales como:
lisozimas, defensivas, aglutininas, histamina bajo en pH, e incluso, ciertas citocinas y
quimiocinas. Adems, las clulas que tapizan los conductos respiratorios poseen cilios que
conducen los grmenes atrapados hacia el exterior. Sus secreciones presentan un poder
antisptico y microbicida.
En qu consiste la respuesta innata?
La defensa activa del organismo se lleva a cabo a travs de la respuesta inmune, la cual
puede realizarse de dos formas distintas pero relacionadas: la respuesta innata y
la respuesta adaptativa. (Figura: Tipos de respuesta inmune).
La respuesta inmune innata interviene de manera inmediata, como primera lnea de
defensa inmune, frente a una gran variedad de agresiones. No requiere de un aprendizaje
previo y en ella intervienen diversas molculas tales como el complemento, citocinas as
como un conjunto de clulas, entre las que destacan monocitos, clulas dendrticas y
clulas NK.
La respuesta innata, adems, acta de forma inespecfica, esto es frente a todos los
grmenes patgenos por igual. Esto es de especial importancia en la proteccin del
organismo frente a infecciones, ya sean de tipo bacteriano o viral en la misma puerta de
entrada de la piel y mucosas.
Entre las molculas y factores que intervienen en la respuesta inmune innata se encuentran:
las citocinas, principalmente de los tipos IL-1, 6. 7 y 15 que con sus acciones moduladoras
influyen en los inflamatorios; las quimiocinas como son la IL-8 y el RANTES que intervienen
atrayendo nuevas clulas al foco inflamatorio y el complemento, que se encuentra
preformado en cada individuo y puede intervenir en los procesos de destruccin de
microorganismos con una gran eficacia al poseer una capacidad destructiva directa sobre
los mismos o servir de inductor de su destruccin por clulas fagocticas.
A su vez entre las clulas de la respuesta inmune
innata, muchas de ellas presentes en la piel y
mucosas, destacan los fibroblastos, las clulas
dendrticas, monocitos, neutrfilos, macrfagos y
clulas NK. Estas clulas, se caracterizan por su
capacidad para actuar de manera inmediata sin
requerir de un aprendizaje previo siempre que
cualquier patgeno sobrepase las barreras
naturales. Esto es por ejemplo lo que ocurre, tras una
herida de piel como consecuencia de una cada en
la que se puede producir una entrada de microorganismos patgenos o la llegada de
grmenes a las mucosas de los pulmones (Figura: Inflamacin local).
Cuando se produce una invasin local de microorganismos o incluso un trauma mecnico
se activan una serie de componentes de la respuesta innata localmente produciendo lo que
se conoce como inflamacin. El proceso inflamatorio es como la sntesis de todas las
actuaciones de la inmunidad innata a nivel de un foco de infeccin. En la inflamacin se
ponen en marcha elementos que interfieren con el invasor y adems generan seales
encaminadas a atraer nuevas clulas al foco al objeto de contribuir de manera ms eficiente
a la destruccin del invasor.
 Entre los procesos de lisis en la respuesta
inmune innata, resaltan los llevados a cabo por
las clulas NK, neutrfilos y macrfagos que
destruyen a los invasores en una batalla clula
a clula. Tambin puede intervenir el
complemento que ejerce una accin destructiva
directa o a travs de los macrfagos
principalmente,
Los mecanismos de defensa innata aportan un
buen sistema de proteccin. Sin embargo, en
muchas ocasiones no son suficientes para
defender eficazmente al organismo, pero por
fortuna, ste dispone de la respuesta inmune
adaptativa que puede actuar reforzando a la
respuesta innata o suplindola en caso de que sta falle eliminando a los patgenos.
Cmo es la respuesta inmune adaptativa?
Este tipo de respuesta representa una tercera lnea de defensa y se caracteriza por
desarrollarse y especficamente frente a las sustancias extraas que la han inducido.
Generalmente, estas sustancias son aquellas que no han sido previamente eliminadas por
la respuesta innata. Los linfocitos que participan en esta respuesta son de dos
tipos: linfocitos y linfocitos B, de ah que existan dos modalidades de respuesta
adaptativa, de tipo celular y de tipo humoral. En la primera intervienen los linfocitos T
prioritariamente y en la segunda los linfocitos B, aunque ambos tipos de respuestas se
complementen e interactan (Figura: Activacin linfocitos).

Respuesta inmune celular

La respuesta inmune celular cubre una importante funcin
en la defensa, actuando frente a virus y clulas tumorales.
En este tipo de respuesta intervienen los linfocitos T, que
reconocen a los antgenos a travs de sus receptores T
(TCR) cuando son presentados por clulas que
exponen sus determinantes antignicos (pptidos) junto
con las molculas de histocompatibilidad
(HLA) (Figura: Respuesta celular y humoral). Las
molculas de histocompatibilidad (HLA, en humanos) son
glicoprotenas presentes en las membranas de la mayora
las clulas nucleadas y son esencialmente de dos tipos, I y II.
Para que la activacin antignica se inicie, adems de la unin TCR-pptido, se requiere
que se acerquen e interacciones las clulas presentadoras de Ags y los linfocitos T
respondedores. Este fenmeno se lleva a cabo por las molculas de adhesin, un grupo
heterogneo de sustancias que se encuentran en la superficie de clulas
inmunocompetentes (Figura: Molculas HLA).
 Los linfocitos que intervienen en este tipo de
respuesta son de tipo Th y Tc. Los linfocitos Tc
reconocen los antgenos presentados en
superficie por mol-culas HLA de clase I,
mientras que los linfocitos Th lo hacen por
molculas HLA de clase II (Figura: Activacin Th
y Tc).
Despus se desencadena una cascada de
reacciones bioqumicas en el citoplasma celular
T en las que participan elementos conocidos
como segundos mensajeros, dando
as lugar al proceso de activacin, proliferacin
y diferenciacin celular. La consecuencia final es la formacin de clulas Tc activas con
capacidad destructiva de los grmenes invasores o de clulas blanco.
Respuesta inmune humoral
La ausencia de este tipo de respuesta deja al individuo tan indefenso frente a toda clase de
patgenos y otras agresiones, que es incompatible con la vida si no se instaura a tiempo un
tratamiento adecuado. En sta respuesta intervienen, como pieza central, los linfocitos B,
que como se ha dicho anteriormente reconocen el antgeno a travs de las inmunoglobulinas
presentes en su membrana. Sin embargo este estmulo no es suficiente para que se inicie
la respuesta inmune humoral. Para ello es necesario que los linfocitos B, adems, reciban
ayuda de citocinas producidas por los linfocitos T colaboradores (Figura: Respuesta celular
y humoral).
Slo cuando confluyen estos estmulos, se produce
la activacin, proliferacin y diferenciacin de los
linfocitos B hasta la formacin de clulas
plasmticas, productoras por excelencia de Igs y
las clulas memoria, preparadas para actuar ente
un estmulo igual en el futuro (Figura: Respuesta
innata y adaptativa).
Qu caracteriza la respuesta inmune
adaptativa?
La respuesta inmune adaptativa posee cuatro
cualidades que la hacen diferente a la respuesta
inmune innata. Son las de reconocer especficamente a los antgenos, ser de carcter clonal,
poseer memoria y ser autorregulable. Veamos con detalle el significado y la transcendencia
de cada una de ellas.
Especificidad. Es el fenmeno mediante el cual los pptidos que componen a cada antgeno
son reconocidos exclusivamente por un solo tipo de receptor. Esto quiere decir que debe de
existir el mismo nmero de receptores distintos como antgenos posibles. De esta manera,
el organismo pose un nmero extraordinariamente grande de los receptores posibles, ya
sean inmunoglobulinas (en el caso de los linfocitos B), o TCRs (en el caso de los linfocitos
T).
 Clonalidad. Proceso de seleccin,
activacin y maduracin de
linfocitos para un antgeno
determinado. Este fenmeno fue
originariamente descrito por Burnet,
por lo que hoy se conoce como
la teora de seleccin clonal de
Burnet (Figura Seleccin clonal).
Memoria inmunolgica. La
respuesta inmune adaptativa
mantiene memoria de los estmulos
recibidos. Esto se debe a la permanencia de clulas memoria (linfocitos), sensibilizados
de larga vida despus de un estmulo antignico. A la respuesta primera frente a un antgeno
se le conoce como respuesta primaria, mientras que la respuesta producida cuando un
mismo antgeno estimula el sistema inmune con posterioridad, se conoce como respuesta
secundaria. Esta ltima es ms rpida, duradera y eficiente debido a la presencia de las
clulas memoria. sta es la base de las vacunas (Figura: RI primaria y secundaria).
Autorregulacin. Mecanismos internos de control que regulan el tipo y la intensidad de la
respuesta inmune. En ello interviene diversas elementos, entre las que destacan:
las citocinas y clulas T reguladoras.
Las citocinas, que son sustancias producidas
mayoritariamente por linfocitos intervienen regulando la
respuesta inmune facilitando la activacin, proliferacin
y diferenciacin de las clulas implicadas en la
respuesta inmune (Figura: Citocinas y respuesta
inmune).
Las clulas T reguladoras son linfocitos que poseen la
cualidad de influir en otras clulas inmunocompetentes
modulando la intensidad de las seales de activacin
que reciben.
Qu ha aportado la Inmunologa?
La Inmunologa ha contribuido de forma notoria al mantenimiento de la salud y lucha frente
a las enfermedades. Primero, con aportaciones sobre bases empricas y despus
sobre fundamentos slidos. Todo ello como fruto del esfuerzo desplegado en el estudio de
los mecanismos de accin del sistema inmune.
En la fase emprica, anterior al comienzo del pasado siglo XX, la inmunologa ofreci
soluciones a uno de los grandes problemas que afectaron a la humanidad, las pandemias.
Ello fue posible gracias a Jenner quien a finales del siglo XVIII y a Pasteur quien a su vez
a finales del siglo XIX, consiguieron elaborar las vacunas de la viruela y de la rabia
respectivamente. Posteriormente se desarrollaran, entre otras, como la vacuna antitifoidea
(1898), anticlera (1892) y antidiftrica (1913), etc.
 En el siglo XX, en la fase
cientfica, y debido a un
mejor conocimiento de las
bases biolgicas y
celulares del sistema
inmune, la inmunologa se
ha desarrollado
ampliamente. Esto ha
hecho que sea una de las
ciencias que ms ha
evolucionado en los
ltimos aos. Al principio
los aspectos inmunolgicos conocidos aparecieron en el contexto de la Microbiologa, como
el sistema capaz de defender al organismo frente a las infecciones. Despus, los continuos
avances en el conocimiento de los mecanismos implicados en la respuesta inmune han
dotado a esta disciplina de un slido cuerpo de conocimientos. A este desarrollo han
contribuido de manera especial la puesta a punto de tcnicas modernas, como cultivos
celulares, la posibilidad de obtener hbridos celulares, animales transgnicos, anticuerpos
monoclonales y disponibilidad de las tcnicas de biologa molecular, como clonaje de genes
y tcnica de PCR.

En consecuencia, hoy da la Inmunologa puede ser considerada como ciencia

independiente al tiempo que hace posible el desarrollo de otras reas gracias a la aplicacin
de reactivos y tcnicas inmunolgicas como el inmunoenzimoensayo, en el que se utilizan
anticuerpos monoclonales.
Podemos decir que la Inmunologa ha influido en las siguientes reas:
Enfermedades infecciosas, hacen posible la prevencin mediante un progresivo y
espectacular perfeccionamiento de las tcnicas de vacunoterapia durante los ltimos
aos. Es de destacar, a modo de ejemplo, el descenso drstico que se observa en las
tasas de morbilidad declaradas por poliomielitis, sarampin, etc., o el hecho de que la
viruela haya sido completamente erradicada.
Transfusiones sanguneas, gracias a la inmunologa fue posible el descubrimiento
de los grupos sanguneos y los anticuerpos sricos frente a los mismos. Esto permiti
realizar las transfusiones sanguneas sin riesgo para las personas que las necesiten.
Trasplantes de rganos slidos y de mdula, han sido posible tras cmo evitar el
rechazo inmunolgico de los rganos trasplantados. Ello fue posible por el
descubrimiento de los antgenos de histocompatibilidad, responsables del rechazo.
Oncologa, este rea de la medicina se est beneficiando de los conocimientos de la
interrelacin clula cancerosa-husped y de los nuevos conocimientos de cmo el
sistema inmune se encuentra en permanente vigilancia frente al desarrollo de clulas
tumorales. Adems, el descubrimiento reciente de los oncogenes responsables de la
malignizacin celular y la posibilidad del uso de anticuerpos monoclonales en el
tratamiento de muchos tumores ofrecen una amplia esperanza a la terapia.

Mtodos analticos, Una gran variedad de mtodos analticos de gran precisin y

sensibilidad se han desarrollado gracias a los conocimientos inmunolgicos. Entre ellos
destacan la inmunoelectroforesis, inmunoenzimoensayo, etc. Por ejemplo, la
endocrinologa moderna se ha podido desarrollar gracias a la aparicin del
radioinmunoensayo el cual es un mtodo que usando anticuerpos permite medir los
niveles hormonales en sangre, a pesar de encontrarse en muy bajas cantidades.
Biotecnologa, industria y farmacia, el espectacular avance en estas reas est
siendo realmente posible gracias al extraordinario grado de cooperacin existente
entre los inmunlogos y cientficos dedicados a la bioqumica, biologa molecular y
gentica. Muchos de los mtodos tales como la tecnologa del DNA recombinante,
hibridaciones celulares, etc., estn permitiendo la obtencin de manera industrial, de
sustancias de gran inters farmacolgico, como los anticuerpos monoclonales (AcMo).
Inmonopatologa, desde la inmunologa se ha venido estudiando el funcionamiento
del propio sistema inmune, lo que ha permitido descubrir sus fallos y como stos
pueden, en muchos casos, ser causa de enfermedades de muy diversa naturaleza.
 Una de estas patologas, son las enfermedades alrgicas y el asma que
aparecen cuando el individuo reacciona de forma exacerbada frente a sustancias
que en principio son inocuas, como es el polen de plantas, polvo de casa, etc.
Otras son las enfermedades por inmunodeficiencia (inmunodeficiencias), que
aparecen cuando el sistema inmune es incapaz de actuar o lo hace de manera
defectuosa. En este caso el individuo se hace muy vulnerable a infecciones de
todo tipo.
Adems existen otras patologas como las enfermedades por autoinmunidad,
en las que por razones todava no muy bien entendidas, el sistema inmune no
reconoce como propio alguno de los componentes del cuerpo donde asienta. En
este caso, la respuesta inmunolgica trata de destruirlo por considerarlo extrao
y ocasiona lesiones que pueden incluso llevar a la muerte del individuo. Esto es,
por ejemplo, lo que ocurre en la esclerosis mltiple, la artritis reumatoide, la
diabetes tipo 1, etc., en las que el sistema inmune devasta la mielina,
articulaciones o las clulas beta del pncreas respectivamente.
Cules son los desafos futuros de la Inmunologa?
El reto futuro de la inmunologia es la supresin de enfermedades infecciosas a escala
global. Para ello, se requiere un esfuerzo importante, especialmente en la formacin de
nuevas vacunas que son esenciales, por ejemplo, en el caso de la gripe aviar, SIDA y
malaria, para las cuales no se dispone de remedios verdaderamente preventivos.
Todas estas infecciones estn causando
numerosas muertes y, en consecuencia,
son un problema serio y preocupante para
la humanidad y la inmunologa. En unos
casos, la dificultad se debe a la aparicin
de mutantes de los microbios, ya que el
sistema inmune ha aprendido a luchar
contra el patgeno, ste cambia y ya no le
sirve de nada el aprendizaje realizado. De
esta manera, se evita una respuesta ms
eficaz del sistema inmune.
En otros casos, se debe a la aparicin
de resistencias de los patgenos a los
antibiticos y antivirales que se toman normalmente para combatirlos. De este modo, el
remedio deja de ejercer el efecto curativo deseado y hay que utilizar otro contra esos
microbios que se han hecho resistentes, lo cual, adems de caro, no siempre es posible.
Otro de los objetivos de la inmunologa del siglo XXI se centra en prevenir las alergias. Los
investigadores estn mirando la posibilidad de desarrollar vacunas contra la mayora de
alergias. Por ejemplo, se podra inyectar a modo de vacunas (a muy bajas dosis) las
protenas del polen o los cacahuetes, que son las responsables de causar alergia. Aunque
es importante sealar que, en este caso, sera una vacuna que enseara al sistema inmune
a "no responder" en vez de a "responder" como hacen las vacunas actuales contra las
enfermedades infecciosas.
Encontrar mejores remedios para las enfermedades autoinmunes, figura tambin entre
los programas destacados de trabajo. En esta rea se esperan nuevos inmunomediadores
de gran capacidad de accin, por ejemplo, en la artritis reumatoide y otras enfermedades de
tipo autoinmune.
Tambin se est trabajando en mejorar los resultados
en trasplantes, en donde dos de los grandes
problemas son: la escasez de donantes y alcanzar
mejores resultados a largo plazo. Hasta ahora, para
evitar que el individuo destruya el rgano trasplantado,
se le trataba con inmunosupresores que actan
disminuyendo la capacidad del sistema inmune de
destruir el trasplante, pero tambin debilita las
defensas frente a las infecciones. Por ello, uno de los
objetivos futuros es ayudar al sistema inmune para
que tolere el trasplante, al igual que lo hace la madre
frente al feto. En definitiva, se tratara de copiar lo que
la naturaleza ya realiza en la mujer gestante, quien acepta de manera selectiva a su feto
(trasplante natural). Esto permite que ste sea tolerado aunque lleva el componente paterno
que es extrao a la madre desde el punto de vista biolgico.
Una mayor contribucin a la nueva biotecnologa, figura tambin en la agenda de trabajo
del inmunlogo ya que, por ejemplo, produciendo factores bloqueadores de citocinas,
interferones, etc., sera posible seguir produciendo nuevos agentes biolgicos que protejan
a las personas contra muchas enfermedades. Tambin se ha comenzado a producir vacunas
empleando DNA, lo cual tiene un futuro prometedor.
Como conclusin, debemos insistir en el hecho de que el sistema inmune constituye el
elemento de control de todo el universo bioqumico interno, tomando en cuenta el hecho de
que la piel nos sirve de primera barrera para aislar lo interior de lo exterior y las mucosas
actan como puestos fronterizos a fin de permitir la necesaria interaccin entre ambos
medios. No obstante, hay que considerar que a veces toleramos incluso bacterias que nos
son tiles a pesar de que no son propias, lo cual se explica porque el organismo es mucho
ms receptivo a lo extrao cuando no hay una seal de alarma. En definitiva, parece que no
estamos ante un sistema exclusivamente centrado en la autodefensa frente a la amenaza
de contrarios, sino que ms bien se trata de un sistema dedicado a la proteccin de la
integridad biolgica vital de cada individuo para que ste pueda sobrevivir de manera
independiente en un universo altamente biodiversificado.
02. Organizacin del sistema inmune
El Sistema Inmune acta gracias a la participacin de diferentes poblaciones celulares
conocidas como clulas inmunocompetentes. Estas clulas, que mayoritariamente son
leucocitos, que encuentran en todo el organismo y principalmente en los rganos linfoideos.
Estos rganos linfoides, se comunican entre s a travs de la circulacin sangunea y linftica
que es por donde circulan estas clulas de unos lugares a otros. Esto hace posible el
encuentro de las clulas inmunocompetentes con los antgenos y adems que ellas mismas
interacten, aspectos stos que son necesarios para una respuesta inmune adecuada.

Clulas inmunocompetentes:

Las clulas con funcin inmune ms

relevante son los leucocitos o clulas
blancas entre los cuales se encuentran
diferentes subtipos dependiendo de su
estructura y funcin. Entre ellos destacan
los neutrfilos, eosinfilos, basfilos,
mastocitos, monocitos, macrfagos,
linfocitos B, linfocitos T, clulas NK, clulas
NKT y clulas dendrticas. De todas ellas
veremos cmo se diferencian y
sus principales caractersticas funcionales.

Diferenciacin clulas inmunocompetentes.

Las clulas con funcin inmune proceden por diferenciacin de las clulas madre
CD34+ presentes en la mdula sea. Este proceso se conoce como hematopoyesis.
En concreto de las clulas madre pluripotentes, se diferencian, hacia dos tipos distintos de
clulas algo ms maduras. Son los progenitores mielomonocticos y los progenitores de
leucocitos o glbulos blancos. Estos procesos de diferenciacin no ocurren al azar, sino
que estn estrechamente regulados por sustancias conocidas como factores estimuladores
de colonias que producidos por el estroma y macrfagos de la mdula sea.
Los progenitores mielo-monocticos, se diferencian a su vez en siete lneas celulares que,
tras diferentes grados de maduracin, terminan formando los eritrocitos, plaquetas,
basfilos, eosinfilos, neutrfilos, monocitos y clulas dendrticas mielomonocticas.
Por otra parte los progenitores linfocticos, se diferenciaran en linfocitos T, linfocitos B,
clulas NK y clulas dendrticas entre otras (Figura: Hematopoyesis). A continuacin
haremos referencia tanto a las clulas con funcin inmune como a la organizacin y
funciones de los rganos linfoideos.
Tipos de clulas inmunocompetentes
Entre las clulas con funcin inmune ms relevante destacan los neutrfilos, eosinfilos,
basfilos, mastocitos, monocitos, macrfagos, linfocitos B, linfocitos T; clulas NK, clulas
NKT y clulas dendrticas. Vemos algunos de sus aspectos diferenciales.

Neutrfilos.
Estas clulas, que pertenecen al grupo de leucocitos polimorfonucleares, tienen como
funcin principal la de fagocitar y destruir patgenos. Se encuentran en continua renovacin
debido a que su vida media es de tan slo varios das. Son clulas de gran tamao con un
ncleo segmentado en varios lbulos y gran cantidad de grnulos en su citoplasma con
enzimas lticas con capacidad de destruir microrganismos.Tienen un origen similar a los
macrfagos ya que proceden de un precursor comn, la unidad formadora de colonias
granuloctico-macrofgicas CFU-GM, presente en la mdula sea (Figura: Leucocitos
polinucleares).
Eosinfilos
Pertenecen la familia de los polimorfonucleares, estn recubiertos de IgE e IgG y son muy
ricos en grnulos repletos de histamina que la vierten al exterior produciendo fuertes
respuestas inflamatorias. Cuando son estimulados pueden daar la membrana de los
parsitos debido a la propiedad que tienen estas clulas de unirse a ellos (Figura: Leucocitos
polinucleares).
Basfilos y Mastocitos
Los basfilos suelen encontrarse en la circulacin, mientras que los mastocitos
esencialmente se ubican en los tejidos. Ambos tipos celulares poseen receptores para el
extremo Fc de las Igs y participan en reacciones alrgicas, como consecuencia de la
liberacin de sus grnulos el mediador histamina Figura: Leucocitos polinucleares).
Monocitos y Macrfagos
Los monocitos normalmente se encuentran circulando en sangre, mientras que los
macrfagos se encuentran en los tejidos. Los monocitos son clulas grandes con un solo
ncleo, expresan CD14, poseen un aparato de Golgi muy desarrollado, gran cantidad de
lisosomas muy ricos en enzimas, tales como proteasas, peroxidasas y lipasas.
Cuando los monocitos se encuentran en los tejidos, sufren ciertas modificaciones y se les
conoce como macrfagos, aunque pueden recibir distintos nombres segn el tejido donde
se encuentran (Tabla: Leucocitos en sangre).
La funcin principal de estas clulas es la de fagocitar cuerpos extraos como bacterias y
sustancias de desecho de los tejidos. Tambin en ciertas circunstancias actuar como clulas
presentadoras de antgenos y produciendo citocinas pro inflamatorias TNF-a, IL-1 e IL-6. As
mismo, estas clulas poseen capacidad de adherirse a los tejidos, de moverse sobre los
mismos (quimiotaxis) y pueden sobrevivir al menos durante meses (Figura: Macrfago).

Tanto los monocitos como los macrfagos proceden de un precursor comn, la CFU-GM y
normalmente se forman primero como monocitos circulantes y despus en los tejidos se
diferencian a macrfagos.
Linfocitos
Estas clulas que poseen un ncleo muy voluminoso y sufren un proceso muy complejo de
maduracin desde lasclulas madre progenitoras. En humanos, maduran bien en mdula
sea (los linfocitos B) o bien en el timo (los linfocitos T) (Figura: Linfocito).
Linfocitos B. estas clulas se caracterizan por producir inmunoglobulinas y las
molculas CD19, CD35, CD21 y MHC II. Cuando los linfocitos B se activan se
transforman en clulas plasmticas que son ms grandes, muy ricas en retculo
endoplsmico y estn especializadas en la sntesis y secrecin de grandes cantidades
de Igs. Tambin se , mientras que las clulas memoria, preparadas para actuar en
caso de una nueva entrada del agente causante de la activacin anterior (Figura: Clula
plasmtica).

Las Igs producidas por estos linfocitos B, pueden quedar unidas a la membrana donde
actan como receptores especficos de antgenos o bien ser secretadas, en cuyo
caso actan identificando y neutralizando antgenos.
Linfocitos T. Estos linfocitos poseen receptores de clulas T (TCR) que
reconocen pptidos antignicos unidos a molculas de histocompatibilidad.
Fenotpicamente se caracterizan por expresar la CD3, CD2 y CD7 y son los
responsables ms directos de la respuesta inmune celular. Estas clulas maduran en
el timo donde van adquiriendo una serie de molculas en su superficie que despus
tendrn aspectos funcionales de relevancia. Los linfocitos T en sangres representan
alrededor del 40-60% del total de linfocitos perifricos y son una poblacin celular muy
heterognea formada por varios tipos celulares con funciones diferenciadas. Entre
ellas destacan:

Linfocitos T de colaboracin (Th), que se caracterizan por producir

citocinas participando por ello de manera importante en el desarrollo de la
respuesta inmune. Estas clulas pueden ser de dos tipos Th1 y Th2. El tipo
Th1 promueve la respuesta celular (IFN, IL-2 e IL-12), mientras que el tipo
Th2 promueven la respuesta humoral, (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10).
Fenotpicamente son CD3+ y CD4+ y su receptor reconocen molculas
HLA de tipo II.
Linfocitos T citotxicas (Tc o CTL), poseen capacidad destructora de
otras clulas (citotoxicidad). Son pues importantes en la respuesta inmune
celular destruyendo clulas infectadas por virus, clulas tumorales, etc.
 Fenotpicamente son CD3 + y CD8+ y sus reconocen HLA de tipo I.
Tambin se les conoce como CTLs y
Linfocitos T reguladoras (Tr), Como su nombre indica, su funcin
principal es la de regular la activacin y funcionalidad de otros linfocitos
regulando as la respuesta inmune. Son, por ello, de gran relevancia en los
procesos de tolerancia y en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.
Pueden ser de varios tipos, siendo las ms comunes CD4+, CD25+
FoxP3+.

Clulas NK
Recientemente se observ que ciertos linfocitos obtenidos de individuos sanos eran
capaces de destruir clulas tumorales sin que existiera sensibilizacin previa. A esta
capacidad destructiva mediada por estas clulas se denomincitotoxicidad natural y a las
clulas responsables en desarrollar esta actividad se las denomin natural
killer (NK) oclulas asesinas naturales.

Morfolgicamente son clulas grandes con abundantes grnulos contenedores de sustancia

citotxcas (Figura: Clula NK). Tiene la capacidad para actuar frente al crecimiento de
clulas tumorales impidiendo su expansin as como destruir clulas infectadas por virus.
Ello se debe a su alta capacidad destructora, que puede ser directa, citotoxicidad celular
directa o bien mediada por anticuerpos como citotoxicidad mediada por anticuerpos
(ADCC).
Estas clulas representan el 10% de las clulas mononucleares de sangre perifrica y no
poseen marcadores, ni de los linfocitos T ni de los linfocitos B. Fenotpicamente las clulas
NK se definen como linfocitos CD3-, CD56+, CD16+ y poseen receptores de varios tipos.
Uno es el CD16, responsable de la citotoxicidad ADCC antes mencionada, y otros
poseen capacidad reguladora de la citotoxicidad, como KIRs (Killer immunoglobulins-
like receptors) y los NCRs (Natural citotoxicity receptors).
Segn los niveles de expresin de CD56 se pueden diferenciar dos poblaciones NK, NKdim
y NKbright. Las primeras poseen una funcin predominantemente citotxica y las segundas
poseen mayor capacidad secretora de citocinas. Se cree que el proceso de maduracin de
las clulas NK se efecta en parte en el timo y en parte fuera del mismo en rganos linfoides
perifricos.
Clulas NKT
Las clulas NKT (Natural Killer T cells) son un tipo especial de linfocitos que desempean
funciones parecidas tanto a las clulas T colaboradoras como a las T citotxicas y adems,
presentan marcadores especficos de clulas NK y de clulas T. A diferencia de los linfocitos
T, las clulas NKT reconocen glicolpidos presentados por la molcula CD1d.
Clulas Dendrticas
Las clulas dendrticas (DC) son las clulas presentadoras de antgenos (APCs) por
excelencia y adems poseen la capacidad de trasportar estos antgenos desde los tejidos
hasta los ganglios. Se encuentran distribuidos por todos los tejidos. Las clulas dendrticas
derivan de progenitores de la medula sea y circulan por la sangre como precursores
inmaduros hasta que migran a los tejidos donde maduran y se diferencian (Figura: Clula
dendrtica).
Hay dos categoras de clulas CD segn su origen y
funcin: DC mieloides que facilitan la respuesta T
mediada por Th1 y requieren GM-CSF para sobrevivir
y las DC plasmacitoides que inducen respuestas T de
tipo Th2. Las CD interviene en mecanismos
involucrados tanto en la respuesta innata como en la
adquirida, por lo que son de inters debido a su papel
clave en las respuestas anti-cncer y anti-virus. De ah
que exista gran expectativa en su uso en vacunas as
como por su participacin en mecanismos de
tolerancia inmunolgica.

rganos linfoideos
Las clulas que componen el sistema linfoide se agrupan en rganos discretamente
encapsulados que reciben en su conjunto el nombre desistema linfoide. Estos
rganos desde el punto de vista funcional se dividen en rganos linfoideos primarios, en
los que se producen la diferenciacin de linfocitos y en rganos linfoideos
secundarios en los que se agrupan clulas de diferentes tipos para desarrollar la respuesta
inmune.
rganos linfoides primarios
Los rganos linfoides primarios son
la mdula sea y el timo,
donde maduran los linfocitos B y T
respectivamente y aprenden a
discriminar entre antgenos propios
(auto antgenos), que sern
tolerados y antgenos extraos en
cuya destruccin colaborarn una
vez maduros.
Mdula sea
La mdula sea est formada por un
tejido esponjoso de color rojizo que
se encuentra en el interior de los
grandes huesos y albergan una gran
cantidad de clulas madre de donde
derivan las restantes clulas de la
sangre, entre ellas los leucocitos.
Aqu maduran los linfocitos B a
travs de n proceso conocido
como linfopoyesis B que
es independiente de los estmulos
antignicos. En este proceso, que se
inicia a partir de las clulas
progenitoras B (CFU-B), se van
formando progresivamente clulas pre-pre-B, clulas pre-B, clulas B inmaduras y finalmente
de linfocitos B maduros (Figura: Linfopoyesis B).
El Timo
El timo es un rgano situado en la parte superior del mediastino anterior y es donde maduran
los linfocitos T. El timo presenta su mximo desarrollo en el feto a partir de los ltimos meses
de gestacin y hasta la adolescencia. A partir de los 18-20 aos comienza un proceso
atrfico y degenerativo con gran invasin grasa, de tal forma que en las personas mayores
de 65 aos slo quedan residuos funcionales del mismo (Figura: Evolucin tmica).
El timo est constituido por una malla de clulas epiteliales rellena de clulas, timocitos, que
es como se denominan a los linfocitos en fase de maduracin en el timo. El timo se organiza
en lobulillos tabicados por trabculas conjuntivas y dentro de cada uno de ellos se distingue
una zona externa o corteza, que contiene la gran mayora de los timocitos, y una zona interna
o medular que es pobre en timocitos. (Figura: Folculos tmicos).
 En la mdula existen, adems, unas
estructuras denominadas corpsculos
de Hassal formados por clulas
epiteliales y macrfagos dispuestos
de forma concntrica. Las clulas
epiteliales del timo, tanto de la corteza
como de la mdula, expresan altas
cantidades de molculas de
histocompatibilidad, imprescindibles
para el reconocimiento de antgenos
propios por los linfocitos T.
La maduracin de los linfocitos T en
el timo o linfopoyesis T comienza
con la llegada de sus precursores al
timo procedentes de la mdula
sea. Durante este proceso mueren la mayora de los timocitos, aprox. el 95 % de ellos.
Estos timocitos que mueren son precisamente los que reconocen a los antgenos propios
del organismo, mientras que el resto, 3-4%, abandonarn el timo, va sangunea, como
linfocitos T maduros. Todo ello se realiza mediante un doble proceso conocido como
seleccin positiva y negativa que estudiaremos en el captulo dedicado al receptor de los
linfocitos T.

Durante el proceso de
maduracin intratmico, los
timocitos adquieren una serie de
molculas nuevas en su
superficie. As los timocitos ms
inmaduros no expresan CD3,
CD4 ni CD8, por lo que son
conocidos como clulas triples
negativas.

A medida que van

madurando, en estas clulas
se produce la reorganizacin
del TCR y expresan CD3 y las
molculas CD4 y CD8
conjuntamente (clulas
dobles positivas), para
despus perder una u otra
quedando bien como CD4-
CD8+ o como CD4+CD8-
(Figura: Seleccin tmica).
Todava en el timo ocurre una
especializacin funcional de clulas que expresan el receptor CD4, y sern los precursores
inmediatos de los linfocitos T, y de otras que expresar el recetor CD8 y que dar origen a
los linfocitos T citotxicos circulantes.
Estos linfocitos colonizan los rganos linfoideos secundarios, situndose en la zona
paracortical de los ganglios linfticos y vainas paracorticales linfocticas del bazo.

Por ltimo, hemos de decir que a lo largo

de la vida, en el ser humano van
cambiando las proporciones de linfocitos
en sangre. As en los primeros meses hay
un predominio de las clulas vrgenes,
mientras que la proporcin de linfocitos
memoria aumenta en edades avanzadas
(Figura: Niveles linfocitos T). Tambin se
observa un aumento progresivo en
sangre de clulas CD8 a lo largo de la
vida y un leve descenso de CD4 (Figura:
Ratio)
rganos linfoides secundarios

Entre los rganos linfoides secundarios se encuentran el bazo, los ganglios linfticos y tejido
linfoideo asociado a mucosas (MALT, que proporcionan el medio idneo en el que las
clulas del sistema inmune (macrfagos, clulas presentadoras de antgenos, linfocitos T y
B) pueden interaccionar entre s y con los antgenos.
Una vez que los linfocitos B y T abandonan los rganos primarios donde han madurado,
pasan al torrente circulatorio, a travs del cual se mueven por todos los tejidos del organismo,
y alcanzan de nuevo los ganglios linfticos, y as sucesivamente.
Si se analiza la cantidad de linfocitos en cada
uno de los compartimentos, se observa que la
mayor parte de los linfocitos se encuentran en
los rganos linfoides, mientras que en la sangre
y el bazo se encuentra una proporcin baja de
los mismos. Esto hace que, por su gran
importancia en el desarrollo de la defensa del
organismo, estudiemos brevemente cada uno
de estos rganos.

El Bazo
 Se trata de un rgano situado en el hipocondrio izquierdo, detrs del estmago y cerca del
diafragma. En el bazo se distingue la pulpa roja que es un reservorio de hemates y la pulpa
blanca que contiene el tejido linfoide, el cual se dispone alrededor de una arteriola central,
presentando reas mas ricas en linfocitos T y otras en linfocitos B.

Las reas T se disponen ms prximas y alrededor de la arteriola central, mientras las reas
B se disponen exteriores a la misma. Tambin son frecuentes las clulas reticulares
dendrticas y macrfagos en el centro germinal, as como macrfagos especializados en la
zona marginal (rea que rodea a los folculos linfoides) que junto a las clulas foliculares
dendrticas de los folculos primarios (folculos no estimulados sin centro claro germinal) se
ocupan de la presentacin del antgeno al linfocito B (Figura: Bazo).
Ganglios linfticos

Los ganglios linfticos conforman, junto a los vasos linfticos, una compleja red corporal
cuya funcin es filtrar los antgenos procedentes del espacio extracelular y la linfa durante
su circulacin desde la periferia hasta el conducto torcico. Los ganglios linfticos, en el
humano, son redondeados y presentan un hilio donde los vasos sanguneos entran y salen.
Bsicamente, se distingue un rea B denominada crtex, un rea T denominada paracrtex
y un rea medular central (Figura: Ganglio).
La corteza contiene agregados de linfocitos B
dispuestos formando folculos primarios y
secundarios, segn que posean centros
geminares o no en funcin de que hayan
recibido estmulos antignicos.

La paracorteza, contiene linfocitos T y

abundantes clulas presentadoras de antgeno
(clulas dendrticas), quienes presentan
abundantes antgenos MHC clase II en
superficie. La zona medular presenta algunos
cordones linfoides separados por espacios
vasculares (senos medulares) que contienen la mayor parte de las clulas plasmticas y los
macrfagos sinusales de los ganglios linfticos.
 Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)
En reas submucosas gastrointestinales,
respiratorias y urogenitales se observan
acmulos dispersos de tejido linfoide no
encapsulado que es el tejido linfoide
asociado a mucosas (MALT) (Figura: Tejido
MALT). En el intestino, se observan estos
elementos linfoides difusos en la submucosa
formando folculos linfoides con centro
germinal en reas denominadas placas de
Peyer.
Los antgenos pueden atravesar los epitelios de las mucosas transportados por las clulas
dendrticas y a travs de las clulas M. En sentido contrario, se trasporta la IgA secretora
producida por las clulas plasmticas muy abundantes en los tejidos MALT (Figura: Mucosa
Intestinal). En humanos, adems se encuentra abundante tejido linfoide con centros
germinales en las amgdalas farngeas y tambin en paredes bronquiales y a lo largo del
tracto urogenital.
03. Inmunoglobulinas

Las inmunoglobulinas son de gran importancia en la defensa del organismo ya que tienen
la capacidad de identificar y neutralizar sustancias extraas. De ah que histricamente las
inmunoglobulinas (Igs) se conociesen con el nombre de anticuerpos (ACs), por su funcin
de anteponerse a lo extrao. Son las principales sustancias responsables de la respuesta
inmune humoral y su correcto funcionamiento es esencial para la defensa frente a microbios.
Su carencia hace que el individuo muera por infecciones si no se instaura un tratamiento
adecuado y a tiempo.
Las inmunoglobulinas son glicoprotenas que se
producen por los linfocitos B o sus clulas derivadas,
las clulas plasmticas. En el organismo se pueden
encontrar de dos formas:
De forma soluble en lquidos biolgicos, donde
actan neutralizando y colaborando en la destruccin
de antgenos.
Unidasa la membrana de los linfocitos B que las
producen, donde actan como receptores de
antgenos.
Existen cinco isotipos de inmunoglobulinas: IgM, IgA,
IgG, IgD e IgE, cada una de ellas con ciertas caractersticas diferenciales, pero todas ellas
con capacidad de unirse a antgenos de manera especfica. En este captulo
analizaremos su estructura, su funcin y el control gentico de su sntesis.

Estructura de las Inmunoglobulinas

Las inmunoglobulinas estn formadas por cuatro cadenas polipeptdicas. Dos son de mayor
tamao y se denominan cadenas pesadas, y dos, de menor tamao y se
denominan cadenas ligeras. Las cadenas ligeras y pesadas se agrupan de tal manera que
existe una proximidad espacial entre los cuatro extremos amnicos por una parte, y los
extremos carboxlicos por otra. Las inmunoglobulinas pueden ser fraccionadas mediante la
utilizacin de enzimas (papana, pepsina, etc.), obtenindose diferentes tipos de fragmentos.
Esto permiti no slo conocer la estructura de estas molculas sino tambin deducir la funcin
de cada una de sus partes (Figura: Estructura unidad bsica).
Al tratar con papana la inmunoglobulina, se produce la ruptura especfica de las cadenas
pesadas y se obtienen tres fragmentos: uno denominado Fc, que define la actividad biolgica,
la clase y subclase de cadenas pesadas y otros dos fragmentos denominados cada uno de
ellos Fab, que es por donde la molcula se une a los antgenos (Figura: Fragmentos Igs).
Cadenas ligeras

Hay dos tipos de cadenas ligeras diferentes: tipo kappa () y lambda () que poseen unos
200 aminocidos cada una y se unen a las pesadas por un puente disulfuro intercatenario
(entre cadenas). En cada molcula de inmunoglobulina las dos cadenas ligeras que la forman
son del mismo tipo, o bien o bien (Figura: Fragmentos Igs).
Cadenas pesadas
Estn formadas por unos 400 aminocidos y estn unidas entre s por puentes disulfuro
intercatenarios, que pueden ser distintos en nmero dependiendo del tipo de inmunoglobulina.
Esta zona, donde se encuentran los puentes intercatenarios, es muy flexible y constituye lo
que se denomina zona bisagra, que es por donde se deforman estas molculas cuando se
unen al antgeno.
Parte variable y constante de las cadenas ligeras y pesadas
Las cadenas ligeras poseen dos partes: una corresponde al extremo carboxlico que es
constante (CL) y otra que ubicada al extremo amnico, que es muy variable (VL). Tambin las
cadenas pesadas poseen una parte variable (VH) y otra constante (CH). Por las partes
variables, tanto de las cadenas ligeras como de las pesadas, es por donde se produce la
unin al antgeno.
La parte constante de estas cadenas es diferente segn la clase de inmunoglobulina que
consideremos. As, estas cadenas pueden ser de tipo: , , , y , que definen a su vez las
cinco clases de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE respectivamente. (Figura: Cadenas
Igs).
Caractersticas de las distintas clases de Inmunoglobulinas
Las cadenas pesadas son las responsables de las propiedades biolgicas, tales como la capa-
cidad de unirse entre s, fijar complemento, fijar la pieza de secrecin y unirse a macrfagos,
a neutrfilos o a clulas NK. Incluso entre molculas de una misma clase existen diferencias
en funcin de la subclase a la que pertenezcan.(Tabla: Caractersticas Igs).
Dominios moleculares en las cadenas ligeras y pesadas
Tanto las cadenas pesadas como las ligeras poseen grupos de aminocidos unidos por
puentes disulfuro intracatenarios (entre elementos de una misma cadena), conocidos como
dominios. La cadena L tiene dos dominios, uno corresponde a la regin variable (VL) y otro a
la constante (CL).
La cadena H tiene un dominio en la regin variable (VH) y tres o cuatro en la constante,
dependiendo de la clase de inmunoglobulina que consideremos (3 en la IgG, IgA e IgD y 4 en
las IgM e IgE).
Regiones hipervariables
Las zonas variables, tanto de la cadena L como H, poseen a su vez unas regiones de mayor
grado de variabilidad. Son tres pequeos segmentos muy variables, por lo que se les conoce
como regiones hipervariables, cuya importancia radica en que conforman el centro activo
de las Igs, que es por donde se produce el reconocimiento y unin al antgeno.
Cada una de estas regiones hipervariables se compone de 17 a 20 aminocidos, de tal manera
que pequeos cambios suponen una enorme fuente de variabilidad de posibilidades de unin
al antgeno sin cambiar el resto de la molcula (Figura: IgG).
Molculas adicionales a la estructura bsica
En las inmunoglobulinas, adems de las cuatro cadenas polipeptdicas bsicas, existe un
componente glucdico (que representa aproximadamente el 10% de la molcula), y
ciertas inmunoglobulinas contienen una glicoprotena adicional conocida como cadena J.
La cadena J se une, mediante puentes disulfuro, al extremo Fc tanto de la IgA como de
la IgM haciendo posible la formacin de complejos dimricos o pentamricos,
respectivamente.
Estructura espacial de las Inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas pueden estar constituidas por unidades bsicas simples, como es el
caso de la IgG, IgD e IgE; en forma de dmeros (dos unidades bsicas unidas), como es el
caso de la IgA, o incluso formadas por hasta cinco estructuras bsicas unidas por sus
extremos Fc como es el caso de la IgM (Figura: Pentmero IgM).
Las cadenas pesadas y ligeras estn plegadas sobre s mismas, en forma de hoja plegada ,
gracias a sus dominios (Figura: Dominios Igs).
Subclases de Inmunoglobulinas
Se sabe que no todas las inmunoglobulinas de una misma clase tienen idntica estructura,
sino que dentro de cada isotipo se pueden establecer subtipos considerando la secuencia de
aminocidos de la regin constante de las cadenas H y el diferente nmero y situacin de los
puentes disulfuro intercatenarios establecidos entre las cadenas pesadas, es decir, que dentro
de una misma inmunoglobulina, se pueden encontrar diferentes tipos atendiendo a la
secuencia de aminocidos de la regin constante de cadenas pesadas y a la situacin y
nmero de los puentes disulfuro que se establecen entre estas cadenas pesadas. As, la IgG
humana se divide en cuatro subclases (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) y la IgA (IgA1 e IgA2).
Alotipos de Igs
Si se inmuniza un animal con inmunoglobulinas de otro animal de la misma especie, se pueden
obtener antisueros que van dirigidos contra ciertas regiones constantes de las
inmunoglobulinas que son distintas entre ambos animales (Figura: Antialotipo).
<!--[if !supportLists]-->- <!--[endif]-->Esto se debe a la presencia de alotipos, definidos
por pequeos cambios en las zonas constantes de las cadenas pesadas y ligeras que
hacen que las Igs de unos individuos a otros de la misma especie sean diferentes. En
humanos se han descrito tres tipos de alotipos.
Idiotipos de Igs
Se entiende por idiotipo el conjunto de determinantes antignicos situados en las regiones
variables de las cadenas ligeras y pesadas de un determinado anticuerpo. Esta zona es
precisamente por donde se produce su acoplamiento al antgeno que indujo su formacin. Es
pues una zona de estructura complementaria al antgeno y que a su vez puede actuar, cuando
se van formando como antgeno, induciendo nuevos anticuerpos en el individuo (Figura:
Idiotipos).
Los idiotipos, segn la Teora de Jerner, parecen tener importancia en la regulacin del
sistema inmune. Frente a los idiotipos de las Igs ms recientemente secretadas en un
individuo, se formaran anticuerpos por el mismo individuo que al unirse a los mismos
formaran una red de anticuerpos. Todo ello en cascada, de tal manera que la accin final
contribuira a la regulacin del proceso de sntesis de nuevas anticuerpos.
Distribucin de las Inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas se encuentran distribuidas por todo el organismo. Las cantidades
relativas de cada una de las clases de inmunoglobulinas en los diferentes compartimentos son
muy diferentes. En el torrente sanguneo predomina la IgG mientras que en las secreciones
(saliva, lgrimas, secrecin bronquial, lquido cefalorraqudeo y mucosas) predomina la IgA.
Los niveles de inmunoglobulinas sricas fluctan ampliamente en funcin del estado
nutricional,edad, enfermedades, infecciones y otras muchas situaciones.
Se producen cambios en los niveles de inmunoglobulinas en sangre desde el nacimiento hasta
los 8 o 10 aos, momento en el que se estabilizan. As, los niveles sanguneos de IgG son
muy altos en el feto y en las primeras semanas de vida extrauterina, aunque el feto no la
sintetiza. Esto se debe a que esta inmunoglobulina es la nica que pasa de la madre al feto a
travs de la placenta (Figura: Niveles sricos).
Durante la lactancia, descienden los niveles de
IgG, ya que sta proceda de la madre y el nio
todava carece de la capacidad de sintetizarla.
Tambin en la edad fetal se sintetizan pequeas
cantidades de IgM (Figura: Niveles sricos).
 Superfamilia de las Inmunoglobulinas
Existe un gran nmero de molculas que poseen una estructura organizada en dominios,
equivalente a la que poseen las Igs. A estas sustancias se les conoce como miembros de
la familia de las inmunoglobulinas. Entre las diferentes molculas de esta superfamilia, se
encuentran, adems de las propias inmunoglobulinas.
1. Muchos de los componentes moleculares que conforman los receptores de los linfocitos T y
B.
2. Las molculas de histocompatibilidad.
3. Muchas de las molculas de adhesin celular.
4. Ciertas molculas involucradas en la circulacin y trfico de los leucocitos.
Funcin de las Inmunoglobulinas
La funcin esencial de las inmunoglobulinas es la de unirse a antgenos. De esta manera las
inmunoglobulinas a) pueden colaborar en la destruccin de los mismos cuando las
inmunoglobulinas se encuentran de forma soluble o b) puede actuar como receptoras de
seales antignicas cuando se encuentran formando parte de los receptores de los linfocitos
B.
Unin antgeno-anticuerpo
La unin del antgeno (Ag) con el anticuerpo
(Ac) es semejante a la que se establece entre
una enzima y su substrato. Estas
interacciones se deben a enlaces no
covalentes (enlaces de hidrgeno,
interacciones electrostticas, de Van der
Waals e hidrfobas). La unin entre el Ag y el
Ac es especfica, de tal manera que un Ac se
unir preferentemente con gran avidez a un
solo antgeno. En algunos casos la
inmunoglobulina podr unirse a antgenos
con eptopos muy similares, aunque en este
caso la afinidad de la unin es mucho menor.
Los anticuerpos se unen al antgeno
por lugares determinados conocidos
como eptopos. Los procesos moleculares y celulares implicados en cada mecanismo de
defensa desarrollado por el sistema inmune, son fundamentales para la salud y por ende
para la supervivencia del individuo. En ausencia de un sistema inmune eficaz y competente,
muchos microorganismos pueden producir diversas infecciones que en la mayora de los
casos pueden resultar mortales. Cuando el individuo, a pesar de poseer un sistema inmune
eficiente, desarrolla cuadros clnicos asociados a infecciones, generalmente es debido a que
necesita tiempo para construir una respuesta fuerte contra los microorganismos invasores,
lo que favorece que estos patgenos tomen ventaja sobre todo durante la infancia o la vejez,
pocas en las que el individuo es ms vulnerable inmunolgicamente.
Eptopos y partopos
Los eptopos de un antgeno pueden estar formados por aminocidos consecutivos de la
protena (eptopos lineales) o por zonas de confluencia (eptopos conformacionales) de varias
cadenas (Figura: Tipos de eptopos).
Las inmunoglobulinas se unen a los eptopos de los antgenos por sus sitios activos,
constituidos como se ha indicado anteriormente, por los segmentos variables de las cadenas
pesadas y ligeras, donde intervienen principalmente las regiones hipervariables. Esta zona de
unin de una inmunoglobulina al eptopo de un antgeno se conoce con el nombre
de partopo.
Fuerzas de unin Ag-Ac
La unin ag-ac es la consecuencia
de mltiples interacciones entre unos
y otros, de tal manera que la fuerza
total de la unin puede ser muy
elevada. Para que las interacciones
mencionadas lleguen a ser efectivas,
los grupos entre los que se establece
deben estar situados a distancias
muy cortas, y para que sto sea
posible y se puedan producir un gran
nmero de interacciones, el eptopo
y el partopo deben encajar
perfectamente, dependiendo de ello
la fuerza de la interaccin que conocemos con el nombre de afinidad.
Afinidad de la unin Ag-Ac
La afinidad en la interaccin ag-ac es de gran importancia, ya que de ella depende la utilidad
diagnstica y de investigacin de un anticuerpo y su importancia fisiopatolgica. Para
cuantificar la afinidad de una interaccin, debemos de entender primero una serie de
conceptos de los que nos ocuparemos a continuacin. Al tratarse de uniones no covalentes,
la unin Ag/Ac ser reversible de modo que, cuando el antgeno y el anticuerpo se mezclan
en solucin, se estarn formando y disociando complejos constantemente de acuerdo con la
siguiente ecuacin:
 Donde ka representa la
constante de velocidad y kd la
de disociacin. Llegar un
momento en que las
velocidades de asociacin y
disociacin se igualen, es decir,
que el nmero de complejos
Ag/Ac que se formen sea el
mismo que el que se disocie,
entonces decimos que se ha
llegado a una situacin de
equilibrio dinmico. Una forma
indirecta de medir la afinidad de
la interaccin de una pareja
Ag/Ac, ser medir la velocidad
de asociacin y disociacin
antes de que se llegue al
equilibrio, lo cual puede realizarse actualmente mediante biosensores.
Cuanto mayor sea la velocidad de asociacin y menor la de disociacin mayor ser la afinidad
de la interaccin de esa pareja Ag/Ac. Otra forma complementaria y ms directa de cuantificar
la afinidad de la interaccin Ag/Ac, es hacerlo una vez que se ha alcanzado el equilibrio y
utilizando concentraciones bajas de anticuerpo. En estas condiciones la concentracin de
antgeno que permite que la mitad de los anticuerpos estn unidos a ellos y la otra mitad libre,
medida en molaridad, se denomina constante de disociacin (KD) y es una medida directa de
la afinidad de la interaccin.
Cuanto menor sea la KD mayor ser la afinidad puesto que indica que es necesaria una menor
concentracin de antgeno para que la mitad de los anticuerpos estn ocupados. La inversa
de la KD es la constante de asociacin (KA) cuyo valor es directamente proporcional a la
afinidad de la interaccin.
Para determinar experimentalmente estas constantes tendremos que conocer las
concentraciones de antgeno libre y unido, para lo cual existen varios mtodos entre los que
destacan anlisis mediante dilisis de equilibrio (Figura: Molculas difusibles).
Esta tcnica se basa en la utilizacin de una membrana semipermeable de un poro tal, que
permita el paso de un antgeno suficientemente pequeo (un hapteno) pero no del
anticuerpo. A concentraciones bajas de antgeno, la concentracin de anticuerpo libre ir
bajando rpidamente hasta que se alcance el equilibrio, puesto que todo el antgeno que
entre a travs de la membrana semipermeable quedar retenido por el anticuerpo.
Realizando el experimento anterior con varias concentraciones de antgeno, podremos
encontrar aquella en la que la mitad del anticuerpo se encuentra unido al antgeno que, como
hemos dicho corresponde a la KD. La afinidad que hayamos calculado corresponder
exclusivamente a la de la interaccin de esa pareja Ag/Ac. Un determinado anticuerpo podr
unirse a ms de un antgeno con afinidades distintas en cada caso.
Avidez de la unin Ag-Ac
Como apuntbamos anteriormente, el fenmeno de la unin Ag/Ac es en realidad mucho
ms complejo, pues cada uno de los antgenos poseen varios eptopos distintos, por lo que
podrn unir ms de un anticuerpo. Cada molcula de anticuerpo, por su parte, podr unir al
menos dos molculas de antgeno, una por cada Fab y en el caso de la IgM hasta diez
molculas, ya que se ensamblan en unidades funcionales constituidas por cinco molculas
de anticuerpo.
Finalmente en un antgeno, un determinado eptopo puede estar representado varias veces
siendo capaz de unir varias molculas del mismo anticuerpo. La fuerza total de la interaccin
que considera todas las interacciones eptopo/partopo que tienen lugar entre antgenos y
anticuerpos multivalentes (con varios sitios de unin), se denomina avidez y es mucho mayor
que la suma de las afinidades, puesto que las distintas interacciones se estabilizan entre
ellas.
Estas interacciones multivalentes poseen una gran importancia fisiopatolgica ya que
cuando se encuentran Ag y Ac en solucin, como es el caso del plasma o tejidos, se forman
agregados inmunocomplejos constituidos por muchas molculas. A concentraciones
equivalentes de Ag y Ac estos inmunocomplejos sern de gran tamao y podrn quedar
atrapados en los tejidos, iniciando una respuesta inflamatoria y dando lugar a las llamadas
enfermedades por depsito de inmunocomplejos.
Propiedades biolgicas de las Inmunoglobulinas
Tras la unin del antgeno y la inmunoglobulina, sta puede anular la accin del antgeno
por neutralizacin, precipitacin o aglutinacin. As si la Ig es especfica para una toxina
bacteriana, cuando se produce la unin Ag-Ig (toxina-antitoxina) quedan neutralizados los
efectos txicos de la toxina. De ah que clsicamente cuando no se conoca la estructura, se
le denominase antitoxinas, precipitinas o aglutininas en funcin de la reaccin que se
detectaba en cada caso.
Estos fenmenos no son suficientes por s solos para la destruccin y total eliminacin de
los antgenos. Para ello, adems de las inmunoglobulinas se requiere de la colaboracin de
otros muchos elementos, tales como el sistema del complemento, los macrfagos, los
polimorfonucleares o las clulas NK. Podemos decir que las inmunoglobulinas, al detectar
los antgenos y producirse la subsiguiente unin a ellos, actan como transductores de la
informacin de la presencia de los mismos que seran destruidos por el complemento, los
macrfagos, los polimorfonucleares o las clulas NK.
Opsonizacin
La unin de un antgeno a la inmunoglobulina produce una serie de cambios alostricos en
su extremo Fc que hacen que adquiera la propiedad de unirse a receptores que se
encuentran en la membrana de macrfagos y polimorfonucleares. A este fenmeno se le
denomina opsonizacin. Al producirse esta unin, los macrfagos se activan, inicindose
el fenmeno de fagocitosis y subsiguiente destruccin de los complejos antgeno-anticuerpo
por los procesos lticos intracelulares, propios de la accin de los enzimas contenidos en los
lisosomas de estas clulas (Figura: Acciones de las Igs)
Estos receptores pueden ser de distinta naturaleza, conocindose en la actualidad tres:
FcgRI (CD64), FcgRII (CD32) y FcgRIII (CD16). Adems de en los macrfagos estos
receptores se encuentran en otras clulas como plaquetas, linfocitos B y NK.
Cuando se produce la unin a clulas NK, stas se activan y provocan la destruccin de
las clulas portadoras del antgeno por un mecanismo conocido como citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos (ADCC). Algunos de estos receptores se encuentran en los
mastocitos y basfilos, en cuyo caso a ellos se puede unir la IgE activndolos y produciendo
su degranulacin con liberacin de histamina y otras sustancias vaso activas que darn lugar
a procesos de hipersensibilidad que pueden ser graves.
Lisis por complemento
Cuando la inmunoglobulina que se une a
un antgeno es IgM o IgG, en sus
extremos Fc se producen ciertos
cambios alostricos gracias a los cuales
stas adquieren la propiedad de fijar y
activar uno de los componentes del
complemento. Las fracciones activas del
complemento poseen diferentes
acciones de gran importancia en la
defensa del organismo, una de las
cuales es la lisis celular. Este fenmeno
se conoce como citotoxicidad mediada
por el complemento, ser estudiada en el
captulo dedicado al complemento.

Inmunoglobulinas en la respuesta primaria y secundaria

La respuesta primaria, producida cuando el Ag toma contacto con el organismo por primera
vez, y secundaria, producida cuando el mismo Ag vuele a activar al sistema inmune,
son cualitativa y cuantitativamente, diferentes. Este fenmeno, que se basa en la
especificidad y memoria de la respuesta inmune, es de gran importancia para el individuo y
tambin es el fundamento de las vacunas. Las diferencias esenciales son:
1. En la respuesta primaria los niveles mximos de inmunoglobulinas se alcanzan
tras un largo perodo de latencia despus del estmulo antignico, mientras que
en la respuesta secundaria se alcanza ms rpidamente. Ello se debe a que
cuando un antgeno activa por primera vez a los linfocitos B, stos necesitan
tiempo para diferenciarse en las clulas plasmticas responsables de la sntesis
de inmunoglobulinas, mientras que cuando se trata de la respuesta secundaria,
gracias a la permanencia de las clulas memoria, se alcanza en menor tiempo el
nivel de clulas plasmticas.
2. La respuesta primaria predomina la IgM, mientras que en la secundaria
predomina la IgG.
3. La respuesta primaria es de menor intensidad que la secundaria. Ello se debe
al tipo de inmunoglobulina predominante y a la presencia de clulas memoria
predominantemente en la respuesta secundaria.
4. La respuesta secundaria, al predominar en ella la IgG, de vida media ms larga
que la IgM, y adems por el predominio antes indicado de clulas memoria, es
ms permanente y duradera en su accin que la primera.
En su conjunto podemos decir que el sistema inmune funciona de forma secuencial,
envindose informacin entre los diferentes compartimentos con objeto de aumentar la
eficiencia entre ellos para eliminar los patgenos.
Propiedades individuales de las inmunoglobulinas
Aunque en los apartados anteriores se ha hecho mencin a las propiedades y funcin de las
inmunoglobulinas, a continuacin estudiaremos brevemente y por separado las
caractersticas funcionales ms relevantes de cada una de ellas.
Inmunoglobulina G
Es la inmunoglobulina ms abundante y representa ms del 70 % de las Igs sricas totales.
Las diferentes subclases se presentan en proporciones muy diferentes, as la IgG 1 es la
subclase ms frecuente seguida de la IgG2. Esta Ig posee capacidad neutralizante,
precipitante, de fijar complemento, de unirse a clulas NK y a macrfagos (opsonizacin) y
es capaz de atravesar activamente las membranas biolgicas, incluida la placenta materna.
La propiedad de atravesar activamente las membranas biolgicas es de sumo inters,
especialmente la de atravesar la placenta desde la madre al feto.
Como el feto slo sintetiza pequeas cantidades de inmunoglobulinas, adquiere de este
modo la posibilidad de defensa, no solamente mientras se encuentra en el seno materno,
sino despus del nacimiento, durante la lactancia, perodo durante el cual todava no
sintetiza inmunoglobulinas en cantidades significativas.
Sin embargo, este paso de IgG desde la madre al feto no siempre es beneficioso para el
feto. Cuando hay incompatibilidad del tipo Rh entre la madre y el feto, se puede desarrollar
el sndrome de eritroblastosis fetal como consecuencia de la destruccin de glbulos rojos
fetales, pudiendo ocasionar nefastas consecuencias si no se trata a tiempo.
Inmunoglobulina M
Los anticuerpos del tipo IgM son los que ms rpidamente se forman en respuesta a un
estmulo antignico (Respuesta primaria). Esta Ig se caracteriza tambin por poseer
capacidad neutralizante, precipitante, aglutinante, fijar complemento, activar la respuesta
inmune, sin embargo no atraviesa activamente las membranas biolgicas. Esta ltima
propiedad hace que esta inmunoglobulina ejerza su accin, normalmente en los espacios
intravasculares. Representa del 5 al 10 % de las Igs sricas totales y junto a la IgD es la ms
encontrada en la superficie de los linfocitos B como inmunoglobulina de membrana.
Inmunoglobulina A
Esta inmunoglobulina posee capacidad neutralizante y precipitante, mientras que su
capacidad de fijar complemento y de opsonizacin es muy dbil. La propiedad ms
importante de la IgA es la de unirse por su extremo Fc a la pieza secretora, gracias a la cual
puede encontrarse en mucosas y glndulas exocrinas. Esto hace que ejerza su accin ms
importante en la superficie de mucosas y lquidos biolgicos (sobre todo IgA 2), tales como el
lquido cefalorraqudeo, secrecin bronquial, lgrimas, saliva, etc.
Esto es importante porque as protegen precisamente los puntos ms vulnerables del
organismo, esto es, las puertas de entrada al mismo, como son ojos, boca, aparato digestivo,
sistema respiratorio, vagina, etc. No olvidemos que, por ejemplo, si desplegamos la mucosa
del aparato respiratorio, la superficie que cubriramos sera de unos 300 m 2, superficie que
se encuentra en contacto directo con el exterior a travs del aire que se respira. Se deduce
de ello que, sin duda, deben ser importantes los mecanismos de defensa local, entre los
cuales la IgA tiene un papel esencial. Esta inmunoglobulina se encuentra tambin en la leche
materna.
Los niveles de todas las inmunoglobulinas, a excepcin de la IgG en recin nacidos son muy
bajos, siendo por tanto de gran significacin el hecho de que la IgA se transfiera desde la
madre al lactante a travs de la lactancia. De ah que tengamos que insistir en que los nios
se amamanten en el mayor nmero posible directamente por las madres y no con leche de
otros orgenes. La IgA recibida de la madre ejerce un importante papel de defensa a nivel de
todo el aparato digestivo. En ello parece que influyen las especiales caractersticas de pH
gstrico del lactante que es menos cido que en el adulto y permite que la IgA no sea
degradada en el estmago.
Inmunoglobulina D
La concentracin de esta inmunoglobulina en suero es muy baja. Hasta fechas muy recientes
no se ha conocido su funcin aunque segn los datos existentes colabora de forma
importante en la activacin de linfocitos B al actuar como receptor en la superficie de los
mismos.
Inmunoglobulina E
En muchos individuos alrgicos esta inmunoglobulina se presenta en grandes cantidades.
El estmulo para su sntesis puede proceder de una gran variedad de antgenos, a los que
en este caso se denominan alrgenos. Los alrgenos pueden penetrar en el organismo a
travs de la piel o de las mucosas respiratoria, ocular, del aparato digestivo, etc., as como
por sustancias inyectables, como es el caso de la penicilina u otros medicamentos. La vida
media de la IgE en sangre perifrica es de varios das.
No tiene capacidad de atravesar la placenta, por lo tanto, las reacciones de hipersensibilidad
inmediata no pueden transferirse de manera pasiva de la madre al feto. Tambin la IgE se
encuentra en otro lquido biolgico as como unido a basfilos y clulas cebadas, gracias a
la propiedad que tiene esta inmunoglobulina de unirse por su extremo Fc a receptores de
superficie presentes en dichas clulas. Estas clulas se caracterizan por encontrarse en la
piel y mucosas y por contener abundantes grnulos citoplasmticos, ricos en sustancias
vasoactivas que se liberan una vez se activan y son responsables de inflamaciones y
alergias.
Gentica de las Inmunoglobulinas
Cmo explicar que se sinteticen millones de anticuerpos distintos con el limitado material
gentico que posee cada individuo? Este dilema lo ha solucionado el organismo utilizando
genes que poseen multitud de segmentos gnicos internos, todos ellos presentes en las
clulas ms primitivas (embrionarias) de tipo B. En el proceso madurativo, estos segmentos
de genes se recombinan de manera diferente para dar lugar a la formacin de millones de
linfocitos B diferentes y as se pueden sintetizar inmunoglobulinas diferentes.
Todo esto se conoci por los estudios realizados por Tonegawa en 1976, en los que adems
se demostr que la sntesis de las cadenas ligeras y pesadas se regula por genes que se
encuentran en cromosomas distintos (Figura: Genes). Esto fue puesto de manifiesto
empleando tcnicas de digestin enzimtica del DNA de clulas B y posterior hibridacin
con sondas de DNA complementario (cDNA), mediante la tcnica de Southern Blot (ver
capitulo Mtodos). Mediante esta tcnica, se pudo observar que las sondas marcaban de
manera distinta si se aplicaban en clulas inmaduras que cuando se haca en clulas
maduras.
Tipos de segmentos gnicos
Los segmentos gnicos que
codifican la parte variable de las
cadenas de Igs son V, D y J;
mientras que otros segmentos
codifican la parte constante.

Reordenamiento de los
segmentos gnicos de las Igs
A lo largo del proceso madurativo
de los linfocitos B, se produce un
reagrupamiento de segmentos de
genes para la sntesis de las
diferentes cadenas ligeras y
pesadas de las Igs. A este fenmeno se denomina recombinacin intracromosmica.
Efectivamente, a medida que se produce el proceso madurativo de los linfocitos B, ciertos
segmentos V, D y J de forma aleatoria cambian de sitio en el cromosoma de tal manera que
se colocan juntos. Posteriormente, este conjunto V/D/J se reagrupa con el segmento C
correspondiente quedando constituido, en consecuencia, un gen con toda la informacin de
la cadena. Cuando cada linfocito B ha madurado, posee ya reagrupados los genes
correspondientes a sus cadenas ligeras y pesadas y slo podr producir un determinado tipo
de anticuerpo.
Reordenamiento de genes de cadenas ligeras.
En la sntesis de cadenas ligeras participan los segmentos V, J y C (no hay genes D para la
cadena ligera).
As pues, en el proceso de recombinacin de los genes de cadenas ligeras en cada uno de
los linfocitos se acopla un segmento V con un segmento J. Estos a su vez se recombina con
el segmento correspondiente a la parte constante C. El proceso de transcripcin se hace de
tal manera que el RNA mensajero contiene informacin secuenciada V, J y C y no del resto
se segmentos existentes en el DNA embrionario (Figura: Transcripcin cadenas ligeras).
Reordenamiento de genes de cadenas pesadas
En este caso participan los segmentos V, D, J, y C. Primero se produce la recombinacin
entre un segmento D y un segmento J. En la segunda fase, este conjunto D/J se recombina
con un segmento V. El complejo V/D/J se recombinan con cada uno de los segmentos que
codifican las regiones constantes, segn el isotipo de la inmunoglobulina a formar.
En el caso de la figura (Figura: Transcripcin cadenas pesadas), la recombinacin se ha
producido entre VH3, D1, JH2, responsables de la parte variable de la cadena pesada. Estos
se recombinan con la parte constante del segmento del gen Cg3, que originar la cadena
pesada correspondiente a la IgG3. En el caso de los genes V de las cadenas pesadas, al
 igual que hemos visto en las
cadenas ligeras, junto a cada
segmento gnico se encuentran
los segmentos lder (L).
Segmentos lderes y promotores
Los segmentos lder codifican un
pptido pequeo que servir de gua
tanto para las cadenas ligeras como
pesadas a su paso por el retculo
endoplsmico pero que se separa de
ellas antes de que las mismas se
unan entre s para formar la
molcula completa.
Junto a estos segmentos gnicos se
sitan otros conocidos como promotores y que son responsables de iniciar la seal del
proceso de transcripcin del DNA. Dentro de los promotores, se encuentran secuencias del
DNA a las que se van a unir de manera especfica ciertas protenas nucleares conocidas
como factores transcripcionales, que son las que van a regular su funcin.
Debido a la complejidad de estos procesos de recombinacin, han de tener necesariamente
un mecanismo de regulacin muy estricto, no solo para los genes de las Igs sino tambin
para los genes del TCR, en el que sabemos que participan los genes RAG-1 y RAG-2
(genes activadores de la recombinacin 1 y 2).

Fenmenos de
aproximacin de regiones
Para el proceso de
reordenamiento gnico, se
debern juntar los segmentos
de genes que formarn la
estructura de las futuras
cadenas ligeras y pesadas.
Este acercamiento implica la
formacin de un bucle en la
estructura espacial del DNA,
de manera que se aproximan
las partes por donde se
producir el corte (Figura: Eliminacin).
Cambio de isotipo de las inmunoglobulinas.
Cuando los linfocitos B reconocen al antgeno y se activan, las clulas plasmticas formadas
producen IgM, dando lugar a la respuesta primaria. Si el estmulo persiste, otras clulas
pueden comenzar a producir IgG, IgA e IgE. Esto quiere decir que las clulas B tienen la
propiedad de ajustar el isotipode las inmunoglobulinas que producen. Por tanto, en la
respuesta a un mismo antgeno se van a generar anticuerpos que van a mantener su parte
variable, pero van a ser diferentes en los segmentos constantes que van a ensamblar, dando
lugar a varios isotipos.
Uno de los mecanismos que pueden intervenir en este fenmeno es el conocido como
de splicing alternativo, as una las lneas celulares B, pueden cambiar de isotopo de Ig
(Figura: splicing alternativo). Estos fenmenos pueden ser influenciados por ciertas
citocinas, como es la IL-4.
Causas de diversidad
de las
Inmunoglobulinas
La diversidad de las
inmunoglobulinas se
debe a mltiples
factores, entre ellos
destacan.
1. La variabilidad de las
cadenas ligeras y
pesadas existentes.
Como se sabe esto se
debe al alto nmero de
segmentos V, D y J
existentes, y a la multiplicidad de formas de combinacin tanto en cadenas pesadas
como ligeras. As, si consideramos que para la cadena pesada de las
inmunoglobulinas del ratn existen unos 300 genes VH, 12 genes DH y 4 genes JH, las
posibilidades de combinacin diferentes son como mnimo de (300x12x4) =1.4x10 4. A
esto hay que aadir las provenientes de las cadenas ligeras que para una sola cadena
puede ser del orden 1.2x103. Por otra parte, al necesitarse la unin de cadenas
pesada y ligera, las posibilidades combinatorias son las resultantes de multiplicar los
valores obtenidos del clculo de variabilidad de cada una de las cadenas.
2. Otro generador de diversidad es la imprecisin de las uniones de los segmentos V,
D y J debido posiblemente a desequilibrios en la unin entre los intrones y exones
correspondientes.
3. Adems, la diversidad puede verse amplificada por la aparicin de mutaciones
puntuales en el gen responsable de una determinada cadena de inmunoglobulinas.
La presencia de hipermutaciones somticas como va de generacin de diversidad
se ha demostrado al encontrarse cadenas de Igs que, obtenidas del mismo tipo de
mieloma, posean secuencias de aminocidos ligeramente diferentes a pesar de estar
codificadas por un mismo gen. Hoy sabemos, adems, que este tipo de mutaciones
somticas son de gran importancia en el aumento de afinidad del anticuerpo al
antgeno. Efectivamente sabemos que conforme se produce en el tiempo la respuesta
de inmunoglobulinas, sta no slo incrementa el nmero de molculas producidas,
sino que igualmente lo hace de la afinidad de las mismas con sus antgenos.
Exclusin allica en la sntesis de Inmunoglobulinas
Cada clula productora de anticuerpos slo expresa un tipo de cadena pesada y de cadena
ligera. Este fenmeno se produce a pesar de que los genes que codifican estas cadenas se
encuentran presentes tanto en el cromosoma de origen paterno como materno. Es decir, a
 pesar de que existan dos
copias para cada una de
las cadenas pesadas y
ligeras, slo una es
expresada. De no ser as
se generara un serio
problema en el individuo
porque una misma clula
podra producir
anticuerpos con
especificidades
diferentes.
Este fenmeno se conoce
como exclusin allica y
se debe a que una vez que
se ha producido una unin
productiva V/D/J, los
procesos de recombinacin son bruscamente detenidos en el otro cromosoma.

Fases finales de las sntesis de Inmunoglobulinas

El RNAm codificante de las cadenas de Igs abandonar el ncleo para alcanzar los
ribosomas en donde se producir la sntesis de los pptidos mediante el proceso de
traduccin (figura: secrecin de Igs).
En el proceso de traduccin en los ribosomas se sintetizan los pptidos, que despus se
glicosilan y se ensamblan para la formacin de la inmunoglobulina completa.
Una vez que se ha producido el
ensamblaje de la
inmunoglobulina, stas tienen
dos opciones. Una es la de
permanecer anclada en la
membrana de las clulas B,
convirtindose de esta forma en
el receptor de estas clulas B
para el antgeno. La otra es la de
ser secretada al medio exterior
celular con la funcin de
interaccionar con los antgenos y
conseguir su neutralizacin o en
su caso su destruccin.
La nica diferencia entre ambas
es que las formas de Igs de membrana tienen adems un pptido aadido que le vale para
unirse a la membrana.
Anticuerpos monoclonales
Cuando un antgeno induce la produccin de anticuerpos se forman una gran variabilidad de
stos frente a cada uno de los diferentes eptopos del antgeno. Por ello decimos que estos
anticuerpos son policlonales debido a que son muchos y muy diversos clones linfocitarios
los que se activan y diferencian (Figura: Produccin AcMo). Este fenmeno es de gran
utilidad biolgica ya que ofrecen una amplia barrera de proteccin del organismo.
Sin embargo, los antisueros as obtenidos, ofrecen serias dificultades para su uso en el
laboratorio. Esto se debe a la gran heterogeneidad estructural y funcional que poseen. Este
problema se ha solucionado desde que Georges Kholer y Cesar Milstein consiguieron la
produccin de anticuerpos monoespecficos, conocidos como anticuerpos
monoclonales (AcMo) (Figura: Cesar Milstein).
Con ello se abri un amplio campo en Biologa y Medicina puesto que estos anticuerpos son
de gran utilidad debido a la capacidad de reconocer a tan solo uno de los eptopos de un
antgeno. Veamos cmo se producen y despus su utilidad.
Fundamentos de la produccin de AcMo
El mtodo seguido para la produccin de estos
anticuerpos consiste en la unin (fusin) de una clula
B productora de anticuerpos, con una clula de gran
capacidad de crecimiento (clulas tumoral
de mieloma). Con ello se forma un hbrido (hibridoma)
que posee la informacin gentica necesaria para la
sntesis del anticuerpo deseado, que le aporta la clula
B, y una activa capacidad de sntesis proteica y de
multiplicarse que le aporta las clulas del
mieloma(Figura: Sntesis AcMo).
De esta manera, se pueden producir innumerables
tipos de hibridomas de acuerdo con el tipo de
anticuerpo que interese. Al ser cada uno de los
anticuerpos as producidos homogneos, ofrecen
patrones de reaccin degran especificidad con
los antgenos utilizados en la inmunizacin.
De esta manera se pudieron desarrollar cultivos continuos de hibridomas que segregaban
un anticuerpo monoclonal de especificidad predefinida. Una vez seleccionado el clon de
hibridoma adecuado, ste puede conservarse largo tiempo congelado. En cualquier
momento el clon puede hacerse crecer para la produccin de anticuerpos por inyeccin a
ratones o siembra en cultivo. Cuando el clon se inyecta se hace intraperitonealmente con lo
que genera una ascitis extraordinariamente rica en anticuerpos, que son fcilmente
purificables. Cuando el clon se ha cultivado in vitro el anticuerpo se recolecta a partir del
sobrenadante del cultivo.
 Tecnologa de la obtencin de AcMo
Generalmente se comienza
por inmunizar a ratones con el antgeno
frente al cual se desea obtener el
anticuerpo. Comprobada la presencia de
anticuerpos se procede al aislamiento de
las clulas B productoras de los mismos
del bazo de los animales, en condiciones
de esterilidad.
La fusin celular entre el bazo del ratn
inmunizado y la lnea mielomatosa se
realiza en presencia de polietilnglicol
(PEG), que es un detergente capaz de
disolver parte de las membranas celulares
permitiendo as la formacin de clulas
que contienen dos ncleos.
Posteriormente se procede a laseleccin
de los hbridos.
Terminado este proceso se estudian los sobrenadantes de los hbridos para determinar si
producen anticuerpos. Los hibridomas productores de anticuerpos se expanden y si siguen
siendo positivos se clonan cuando se estabiliza el cultivo. La clonacin tiene como objetivo
aislar el hibridoma productor del anticuerpo deseado. Despus y dado que los hibridomas
productores de anticuerpos se encuentran mezclados se procede a su aislamiento, para lo
cual se diluyen y dispensan en tubos distintos en donde se calcula hay, al menos un solo
hibridoma por pocillo. Despus los hibridomas seccionados se expanden para la produccin
de AcMo.

Utilidad de los anticuerpos

monoclonales
Los AcMo, son de gran utilidad en
mltiples circunstancias. A continuacin
se relacionan algunas de ellas.
En la caracterizacin y cuantificacin de
sustancias de inters biolgico que se
encuentran en cantidades muy pequeas,
tales como hormonas, enzimas,
interferones, etc. (Tabla: Utilidad de los
AcMo).
En la identificacin de antgenos presentes en las membranas celulares, como son las
molculas CD3, CD4, CD8 y otras muchas. Esto ha permitido no solamente la cuantificacin
de subpoblaciones celulares, sino tambin su fraccionamiento y aislamiento.
En trasplantes de rganos y enfermedades autoinmunes en donde los AcMo dirigidos
contra los linfocitos T se utilizan frecuentemente en casos de amenaza de rechazo agudo.
 En oncologa para la localizacin de clulas tumorales y/o su destruccin. Para ello los
anticuerpos monoclonales especficos frente a antgenos tumorales tales como el antgeno
carcinoembrionario pueden ser marcados con sustancias radioactivas, como por ejemplo
In111 o Tc99. De esta manera es posible localizar su situacin en el organismo mediante una
gamma cmara especial cuando son administrados a individuos afectados por tumores.
Tambin los AcMo pueden ser utilizados en la destruccin de clulas tumorales en
oncologa, para lo cual los anticuerpos son marcados con drogas citostticas y citotxicas
antes de su administracin.
AcMo quimricos humanizados
Al ser los AcMo en su mayora de origen murino, cuando administran a individuos,
stos pueden producir anticuerpos frente a los mismos, lo que hace que disminuya su
eficacia o incluso aparezcan problemas de tipo alrgico cuando se usan de manera
reiterada.
Sin embargo, sera deseable que, para su aplicacin teraputica, los anticuerpos
procedieran de linfocitos humanos y no de ratn o rata. Contrariamente a lo que se esperaba
en un comienzo, la utilizacin de linfocitos humanos ha resultado difcil, en tanto que los
intentos de inmortalizar hibridomas humanos mediante su fusin con clulas de mielomas
de ratn o rata, han sido, hasta la fecha, decepcionantes.
El problema reside en que, cuando se fusionan clulas humanas con clulas animales, hay
una rpida prdida preferencial de los cromosomas humanos en las clulas hbridas
resultantes. En la actualidad se comienza a producir AcMo humanos empleando linfocitos B
a los que se transforma en tumorales mediante su infeccin con el virus de Epstein Barr,
obtenindose as linfocitos B productores de AcMo que pueden ser clonados y, por
consiguiente, anticuerpos monoclonales homogneos en su composicin y especificidad
(Figura: Hibridoma).
Para evitar este problema se estn ya obteniendo mediante tcnicas de ingeniera
gentica anticuerpos humanizados de tipo quimrico. Estos anticuerpos se preparan
mediante la creacin de una molcula hbrida en la que se mantienen las partes del
anticuerpo monoclonal de ratn que le confieren la especificidad (regiones V, D y J), y
sustituir la regin constante del anticuerpo de ratn por una regin igualmente constante del
mismo isotipo pero de procedencia humana.
De acuerdo con esto, es posible eliminar de un anticuerpo de ratn (al menos parcialmente)
sus regiones ms inmungenas, de manera que no sea reconocido como extrao por el
organismo de la persona a la que se inyecta(Figura: AcMo quimricos). Un paso ms
adelante en la humanizacin de los anticuerpos monoclonales producidos en ratn ha sido
dado mediante la realizacin de los llamados anticuerpos hiperquimricos.
04. Molculas de histocompatibilidad

Las molculas de histocompatibilidad, que en humanos se denominan molculas HLA,

fueron inicialmente descubiertas por Jean Dausset, debido a su participacin en el rechazo
de tejidos y rganos trasplantados.

Sin embargo, hoy sabemos que estas molculas tienen funciones mucho ms amplias, entre
las que se incluyen, el permitir que se lleve a cabo la respuesta inmune, sin lo cual no
sera posible la defensa de los organismos frente al ataque de agentes extraos.
Estas molculas se encuentran en la membrana de la mayora de las clulas del
organismo, y por ser muy variables de unos individuos a otros contribuyen a la diversidad
biolgica de la especie humana.

Hoy conocemos miles de molculas HLA gracias al trabajo de los laboratorios de

inmunologa y a la colaboracin entre los mismos a travs de los Workshops Internacionales
de Histocompatibilidad que desde mediado del siglo XX se celebran cada dos aos en
distintos lugares del mundo.
Veamos la estructura de estas molculas, su organizacin gentica y sus funciones en el
mantenimiento de la salud y en la prevencin de las enfermedades

Cul es la estructura de las molculas HLA?

Estas molculas se encuentran insertas en las membranas celulares, estn formadas por
dos glicoprotenas unidas entre s por interacciones de naturaleza no covalente, se
organizan en dominios al igual que las inmunoglobulinas y son de dos tipos clase I y clase
II (Tabla: Clases y formas de HLA).

Las molculas HLA de clase I, poseen una cadena mayor altamente variable
denominada, cadena pesada, mientras que la cadena ms pequea, cadena
ligera, corresponde a la -2-microglobulina que es invariable en todos los
individuos (Figura: HLA I y II) y (Figura Estructura HLA-I).
La parte extracelular de la cadena pesada posee tres dominios, -1, -2 y -3. Los -1 y -
2 conforman la hendidura o sitio de unin a los pptidos y
tiene una composicin muy variable en aminocidos, siendo el dominio -3 muy
constante (Figura: Variabilidad HLA).

Las molculas HLA de clase II, poseen dos cadenas, y muy similares en tamao y muy
variables en sus dominios extracelulares -1 y -2 y -1 y -2, pues conforman el sitio de
unin a los pptidos, al igual que las molculas HLA de clase I.
Las molculas de histocompatibilidad clase I se encuentran en la mayora de las clulas del
organismo, mientras que las de clase II, lo hacen slo en las clulas inmunocompetentes.

Cules son las funciones de las molculas HLA?

Obviamente las molculas HLA no estn ah para complicar la evolucin humana, por
ejemplo interfiriendo en la realizacin de trasplantes, aspecto ste por el que fueron
descubiertas estas molculas. Muy por el contrario, este complejo gnico y las
molculas HLA, posee importantes funciones en la defensa de los organismos frente a
sustancias extraas, colaborando en hacer posible su identificacin correcta como algo
distinto de lo propio.

En este sentido, la funcin biolgica ms relevante de las molculas de histocompatibilidad

es diferenciadora de lo propio y no propio al organismo. Para ello las molculas
HLA presentes en las
clulas de cada organismo, posee la propiedad de presentar pptidos antignicos para la
activacin de los linfocitos T. Cuando la presentacin de estos pptidos se hace por
molculas clase I, se activan mayoritariamente los linfocitos T citotxicos, Cuando la
presentacin se hace por molculas clase II se activan mayoritariamente los linfocitos T
colaboradores (Tabla: Funciones HLA).

Adems, las molculas de clase I actan como marcadores de lo propio, mientras que
las molculas de clase II tienen prioritariamente la funcin de presentar antgenos a los
linfocitos T. De ah que las molculas de clase I se encuentren todas las clulas nucleares
del organismo, de tal manera que si en algn momento pierden estas molculas, son
destruidas por el sistema inmune mientras que las considera como no propias. Solo de esta
regla se salvan los glbulos rojos, que pueden sobrevivir a pesar de no expresar molculas
HLA.
Debido a que las molculas de histocompatibilidad son muy variables, adems de ser
marcadores de lo propio, actan propiciando la diversidad humana, como veremos despeas
cuando tratemos el polimorfismo de estas molculas.

Molculas de HLA clase I no clsicas

Adems de las molculas HLA clsicas, existe otro grupo de molculas de

histocompatibilidad clase I no clsicas, HLA-G, HLA-E y CD1, que se caracterizan por ser
muy poco polimorfas.

Las molcula HLA-E se encuentran en la mayora de las clulas del organismo y su funcin
es la de inhibir las clulas NK. De esta esta manera se protegen de su destruccin las clulas
del organismo, que expresan HLA-E.

Las molculas HLA-G poseen funcin inmunoreguladora y estn estrechamente vinculadas

a los procesos de tolerancia inmunolgica. Se encuentran slo en el trofoblasto fetal donde
actan inhibiendo el sistema inmune de la madre protegiendo al feto durante el embarazo
de las defensas maternas. Hemos de considera que el feto es equivalente a un trasplante,
debido al contenido paterno presente en el mismo. Recientemente se ha demostrado
tambin su efecto protector a la lisis en clulas infectadas por el virus del SIDA (HIV) y en
trasplantes de corazn.

La familia de molculas CD1, son molculas presentadoras de antgenos de tipo NO

peptdicos procedentes generalmente de microbios, a ciertos tipos de clulas T.

Cules son los genes de las molculas HLA?

Los genes codificadores de las molculas HLA se encuentran ubicados en el complejo
mayor de histocompatibilidad (CMH), regin situada en el cromosoma 6 de humanos.

Las molculas HLA clase I se codifican por los genes A, B y C que darn lugar a las tres
formas de cadenas pesadas para las molcula HLA-A, B y C respectivamente (tablas I, II, III
y IV). Las molculas de clase II por
los pares de genes alfa y beta, HLA-DR HLA-DQ (tabla V) y HLA-DP (tabla V y VI). Fuera
de este complejo mayor de histocompatibilidad, se encuentran los genes de la beta-2-
microglobulina. Todos estos genes se heredan (Ver tabla completa de genes en anexo).

Estos genes se heredan de padres a hijos de acuerdo con las leyes de Mendel, como
caracteres codominantes simples. Cada una de las combinaciones de genes de cada
individuo presentes en cada uno los cromosomas que los codifican, se conoce
como haplotipo HLA. Cada clula del organismo, excepto las clulas germinales, posee un
haplotipo que procede del padre y otro de la madre. Como la herencia de los haplotipos se
hace en bloque en una familia determinada en la que el padre, por ejemplo, tiene los
haplotipos (a) = A2, B8, Cw1, DR1 y (b) = A3, B7, Cw3, DR4 y la madre los haplotipos (c) =
A2, B7, slo Cw2, DR12 y (d) = A11, B13, Cw3, DR15, cada uno de los hijos podrn heredar
cuatro combinaciones distintas de estos haplotipos: (a, c), (a, d), (b, c) y (b, d) (Figura:
Herencia haplotipos).

Esto se debe a que cada individuo puede codificar molculas distintas por cada uno de los
dos alelos de que dispone. De ellos se deduce que el nmero de combinaciones tericas
posibles en la poblacin considerada en su conjunto es muy alto. Esto se debe a que la
mayora de los genes del MHC son altamente polimrficos, es decir que las molculas que
codifican son estructuralmente diferentes entre individuos de la misma
especie. (Figura Haplotipo HLA).

La secuenciacin de los genes HLA ha demostrado que el polimorfismo a nivel genmico es

mayor que el detectado a nivel serolgico. As por ejemplo existen numerosos subtipos de
HLA-A2 y numerosos subtipos de HLA-B27. Para incluir estos subtipos se ha establecido un
nuevo sistema de nomenclatura para los diferentes alelos HLA, aadiendo 2 dgitos ms a
la denominacin de los 2 iniciales. Los dos primeros dgitos seran los de la especificidad
serolgica o genmica de baja resolucin y los otros dos indicaran el subtipo de los
anteriores y, como slo se detecta a nivel genmico, se denomina genmico de alta
resolucin.

Polimorfismo HLA

El complejo CMH, que posee diferentes loci y un nmero extraordinariamente grande de

alelos diferentes, es por tanto, el complejo gentico ms polignico y polimrfico que se
conoce en vertebrados superiores. Hoy (ao 2012), sabemos que existen 6.725 alelos para
HLA clase I y 1.771 para clase II. Este enorme polimorfismo da como resultado una gran
diversidad de molculas de histocompatibilidad. (Tabla polimorfismo HLA).
Esto es as porque cada molcula HLA solo puede presentar un nmero limitado de
pptidos, por tanto, a mayor variabilidad de las molculas HLA ms posibilidad de presentar
pptidos diferentes existe.

Desequilibrio de ligamento

El polimorfismo del HLA no se explica slo como resultado de una combinacin al azar de
sus genes, sino que algunos tipos de haplotipos se encuentran en mayor frecuencia de la
esperada. Este fenmeno, que se conoce como desequilibrio de ligamento, se explica por
la intervencin de varios procesos que no son excluyentes entre s:
 a) Que los haplotipos con representacin mayor en la poblacin actual reflejaran las
combinaciones de alelos presentes en los primeros miembros ms ancestrales de una
determinada poblacin o comunidad (esto es por ejemplo lo que ocurre en la poblacin
india de americana).
b) Que los nuevos haplotipos HLA aparecen como consecuencia de los efectos del
proceso evolutivo; por ejemplo, algunas combinaciones de alelos proporcionaran
resistencia a ciertas enfermedades y haran que se seleccionaran y estuvieran
representadas en mayor frecuencia mientras que otros que podran generar efectos
perjudiciales no se seleccionaran o lo haran negativamente.

Factores inductores de polimorfismo

Probablemente uno de los mayores retos de la evolucin de la especie humana haya sido
la generacin de su biodiversidad. A su vez, esta biodiversidad ha permitido la
supervivencia de aquellos individuos cuya peculiaridades diferenciales les ha dado mayores
posibilidades de sobreponerse frente a las mltiples adversidades con las que se han
encontrado a lo largo de la evolucin. Por ejemplo en la actualidad existen un 2% cierto de
individuos que son residentes a contraer la infeccin con el VIH. Es evidente, que esta
poblacin resistente dejar mayor descendencia en las zonas donde el SIDA es un azote
que aquellas otras personas que poseen mayor facilidad a infectarse por dicho virus.
Por otra parte, se conoce que aquellas personas que poseen mayor variabilidad de
molculas de HLA sern, por tanto ms resistentes a contraer infecciones, que aquellas que
poseen menor variabilidad.

La mezcla de genes, como ocurre en reproduccin sexual en humanos, es el principal factor

inductor de variabilidad HLA. Mxime cuando, se ha denostado, que cada persona elige
inconscientemente como pareja a otra persona que poseen genes HLA diferentes a los
propios. De esta manera los hijos heredan de cada uno de sus padres la mitad de sus genes
codificadores de estas molculas HLA.

Este proceso, ya genera individuos distintos a los padres, pero adems hoy sabemos, por
estudios recientes, que favoreciendo la variabilidad HLA de los hijos intervienen otros
elementos, algunos de los cuales comentamos a continuacin.
Embriones con genes HLA ms dispares con la madre, se implantan mejor en el tero y
tienen por ello mayor probabilidad de llegar a fetos que cuando son similares y los fetos
con genes HLA ms distintos a los maternos tienen ms posibilidades de crecer, mientras
que aquellos ms idnticos tienen ms riesgo de terminar en abortos.

Polimorfismo HLA y biodiversidad humana

No se escapa que un serio dilema para el sistema inmune es la necesidad de compatibilizar

por una parte la defensa de cada persona, manteniendo su individualidad, y la defensa de la
especie, propiciando su diversidad. Debido a la complejidad de esta funcin, existen
mecanismos muy precisos de control que evitan que sea el sistema inmune el que destruya
los componentes propios del organismo donde asienta. Sin embargo, la biologa humana no
est exenta de fallos, apareciendo as en ciertos casos enfermedades, conocidas como de
autoinmunidad, comentada con antelacin, en las que el sistema inmune falla en estos
sistemas de reconocimiento y pierde la tolerancia que debe mantener frente a los
componentes propios.
De la misma manera en que todos los miembros de una especie cuentan con componentes
idnticos como son las hormonas, tambin cuentan con unos componentes muy variables
denominados molculas de histocompatibilidad que son diferentes de unos individuos a
otros incluso dentro de la misma especie y en consecuencia, en base a los conocimientos
que se tiene actualmente, se les puede considerar como los verdaderos marcadores de lo
propio de cada individuo, estas molculas actan a modo de cdigo de barras biolgico o
"carnet de identidad biolgico" que si bien, se transmite de padres a hijos, haciendo que cada
uno de nosotros seamos nicos e irrepetibles. Ello se debe al alto nmero de molculas de
histocompatibilidad existente dado su alto polimorfismo y diversidad que se puede generar
adicionalmente por mutaciones espontneas. As pues, podemos decir que la especie
humana es biolgicamente diversa al estar formada por individuos que a su vez son
biolgicamente nicos.

Cmo se procesan y se presentan los pptidos?

Como se ha dicho con anterioridad, la principal funcin de las molculas HLA es la de

presentar pptidos extraos a las clulas inmunocompetentes. Las molculas HLA y el
pptido que transportan son econocidas por el receptor de las cellas T, pero solo, segn
demostraron Zinkernagel y Doherty, cuando las molculas HLA transportadoras son del
mismo individuo en donde est ocurriendo este proceso.

Las clulas que exponen los pptidos unidos a molculas HLA- II, se conocen como clulas
presentadoras de antgenos (APC), mientras que aquellas que lo hacen unidos molculas
de HLA-I, se conocen como clulas diana oclula blanco. En el primer caso, lo que se
produce es una estimulacin de linfocitos Th en el inicio de la respuesta inmune, mientras
que en l segundo caso se activan los linfocitos Tc relacionados con los fenmenos
citotxicos al final de la respuesta. Veamos estos procesos:

Procesamiento de antgenos por clulas APC

Las clulas APC, portadoras de las molculas HLA-II, tienen que capturar del medio
exterior los antgenos y fraccionarlos (procesarlos) en su interior hasta su degradacin en
pptidos antes de ser presentados por las molculas de HLA-II. Los tres tipos celulares que
cumplen estos requisitos son las clulas dendrticas, los macrfagos y los linfocitos B.
La incorporacin de antgenos del medio externo se realiza mediante pinocitosis o
fagocitosis, segn el tipo de partcula y clula. El fagosoma formado, se fusiona con
lisosomas constituyendo un fagolisosoma, que es donde se produce la degradacin de los
antgenos en pptidos debido a al bajo pH y a la presencia de proteasas.

La biosntesis de las molculas HLA-II se realiza en el retculo endoplasmtico de tal

manera que una vez formadas, a ellas se unen otras molculas, las cadenas invariables
(Ii). El complejo formado posteriormente se traslada al aparato de Golgi desde donde se
desvan a otra parte de la va endoctica denominado compartimento de clase II (MIIC).
Aqu se inicia la protelisis parcial de la cadena Ii, quedndose slo que unido a la molcula
HLA-I la porcin de Ii que ocupa la hendidura de unin a los pptidos, llamada cadena
asociada a pptidos (CLIP). El CLIP se separa posteriormente, pero el dmero se mantiene
estable gracias a la intervencin de una chaperona, el HLA-DM (Figura 6).
Despus, las molculas HLA-II se separan de HLA-DM si se asocia a un pptido capaz de
conferirle suficiente estabilidad y por ltimo, el complejo estable HLA-II/pptido viaja a la
superficie celular de la APC por va vesicular (Figura: Procesamiento APC).
Procesamiento de antgenos por clulas blanco

Las clulas que utilizan las molculas HLA clase I, se caracterizan por presentar pptidos
procedentes del procesamiento de protenas ya presentes dentro de la clula. Estos
pptidos pueden provenir de protenas virales o de protenas tumorales entre otros. De ah
que en este caso se activen los linfocitos Tc, fenmeno que conduce a la destruccin de
dichas clulas. Veamos estos procesos con detalle.
La biosntesis de molculas HLA clase I, se realiza en el retculo endoplamtico (RE) en
donde el heterodmero formado por la cadena pesada y la beta-2-m es inestable en
condiciones fisiolgicas. Por ello requiere unirse a una molcula llamada calnexina, que
acta como chaperona de HLA-I, manteniendo su estructura espacial. Despus la beta-2-
m se une a la cadena pesada y la calnexina se desplaza para que HLA-I se una a otras
chaperonas, como la calreticulina. El complejo calreticulina/beta-2-m se une a una tercera
chaperona llamada tapasina (Figura Procesamiento clula diana).
Por otra parte, las protenas endgenas son degradas en los proteosomas celulares
en donde las protenas son degradas hasta pptidos que posteriormente sern trasladados
al interior del RE con ayuda del trasportador asociado de
pptidos (TAP). Posteriormente las molculas HLA-I, estabilizadas por los pepidos unidos
a ellas, son trasportadas a la membrana celular donde quedan ancladas exponindose a
los receptores de los linfocitos Tc.

Cmo se unen los pptidos a molculas HLA?

En estado de reposo celular, las molculas del HLA estn ocupadas por pptidos propias,
endgenas o exgenas, pero cuando el organismo es atacado por un agente extrao, por
ejemplo un virus, estos pptidos naturales son desplazados por los pptidos virales.
Debido al polimorfismo de las molculas del HLA, cada molcula de histocompatibilidad
presenta una secuencia de aminocidos distinta en el lugar de unin al pptido. Esto implica
que existen preferencias en cuanto al patrn de pptidos que se unirn a cada una de las
molculas de HLA (Figura 7).

Las molculas de clase I unen pptidos cortos, de 8-10 aa, y cada una de las molculas
puede unir 5.000 pptidos distintos que se unen a la cavidad de la molcula HLA por los
aminocidos en posicin 2 y 9 del pptido que son los "puntos de anclaje" (Tabla 6.1).
Las molculas de clase II, unen pptidos de mayor tamao que las de clase I, oscilan entre
12 y 20 aa y sus puntos de anclaje a la cavidad del HLA se hace por los aminocidos
situados en las posiciones extremas de los ptidos.

Por qu y cmo se analizan las molculas HLA en clnica?

En mltiples circunstancias se hace necesario analizar en el laboratorio clnico muestras

humanas para conocer el tipo de molculas HLA o los genes que las codifican. Cuando se
quiere confirmar un diagnstico de un paciente que se sospecha sufre una
determinada enfermedad o patologa asociada a la presencia de determinados tipos de
estas molculas; en trasplantes de rganos slidos y medula sea para encontrar la mxima
igualdad de molculas HLA, compatibilidad HLA, entre donantes y receptores y evitar as el
rechazo en el futuro; en estudios de filiacin familiar ya que al ser los genes humanas de
mayor polimorfismo, mediante su anlisis se pueden analizar relaciones familiares entre
padres e hijos.

Al anlisis que se realiza en el Laboratorio de Inmunologa para conocer el tipo de molculas

de histocompatibilidad o sus alelos gnicos de un determinado individuo, se le
denomina tipaje HLA. Este tipaje se hace utilizando bien mtodos serolgicos o de biologa
molecular (genticos), ambos si se requiere (Figura Tipaje HLA).

El mtodo serolgico, se realiza para identificar los tipos de molcula HLA presentes en
las membranas celulares de los linfocitos, siendo el mtodo ms utilizado el test de
microlinfocitotoxicidad mediada por complemento. ste se realiza enfrentando los linfocitos
a estudiar a una batera de anticuerpos monoclonales especficos para cada uno de las
molculas HLA posibles. Posteriormente se aade complemento de tal manera que en los
pocillos en los que se encuentren los anticuerpos especficos con las molculas HLA de un
individuo determinado, se producir lisis celular que es visualizada al microscopio. Para
identificar las clulas muertas y vivas, se usan los fluorocromos naranja de acridina y
bromuro de etidio. El primero, tie a las clulas de rojo, y nos indica cuales estn muertas
ya que se fija al ADN y el segundo tie las clulas vivas de color verde brillante (Figura
Tipaje serolgico).

El estudio de HLA clase II, no se suele hacer por mtodos serolgicos pues requiere separa
la de linfocito B del resto de linfocitos, es por ello que se acude a mtodos basado en biologa
molecular.

Las tcnicas de biologa molecular ms usadas para el tipaje requieren en primer lugar
amplificar un segmento de ADN por la tcnica de reaccin en cadena de la
polimerasa (PCR) (Figura Tipaje por biologa molecular).

Asociacin entre HLA y enfermedad

El extraordinario polimorfismo de las molculas HLA y sus genes est ayudando a

comprender por qu unas personas desarrollan unas enfermedades y otras no. Adems
estos conocimientos estn siendo una importante herramienta para el estudio gentico de
gran utilidad en biologa y en medicina.

As, desde hace varias dcadas se sabe que el padecimiento de ciertas enfermedades se
asocia con el incremento en la frecuencia de un determinado alelo HLA. Esta asociacin
cuando tiene un valor estadsticamente significativo, se viene considerando como un factor
de susceptibilidad o un marcador de riesgo a padecer una determinada enfermedad.
Esto puede cifrarse estadsticamente como riesgo relativo (RR) y da una idea de la mayor
o menor probabilidad que tiene un sujeto a padecer una determinada enfermedad si
presenta dicho marcador o alelo HLA con respecto a aquellos individuos que no lo tienen
(Tabla Enfermedades asociadas)