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    Carreras ¢ Xercavins ¢ Checa Virus del Papiloma Humano y Cancer re de Cuello de Utero EDITORIAL MEDICA C panamericana > Catalogacién en publicacion de la Biblioteca Nacional Virus del paploma numanoy cancer de cat de er /eore) Ramon Carreras Collado, ford Xercavins Montosa, Miguel Angel Checa Vizcaino. — Buenos aires; Madrid: Medica Panamericana, 2007} 180 col: 28cm ice ISBN 978-84-9835-101-9 J Inleccones por papiomavins. 2. Cuello uterin—Cancet. | Cyreras Colac, Ramon. I, Xercavins Montosa, Jordi. Wl, Checa Vizcaino, Miquel Angel 616.98.578.827 618.146-006 6 |edici6n, septiembre 2007 1 rermpreson, septiembre 2008 {Ls Medicinaes una ienca en permanente cambio. A medida que las nuevas investigaciones yb experiencia Gina amplian nuesto conocimiento, s@ requieren modificaciones en as modaldades terapeutcasy en los tratamventos farmacokigcos. Los autores de esta obra han veificads toda informacion con fuentes confiables para asegurarse de que sea completa y acorde con los esténdares aceptados en el momento dela jpublcacion. Sin embargo, en vsta de la posblidad de un error humana o cambios en las ciencas médica, ls autores o cualquier otra persone ‘mpicada en la preparacon o publcacidn de est rabajo no garantizan que a totalidad de ainformacién aqui cantenida sea exacta o completa ys esposablzan por eres omsons oor es resados ces del sa de esta neacin Se acosea alsietrs conta ‘con otras fuentes. Por ejemplo, y én particular, se recomienda aos lectores revisat el pospecto de cada férmaco que planean adminstar para ‘ertificar que lanformacion contenida en este lio es correcta y que no se han hecho carrbios en la dass sugerda o en las contramescaciones, ‘para su administacion, Esta recomendacion es de particular importancia con respecto a farmacos nuevos de uso infrecuente. os eitores han hecho todas tos esfizerzos para locaizar alos ttulares def copyright det material fuente utitzado por ef autor. Sipor error ‘w omision no se ha citado algun taula, se subsanaré con fa provima reimpresion. Gracias por comprar el original Este bro es producto del es{uerzo de protesionsles como usted, o de sus profesores, si usted es estuciante. ‘Tenga en cventa que fotocopiaro es una falta de respeto hacia ellos y un rabo de sus derechos intelectuales, satire Visite nuestra pagina web: hhttp:l/wiww medicapanamericana.com ARGENTINA, Marcelo T. de Alvear 2145 (1122 AAG) = Gudad Autonoma de Buenos Aires, Argentina Tel: (54-11) 821-2066 / Fax: (54-11) 4821-1204 ‘e-mail: info@mecicapanamenicana.com COLOMBIA Carters 7a A. N° 69-19 Santa Fe de Bogota DC. - Colombia Tel: (57-1) 235-4068 / Fax: (57-1) 345-0019 ‘e-mail: infomp@medicapanamericana.com.co ESPARA Alberto Akoces, 24, 6° piso - 28036 Madd, Espaa Tel: (34-91) 1317800 Fax: (34-91) 1317805 e-mail info@medicapanameriana es MEXICO 141, 2° ps0 - Colonia Chapultepec Morales 0n Miguel Hidalgo - 11570 - México D F, Meco Tel: (52-55) 5262-9470 Fax. (52-55) 2624-2827 ‘e-mat: infomp@medkcapanamencana com.mx ‘VENEZUELA Edificio Pola, Torre Oeste, iso 6, Of. 6C Plaza Venezuela, Urbanizacin Los Caobos,Parroquia El Recreo, ‘Municipio Libertador - Caracas Opto. Capital, Venezuela Tek (58-212) 793-2887/6906/S985/1666 Fax: (58-212) 793.5885 ‘e-mai: info@medicapanamericana.com ve {SBN 978-€4-9835-101-9, @ Todosios derechos reservados. Este libro o cualquieta de sus partes no porn ser reproducdes ni afcivados en sistemas recuperables, ni transmitidos en sin el permso previo de Editorial Medica Panamericana, S.A. (© 2008, EDITORIAL MEDICA PANAMERICANA, S.A, Alberto Alcocer, 24 - 28036 Madrid - Espats Depesito legal M-38553-2008, Impreso en Espa forma 0 por ningin medio, ya sean mecanicos 0 electronics, otocopiadaras, grabacianes 0 cualquier otro, Copyrighted material Indice de capitulos Capito 1 Epidemiologia de la infeccin por VPH y del cancer de cuello de Utero. Nuevas opciones preventivas 1 X. Castellsagué Piqué, S. de Sanjosé Llongueras y F. X. Bosch Jose Captina 2 del virus del papiloma humano en la carcinogénesis cervici 27 G. Mancebo Moreno, P, Fusté Brull, M.A, Checa Vizcaino y R. Carreras Collado Capmuo 3 Hist a, atologia, inmunohistoquimica y determinacin del virus del papilomahumano 43 F, Alameda Quitllet y R. Carreras Collado Carma 4 Utilidad clinica de la deteccién del virus del papiloma humano 55 A. Torné Blade, 1. Alonso Vargas y L. M. Puig-Tintoré Captia 5 Infeccién por virus del papiloma humano y cancer de cuello de titero durante la gestacion 65 A. Nove Dominguez Camo 6 Virus del papiloma humano y neoplasia cervical en pacientes infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana. 7 P. Fusté Brall, G. Mancebo Moreno, M. A. Checa Vizeaino y R. Carreras Collado Carmo Z Estadificacién del cancer de cuello de utero 91 J. Ponce i Sebastia y M. D. Marté Cardona Indice de capitulos xi Carina 8 Tratamiento de la neoplasia intraepitelial cervical suse. 103 M. Cararach Tur Capiruro 9 Opciones quirtirgicas en el cancer de cuello de titero uz B._Diaz-Feijoo, A. Gil-Moreno y J. Xercavins Montasa Capituco 10 Quimiorradioterapia en el cancer de cuello de titero 131 P. Acién Alvarez, F. J. Andreu-Martinez, V. Tormo-Ferrero y R. Cardenal-Macia Capito 11 ‘Vacuna del papiloma humano y cancer de cuello de titero 161 M. Campins Marti, C. Centeno Mediavilla y J. Xercavins Montosa indice analitico 0? CAPITULO 1 Epidemiologia de la infeccién por VPH y del cancer de cuello de utero. Nuevas opciones preventivas X. Castellsagué Piqué, S. de Sanjosé Llongueras y F. X. Bosch Jose INTRODUCCION Uno de los deseubri tes en la investigacién ctioligica del cincer de estos tiltimos 25 aftos ha sido la demostracién de que el cancer de cuello de tivero esta do por el virus del papiloma humano (VPH). La evidencia cientifica acumutada a partir de estudios virolégicos, moleculares, clinicos y epidemioligicos ha permitide demostrary des- cribir de forma inequivoca que el cancer de cuello de titero es, en realidad, una secucla a .ntos mas importan- asa largo plazo de tna ciertos genotipos de VPH, un virus de tra misién primordialmente sexual. De nera, podemos afirmar que el cancer de cuello de titero es el resultado final de una enferme- dad ven del VPH en el cancer de cuello de titero esta revolucionando las opciones preventivas de que se disponia hasta ahora, ofteciendo una opor- tunidad tinica para introducir nuevas estrate- gias de prevencidn primaria y secundaria ba- sadas en el VPH. En este capitulo se repasa la epidemiologfa y evolu cién por VPH y de los canceres asociados a feccién persistente por s- ma- -a no resuelta, La implicacién ca on natural de la infec- éte poniendo especial énfasis en el cancer de cuello de titero y el nuevo escenario emergen- te para su prevencién global EPIDEMIOLOGIA Y EVOLUCION NATURAL DE LA INFECCION POR VPH EIVPH EL VPH representa una de las infecciones de transmisién sexual mas comunes, aunque poco conocida. La familia de los VPH cuenta con mas de 150 tipos virales que, en re- lacién con su patogenia oncoldgica, se clasifi- can en tipos de alto y de bajo riesgo oncol6gi- co. El paradigma de los primeros lo constituyen los VPH de tipo 16 y 18 y el de los segundos, los VPH de tipo 6 y 11. Las infecciones por ti- pos de alto riesgo siguen predominantemente un curso silente, tienden a establecer infecciones persistentes y generan alteraciones citoldgicas caracteristicas englobadas mayoritariamente en el grupo de las neoplasias cervicales (CIN, del inglés cervical ineraepithelial neoplasia) de gra- do 1 (CIN-1) 0 lesiones escamosas intracpite- todavi Virus del papiloma humano y cancer de cuello liales de bajo grado (L-SIL). En una proporcién menor, las infecciones por VPH de alto riesgo pueden progresar a lesiones escamosas intrac- piteliales de alto grado (CIN-2/3, H-SIL) ya cincer de cuello de titero. Algunos de los tipos virales de alto riesgo estan también asociados a cumores en otras localizaciones anogenitales, Una fraccién considerable de las infecciones por VPH es autolimitada, particularmente las que se asocian con variaciones morfologicas de tipo CIN-1/2. Los VPH de tipo 6/11 rara vez se encuentran en lesiones neoplasicas y cursan pre- dominantemente con infecciones clinicamente visibles, denominadas verrugas genitales 0 con- dilomas acuminados (CA). Ocasionalmente, las infecciones por VPH se transmiten de la madre al recién nacido abocando a infecciones de las vias respiratorias superiores y ocasionan tuna rara entidad clinica denominada papiloma- tosis laringea recurrente, Prevalencia y variacién geografica de la infeccién por VPH La infeccién genital por el VPH es | in de trans entre las mujeres'. El VPH infecta las areas de titero mucosas del cuello del tirero, la vagina, la vul- va, el ano y el pene, La deteccién de los tipos de VPH mediante técnicas de reaccién en ca- dena de la polimerasa (PCR) presenta una gran variabilidad en la poblacién general, segiin la edad y la siruacién geogrifica, tal y como se ha puesto de manifiesto en un anilisis combinado llevado a cabo por la Agencia Internacional de Investigacién sobre el Cancer (IARC)? y de un metaanilisis de estudios publicados*. En mujeres asintomaticas de la poblacién general, la prevalencia de infeccién por VPH oscila entre un 2 y un 44%". Un metaandlisis reciente ha estimado la prevalencia del VPH en mujeres con resultados normales en la ci- tologia de Papanicolaou a partir de datos pro- cedentes de 78 estudios publicados’. Tal y como muestra la tabla 1-1, la prevalencia glo- bal ajustada es del 10,41 %, con una variabi- lidad regional considerable. Para la realizacion del estudio, no se dispuso de datos referentes a Oceania. De acuerdo con esta evaluacién, el ntimero estimado de mujeres portadoras de acido desoxirribonucleico (ADN) del VPH en todo el mundo en un momento dado es de 291 millones. Se estima que alrededor de 105 millones de estas infecciones seran debi- das alos VPH 160 18. El andlisis combinado TABLA 1-1 Prevalencia del VPH* estimada a partir de un metaandlisis de 78 estudios de mujeres con resultados ‘normales en la citologia de Papanicolaou, por regiones mundiales Nimero Numero Nimero Prevalencia ajustada de estudios de mujeres testadas de mujeres VPH+ ——_del VPH (*%) [IC 95%] Estimacién global 78 157.879 15.764 10,41 [10,16-10,67] Africa 8 6.226 1.429 22,12 (20,87-23,43] América m4 40.399 6.291 12,95 (12,41-13,51] Europa u 70.129 4.649 8,08 (7,77-8,41] Asia 19 41.125 3.395 7.95 (7,53-8,40) "Prevalencia de VP ajustada por rein, pay disefo del esti, af de ‘mento do celulas, mélodo de deteccon cel VPH, cebadores usados yoda ‘Adaptada de Burchell etal” publicacién, meio utlizado para la abtencn de muestas, medio de almacena- es minima y maxima de as participants de cada estuco. Epidemiologia de la infeccion por VPH y del cancer de cuello de Utero 25 Models ajustado No ajustado 20 z z% : i 10 5 o+ = ST <20 20-24 25-28 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 6509 269 (Grupo de edad FIGURA 1-1 Prevalencia especitica por edad del VPH entre mujeres con resultados normales en la citologia de Papa- nicoiaou, Se presentan estimaciones brutas y ajustadas basadas en el metaanilisis de 78 estudios. Las estimaciones de prevalencia especifica por edad se han calculado mediante el uso de modelas logisticos basados en un andlisis dis- Ccriminatorio que incluye regidn geogratica, tipo y disefio del estudio, valores de edad minimos y maximos de cada es tudio, aio de publicacion, medio utiizado en la obtencidn de muestras, método de almacenamiento de células, método de deteccion del VPH, cebadores usados y deteccion del VPH tipo-especifica. ‘Adaptada de Burchell al.* de la IARC utilizé el mismo método de PCR para evaluar muestras recogidas sistemat mente en todo el mundo y sus resultados co- rroboran, en general, estas observaciones’. Los resultados del metaandlisis también po- nen de manifiesto que la prevalencia es maxi- ma en mujeres jévenes y disminuye en los gru- pos de mediana edad (fig. 1-1). A partir de los 65 afios de edad, se observa un incremento de la prevalencia del VPH en el andlisis bruto. Sin embargo, al ajustar por posibles factores de confusian (como disefio det estudio, me utilizado para la obtencién de muestras y mé- todo de deteccién del VPH), se observa una disminucién de la prevalencia especifica para estos grupos de edad. Este mismo patron se observa en numero- 30s estudios llevados a cabo en todo el mundo, con la excepcidn de Asia, donde las curvas de prevalencia especifica por edad descienden pro- gresivamente a medida que aumenta la edad, sin que se observe un segundo pico**. Los mo- tivos del segundo pico y su variacién geogré- fica no estin claros pero pueden estar influen- ciados por uno o varios mecanismos*. Por cjemplo, por una reactivacién de infecciones previamente no detectables adquiridas a una edad mas temprana causadas por una pérdida gradual de la inmunidad tipo especifica oca- sionada por influencias hormonales durante los afios de la posmenopausia. Este segundo pico tambien podria explicarse por la adquisi- Virus del papiloma humano y cancer de cuello de Utero cién de infecciones nuevas a través de contac- tos sexuales con parejas nuevas a una edad mas madura. El comportamiento sexual de las mu- jetes y de sus parejas masculinas puede dar lugar a diferentes tasas de adquisicidn de nue- vas infecciones por VPH. El comportamiento sexual de los hombres de mayor edad puede tener mas importancia que el de las mujeres. Otta explicacién probable seria un efecto co- horte en el que la variacién de la prevalencia observada en distintas edades fuera consecuen- cia de los posibles cambios en la exposicién a los factores y cofactores de riesgo (p. ej taba- quismo, paridad, uso de anticonceptivos ora- es) de cohortes de nacimiento sucesivas*. Prevalencia del VPH en los hombres Se ha identificado claramente ADN del VPH en los genitales, la mucosa anal y la cavi dad oral del hombre. Los métodos de muestreo de ADN del VPH en los hombres ofrecen di- ficultades ya que son més variables, no han sido validados completamente y hay dificultades asociadas con la obtencién de muestras celula res mediante exfoliacién de epitelio queratini- zado, lo cual contribuye a una mayor heteroge- neidad en los métodos. Partridge y Koustky” llevaron a cabo una revisién de 13 estudios y observaron que la prevalencia del VPH oscila entre el 3,5 y el 45% para todos los tipos y en- tre el 2,3 y el 34,8% para los VPH de alto riesgo (AR). En todas los estudios, salvo en uno, el tipo mas comuin es el VPH 16. La pre- valencia de los VPH de bajo riesgo (BR) oscila entre el 2,3 y el 23,996. La prevalencia del VPH en el pene aumenta paralelamente al nii- mero de parejas sexuales y el ntimero de con- ractos con prostitutas”, Se ha observado que los varones homosexuales y bisexuales presen- especialmente eleva izado pocos estudios serol6- tan una prevalenc a del VPH. Se han re: gicos del VPH en varones; el de mayor tamaiio comunicé una seropositividad menor en com- paracién con las mujeres y una tasa de preva- lencia maxima en edades comprendidas entre los 30 y 39 afios?. En conjunto, los datos dis- ponibles sobre el VPH en los hombres sugieren que la prevalencia del VPH es menor en éstos (7,9.%)} que en las mujeres (17,9 %) y que el epi- telio del pene puede ser menos receptivo a los tipos del VPH de alto riesgo’. Duracién de la infeccién por VPH La duracién de la infeccién es un compo- nente importante de la tasa de propagacién de tuna ITS en la poblacién, ya que las infecciones de mayor duraci6n tienen un impacto poten- cialmente mayor’. Las investigaciones longitu- dinales llevadas a cabo hasta la fecha han mos- trado de forma consistente que la mayoria de las infecciones por el VPH detectadas median- te técnicas de hibridacién molecular son tran- sitorias, pasando a no set detectables al cabo de 1-2 afios'. Las infecciones por tipos del VPH de alto riesgo parecen persistir durante mas tiempo que las producidas por tipos de bajo riesgo. Entre los tipos de alto riesgo, existe cier- ta evidencia de que el VPH tipo 16 puede per- sistir durante mas tiempo que los otros tipos*. La infeccién por el VPH en los hombres también parece tener una duracién corta, y la mayoria de las infecciones no son detec- tables transcurrido | afto!™"', aunque se dis- pone de cierta evidencia de una mayor per- sistencia de infecciones masculinas de alto riesgo frente a las de bajo riesgo!" Incidencia Las mujeres jovenes presentan rasas eleva- das de adquisicién del VPH, aunque la in- fluencia de la edad no esta tan clara en los Epidemiologia de ta infeccion por VPH y del cancer de cusllo de titero: hombres. Varios estudios han comunicado in- cidencias acumuladas en mujeres del 40% 0 superiores después de 3 aftos de seguimiento’, Las tasas de infeccién por el VPH en mujeres jévenes son altas después del inicio de las pri- meras relaciones sexuales completas («inicia- ci6n sexual») y se mantienen clevadas con cada nueva pareja sexual!®"*, Las tasas de incidencia son, generalmente, mas altas para los tipos del VPH de alto riesgo, en particular el VPH 16, que para los de bajo riesgo*. Las evidencias disponibles hasta la fecha sugieren que las a- sas de incidencia son tan altas en los hombres como en las mujeres, con incidencias acumu- ladas que oscilan entre el 14 y el 21% trans- curtidos 3-8 meses de seguimiento”. Vias de infeccion Los datos que hacen concluir que el coito ¢s la via primaria de infeccién genital por VPH estén respaldados por: a) la transmisién docu- mentada de verrugas genitales entre parejas sexuales"; 4) la concordancia observada entre parejas sextiales en la deteccién de ADN de tipos especificos de VPH y de variantes espe- cificas de VPH 16; ¢) las bajas tasas de infec- cién genital por VPH observadas en mujeres virgenes"; d) las asociaciones documentadas entre el mimero de parejas sexuales a lo largo de la vida y la prevalencia del VPH en las mu- jeres"’ y en los hombres’, y ¢) el riesgo aumen- tado de adquisicién de VPH mediante la pric tica de relaciones sexuales con parejas nuevas y Cabe destacar que «el coito» incla- ye tanto el coite vaginal como el coito anal. ‘Aunque son probables, las vias de transmi- sién genital del VPH distintas al coito son menos comunes. A pesar de que la infeccion oral y digital de tipos de VPH genitales es un hecho establecido, el riesgo de transmisin por contacto digital-genital u oral-genital parece reciente ser minimo, De modo similar, la infeccion por VPH mediante transmisi6n perinatal o en ni- fos también ocurre, ya que se ha detectado ADN de VPH y anticuerpos séricos en bebés y niftos, Los datos disponibles sugieren que se trata de casos poco frecuentes y con escasas probabilidades de desencadenar una infeccién persistent. Comportamiento sexual y exposicion al VPH Para la comprensién de la dindmica de transmisién del VPH, es fundamental cono- cer los patrones de comportamiento ¢ interre- lacién sexual de las poblaciones en estudio". Generalmente, en muchos paises occidentales se ha tendido a incrementar la permisividad en las conductas y actitudes sexuales', Muchos de las aspectos implicados en el comporta- miento sexual afectan a la probabilidad de te- ner relaciones sexuales con una pareja infec- cada por el VPH (cabla 1-2)° Edad de las primeras relaciones sexuales Varios estudios transversales han comuni: cado que la iniciacién sexual temprana o el hecho de que se dé un lapso mas corto de tiem- po entre la menarquia y la iniciacién sexual constituyen Factores de riesgo para el desarro- llo de infecciones prevalentes por VPH™, Sin embargo, las razones de esta asociacién no es- tin claras, 1 con inclusién de mujeres de 15-19 aitos de edad stras durante el pri- tud nun reciente estudio lon; de las que se tomaron mu mer afo después de su iniciacién sexwal, el riesgo de infeccién por el VPH comunicado aumenté paralelamente con el tiempo trans- currido entre la menarquia y el primer coito, probablemente debido a la rendencia de las mujeres de mayor edad a formar pareja con hombres también de mayor edad y con mis Virus del papiloma humano y cancer de cuello de Utero TABLA 1-2 Factores de riesgo propuestos para la adquisicién y transmisin del VPH, segin su mecanismo {de accién hipotético: sintesis de resultados de estucios epidemiologicos publicados Modula ‘Modula la probabilidad de transmisidn del VPH. are VPM nlectided/uraciin Susceptbad Iniciacién sexual en edad temprana t 1 Mayor ntimero de parejas tT Similitud o diferencia encreindividuos tw yy su(s) pareja(s)sexual(es) ‘Nueva pareja t Parejas concurrentes/parejas distintas a la habitual t Intervalos de tiempo breves entre parejas t Infeccién concomitante con otra ITS t tT Circuncisién masculina L L ‘Condones TH 4 Inmunosupresién (VIH, trasplante, etc.) % Determinadios alelos y haplotipos del complejo + + de antigeno leucocitario humano (HLA) Anticonceptivos hormonales t f Dieta deficiente en determinados micronutrientes L ‘Tabaquismo tT a Las fechas indican el sentido dela asociacién, es dec, si aumentan 0 disminuyen ol riesgo mediante el mecanismo propuest, TTS, infeccn de transmisin sexual; VK, virus de la inmunodefclencia humana; VPH, virus del papioma humano. ‘Adaptade de Burehel et al experiencia sexual", Algunos mecanismos bio- légicos, incluyendo la inmadurez cervical, las deficiencias de flujo cervical protector y la ecto- pia cervical aumentada, pueden conducir a una mayor susceptibilidad para la adquisicién de una infeccién por VPH en mujeres adolescen- tes y adultas jévenes”. Numero de parejas y adquisicién de parejas nuevas Las asociaciones entre el ntimero de pare: jas sexuales nuevas y recientes y la probabili- 6 dad de detectar ADN del VPH en muestras del tracto genital femenino son sélidas y con- sistentes*™", La casa de nuevas parejas (rasa de contacto) desempefia una funcién clave en el proceso de transmisién de las ITS”. En relacién con las diferencias entre hombres y mujeres, se observa que los hombres comu- nican haber tenido un ntimero mayor de pa- rejas sexuales y de parejas extraconyugales que las mujeres y con mayor frecuencia en los mas jévenes en comparacién con los de ma- yor edad'. Las caracteristicas de las parejas masculinas desempefian una funcién impor- tante en la probabilidad de adquisicién del Epidemiologia de la infeccién por VPH y del cancer de cuello de Utero VPH en las mujeres. En los estudios de casos. ca de 1.000 mujeres, con cancer de cuello de y controles de cincer de cuello de titero, las titero invasivo confirmado histolégicamente, parcjas masculinas de los casos reficren un de 22 paiscs. Después de reanalizar los casos mayor ntimero de parejas que las de los con-_inicialmente VPH negativos, se detect ADN roles’, del VPH en el 99,7% de los cumores, lo que llevé a concluir que la presencia de infeccién por VPH es una causa necesaria para el desa- EVIDENCIA EPIDEMIOLOGICA rrollo del cancer de cuello de titero™*. DEL PAPEL CAUSAL DEL VPH La distribucién de los tipos del VPH en el EN EL CANCER DE CUELLO DE UTERO cancer de cuello de titero publicada en un and- lisis combinado de unos 3.000 casos incluidos Series de casos en los estudios de la IARC” y en un metaa- nilisis de unos 10.000 casos”. Los ocho tipos La mayor serie de casos de cancer de cuello del WPH mas comunes detectados en ambas de titero invasivo investigados utilizando un series, de mayor a menor frecuencia, son los mismo protocolo estandarizado fue elaborada ~ VPH 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58 y 35; en con- porla IARC. En este estudio participaron cer junto, son responsables de, aproximadamente, BH Carcinoma escamoso celular Controles Casos OC Controt Ca egos _Weg/Poe OCB) Jo24 vets yoriee 1709 454-2889) A = rs oee 101 451-2089 97.0 12! nes 1770,855-4703) Brat = + Ht tr BSS-483 bate = 960 ae ss) 7/1604 aA T-ABS) Mali ba ——+>—— esr 2006-1119) ‘iimvecse a 97.1 ages were 7 37423903) 981 7 Paraguay aan 7 RENN —+— oe 10 am sores Pert = 953 — Mes te HS 9URE2T—H) 64 weras 12/319 276.890 7-508, Filipinas SS + 3 Telonda = 865 + mT SMOAH 784 wove erat Colombia ea ove ATTA a4 7 ‘i Espaiia a1 ED — vay NIST STA GOIEH Gi lobal cc « : + 1s9/200 115/189 s00013-1195) pe 0 10 20 30 40 50 60 70 8 SO 100 7 10 100 1200 Prevalencia de VPH (%) OR (195%) Escala logarftmica FIGURA 1-2 Izquierda: Prevalencia del ADN del VPH por pais en mujeres con carcinoma escamoso celular (CEC) y ‘en mujeres control. Derecha: odds ratio (OR) para CEC cervical eintervalos de confianza ((C) del 95.%. Las OR estan ajus- tadas por centro y edad ‘Adaptada y amplada de Mur et a” Virus del papiloma humano y cancer de cuello de Utero Talandia ner 20 Gate 165; 0 10 2 30 40 50 60 70 80 90 100 Prevalencia de VPH (i) FIGURA 1-3 Controles Caso, vi egoe__egyPos Ce) warm snr eae) WS) ON BETTE) rae 5240-3180) 7x18 8B BTAI Seo wa az su Gme mes ym eT e080) a aessory # rages MB 8127420457.) 10 100 1.200 ‘OR (C 95%) Escala logaritmica Izquierda: Prevalencia de ADN del VPH por pais en mujeres con adenocarcinoma cervical (ADC) y en mu- jeres contro. Derecha: odds ratio (OR) para ADC cervical e intervalo de confianza (IC) del 95%. Las OR estén ajustadas ‘por grupo de edad, afios de escolarizacién, edad en el primer coito y nero de citologias cervicales realizadas antes de los 12 meses previos a la inclusién en el estudio. ‘Adaplada ve Castetisague eta.” el 90 % de todos los casos de cancer de cuello de titero en el mundo. Estudios de casos y controles En 1995, el grupo de trabajo del Programa de Monografias de la IARC concluyé que exis- tia evidencia suficiente para confirmar la car- cinogenicidad de los VPH 16 y 18 y evidencia limitada en relacién con la carcinogenicidad de los VPH 31 y 33°, Desde entonces, han fina- lizado al menos 10 estudios mas de casos y con- troles de cancer de cuello de titero que permiten estimar el riesgo de cancer asociado a la pre~ sencia de tipos especificos de VPH. El estudio de mayor tamafio corresponde al analisis combinado de 11 estudios de casos ycontroles de cancer de cuello de titero invasi- vo Ilevados a cabo por la IARC en 11 pase En esta actualizacién se incluyen dos estudios adicionales de Argelia ¢ India, Los datos com- binados abarcan unas 2.500 mujeres con can- cer de cuello de titero y unas 2.500 mujeres control sin cancer de cuello de titero, Las figu- ras 1-2 y 1-3 resumen la prevalencia de ADN del VPH entre los casos y los controles y sus correspondientes cocientes de probabilidades (odds ratio) para carcinoma escamoso celular (CEO) y adenocarcinoma/carcinoma adenoes- camoso (ADC) del cuello de titero, respectiva- mente". Los VPH 16 y 18 fueron los dos ti- pos més comunes en ambos tipos histolgicos pero la fraccién de CEC atribuible a los VPH 16 y 18 fue del 70%, siendo del 86% en el caso de los ADC, La figura 1-4 resume las odds ratio para cancer de cuello de tirero invasivo (CEC y ADC) asociadas a los 15 tipos Epidemiologia de la infeccion por VPH y del cancer de cuello de titero Controles‘casos OR (IC 95%) 251.98 (108.24058) VPH-16 7eras8 vPH18 zoos masoynneas784) ae w/a 19730 793153) vera wa saag0 sa 219) veH-s2 on ton 80 (654-5553) PHSB ae 10822183) VPH-33 v2 sro 74.4402) VPH-ST ane a0 2832755) VPH-56 eis moo g8a-108 VPH-35 ws seo 2170) vPH-59 218 20520 061-5177) VPH-73 va 40 (198:1375.9 PHS ei se004s19) vert a 750007762) VeH-68 ve uoarsean, ‘Otros individuales BA a anarsn Otros indvduales AA 02 “ PH 16-18 m1 6 200619:94591 VPH-16 + otros BR 5% 1500 461-340 ‘VPH-16 + otros AR us sao 9-160 ‘VPH-18 + otros AR am 2583 089-878 ‘tras dos pos de VPH m0 793022-19) Tres tipos de VPH eu er@s-ins) Cuatro 0 cinco tipos de VPH 2 ase 2678 PH sar maiase-n0 ort 100 1.000 on OR IC 95%) (Escala logaritmica) FIGURA 1-4 Odds ratio (OR) especificas por tipo de VPH e intervalos de confianza (IC) del 95% para el carcinoma de cuello de Utero (escamoso celular y adenocarcinoma combinados). Los casos VPH negativos constituyeron la categoria de referencia. Las OR estan ajustadas por pais y grupo de edad. |AR. alto riesgo; BR, bajo riesgo: VPH X, tipo de VPH no determinado, ‘Adaptada y ampliada de Mufoz etal" de VPH mis comunes; su magnitud oscila en- ue 3,6 para el VPH 6 y 573 para el VPH 33”. Estudios de cohortes Varios estudios prospectivos han mostra- do que las mujeres positivas para ADN del VPH en el inicio del estudio presentan un riesgo mayor de desarrollar CIN-3 0 cincer cervical invasivo durante el seguimiento que las mujeres con resultados negativos para ADN del VPH. Pocos estudios han evaluado el riesgo ti- po-especifico de desarrollar CIN-2/3, aun- que en todos ellos se ha comunicado de for- ma consistente un riesgo aumentado para CIN-2/3 asociado con la deteccidn basal de VPH 16, Ademis, algunos de estos estudios han informado de un riesgo aumentado aso- ciado con la presencia del VPH 18 y de otros tipos relacionados filogenéticamente con los VPH 16 y 18°. varios estudios de casos y controles ani- dados se han examinado las citologias anti- guas de mujeres con cdncer de cuello de titero 9 Virus de! papiloma humano y cancer de cuello de utero TABLA 1-3. Clasificacién epidemioldgica de los tipos de VPH Grupo ‘Tipos de alto riesgo (evidencia establecida) Tipos de alto riesgo (evidencia probable) Tipos de bajo riesgo (evidencia establecida) 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 26, 53, 66, 68, 73, 82 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108 ‘Resgo alto estableido 0 tipos oncogénicas pos del VPH cuyas ons ato (OR) alas se basaron en 10 0 més casos de céncer de cuelo ce ero postivos ara el ipo analizado,Riesgo alo probable otinos oncogénicos: pos del PH cuyas OR alas se basaron en 9.0 menos casos de céncer de culo de ero postive para el po analzaco,Pesgo bao establecio: ips del VPH con OR moderadamenteelevadas pero con et imite inferior de sus intervals de con- fianza del 95% por debaj de 10 aquoistipos del VPH que sélo se detctaron en las mujeres contol yno en las mujeres con céncer de culo de utero, ‘Adaptada de Murioz et a." invasivo y de mujeres control. En todos ellos, se detect una prevalencia mayor de ADN del VPH 16 en las citologias y biopsias diagnds- ticas de las mujeres que desarrollaron poste- riormente cdncer de cuello de titero que en las citologias de las mujeres control sin cancer de cuello de titero.”. En una monografia reciente de la IARC se concluye que hay suficiente evidencia epidemio- logica a favor de la funcidn carcinogénica de los VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 66 en el desarrollo del cancer de cuello de itero en humanos”', Una actualizacién recien- te de la evidencia acumulada propone la cl ficacién en tres grupos segiin sean de bajo o alto riesgo y con evidencia establecida o probable (abla 1-3). En resumen, gracias a los numerosos estudios epidemiolégicos se dispone de pruebas sélidas que permiten concluir que ciertos tipos de VPH son la causa central y necesaria del desarrollo del céncer de cuello de titero”. La persistencia del VPH 16 0 18 se asocia estrechamente con un riesgo elevado de pre- cancer comparado con los otros tipos de alto © bajo riesgo (fig. 1-5)". Sin embargo, en cohortes prospectivas con seguimiento minu- cioso € intensivo, se estan documentando ri- pidos desarrollos a CIN-2 y CIN-3, a veces pocos meses después de la infeccién inciden- te™, Se desconoce el significado biolégico de estos diagnésticos «tempranos» de CIN-3. 10 FUNCION DE LOS COFACTORES EN LA CARCINOGENESIS CERVICAL ‘Aunque muchas mujeres contraen infec ciones cervicales por el VPH, la mayoria de éstas no progresan a cancer de cuello de tite- ro. Por lo tanto, es probable que otros cofac- tores intervengan en el proceso parolégico. Los tres grupos de cofactores potenciales son: 1) cofactores medioambientales 0 exdgenos, incluyendo anticonceptivos hormonales, hé- bito tabaquico, paridad y coinfeccién con otras enfermedades de transmisién sexual; 2) cofactores virales, como infeccién por tipos especificos, coinfeccién con otros tipos del VPH, variantes del VPH, carga viral ¢ inte- gracién viral, y 3) cofactores del huésped, in- cluyendo hormonas endégenas, factores ge- néticos y otros factores relacionados con la respuesta inmunitaria. Recientemente se ha publicado una revisién de la evidencia acumulada de la funcién de los anticonceptivos orales, la paridad y el habito tabiquico™, que ha sido actualizada gracias a Ja disponibilidad de los resultados de una serie de anilisis combinados de un gran ntimero de estudios epidemiolégicos agrupados en la Co- laboracién Internacional de Estudios Epide- mioldgicos del Cancer de Cérvix (Internatio- nal Collaboration of Epidemiological Studies, ICESCC). Esta iniciativa ha recopilado y com- Epidemiologia de la infeccién por VPH y del cancer de cuello de vitero = VA Te PH 18+ /VPH 16~ + VPA /VPH 16 /VPH 18— eH ‘ae oe cide acura 0: de mujeres votada uate lito do sone 0 600 ‘Tego de sepia meses) mio 195 = B a he 18+ /VPH 16: > VPH+ /VPH 16 /VPH 16— VP ‘ss ge retcenca pours 80 10680750 Terpo de seuiriet ese (BN ce mojeren tata rate ten de segumert wT I 7 ria he apa Weis Ro | | ts ae] as | | | a se] we oe FIGURA 1-5 _Incidencia acumulada de neoplasia intraepitelial cervical de grado 3 y cancer (> CIN-3) a lo largo de un pperiado de 10 afios en (A) 7.285 mujeres menores de 30 aitos de edad, y (B) 13.229 mujeres de 30 0 mas afios, sequin la observacién individual de infeccién por VPH oncogénicos en el momento de la inclusidn. La categoria de infeccién por ‘1 VPH se define segtin la siguiente clasficaciin jerdrquica: positiva para VPH 16 (circulos rojos), positiva para VPH 18 (circulos blancos), positiva para VPH oncogénicos distintos a los VPH 16/18 mediante el uso de la captura de hibridos 2 (HC2) (trngulos negros), y negativa para tipos de VPH oncogénicos (triangulos blancos). FReproducida de Khan etal binado datos individuales de participantes de 24 estudios epidemiolégicos, incluyendo, aproximadamente, el 85 % de las mujeres con cancer de cuello de titero incluidas en estudios epidemioldgicos publicados™. En los siguientes apartados se resumen los principales hallazgos de la ICESCC respecto a la alta paridad y al habito tabiquico. La tabla 1-4 muestra los co- factores «establecidos» y «probables» mas estu- diados en el cancer de cuello de titero™. " Virus del papiloma humano y cancer de cuello de titero TABLA 1-4 Cofactores establecidos y probables en la carcinogénesis cervical Tabaquismo Uso a largo plazo de AO Coinfeceién por VI ‘Alta paridad "VS virus del herpes simple tpn 2. "Elect protector del consumo de caidas elevadas de ruta y vero. ‘AO: anticonceptivas rales; VK: virus do fa inmunodefciencia humana Reproducida de Muto etal Alta paridad Los resultados de la ICESCC indican que el niimero de embarazos a término se asocia con un riesgo aumentado de carcinoma de cuello de titero invasivo después de ajustar por el ntimero de parejas sexuales y la edad en el primer coito”, El riesgo relativo (RR) de can- cer de cuello de utero invasive aumenta con. el mayor niimero de embarazos a término (RR= 1,10; intervalo de confianza (IC] del 95%: 1,08-1,12 por cada embarazo adicional) ycon la menor edad en el momento del primer embarazo a término (RR = 1,07; IC 95%: 1,06-1,09 por cada afto menos). Habito tabaquico La IARC ha clasificado el habito tabéquico como causa del cancer de cuello de titero", En los resultados de la ICESCC, despues de ajus- tar por posibles factores de confusién, las mu- jeres fumadoras presentaban un aumento sig- nificativo del riesgo de cancer de cuello de titero en comparacién con las mujeres que nun- ca habian sido fumadoras (RR = 1,60; IC 95 %: 1,48-1,73)". El riesgo fue menor para las ex-fu- madoras (RR = 1,12; 1C 95%: 1,01-1,25), pero no hubo ninguna tendencia en las estimaciones 2 Coinfeccién por VHS-2* Coinfeccién por C. erachomatis Inmunosupresién Dieta y alimentacién* del riesgo respecto al tiempo transcurrido des- de el cese del habito tabiquico (tendencia p= 0,6). En las fumadoras actuales, el riesgo aumentaba en funcién del nimero de cigarri- llos fumados al dia (RR = 1,98; IC 959%: 1,78-2,21 para mis de 15 cigarrillos al dia fren- te a ninguno), pero no en funcién de la du- racién del habito tabaquico. No se encontrd ninguna asociacién entre el hébito tabiquico y el ADC. Anticonceptivos hormonales La tiltima monografia de la IARC sobre las hormonas y el cdncer clasificé los anticon- ceptivos orales combinados como oncogénicos para el cuello de titero*, Un metaanilisis so- bre cancer de cuello de titero y anticonceptivos hormonales, que incluyé en su mayor parte los mismos estudios que la ICESCC, encontré que el riesgo de cancer de cuello de titero in- vasivo aumentaba con la duracién del uso de anticonceptivos orales, de modo que el empleo durante 10 afios o mas se asocié con un au- mento de aproximadamente el doble de riesgo comparado con las mujeres que nunca habian tomado anticonceptivos orales. Los limitados datos disponibles sugieren que este riesgo dis- minuye después de interrumpir el uso de an- Epidemiologia de la infeccién por VPH y del cancer de cuello de utero ticonceptivos orales pero aun asf sigue exis tiendo una elevacién significativa del riesgo incluso después de 8 aitos o mas de haberlo suspendido*?, Otros agentes de transmisién sexual Los agentes infecciosos de transmisién sexual mds estudiados y para los cuales se ha demostrado alguna asociacién con el cincer de cuello de titero son el virus del herpes simple tipo 2 (VHS-2), la chlamydia trachomatis (CT) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En el amplio estudio multicéntrico de casos y controles de la IARC, la seropositividad para VHS-2 do tanto de cancer de cuello de titero escamo- so celular (odds ratio, [OR] = 2,2; IC 95%: 1,4-3,4) como de ADC (OR = 3,4; IC 95%: 1,5-7,7) entre mujeres positivas por VPH™. La deteccién de anticuerpos a la CT también se asocié con un aumento del doble del riesgo de cancer de cuello de titero (OR = 1,8; IC 95 %, 1,2-2.7) comparado con las mujeres negati- vas", Los individuos con inmunosupresién se~ cundaria a una infeccién por VIH 0 trasplan- te de Srganos presentan un riesgo aumentado de desarrollar canceres anogenitales asociados al VPH si se comparan con individuos sanos de la misma edad". Se ha demostrado que las mujeres VIH positivas presentan un mayor riesgo de SIL cervicales al compararlas con sus homilogas VIH negativas. Esta asociacién pa- rece ser mas fuerte en las mujeres con un fe- cuento bajo de linfocitos T CD4. Las mujeres coinfectadas con VIH y VPH simultineamen- te presentan un riesgo mayor de SIL que las intectadas con sélo uno de los dos virus. Los hombres y las mujeres infectados por el VIH presentan tasas de incidencia superiores de in- feccién anal por VPH, ncoplasia intracpitelial anal (NIA) y cancer anal’, asocié con un riesgo aumenta- Factores nutricionales Sc ha publicado recientemente una revi- sidn bibliogréfica sistematica que valora la evi- dencia epidemiolégica del papel potencial de la dicta y la nucricidn en el riesgo de pers encia del VPH y de neoplasia cervical”. evidencia disponible hasta la fecha a favor de una asociacién entre dieta, estado nutricional y carcinogenesis cervical por VPH todavia no es convincente, aunque parece que los nutrien- tes antioxidantes podrian desempefar una funcidn protectora®’. DISTRIBUCION DE GENOTIPOS DE VPH EN MUJERES CON CIN Y CANCER DE CUELLO DE UTERO VPH y cancer de cuello de titero Un anilisis combinado de 12 estudios lle- vados a cabo en 25 paises estimé la prevalen- cia especifica de tipos del VPH en 3.085 casos de cancer de cuello de titero®. Se aplicé un protocolo de estudio estandarizado y deter- minacién de ADN del VPH con cebadores PCR GP5+/6+ en un laboratorio central. La prevalencia global de ADN del VPH fae del 96% y los 15 tipos ms comunes fueron, por orden de frecuencia decreciente, los VPH 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 51, 39, 68, 3 y 82 (véase la fig. 1-6 A). Se estima que los VPH 16 y 18 son responsables del 70% de ca- sos de céncer de cuello de titero en todo el mun- do y los ocho tipos mas comunes (VPH 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58 y 35) son responsables del 89% de los caso: En un exhaustive meraanilisis de 85 estu- dios publicados hasta febrero de 2002 (inclu- yendo la serie mencionada anteriormente de la IARC) se incluyeron 10.058 casos de cancer de cuello de titero, Este meraanilisis ha sido 13 Virus del papiloma humano y cancer de cuello de titero recientemente actualizado incluyéndose mas de 14.500 casos procedentes de estudios pu- blicados hasta enero de 2006*. Los tipos del VPH identificados con més frecuencia han sido, en orden de prevalencia decreciente, los VPH 16, 18, 33, 45, 31, 58, 52, 35, 59, 56, 51, 39, 6, 73, 68 y 82. En la figura 1-GB se muestra también la prevalencia de tipos del VPH de alto riesgo del metaandlisis mas re- ciente, Los VPH 16 y 18 son responsables del 70% de los casos de cancer de cuello de titero en todo el mundo y los ocho tipos mas comu- nes (VPH 16, 18, 33, 45, 31, 58, 52 y 35) son responsables del 90% de los casos. Por lo tan- t0, se obtienen hallazgos altamente coherentes si se compara el andlisis combinado de la TARC con el metaanilisis (fig, 1-6). El metaandlisis mostré que la distribucién de tipos de VPH no varia mucho entre el CEC yel ADC. Aunque los VPH 16 y 18 son los dos tipos mas frecuentes en ambos tipos histoldgi- cos, la prevalencia relativa del VPH 18 es mas importante en el ADC gue en el CEC”. VPH en lesiones escamosas intraepiteliales de bajo (L-SIL) y alto grado (H-SIL) Un exhaustivo metaanilisis de 53 estudios publicados hasta febrero de 2002 incluyé un total de 4.338 casos de H-SIL". Este meta- analisis ha sido actualizado recientemente para incluir mas de 7,000 casos procedentes de estudios publicados hasta enero de 2006*, Los tipos del VPH mids comunes identificados son, por orden decreciente de prevalencia, los VPH 16, 31, 58, 18, 33, 52, 35, 51, 56, 45, 39, 66 y 6. Los ocho tipos mas comunes en las H-SIL son similares a los mas comunes en el cdncer de cuello de itero, exceptuando la menor frecuencia del VPH 18 y la ausencia del VPH 45 relacionado. El VPH 16 es el tipo mds comin en las H-SIL en todas las regiones mundiales incluidas en el anilisis. Un metaanilisis de 53 estudios publica- dos hasta junio de 2004 incluyé un total de 8.308 casos de L-SIL™. La positividad para el VPH global en las L-SIL varié entre el 29 y el 100% en los estudios incluides. Entre las 5.910 L-SIL VPH-positivas, el VPH 16 fue el tipo mas comtin (26%), seguide de los VPH 31 (12%), 51 (11%), 53 (10%), 56 (10%), 52 (9%), 18 (9%), 66 (9%) y 58 (8%), También se detectaron muchos otros tipos de VPH en, al menos, el 5% de las L-SIL, lo cual pone de relieve la amplia heterogeneidad de los tipos del VPH en las L-SIL", El VPH 16 fue el tipo mis prevalente en todas las regiones anali- zadas, aunque la proporcién por VPH y/o VPH 18 presenté una variabilidad geografica significativa. IMPACTO DEL CANCER DE CUELLO DE UTERO EN EL MUNDO El cdncer del cuello de titero es el segundo cancer mas frecuente entre las mujeres de todo ¢l mundo, con estimaciones de 493.000 nue- vos casos y 274,000 fallecimientos en el aito 2002. Cerca del 83 % de los casos se produ- con en paises en vias de desarrollo, donde el cancer de cuello de titero representa el 15% de los canceres femeninos, con un riesgo acu- mulado antes de los 65 aftos de edad del 1,5%. En los paises desarrollados el cancer de cuello FIGURA 1-6 Porcentaje de casos de cancer de cuelio de Litero atribuidos a los tipos del VPH mas frecuentes en todas las regiones det mundo combinadas, estimado a partir de: (A) el andlisis combinado de fa IARC con 3.085 casos (adap- tada de Mufioz et al), y (B) el metaandlisis con mas de 14,500 casos. ‘Adaptada do Seth ota * 14 ‘Acumulativo (%) gz: 785 820 879 SPSCeR ee Virus del papiloma humano y cancer de cuello de utero O<93 O<62 Tasas estandarizadas por edad (mundiales) (por 100.000) «226 M

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