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Farmacia
FORMACIN CONTINUADA Espacio de Salud

Antihistamnicos H1
Revisin
En este artculo se revisan los antagonistas del receptor
H1, uno de los grupos farmacolgicos ms utilizados en
el mundo. Lo componen sustancias diversas, todas ellas
con alguna similitud estructural con la histamina.
La autora describe sus caractersticas farmacocinticas,
aportaciones teraputicas, efectos adversos
y otros rasgos significativos.

JUANA BENED
Doctora en Farmacia. Profesora Titular de Farmacologa. Facultad de Farmacia. UCM.

L a histamina es una amina prima-


ria derivada del imidazol, que se
encuentra ampliamente distri-
buida en las mucosas del tracto gas-
trointestinal y respiratorio, as como
incrementado ininterrumpidamente
en los ltimos aos. La introduccin
en teraputica de los agentes llamados
de segunda generacin ha supuesto un
avance, al presentar stos una eficacia
en la piel. La mayor fuente de histami- similar con una menor incidencia de
na en el cuerpo humano son los mas- sedacin, respecto a los agentes clsi-
tocitos titulares (su nombre actual de- cos.
riva de la palabra griega histos, que sig-
nifica tejido). sta se almacena en
forma inactiva dentro de los grnulos Receptores histamnicos
basfilos de los mastocitos tisulares y
leucocitos circulantes. En respuesta a La histamina es un mediador qumico
ciertos estmulos, tales como un dao responsable de gran variedad de res- vs de la estimulacin sensitiva nervio-
epitelial producido por toxinas, estas puestas fisiolgicas y patolgicas en sa. Tambin produce vasodilatacin,
clulas liberan histamina, que inme- diferentes tejidos y clulas, entre los aumento de la permeabilidad capilar,
diatamente produce la dilatacin de que se incluyen reacciones alrgicas, hipotensin y formacin de edema.
los vasos sanguneos y provoca edema inflamacin, secrecin cida gstrica Los receptores H2 se hallan princi-
por extravasacin de lquidos y prote- y, probablemente, neurotransmisin palmente en la mucosa gstrica, el te-
nas plasmticas. Es evidente, por tan- central y perifrica. ro y el cerebro. Estimulan la secrecin
to, el papel de la histamina en la res- Se han identificado tres tipos de re- de cido clorhdrico y pepsina. Tam-
puesta inmunitaria y en la inflama- ceptores para la histamina (H1, H2, bin producen relajacin.
cin. H3). Los tipos H1 y H2 son los respon- Los receptores H3 se encuentran en
sables, fundamentalmente, de la ma- pequea proporcin en los tejidos pe-
yor parte de las acciones histamnicas rifricos, aunque se ha podido detectar
Investigacin y evolucin conocidas, mientras que el H3 tiene un su presencia en pulmn, estmago, in-
papel esencialmente modulador de la testino y pncreas. La activacin de los
Desde que se descubrieron los prime- liberacin de histamina. receptores H3 presinpticos se ha aso-
ros antihistamnicos (pirilamina y di- La estimulacin de los receptores ciado con una reduccin en la libera-
fenhidramina) en las dcadas de 1930 H1 produce contraccin en la muscu- cin de neurotransmisores, incluyen-
y 1940, se han desarrollado centenares latura lisa de las vas respiratorias y do la propia histamina, norepinefrina,
de molculas con propiedades antihis- tracto gastrointestinal, causando ade- serotonina y acetilcolina, desde las ter-
tamnicas y su utilizacin clnica se ha ms, prurito, dolor y estornudos, a tra- minaciones nerviosas.

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Antihistamnicos H1 sus propiedades farmacolgicas con


importancia clnica, como es la pre-
Los antagonistas del receptor H1 son sencia o ausencia de efectos sedan- DETALLES DE INTERS
uno de los grupos farmacolgicos tes, anticolinrgicos o antiserotoni-
ms utilizados en el mundo. Se trata nrgicos, su capacidad para atravesar La accin teraputica de
de un amplio grupo compuesto por la barrera hematoenceflica o para los antihistamnicos es mera-
sustancias que presentan algn pare- inhibir la degranulacin mastocita- mente paliativa. No influyen
cido estructural con la histamina. La ria, efectos adicionales no relaciona- en la reaccin antgeno-anti-
clasificacin tradicional segn la es- dos con el bloqueo de los receptores cuerpo, sino que se limitan a
tructura qumica en alquilaminas, H1. Esto ha permitido diferenciar en- bloquear la respuesta fisiol-
etanolaminas, etilendiaminas, feno- tre los llamados antihistamnicos gica a la histamina liberada.
tiazinas y piperazinas no resulta til clsicos y los antihistamnicos no
para la prctica clnica. Como los sedantes o de segunda generacin, En la rinitis alrgica los an-
efectos ligados al receptor H1 son denominaciones que hacen clara re- tihistamnicos H1 se utilizan
como agentes nicos en los
cualitativamente similares, actual- ferencia a sus propiedades farmaco-
casos leves o intermitentes y
mente se prefiere clasificarlos por lgicas (tabla I).
combinados con corticoides
tpicos en los casos graves.

En ocasiones, a criterio del


Tabla I. pediatra, los antihistamnicos
Principales antihistamnicos H1 (AH1) H1 se utilizan por su efecto
sedante sobre el sistema ner-
Grupo qumico AH1 clsicos AH1 segunda generacin vioso central (por ejemplo, en
Etanolaminas Difenhidramina nios pequeos a la hora de
Dimenhidrinato acostarse).
Carbinoxamina
Clemastina Algunos antagonistas H1
de primera generacin tienen
Etilendiaminas Pirilamina
actividad significativa en la
Tripelenamina
prevencin del vrtigo, aun-
Oxatomida
que son menos efectivos
Antazolina
cuando el episodio est ya
Alquilaminas Bromfeniramina presente.
Clorfeniramina
Dexclorfeniramina
Dimetindeno, doxilamina
Triprolidina
Piperazinas Clorciclizina, hidroxizina, Cetirizina
meclozina, flunarizina
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Fenotiazinas Dimetotiazina, prometazina, Mequitazina
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tietilperazina, trimeprazina FICHAS DE EDUCACIN SANITARIA
Piperidinas Ciproheptadina, ketotifeno Azatidina, ebastina, fexofenadina,
2 Fichas descargables:
loratidina, terfenadina
Causas de las alergias nasales
Varios Cinarizina, fenindamina, Azelastina, levocarbastina, Control de los alergenos en el
pizotifeno mizolastina hogar

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Antihistamnicos H1 chos de ellos (fenotiazinas, difenhi- das de la interaccin de la histamina


clsicos y de segunda dramina, dimenhidrinato) se deben con uno de sus subtipos de receptores,
generacin en gran parte a sus propiedades se- el receptor H1, y por ello evitan efectos
dantes y anticolinrgicas. como la vasodilatacin, los estornudos
Los antihistamnicos H1 de primera Los antihistamnicos H1 de segunda y el prurito sin afectar a los efectos me-
generacin o clsicos contienen ani- generacin son ms selectivos por los diados por receptores H2 o H3.
llos aromticos y sustituyentes aquil, receptores H1 perifricos y no atravie- La eficacia de los antihistamnicos
que los hacen compuestos lipoflicos, san la barrera hematoenceflica, por- en la inflamacin de tipo alrgico se
por lo que pueden atravesar fcilmen- que se han aadido o suprimido radi- piensa que se debe exclusivamente a
te la barrera hematoenceflica y pre- cales en la estructura molecular que la supresin de los efectos de la hista-
sentan un efecto sedante. Adems, hacen a estos compuestos menos lipo- mina liberada, sin actuar per se sobre
existe una cierta relacin entre el flicos. Esto se traduce en que tienen la reaccin inflamatoria. Sin embargo,
efecto depresor del sistema nervioso un perfil de efectos adversos diferente se ha sugerido que los antihistamni-
central y el componente de bloqueo y en que producen menos sedacin y cos de segunda generacin podran
colinrgico que la mayora de estos menos efectos anticolinrgicos. ejercer tambin efectos relacionados
frmacos presenta. Las acciones an- Los antihistaminicos H1 inhiben de con la inhibicin de la actividad an-
tiemticas y anticinetsicas de mu- forma competitiva las acciones deriva- tiinflamatoria.

Caractersticas farmacocinticas
Casi todos los antihistamnicos H1 de primera generacin se Aunque existen diferencias entre los antihistamnicos de se-
absorben bien por va oral, alcanzan concentraciones plasm- gunda generacin relacionadas con su vida media, distribu-
ticas mximas a las 2 o 3 horas y los efectos suelen durar de 4 cin y metabolismo, en general, atraviesan en pequea pro-
a 6 horas; sin embargo, algunos de los frmacos tienen una porcin la barrera hematoenceflica, se metabolizan en
accin ms duradera. Son metabolizados principalmente por compuestos activos y su accin dura de 12 a 14 horas, por
el sistema microsomal del hgado; algunos se transforman en lo que se administran en una sola toma diaria (tabla II). As,
compuestos activos y se distribuyen por todo el organismo, in- se consigue eliminar la accin sedante y anticolinrgica del
cluido el sistema nervioso central. La accin teraputica es ca- grupo anterior.
si la misma, y si existe alguna ligera diferencia puede ser sol- Todos ellos se eliminan por la orina y son inductores de las
ventada ajustando la dosis. Donde s radica la diferencia es en enzimas microsomales hepticas; pueden inducir su propio
el tipo e intensidad de los efectos secundarios caractersticos metabolismo y el de los frmacos que se administran con-
del grupo. juntamente con ellos.

Tabla II.
Caractersticas farmacocinticas de los antihistamnicos H1
tmax (h) Duracin t1/2 (h) Vd Unin a Metabolito
accin (h) (l/kg) protenas (%) activo
Difenhidramina 2-4 3-6 3-5 3-7 85-98
Dimenhidrinato 2 4-6 5-10
Clorfeniramina 2-3 4-6 13-20 3-10 69-72
Tripolidina 1-3 4-6 3-6 9 90 Activastina
Prometazina 2-3 4-6 7-10 13
Cetirizina 1 12-24 7-10 0,5 88
Ebastina 2-3 12-24 13-15 Carebastina
Loratidina 1-2 24 8-15 120 97 Desloratadina
Terfenadina 1-2 12-24 16-20 3 98 Fexofenadina
Fexofenadina 2-3 12 15-18 6 60-70

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Antihistamnicos H1 clsicos

Etanolaminas. Tienden a producir intensa sedacin y po- produciendo vasodilatacin. Est indicada en la profilaxis de
seen bastante actividad anticolinrgica; presentan, en cam- la migraa, en pacientes con ataques severos y frecuentes
bio, baja incidencia de problemas gastrointestinales. Como que no responden adecuadamente a otros tratamientos, y/o
promedio, la mitad de los pacientes que reciben las dosis ha- en los cuales stos causen efectos secundarios incapacitan-
bituales de estos frmacos presenta somnolencia. Dentro de tes. Tambin se utiliza en el tratamiento sintomtico del vr-
este grupo, la difenhidramina actualmente slo est dispo- tigo vestibular debido a alteraciones funcionales diagnosti-
nible en Espaa en algunas asociaciones anticatarrales y co- cadas del sistema vestibular.
mo hipntico. Su derivado, dimenhidrinato, se emplea como
anticinetsico. Adems de en comprimidos administrados Fenotiazinas. Casi todos los compuestos correspondientes
media hora antes del viaje, tambin se encuentra comercia- a este grupo son antagonistas de receptores H1 y tambin
lizado en forma de chicles, que deben masticarse durante 5- poseen notable actividad anticolinrgica. La prometazina,
10 minutos, sin tragarse. Para la prevencin de la cinetosis, que genera evidentes efectos sedantes, y sus congneres se
este frmaco debe tomarse de 1-3 horas antes de viajar. En utilizan ms bien por sus acciones antiemticas. La mequita-
algunos preparados, el dimenhidrinato va asociado a cafe- zina es un derivado fenotiaznico de larga accin, que tiene
na, con el fin de contrarrestar la somnolencia que produce. mayor afinidad por los receptores H1 perifricos que por los
Existen estudios publicados que demuestran la eficacia del centrales. Carece de accin sedante a dosis bajas pero pue-
dimehidrinato en el tratamiento del vrtigo y en la profilaxis de tenerla a dosis ms altas; sus efectos adversos son super-
de la emesis en el postoperatorio. ponibles a los de las fenotiazinas clsicas.

Etilendiaminas. Suelen provocar algo menos de sedacin, Piperidinas. En este grupo de antihistamnicos H1 de pri-
en especial la oxatomida; sin embargo, manifiestan una ma- mera generacin, la ciproheptadina tiene la peculiaridad de
yor incidencia de molestias gstricas. La oxatomida, aunque que posee actividad antihistamnica y antiserotonnica. Debi-
se comercializa como inhibidor de la degranulacin de mas- do a esta ltima accin, produce un incremento del apetito.
tocitos, tiene efectos antiserotonnicos y anticolinrgicos. Este efecto indeseable ha provocado que se utilice a menu-
do en reconstituyentes y preparados para el tratamiento de
Alquilaminas. Menos sedantes, como la clorfeniramina y hiporexias (disminucin del apetito).
la tripolidina, son los compuestos idneos para utilizar en El ketotifeno es un derivado piperaznico antiasmtico no
horas de vigilia; sin embargo, una proporcin notable de pa- broncodilatador, que inhibe la liberacin de la histamina y de
cientes presenta somnolencia. Los efectos adversos, que in- otras sustancias endgenas, mediadores inflamatorios. Por
cluyen la estimulacin central, son ms ordinarios en este otra parte, tambin demuestra un bloqueo potente y soste-
grupo que en los dems. La clorfeniramina y su ismero, la nido de los receptores H1, actividad que puede ser clara-
dextroclorfeniramina, se emplean en multitud de compues- mente diferenciada de sus propiedades antianafilcticas y,
tos anticatarrales de libre dispensacin, generalmente en por consiguiente, tambin se puede administrar en lugar de
asociacin con vasoconstrictores, expectorantes y analgsi- los antagonistas clsicos de los receptores H1 de la histami-
cos. En Espaa existen comercializadas varias formas de es- na. El ketotifeno no alivia los ataques agudos de asma. Est
tos ltimos compuestos de administracin oral (tabletas, re- indicado en la profilaxis a largo plazo del asma bronquial en
petabs o comprimidos de accin retardada y jarabe). La dex- todas sus formas clnicas y de la bronquitis alrgica, adems
clorfeniramina es el nico antihistamnico disponible para de como profilaxis y tratamiento de alergias multisistema, ri-
uso parenteral. nitis alrgica y reacciones cutneas alrgicas. Comparte tam-
bin con otros antihistamnicos las acciones sedante y esti-
Piperazinas. En este grupo de antihistamnicos H1 de pri- mulante del apetito.
mera generacin, el miembro ms antiguo, la clorciclizina, La azatidina es un derivado relacionado estructuralmente
tiene una accin ms duradera que el grupo anterior y origi- con ciproheptadina. A bajas concentraciones, es capaz de
na una incidencia comparativamente menor de somnolen- bloquear la unin de la histamina a su receptor, lo que da lu-
cia. La hidroxicina es un compuesto de larga accin con una gar a una disminucin de la permeabilidad vascular, reduc-
vida media de eliminacin de 14-20 horas; se concentra en cin del prurito y relajacin del msculo liso bronquial e in-
la piel rpidamente, por lo que se utiliza a menudo en el tra- testinal. Adems, tiene otras acciones que pueden contribuir
tamiento de alergias cutneas. Su notable actividad depre- a sus efectos antialrgicos. Impide la liberacin de mediado-
sora del sistema nervioso central puede contribuir a su ex- res de los mastocitos, al interferir con el metabolismo del cal-
traordinaria accin antipruriginosa. La flunarizina, estructu- cio.
ralmente distinta de la hidroxicina, se ha empleado sobre En general, las piperidinas poseen una duracin de accin al-
todo por su actividad anticinetsica en el tratamiento de los go ms prolongada que los grupos anteriores. La dosifica-
vmitos y mareos. Es un frmaco que acta bloqueando los cin necesaria para poder obtener un resultado satisfactorio
canales de calcio que se encuentran en los vasos sangune- es menor que en otros grupos, por lo que tambin disminu-
os. Impide la contraccin de la musculatura de los vasos, yen los efectos secundarios.

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Antihistamnicos H1 de segunda generacin

Segn su estructura qumica, podemos diferenciar dos gru- fenadina 120 mg y asociaciones con pseudoefedrina), es im-
pos: piperazinas y piperidinas. portante hacer hincapi en sus contraindicaciones y precau-
Dentro de las piperazinas de segunda generacin, cetirizina ciones. Los efectos adversos aparecen cuando existen alte-
es un frmaco de esta clase. Es el metabolito cido de hi- raciones preexistentes de la conduccin cardaca, cuando
droxina. Igual que este frmaco, se concentra en la piel r- existen alteraciones electrolticas (hipokalemia) y/o cuando
pidamente y se considera el antihistamnico ms eficaz en la las concentraciones plasmticas de este frmaco son eleva-
supresin de la respuesta cutnea a histamina. Adems de das. Las concentraciones plasmticas elevadas pueden ser
su accin bloqueadora H1, inhibe la liberacin de histamina consecuencia del uso conjunto de frmacos que inhiben su
durante la respuesta de hipersensibilidad. Posee mnimos metabolismo heptico (isoenzima CYP 3A4 del citocromo P-
efectos anticolinrgicos. Apenas penetra en el encfalo, pe- 450) y/o del uso de dosis elevadas (por encima de las dosis
ro origina una incidencia un poco mayor de somnolencia mximas recomendadas). Durante el tratamiento con terfe-
que los dems antagonistas de receptores H1 de segunda nadina no debe tomarse jugo de pomelo, ya que ste podra
generacin. Tiene un comienzo de accin de una hora y un inhibir el metabolismo de este frmaco.
efecto mximo de 4 a 8 horas. La cetirizina no sufre meta-
bolizacin heptica apreciable, por lo que carece de las inter- Ebastina es una molcula prcticamente igual a la terfe-
acciones medicamentosas de otros compuestos. Se le han nadina. Tambin es un profrmaco que sufre metabolismo
atribuido efectos antiinflamatorios y antiasmticos, porque de primer paso heptico a travs del sistema citocromo P y
puede retrasar o prevenir el asma en lactantes con dermati- que acta a travs de su metabolito carboxilado carebasti-
tis atpica que estn sensibilizados al polen o a los caros del na con una vida media de aproximadamente 10 horas. Au-
polvo. que comparte muchas de las propiedades de la terfenadina
Pertenecientes al grupo de las piperidinas existen varios an- es un bloqueante ms dbil del canal rectificador de K en
tihistamnicos de segunda generacin: el miocardio, por lo que no presenta cardiotoxicidad. Tiene
un comienzo de accin un poco ms lento, aproximada-
Loratadina. Tiene una estructura semejante a la de la aza- mente 3 horas, por lo que no est indicado en casos agu-
tidina, pero con una menor capacidad de distribucin en el dos. No tiene propiedades anticolinrgicas ni altera el ren-
sistema nervioso central. Es un profrmaco que se metaboli- dimiento psicomotor a dosis teraputicas, pero puede pro-
za mediante el citocromo P dando lugar a un metabolito ac- ducir aumento de peso. Es til en el tratamiento de alergias
tivo descarboetoxiloratadina. Es un antialrgico casi despro- estacionales.
visto de efectos anticolinrgicos y sedantes.
Fexofenadina es un metabolito cido de la terfenadina
Desloratadina es el metabolito activo de loratadina. Es el que acta selectivamente sobre los receptores H1 sin afec-
nuevo medicamento comercializado en Espaa para el trata- tarse los receptores anticolinrgicos ni alfa1-adrenrgicos.
miento de los sntomas asociados a la rinitis alrgica. Lorata- Ofrece una alternativa a la terfenadina. Su mayor polari-
dina y desloratadina tienen un comienzo de accin rpido dad le hace presentar dos caractersticas diferenciales im-
(aproximadamente una hora), por esta razn resultan muy portantes: tiene una menor difusin a travs de la barrera
tiles en casos agudos. Su accin se prolonga en el tiempo hematoenceflica, no produce sedacin y no interacciona
durante 12-24 horas. con los canales de potasio, lo que conlleva menores efec-
tos arritmognicos (no prolonga el intervalo QT), caracte-
Terfenadina es el ms representativo de los antihistamni- rsticos de otros antihistamnicos. Se absorbe rpidamente
cos no sedantes, ya que no atraviesa la barrera hematoen- por va oral y alcanza la concentracin mxima a las 1-3
ceflica por su estructura fenilbutanol y, por tanto, su efec- horas de su administracin. Apenas se metaboliza (aproxi-
to sedante es casi nulo. Al tener una accin rpida, se uti- madamente el 5% de la dosis y no por el sistema citocro-
liza en casos agudos. Tiene una vida media de 16 a 24 mo P450) y se elimina prcticamente inalterada por la bilis
horas y es un profrmaco que acta a travs de su meta- y en menor medida en orina, con una vida media de elimi-
bolito fexofenadina tras un metabolismo de primer paso nacin de 11-15 horas. Se ha demostrado su eficacia en la
heptico. El uso de la terfenadina se ha asociado, aunque rinitis alrgica estacional y en la urticaria. Es un frmaco
con baja frecuencia, a la aparicin de alteraciones de la bien tolerado, con reacciones adversas poco frecuentes,
conduccin cardaca, que van desde cambios en la repola- entre las que se citan: cefalea, somnolencia, nuseas, ma-
rizacin, evidenciables en el electrocardiograma (ECG) por reo y fatiga. Por el momento no ha aparecido la cardioto-
prolongacin del intervalo QT, hasta una arritmia ventricu- xicidad caracterstica de este tipo de frmacos, y no se han
lar denominada torsades de pointes, e incluso fibrilacin presentado casos de prolongacin del intervalo QT en el
ventricular. electrocardiograma. Debido a que no se metaboliza por el
Dado que en nuestro pas se encuentra autorizada la comer- sistema citocromo P450 no presenta interacciones impor-
cializacin de terfenadina (incluyendo presentaciones de ter- tantes con otros frmacos.

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Otro grupo de frmacos antihistamnicos


de segunda generacin con estructuras diversas incluye:

Mizolastina. Es un antagonista anlogo a la azelastina, selectivo para


los receptores de histamina H1, que muestra muy baja afinidad por otros
receptores. Tambin puede tener un efecto inhibidor sobre la migracin
de las clulas que intervienen en los procesos inflamatorios, la liberacin
de histamina por los mastocitos y el broncoespasmo asociado a la res-
puesta anafilctica. El efecto antihistamnico en humanos se desarrolla
de forma rpida; alcanza el efecto mximo al cabo de 4 horas y ste se
mantiene durante al menos 24 horas tras su administracin. En compa-
racin con otros agentes antihistamnicos, se ha mostrado significativa-
mente ms eficaz que loratadina y con una eficacia similar a cetirizina y
terfenadina. La administracin de mizolastina mejora rpidamente los
sntomas de rinitis alrgica y urticaria, disminuyendo los sntomas de ri-
noconjuntivitis alrgica estacional en ms del 50% de los pacientes tra-
tados. Tambin produce una reduccin significativa de la obstruccin
nasal en pacientes con rinoconjuntivitis alrgica perenne y disminuye
significativamente la frecuencia y gravedad de los sntomas de urticaria.
A diferencia de los principios activos comentados que se administran por va
oral, la azelastina y la levocabastina se administran por aplicacin local en la
mucosa nasal. La azelastina, con una estructura no relacionada con ningn
otro antihistamnico, y su metabolito, la desmetilazelastina, son antagonistas
de los receptores H1 de histamina y tambin tienen otras acciones que pueden
contribuir a sus efectos antialrgicos. Impiden la liberacin de mediadores de
los mastocitos, al interferir con el metabolismo del calcio. Pueden tambin in-
hibir la fase tarda de la reaccin alrgica actuando sobre leucotrienos o pros-
taglandinas o inhibiendo el factor de activacin plaquetaria (PAF). Tambin se
ha observado una reduccin de la quimiotaxis y de la activacin de los eosin-
filos. El frmaco est desprovisto de actividad anticolinrgica. La azelastina tie-
ne un comienzo de accin de aproximadamente 3 horas. La vida media de eli-
minacin plasmtica tras la dosis nica es de aproximadamente 20 horas para
la azelastina y de unas 45 horas para la desmetilazelastina (metabolito tera-
puticamente activo). Las reacciones adversas ms frecuentes por va inhala-
toria son sabor amargo y sensacin de quemazn nasal; mientras que por va
oral pueden provocar somnolencia.

Bibliografa general
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