Farmacologa de los anestsicos locales

Pharmacology of local anaesthetics

J.M. de Carlos1, M.A. Viamonte2

DEFINICIN
Los anestsicos locales (AL) son fr-
macos que, aplicados en concentracin
suficiente en su lugar de accin, impiden
la conduccin de impulsos elctricos por
las membranas del nervio y el msculo de
forma transitoria y predecible, originando
la prdida de sensibilidad en una zona del
cuerpo1.

FISOLOGA BSICA DE LA TRANS-

MISIN NERVIOSA
La membrana neural en estado de repo-
so mantiene una diferencia de voltaje de 60-
90 mV entre las caras interna y externa. Es
el potencial de reposo. Se mantiene por un
mecanismo activo dependiente de energa
que es la bomba Na-K, que introduce iones
K+ en el interior celular y extrae iones Na+
hacia el exterior2,3. En esta situacin los
canales de sodio no permiten el paso de
este ion a su travs, estn en estado de
reposo (Fig. 1).
Figura 1. Fisiologa de la transmisin nerviosa
(Tomado de Cousins4).

ANALES Sis San Navarra 1999, 22 (Supl. 2): 11-18.

1. Servicio de Anestesia y Reanimacin. Hospi- Correspondencia:

tal Virgen del Camino. Joaqun M. de Carlos Errea
2. Licenciada en Farmacia. Doctorada Dpto. Servicio de Anestesia y Reanimacin
Ciencias de la Salud. UPNA. Unidad de Anestesia Tocoginecolgica
Hospital Virgen del Camino
Aceptado para su publicacin el 22 de abril de C/ Irunlarrea, 4
1999. 31008 Pamplona
Tfno. 948 429677

ANALES Sis San Navarra 1999, Vol. 22, Suplemento 2 11

J.M. de Carlos et al
La membrana se halla polarizada.
Al llegar un estmulo nervioso, se inicia
la despolarizacin de la membrana. El
campo elctrico generado activa los cana-
les de sodio (estado activo), lo que permite
el paso a su travs de iones Na+, que masi-
vamente pasa al medio intracelular. La
negatividad del potencial transmembrana
se hace positiva, de unos 10 mV. Cuando la
membrana est despolarizada al mximo,
disminuye la permeabilidad del canal de
sodio, cesando su paso por l de iones Na+
(estado inactivo). Entonces, el canal de
potasio aumenta su permeabilidad, pasan-
do este ion por gradiente de concentracin,
del interior al exterior.
Posteriormente se produce una restau-
racin a la fase inicial. Los iones son trans-
portados mediante la bomba Na-K, el Na+
hacia el exterior y el K+ hacia el interior. Es
la repolarizacin de la membrana, pasando
el canal de sodio de estado inactivo a esta-
Figura 2. Mecanismo de accin de los anestsicos locales.
B= Base (fraccin no ionizada, liposoluble); BH= Catin (fraccin ionizada, hidrosoluble).
(Tomado de Cousins4).
1. El tamao de la fibra sobre la que
acta (fibras A y , motricidad y tacto,
menos afectadas que las y C, de tempera-
tura y dolor).
2. La cantidad de anestsico local dis-
ponible en el lugar de accin.
12
do de reposo. Estos movimientos inicos se
traducen en cambios en el potencial elctri-
co transmembrana, dando lugar al llamado
potencial de accin, que se propaga a lo
largo de la fibra nerviosa.
Todo este proceso de despolarizacin-
repolarizacin dura 1 mseg, la despolariza-
cin un 30% de este tiempo, mientras que la
repolarizacin es ms lenta.
MECANISMO DE ACCIN DE LOS
ANESTSICOS LOCALES
Los AL impiden la propagacin del
impulso nervioso disminuyendo la permea-
bilidad del canal de sodio, bloqueando la
fase inicial del potencial de accin2-7. Para
ello los anestsicos locales deben atravesar
la membrana nerviosa, puesto que su
accin farmacolgica fundamental la lleva a
cabo unindose al receptor desde el lado
citoplasmtico de la misma (Fig. 2). Esta
accin se ver influenciada por:
3. Las caractersticas farmacolgicas
del producto.
Esto explica el bloqueo diferencial
(bloqueo de fibras sensitivas de dolor y
temperatura sin bloqueo de fibras moto-
ras), y tambin nos determinar la llamada
ANALES Sis San Navarra 1999, Vol. 22, Suplemento 2

concentracin mnima inhibitoria, que es
la mnima concentracin del anestsico
local necesaria para bloquear una determi-
nada fibra nerviosa.
Finalmente, otro factor que influye
sobre la accin de los anestsicos locales
es la frecuencia del impulso, que ha lle-
vado a postular la hiptesis del receptor
modulado. Esta hiptesis sugiere que los
anestsicos locales se unen con mayor afi-
nidad al canal de sodio cuando ste se
halla en los estados abierto o inactivo (es
decir, durante la fase de despolarizacin)
que cuando se halla en estado de reposo,
momento en el que se disocia del mismo.
Las molculas de anestsico local que se
unen y se disocian rpidamente del canal
de sodio (lidocana) se vern poco afecta-
das por este hecho, mientras que molcu-
las que se disocian lentamente del mismo
(bupivacana) vern su accin favorecida
cuando la frecuencia de estimulacin es
alta, puesto que no da tiempo a los recep-
tores a recuperarse y estar disponibles (en
estado de reposo). Este fenmeno tiene
repercusin a nivel de las fibras cardiacas,
lo que explican la cardiotoxicidad de la
bupivacana.
La cronologa del bloqueo ser:
Ncleo aromtico
Figura 3. Estructura qumica de los AL. (Tomado de Cousins4).
ANALES Sis San Navarra 1999, Vol. 22, Suplemento 2
FARMACOLOGA DE LOS ANESTSICOS LOCALES
aumento de la temperatura cutnea,
vasodilatacin (bloqueo de las fibras B)
prdida de la sensacin de tempera-
tura y alivio del dolor (bloqueo de las
fibras A y C)
prdida de la propiocepcin (fibras A )
prdida de la sensacin de tacto y
presin (fibras A)
prdida de la motricidad (fibras A)
La reversin del bloqueo se producir
en orden inverso.
La sensacin dolorosa est vehiculiza-
da por las fibras tipo A y las fibras tipo C.
ESTRUCTURA QUMICA DE LOS
ANESTSICOS LOCALES
Todos los anestsicos locales respon-
den a una estructura qumica1,4 superponi-
ble, que se puede dividir en cuatro subuni-
dades (Fig. 3):
Subunidad 1: ncleo aromtico
Es el principal responsable de la lipo-
solubilidad de la molcula. Est formada
por un anillo benznico sustituido. La adi-
cin de ms grupos a este nivel aumentar
la liposolubilidad.
Unin Cadena Amina
hidrocarbonada
ster
Amida
13
J.M. de Carlos et al
Subunidad 2: unin ster o amida
Es el tipo de unin del ncleo aromti-
co con la cadena hidrocarbonada y deter-
minar el tipo de degradacin que sufrir
la molcula: los amino-steres son meta-
bolizados por las pseudocolinesterasas
plasmticas y los amino-amidas a nivel
heptico, siendo estas ltimas ms resis-
tentes a las variaciones trmicas.
Subunidad 3: cadena hidrocarbona-
da
Generalmente es un alcohol con dos
tomos de carbono. Influye en la liposolu-
bilidad de la molcula que aumenta con el
tamao de la cadena, en la duracin de
accin y en la toxicidad.
Subunidad 4: grupo amina
Es la que determina la hidrosolubilidad
de la molcula y su unin a protenas plas-
mticas y lo forma una amina terciaria o
cuaternaria. Segn los substituyentes del
tomo de nitrgeno variar el carcter
hidrosoluble de la molcula.
Otra caracterstica de estas molculas,
excepto la de lidocana, es la existencia de
un carbono asimtrico, lo que provoca la
existencia de dos esteroismeros S o R,
que pueden tener propiedades farmacol-
gicas diferentes en cuanto a capacidad de
bloqueo nervioso, toxicidad o de ambos.
En general las formas S son menos txi-
cas. La mayora de preparados comercia-
les estn disponibles en forma racmica de
anestsico local, excepto la ropivacana,
constituida tan solo por el enantimero S-
ropivacana.
La clasificacin segn su estrctura qu-
mica se recoge en la tabla 1.
Tabla 1. Clasificacin de los AL.
Tipo ster Tipo amida
- cocana - lidocana
- benzocana - mepivacana
- procana - prilocana
- tetracana - bupivacana
- 2-cloroprocana - etidocana
- ropivacana
14
PROPIEDADES FSICAS. RELACIN
ENTRE ESTRUCTURA Y CARAC-
TERSTICAS CLNICAS
Los anestsicos locales son molculas
pequeas, con un PM comprendido entre
los 220 y 350 Daltons1,4. Al aumentar el PM
de la molcula, se aumenta la potencia anes-
tsica intrnseca hasta que se alcanza un
mximo, a partir del cual un posterior
aumento del PM reduce la potencia anest-
sica.
Aumentando el tamao de las sustitu-
ciones alquilo a nivel del ncleo aromti-
co, de la cadena intermedia o del grupo
amina, se incrementa la lipofilia y con ello
aumenta la potencia y la duracin de
accin.
La modificacin de la molcula tam-
bin induce cambios en la capacidad de
unirse a las protenas plasmticas, lo que
determina en parte la potencia y duracin
de accin.
Los anestsicos locales son bases dbi-
les, escasamente solubles e inestables en
agua, por lo que deben combinarse con un
cido fuerte (ClH) para obtener una sal
estable y soluble en agua a pH 4-7. Aque-
llas preparaciones comerciales que contie-
nen adrenalina tienen un pH ms cido a
causa de la presencia del agente antioxi-
dante bisulfito de sodio, que se aade para
conservar la adrenalina. Tambin los anes-
tsicos locales tipo ster son rpidamente
hidrolizados en medio alcalino por lo que
sus preparaciones tienen un pH menor.
La hidrosolubilidad est directamente
relacionada con el grado de ionizacin e
inversamente relacionada con la liposolu-
bilidad.
CARACTERSTICAS DE LOS
ANESTSICOS LOCALES
Las principales caractersticas que
definen a los anestsicos locales1,4 son:
Potencia anestsica
Determinada principalmente por la
lipofilia de la molcula, ya que para ejercer
su accin farmacolgica, los anestsicos
locales deben atravesar la membrana ner-
viosa constituida en un 90% por lpidos.
ANALES Sis San Navarra 1999, Vol. 22, Suplemento 2

Existe una correlacin entre el coeficiente
de liposolubilidad de los distintos anest-
sicos locales y su potencia anestsica.
Un factor que incide en la potencia
anestsica es el poder vasodilatador y de
redistribucin hacia los tejidos, propie-
dad intrnseca de cada anestsico local
(la lidocana es ms vasodilatadora que la
mepivacana y la etidocana ms liposolu-
ble y captada por la grasa que la bupiva-
cana).
Duracin de accin
Est relacionada primariamente con la
capacidad de unin a las protenas de la
molcula de anestsico local. En la prcti-
ca clnica, otro factor que contribuye nota-
blemente a la duracin de accin de un
anestsico local es su capacidad vasodila-
tadora.
Latencia
El inicio de accin de los anestsicos
locales est condicionado por el pKa de
cada frmaco. El porcentaje de un deter-
minado anestsico local presente en forma
bsica, no ionizada, cuando se inyecta en
un tejido a pH 7,4 es inversamente propor-
cional al pKa de ese anestsico local. Por
lo tanto, frmacos con bajo pKa tendrn
un inicio de accin rpido y frmacos con
mayor pKa lo tendrn ms retardado.
Otro factor que influye en la latencia es
la concentracin utilizada de anestsico
local, por lo que frmacos con baja toxici-
dad y que pueden utilizarse a concentra-
ciones elevadas, como la 2-clorprocana,
tienen un inicio de accin ms rpido que
el que se pudiera esperar con un pKa de 9.
BLOQUEO DIFERENCIAL SENSITIVO-
MOTOR
Hay algunos anestsicos locales con
capacidad de producir un bloqueo prefe-
rentemente sensitivo, con menor o escasa
afectacin motora8. El ejemplo clsico es la
bupivacana, que utilizada a bajas concen-
traciones (< 0,25%) lo produce, mientras
que a concentraciones del 0,5% pierde esta
caracterstica. Se debe a que por su alto
pKa, pocas molculas en forma no inica
estn disponibles para atravesar las grue-
ANALES Sis San Navarra 1999, Vol. 22, Suplemento 2
FARMACOLOGA DE LOS ANESTSICOS LOCALES
sas membranas lipdicas de las fibras mie-
linizadas, mientras que es suficiente para
atravesar la membrana de las fibras amie-
lnicas.
FARMACOCINTICA DE LOS
ANESTSICOS LOCALES1,9,10
La absorcin depende de:
Lugar de administracin
Del grado de vascularizacin de la zona
y de la presencia de tejidos a los que el
anestsico local pueda fijarse. Los mayo-
res niveles plasmticos tras una nica
dosis se obtienen segn este orden: inter-
pleural > intercostal > caudal > paracervi-
cal > epidural >braquial > subcutnea >
subaracnoidea.
Concentracin y dosis
A igualdad del volumen, cuanto mayor
sea la masa (mg) administrada, mayores
niveles plasmticos se alcanzarn. Por el
contrario, si se mantiene la masa y dismi-
nuimos el volumen (mayor concentra-
cin), aumentarn los niveles plasmticos
por saturacin de los receptores y mayor
disponibilidad para que el anestsico local
sea reabsorbido.
Velocidad de inyeccin
Una mayor velocidad de inyeccin pro-
duce mayores picos plasmticos.
Presencia de vasoconstrictor
Su presencia, habitualmente adrenalina
1:200.000, disminuye la velocidad de
absorcin de ciertos anestsicos locales,
ya que su accin neta depender del grado
de vascularizacin de la zona y del poder
vasodilatador del frmaco.
La distribucin depende de:
La forma unida a las protenas:
a la 1-glicoprotena cida: de gran
especificidad pero poca capacidad.
a la albmina: de baja especificidad
pero de gran capacidad.
La 1-glicoprotena cida aumenta en
estados neoplsicos, en dolor crnico, en
traumatismos, en enfermedades inflamato-
rias, en uremia, en el postoperatorio y en
el IAM. Al unirse a protenas, disminuye la
fraccin libre. Por el contrario, disminuye
15
J.M. de Carlos et al
en neonatos, embarazo y ciruga, por lo
que favorece la forma libre y por tanto la
toxicidad.
La forma libre ionizada
No apta para atravesar membranas
La forma no ionizada
Que atraviesa las membranas
La acidosis aumenta la fraccin libre de
frmaco no unida a protenas, por lo que
favorece la toxicidad.
Metabolismo
Es muy diferente segn el tipo de fami-
lia de anestsico local que se trate.
Anestsicos locales tipo ster: por las
pseudocolinesterasas plasmticas, que
producen hidrlisis del enlace ster,
dando lugar a metabolitos inactivos fcil-
mente eliminados va renal. Un metabolito
principal es el cido paraaminobenzico
(PABA), potente alergizante, responsable
de reacciones anafilcticas.
Anestsicos locales tipo amida: poseen
cintica bicompartimental o tricomparti-
mental y su metabolismo es a nivel micro-
somal heptico, con diversas reacciones
que conducen a distintos metabolitos,
algunos potencialmente txicos como la
ortotoluidina de la prilocana, capaz de
producir metahemoglobinemia.
Excrecin
Se produce por va renal, en su gran
mayora en forma de metabolitos inactivos
ms hidrosolubles, aunque un pequeo
porcentaje puede hacerlo en forma inalte-
rada. El aclaramiento renal depende de la
capacidad del anestsico local de unirse a
protena y del pH urinario.
FACTORES DETERMINANTES DE LA
ACCIN CLNICA
Propiedades fisico-qumicas1,3,11-13
liposolubilidad: determina la poten-
cia anestsica
grado de unin a protenas: determi-
na la duracin de accin
pKa: condiciona la latencia
16
Adicin de vasoconstrictor
Disminuye la tasa de absorcin vascu-
lar del anestsico local. La concentracin
de adrenalina utilizada suele ser de
1:200.000. Concentraciones ms altas son
innecesarias, aumentando los efectos txi-
cos del vasoconstrictor. Su adicin aumen-
ta la duracin de accin de todos los anes-
tsicos locales utilizados para infiltracin
o bloqueo de nervios perifricos. A nivel
epidural afecta ms a la lidocana, proca-
na y mepivacana que a la bupivacana, pri-
locana o etidocana. La utilizacin de
otros vasoconstrictores no ha dado mejo-
res resultados
Volumen y concentracin
Al aumentar la concentracin aumenta
la calidad de la analgesia y disminuye la
latencia. El aumento de volumen tiene
importancia para influir en la extensin de
la analgesia.
Carbonatacin
Al aadir dixido de carbono a la solu-
cin anestsica se favorece su difusin a
travs de las membranas, disminuyendo la
latencia y aumentando la profundidad del
bloqueo. Se debe a la difusin del CO2
intracelularmente con la consiguiente dis-
minucin del pH intracelular, lo que favo-
rece la forma inica activa, que es la que se
une al receptor. Adems el CO2 puede por
s mismo producir depresin de la excita-
bilidad neuronal. Existe bastante contro-
versia sobre su utilizacin en la prctica
clnica habitual, ya que in vivo el CO2
puede ser tamponado rpidamente.
Alcalinizacin
Se emplea para disminuir el tiempo de
latencia. Al aumentar el pH de la solucin
aumenta la proporcin de frmaco en
forma bsica, no inica, mejorando la tasa
de difusin a travs de la membrana. El
bicarbonato tambin produce un aumento
de la PCO2, favoreciendo la accin. Los
resultados clnicos son tambin controver-
tidos, siendo ms eficaz con la lidocana
que con la bupivacana. Adems existe el
riesgo de precipitacin si el pH de la solu-
cin asciende por encima de 7. Adems, si
ANALES Sis San Navarra 1999, Vol. 22, Suplemento 2

la solucin contiene adrenalina, el incre-
mento del pH puede activar a sta. Debe
aadirse 1 ml de bicarbonato 8,4% por
cada 10 ml de lidocana o mepivacana y
0,1 ml de bicarbonato en cada 10 ml de
bupivacana.
Calentamiento
Los cambios de T influyen en el pKa
del frmaco, ya que un aumento de T dis-
minuye el pKa del anestsico local, con lo
que aumenta la cantidad de frmaco no
ionizado, con lo que disminuimos la laten-
cia y mejora la calidad del bloqueo.
Combinacin de frmacos
No se ha encontrado una asociacin
que haya demostrado las ventajas, incluso
hay asociaciones que son negativas como
la clorprocana con bupivacana, que resul-
ta un bloqueo de duracin menor. Con
lidocana y bupivacana el efecto es ligera-
mente superior. En ningn caso hay que
creer que la asociacin disminuye los efec-
tos txicos.
Encapsulacin
Se consiguen formas de liberacin ms
lentas, aunque son tcnicas que no estn
totalmente desarrolladas y requieren estu-
dios ms numerosos.
Embarazo
Hay una sensibilidad aumentado al
efecto de los anestsicos locales, tanto en
gestantes a trmino como en el primer tri-
mestre. Se sugiere que es debido a la pro-
gesterona, que puede sensibilizar las mem-
branas de las fibras nerviosas.
Taquifilaxia
Este fenmeno consiste en la disminu-
cin del efecto clnico de un frmaco con
las sucesivas reinyecciones obligando a un
aumento de la dosificacin y al acorta-
miento del intervalo de administracin.
Parece que est relacionado con cambios a
nivel del pH intracelular, aunque tambin
pudiera tener relacin con un edema peri-
neural, microhemorragias o irritacin de
las fibras nerviosas por la solucin anest-
sica. Otra explicacin pudiera estar en la
ANALES Sis San Navarra 1999, Vol. 22, Suplemento 2
FARMACOLOGA DE LOS ANESTSICOS LOCALES
sensibilizacin del sistema nervioso cen-
tral a partir de impulsos nociceptivos
repetidos.
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