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El mdico. El mdico
s

FORMACIN CONTINUADA DEL MDICO PRCTICO

Amiloidosis

La amiloidosis es una enfermedad La amiloidosis es una entidad consistente en la acumu-

crnica caracterizada por el lacin extracelular de fibrillas proteicas que muestran
depsito en diversos rganos y una birrefringencia a la luz polarizada con la tincin del
rojo Congo. Dicha enfermedad se debe a un trastorno
tejidos de protenas fibrilares
del metabolismo de las protenas en el que se produce
y por ello cursa con clnica variable. el depsito extracelular de un material proteico fibrilar
Para el diagnstico se debe tener (amiloide) que es el responsable de la insolubilidad de
sospecha clnica de la los depsitos amiloideos y de su resistencia a la diges-
enfermedad. El pronstico suele tin proteoltica. El amiloide ocasiona de forma progre-
ser sombro, especialmente en la siva el fracaso lento y gradual del rgano afecto.
forma primaria, a pesar de los
avances teraputicos actuales. Clasificacin
Se han propuesto mltiples clasificaciones de la amiloi-
dosis en funcin de la presencia o no de patologa sub-
F. L. Lado Lado, M. J. Ferreiro Regueiro,
B. Cabana Gonzlez, V. Dez Dez, yacente, de la localizacin histolgica del depsito de
S. Maceda Vilario y J. R. Antnez Lpez* amiloide, del patrn de distribucin por rganos y del
Servicios de Medicina Interna y tipo de protena depositada: AL en las amiloidosis pri-
*Anatoma Patolgica. Complejo Hospitalario marias y AA en las amiloidosis secundarias. Atendien-
Universitario de Santiago.
Departamento de Medicina. do a la presencia o ausencia de enfermedad subyacente
Universidad de Santiago de Compostela. y al tipo de protena depositada (tabla 1), las clasifica-
mos en :

Amiloidosis primaria (AL)

En este apartado incluimos la amiloidosis primaria, en
la que no existe enfermedad acompaante, y la asociada

TABLA 1
Clasificacin de la amiloidosis segn la presencia
o ausencia de enfermedad subyacente y el tipo
de protena depositada

Amiloidosis AL
Amiloidosis primaria
Amiloidosis asociada a mieloma mltiple
Amiloidosis AA
Amiloidosis secundarias
Formas biliares o hereditarias
Fiebre mediterrnea familiar
Sndrome de Muckle-Wells
Amiloidosis beta-2-microglobulina (asociada
a hemodilisis)
Amiloidosis por depsito de transtirretina
Amiloidosis senil sistmica
Polineuropata familiar portuguesa

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Formacin continuada del mdico prctico. Amiloidosis

s

a mieloma mltiple o a otras discrasias sanguneas co- la proteinuria uno de los primeros datos sospechosos,
mo, por ejemplo, la macroglobulinemia. que en algunos casos puede seguirse o acompaarse de
Estos casos suelen acontecer en edades medias avanza- insuficiencia renal. Resulta menos frecuente que los
das, con preferencia en varones, y la mayora de ellos sntomas iniciales radiquen en el aparato gastrointesti-
presentan un mieloma mltiple, una inmunoglobulina nal (diarreas y/o malabsorcin) o cardiocirculatorio.
monoclonal (en suero, orina o ambas) o una plasmoci-
tosis en mdula sea. Los sntomas ms frecuentes son Formas familiares o hereditarias
astenia y prdida de peso junto a otra clnica diversa se- Dentro de este grupo se encuentra la fiebre mediterr-
gn el rgano afecto. nea familiar que es la ms importante en nuestro medio,
con primaca en varones jvenes y una transmisin
Amiloidosis AA autosmica recesiva (aunque no siempre se encuentran
antecedentes familiares). En el aspecto clnico se pue-
En este grupo se engloban las amiloidosis secundarias, den observar edemas maleolares secundarios a la afec-
es decir, aquellas originadas en el seno de otra enferme- cin renal, ocasionalmente diarrea y/o vmitos, as co-
dad, las formas familiares o hereditarias como la fiebre mo visceromegalias (hepatomegalia y esplenomegalia).
mediterrnea familiar y el sndrome de Muckle-Wells o En cuanto al sndrome de Muckle-Wells o nefropata
nefropata amiloide familiar. amiloide familiar se define como una enfermedad infla-
matoria hereditaria que cursa con episodios de fiebre,
Amiloidosis secundaria dolor abdominal, urticaria y artritis, y que en su evolu-
Esta forma de amiloidosis se relaciona con enfermeda- cin se complica con afectacin multiorgnica, incluida
des crnicas de tipo infeccioso (como la tuberculosis, la participacin renal, por amiloidosis tipo AA.
las bronquiectasias, la lepra, etc.), neoplsico (como el
hipernefroma y la enfermedad de Hodgkin) e inflama- Amiloidosis beta-2-microglobulina
torio (tabla 2). Con respecto a la amiloidosis secundaria Se trata de la amiloidosis asociada a hemodilisis que en
ligada a la patologa reumtica, la artritis reumatoide pocas ocasiones produce manifestaciones clnicas. En
ocupa el primer lugar, seguida de la espondilitis anqui- estos casos la afeccin sistmica es poco llamativa, con
losante, sndrome de Reiter, artropata psorisica, enfer- prevalencia en intestino y corazn. Aunque este tipo de
medad inflamatoria intestinal, artritis crnica juvenil, amiloidosis tiene gran tendencia por estructuras del apa-
enfermedad de Behet, lupus eritematoso sistmico, etc. rato locomotor (es frecuente la aparicin de fracturas del
Habitualmente aparece tras varios aos de evolucin cuello femoral por infiltracin trabecular), estos pacien-
con predominio entre la cuarta y sptima dcada de la tes tienen muchas posibilidades de afectacin extraarti-
vida. La sintomatologa inicial es inespecfica, siendo cular que excepcionalmente dan clnica debido a que no
llevan el tiempo de evolucin suficiente.
TABLA 2
Enfermedades asociadas a la amiloidosis secundaria Amiloidosis por depsito de transtirretina
Dentro de este grupo citamos a la amiloidosis senil sis-
Enfermedades inflamatorias crnicas tmica y la polineuropata familiar portuguesa. Esta l-
Artritis reumatoide tima se caracteriza por tener antecedentes hereditarios
Espondilitis anquilosante con un patrn autosmico dominante y que sucede an-
Artropata psorisica
Artritis crnica juvenil tes de la tercera o cuarta dcada de la vida. La clnica
Lupus eritematoso sistmico ms sugestiva es la polineuropata sensitiva y el mtodo
Polimiositis diagnstico empleado es la biopsia del nervio perif-
Sndrome de Reiter rico.
Enfermedad inflamatoria intestinal
Sndrome de Behet
Enfermedades crnicas de tipo infeccioso
Clnica
Bronquiectasias Las manifestaciones clnicas son variables y dependen
Tuberculosis del rgano o tejido infiltrado de amiloide (tablas 3 y 4).
Lepra
Osteomielitis
A continuacin comentamos los aspectos clnicos ms
Fiebre mediterrnea familiar destacados en funcin del rgano o tejido afectado.
lceras de decbito
Neoplasias Amiloidosis renal
Hipernefroma
Enfermedad de Hodgkin
Es una localizacin muy frecuente tanto en la amiloido-
sis secundaria (AA) como en la primaria (AL), por lo

138 Medicina Integral, Vol. 36, Nm. 4, Septiembre 2000

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s

TABLA 3
Manifestaciones clnicas principales en la amiloidosis
primaria

Insuficiencia renal
Alteraciones cardiovasculares
Neuropata perifrica
Enfermedad heptica

que carece de especificidad (fig. 1). La afectacin renal

puede oscilar entre un cuadro de proteinuria leve y una
nefrosis florida. Clnicamente, en todos los casos se
observa proteinuria acompaada o no de un sndrome
nefrtico y, en ocasiones, hematuria que suele ser debi-
da a infiltracin de las vas urinarias inferiores (urter,
vejiga, etc.). La aparicin de edemas es habitual, y re-
sulta poco usual la hipertensin, a excepcin de la ami-
loidosis crnica. En la amiloidosis AA se produce una
aparente recuperacin de la funcin renal al tratar la en-
fermedad causal. En la actualidad tanto el uso de he-
modilisis crnica como el trasplante son tiles en el
tratamiento final de la amiloidosis renal, mejorando
claramente el pronstico.
Amiloidosis cardaca
Es importante en la amiloidosis tipo AL y en la amiloi-
dosis hereditaria familiar; sin embargo, es poco comn
en las formas secundarias y, aunque en stas puede apa-
recer, los depsitos son pequeos y no suelen causar dis-
funcin miocrdica. El amiloide se acumula, principal-
mente, en el miocardio, pero puede existir participacin
de otras estructuras como el endocardio, las vlvulas y el
pericardio (figs. 2 y 3). La forma de presentacin ms
habitual en la clnica es la de una insuficiencia cardaca
que se acompaa de disfuncin sistlica. El tratamiento
resulta poco efectivo, ya que estos pacientes, adems de
presentar defectos de conduccin y arritmias con cierta
frecuencia, parecen ser especialmente sensibles a la di-
gital (por lo que su administracin debe utilizarse con
Fig. 1. Presencia de material amiloide en paredes de vasos rena-
les. HE 200.
mucha prudencia). La evolucin suele ser rpida, con
un pronstico sombro para el paciente. Otras formas de
presentacin incluyen la de una cardiopata restrictiva
con signos de insuficiencia cardaca derecha y altera-
ciones del ritmo cardaco y de la conduccin que pue-
den dar lugar a muertes sbitas.
En cuanto a las pruebas complementarias, las principa-
les alteraciones electrocardiogrficas consisten en un
complejo QRS de bajo voltaje y anomalas en la con-
duccin auriculoventricular e intraventricular que pue-
den causar diferentes grados de bloqueo cardaco. En el
ecocardiograma se observa un aumento simtrico de la
pared ventricular izquierda, hipocinesia y disminucin
de la contraccin sistlica con engrosamiento del tabi-
que interventricular y de la pared posterior del ventrcu-
lo izquierdo, siendo la cavidad ventricular izquierda de
tamao normal o pequeo. La ecocardiografa bidimen-
sional muestra un moteado granular en la estructura
de las paredes, pero lo ms normal es el aspecto de una
miocardiopata hipertrfica con hipertrofia septal asi-
mtrica. La gammagrafa con 99Tc suele ser positiva, y
la intensidad de la fijacin est en relacin con el grado
de infiltracin cardaca. Incluso dicha prueba puede

TABLA 4
Presentacin clnica en la amiloidosis secundaria

Proteinuria/insuficiencia renal
Diarrea/vmitos/malabsorcin
Parestesias/sndrome del tnel carpiano
Hepatomegalia
Adenopatas
Edemas maleolares
Astenia/anorexia/adelgazamiento
Disnea
Polidipsia/poliuria
Fiebre
Lipotimias
Melenas Fig. 2. Amiloidosis cardaca con presencia de material amorfo
eosinfilo en paredes vasculares e intersticio. HE, 200.

F. L. Lado Lado et alAmiloidosis 139

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s
Fig. 3. Amiloidosis cardaca. Rojo Congo 200.
mostrar fijaciones precoces antes de que el electrocar-
diograma o el ecocardiograma sean anormales.
Amiloidosis del tubo digestivo
La afeccin anatmica del tubo digestivo es frecuente en
todos los tipos de amiloidosis, de ah la importancia de la
biopsia rectal en el diagnstico de la enfermedad. Es de-
bido a la afectacin directa del aparato gastrointestinal o
de la infiltracin amiloide del sistema nervioso autno-
mo. Las manifestaciones clnicas son ms raras, desta-
cando la afectacin lingual que es propia de la amiloido-
sis primaria (en torno a un 20%) o de la amiloidosis que
acompaa al mieloma mltiple. Cursa con macroglosia
(que puede protuir y dificultar la alimentacin y el ha-
bla), y cuando la lengua no est aumentada de tamao
puede presentar rigidez y dureza a la palpacin. La loca-
lizacin esofgica se presenta con disminucin del pe-
ristaltismo y disfagia. La infiltracin del estmago da
lugar a cambios en la motilidad, hemorragias y aclorhi-
dria, pudiendo simular un carcinoma gstrico. A nivel
del intestino delgado se pueden producir alteraciones
clnicas y radiolgicas de carcter obstructivo y en algu-
nos casos se evidencia un sndrome de malabsorcin.
Tambin se han descrito en este contexto hemorragias,
oclusiones, perforaciones o necrosis isqumicas.
Amiloidosis heptica
La afectacin heptica es frecuente; sin embargo, las al-
teraciones de la funcin heptica suelen ser escasas y
aparecen en las fases tardas de la enfermedad. Comien-
za con sintomatologa inespecfica, hepatomegalia y li-
gera elevacin de las enzimas de colestasis. No obstan-
te, se han registrado casos de colestasis intraheptica
intensa en aproximadamente un 5% de pacientes con
amiloidosis primaria. La hipertensin portal y la insufi-
ciencia heptica aguda grave son excepcionales, aunque
pueden producirse ocasionalmente con un pronstico
sombro.
140 Medicina Integral, Vol. 36, Nm. 4, Septiembre 2000
Amiloidosis del sistema nervioso perifrico
La localizacin amiloide en el sistema nervioso autno-
mo es comn, siendo responsable de alteraciones diges-
tivas (acalasia esofgica, diarreas) y de neuropatas pe-
rifricas (incapacidad para sudar, hipotensin arterial,
paresia vesical, pupila de Adie e impotencia). General-
mente, los pares craneales estn respetados con exclu-
sin de los que se relacionan con reflejos pupilares.
Dicha clnica aparece casi exclusivamente en las ami-
loidosis AL y en la asociada a hemodilisis. El sndro-
me del tnel carpiano es la manifestacin clnica ms
importante. Algunos casos de amiloidosis heredofami-
liar, como la polineuropata familiar portuguesa, pue-
den cursar con polineuropata progresiva de miembros
inferiores, con especial afectacin de la sensibilidad
trmica y dolorosa.
Diagnstico
Para realizar el diagnstico de la enfermedad se debe
sospechar su existencia y as en pacientes con procesos
crnicos predisponentes (artritis reumatoide, tuberculo-
sis, etc.) que desarrollan proteinuria, hepatomegalia, es-
plenomegalia, malabsorcin o cardiopata es obligado
descartar una amiloidosis secundaria. La amiloidosis
sistmica primaria hay que tenerla presente en cual-
quier persona con un proceso infiltrativo difuso, no in-
flamatorio, con afectacin de tejidos mesenquimatosos
o parenquimatosos. Adems, en cualquier sndrome he-
redofamiliar con neuropata perifrica, nefropata o car-
diopata es necesario contemplar el diagnstico de ami-
loidosis.
El diagnstico se basa en la biopsia de aquellos rganos
en los que aparecen datos de sospecha de infiltracin
amiloidea. Si ello no pudiera realizarse, lo ms adecua-
do es la biopsia-aspiracin de la grasa subcutnea ab-
dominal o una biopsia rectal (que suele ser positiva en
el 75%-85% de los casos) cuya toma debe incluir una
muestra de tejido submucoso adecuado. Posteriormente
todas las muestras obtenidas se tien con rojo Congo y
bajo el microscopio de luz polarizada se aprecia una
birrefringencia verde manzana caracterstica. Con el fin
de diferenciar el amiloide AA del no-AA se desarroll
la tcnica histolgica del permanganato potsico.
La inmunohistoqumica es el mtodo ms especfico
para distinguir los tipos de amiloidosis. El ms emplea-
do es el de la inmunoperoxidasa utilizando antisueros
marcados contra los distintos tipos de protenas amiloi-
des: anti-AA, anti-cadenas ligeras, anti-prealbmina,
anti-beta-2-microglobulina, etc.
El anlisis proteico es un procedimiento para clasificar
las amiloidosis segn la secuencia de aminocidos de la
cadena proteica. Un nuevo mtodo, que permite valorar
la extensin de la amiloidosis, consiste en marcar con
123
I el componente P de la amiloide. Tambin se ha em-
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s
pleado la beta-2-microglobulina marcada con 131I para
el diagnstico gammagrfico de extensin de la amiloi-
dosis tipo beta-2-microglobulina.
Pronstico
La amiloidosis tiene una evolucin fatal en un plazo de
pocos aos. Habitualmente, la causa de la muerte suele
ser la insuficiencia cardaca o renal, pero tambin es
muy frecuente la muerte sbita, presumiblemente por
arritmias. A veces el fallecimiento es consecuencia de
hemorragia gastrointestinal, insuficiencia respiratoria,
insuficiencia cardaca incoercible o infecciones super-
puestas.
En la amiloidosis AA el pronstico depende de la en-
fermedad subyacente, cuyo tratamiento puede dar lugar
a la regresin, en general ms clnica que histolgica,
del proceso. Se han visto casos de amiloidosis secunda-
ria a infecciones potencialmente curables, como la osteo-
mielitis o la tuberculosis que, tras el tratamiento ade-
cuado, presentaron mejora clnica notable.
La amiloidosis generalizada expone una supervivencia
media, en la mayor parte de las series, de uno a cuatro
aos, aunque algunos pacientes con amiloidosis han
permanecido con vida de cinco a diez aos o ms.
Cuando la amiloidosis est asociada a mieloma mlti-
ple, el pronstico es muy sombro y la esperanza de vida
se encuentra en torno a los seis meses.
Tratamiento
No existe un tratamiento especfico para ninguna de las
formas de amiloidosis. Los principales objetivos son
disminuir el estmulo crnico que produce el depsito
de amiloide, inhibir la sntesis y la acumulacin extra-
celular de los filamentos proteicos y facilitar la lisis o
movilizacin de los depsitos de amiloide.
El tratamiento de la amiloidosis AL es poco satisfacto-
rio. Se emplean frmacos alquilantes eficaces contra
procesos proliferativos como el mieloma mltiple; no
obstante, estos frmacos pueden producir depresin de
la mdula sea, y se han observado casos de leucemia
aguda en enfermos tratados con melfaln.
La colchicina tambin resulta un frmaco prometedor,
pues previene la liberacin de la protena AA srica en
los neutrfilos cultivados y su sntesis por los hepatocitos.
Se ha demostrado su utilidad, en dosis bajas continuas,
para disminuir los brotes peridicos de fiebre mediterr-
nea familiar y para evitar la aparicin de la amiloidosis
renal de la misma.
En la amiloidosis beta-2-microglobulina el uso de
membranas ms permeables (polisulfona, poliacriloni-
trilo) parece disminuir la incidencia de manifestaciones
musculoesquelticas; sin embargo, el tratamiento ideal
es el trasplante renal.
En estudios recientes se comprob en una serie de 100
pacientes con amiloidosis AL que la supervivencia se
incrementaba en aquellos enfermos tratados con predni-
sona (0,8 mg/kg), melfaln (0,15 mg/kg) y colchicina
(1,2 mg/kg) frente a los tratados slo con colchicina. En
otra serie de 220 pacientes con amiloidosis AL result
ms efectiva (con aumento de supervivencia) la asocia-
cin de melfaln y prednisona en comparacin con el
tratamiento de colchicina sola. Es importante destacar
que en este tipo de amiloidosis (AL) se han propuesto
otras alternativas teraputicas como el empleo de agen-
tes quimioterpicos a dosis elevadas e incluso el tras-
plante celular. Sin embargo, es difcil valorar la eficacia
de los tratamientos, y en distintos centros se estn ha-
ciendo estudios en este sentido.
Con respecto a la amiloidosis secundaria (AA) el trata-
miento se basar fundamentalmente en el de la enfermedad
responsable adems de las medidas pertinentes correctoras.
Bibliografa recomendada
Cohen AS, Rubinow A, Anderson JJ, Skinner M, Mason JH, Libbey A,
Kayne H. Survival of patients with primary (AL) amyloidosis. Col-
chicine-treated cases from 1976 to 1983 compared with cases seen
previous years (1961 to 1973). Am J Med 1987; 82:1.182-1.190.
Comenzo RL, Vosburghh E, Falk RH, Sanchorawala V, Reisinger J,
Dubrey S, et al. Dose-intensive melphalan with blood stem-cell sup-
port for the treatment of AL (amyloid light-chain) amyloidosis: sur-
vical and responses in 25 patients. Blood 1998; 91:3.662-3.670.
Cuisset L, Drenth JP, Berthelot JM, Meyrier A, Vaudur G, Watts RA,
et al. Genetic linkage of the Muckle-Wells syndrome to chromosome
1q44. Am J Human Genetic 1999; 65:1.054-1.059.
Fiter Areste J, Nolla Sol JM, Vaquero C, Valverde Garca J, Roig Es-
cofet D. Amiloidosis secundaria a la artritis reumatoide. Estudio clnico
de una serie de 29 casos. Ann Med Interna (Madrid) 1999; 16:615-619.
Garca Morn JI, Cascante Barat A, Aldmiz Oliva H. Amiloidosis sis-
tmicas: estudio clnico patolgico de 69 casos. Rev Clin Esp 1992;
191:181-186.
Gertz M, Kyle RA. Hepatic amyloidosis (primary [AL], inmunoglo-
bulin light chain): the natural history in 80 patients. Am J Med 1988;
85:74-80.
Gertz M, Kyle RA. Secondary systemic amyloidosis. Response and
survical in 64 patients. Medicine (Baltimore) 1991; 70:246-256.
Gilmore JD, Hawkins PN, Pepys MB. Amyloidosis: a review of re-
cent diagnostic and therapeutic developments. Br J Haematol 1997;
99:245-256.
Hawkins PN. Diagnosis and treatment of amyloidosis. Ann Rheum
Dis 1997; 56:631-633.
Hawkins PN, Lavender JP, Pepys MB. Evaluation of systemic amy-
loidosis by scintingraphy with 123 I-labelled serum amyloid P com-
ponent. N Engl J Med 1990; 323:508-513.
Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ,
Therneu TM. A trial of three regimens for primary amyloidosis: col-
chicine alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone
and colchicine. N Engl J Med 1997; 336:1.202-1.207.
Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ,
Therneau TM. Long-term survival (10 years or more) in 30 patients
with primary amyloidosis. Blood 1999; 93:1.062-1.066.
Martnez Vzquez JM, Pigrau C, Ocaa I, Muiz R, Capdevilla JA,
Ribera E. Valoracin clnica de 66 casos de amiloidosis secundaria.
Med Cln (Barc) 1985; 85:350-355.
Rubinow A, Koff R, Cohen A. Severe intrahepatic cholestasis in pri-
mary amyloidosis. A report of four cases and a review of the literatu-
re. Am J Med 1978; 64:937-946.
Skinner M, Anderson JJ, Simms R, Falk R, Wang M, Libbey CA, et
al. Treatment of 100 patients with primary amyloidosis: a randomy-
zed trial of melphalan, prednisone and colchicine versus colchicine
only. Am J Med 1996; 100:290-298.
F. L. Lado Lado et alAmiloidosis 141