we Farmacologia médica y en esquemas www.el12cirujano. blogspot.com cTh Servicios Bibliograficos S.A,cos antiepilépticos 56 08 uilzados en la enfermedad de Parkinson 58 nacos antipsicdticos (neurolépticos) 60 05 utilizados en fos trastornos afectivos: antidepresivos 62 Analgésicos opiaides 64 Férmacos ullizados en las nduseas y el vértigo (antiemeéticos) 66 6 Férmacos que actian en la unign neuromuscular 18 Abuso de firmacos y dependencia de drogas 68 7 Sistema nervioso auténomo 20 32. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) 70. 8 Pérmacos autonénicos que atdan en a sinapsis 38 Contcosteroides 72 colinleas 22 34 Hormones sexuales y famacos relacionados 74 9. Plesnacos que actian sobre el sistema simpatico 24 35 Tiroides y férmacos antitroideos. 76 10 Farnacologia ocular 26 36. Agentes antiiabéticas 78 11 Asma, febre det heno y enafilasia 28 37 Pérmacos antibacterianos que inhiben la sintesis de écidos 12 Pinmacos que actan sobre el act gastrointestinal: ‘nucleicos: sulfonamidas,imetoprima, quinolonas y 1. Uleea péptca 30 pitroimidazoles 80 13. érmacos que acian sobre el rato gastrointestinal 38 Féemacos ntibacteranos que inhiben Ia sintesis de fs pared 1 Motiidad y & 32 celular: penicilina, efalosporinas y vancomicina 82 4 Pirmacos que actéan sobre el én: diuéticos. 34 39 Férmacos antibactetianos que inhiben la sintesis protec: aminogluessidos,tetracictinas, macetidos y eloranfenicol 84 15. Parmacos utilzatos en ia hipertension 36 40 Férmacos antimicsticos y antivrales 86 16 Finnacos utilizados en fa angina de pecho 38 AL Pérmacos que actin sobre los parisites: [, Helmintos 17 Firmacos antiarimicos 40 (gusanos) 88 18 Farmacos utilizados en Ia insuficiencia cardiaca GQ) 42 Férmacos que stan sobre los parisitos: I, Protozoos 90 19. Farmacos wilizados para modifica la coagulacién sanguinea 44 3_‘Féanacos usados en el cdncer 92 20 Pérmacos que reducen los lipidos 46 44 Tntoxicacién 94 21 Agentes utilizados en las anemias 48 45 Reacciones adversas alos érmacos 96 22 Neurotransmisores centrates 50 Indice alfabéticn 981, Introduccién: Principios de accidn de los farmacos www.el12¢irujano.blogspot.com Sustancias A Trminacionos “Aigunos Hormone transmisoras~ nervosa farmacos inhiben Célula < ENDOGRINAS ‘cticoina giarcitar Inutina Norepinetrina jocrina Levotroxina Dopamina Captaciin del Cortisol Serotonina Aldosterona ‘ako raminobutieo t Testosterone (GABA) Sintesis Estradiol Gbiamato | Locates dc Ninvesraiento ‘Histamina Sorotonina (HT) ‘algunos Prostagiandinas Posos téemacos farmacos| 0 bloquean la inactivacién ‘aumontan ‘dol transmisor Ineracion s BLOGUEADORES.. {Muchos térmacos es DELARECAPTAGION. ‘activan (agonistas) 0 Sango "Antidepresivos _bloquean (antagoristas) ticieleos I recepiores ‘whisinores LYS MERE fowaat LS Anticolinesterasas ‘Algunos férmacos inhiben| los procesos de transports ‘CANALES IONIGOS Canales de Cat ‘Algunos farmacos inhiben enzimas Acetilotnesterasa (Bloqueadores de los ‘Anhidrasa carbénica canals die calcio) ‘Monoaminooxdasa Canales de Nat CCictooxigenasa (Anestésicos locales) TRANSPORTE ACTIVO Nata ATPasa «°° (Giucbsidos cariacos) Fosfotacion =| Proteina-cinasas ‘de canales cenzimaticos, otras pioicinas ©» Respuesia celular La farmacologta médica es Ia ciencia de las sustancias qulmicas que produce como resultado Ia contraccién muscular. Las sustancias (Catmacos) que interactian cone) cuerpo humano. Estas ineracciones _ quimicas(p. ej la acetilcolina) o tos farmacos que activan receptores se dividen en dos clases: Y generan una respuesta se denominen agonistas. Algunos fémacos, + farmacodinamia, el efecto del fiemaco sobre el organismo. y Namados antagonistas (C-), se combinan con receptotes, pero no + farmacocinética, modo como el organismo afecta el féemaco alo los activan, Los antagonistas reducen la probabilidad de que a sustan- largo del tiempo (es decir absorci6n, distibucién, metabolismo y ex- cia transmisora (u otro agonista) se combine con el receptor y por lo cexecin. tanto disminuyen o bloguean su accisn En la figura se muestran Jos modos més comunes por los cuales un _La activaci6n de los receptores por un agonista u hormona se aco- farmaco puede producir sus efectos. Un pofado de farmacos (p. ¢j..€l pla a la respuesta fisiolégica 0 bioquimice mediante mecanismos de carb6nactivado, los diuréticos osméticos) actian en virtud de sus pro- _transducci6n (parte inferior de ta figura), que a menudo (pero n0 siem- piedades fisicoquimicas; esto recibe e] nombre de accién farmacolégi- pre) involucran moléculas Hlamadas “segundos mensajeros” (HEED. a no especifica, Alguitos férmacos actian como falsos sustratos 0 La interaccin entre un férmaco ¥ el sitio de unidn del receptor inhibidores de ciertos sistemas de transporte (abajo, derecha) 0 de depende de la complementariedact 6 “ajuste” de las dos moléculas. enzimas (abajo, izquierda). La mayoria de los farmacos, sin embargo, Canto més preciso seaelajuste mayor el nero de enlaces (por lo producen sus efectos al actuar sobre moléculas proteicas especificas general, no covalentes), ms intensas serdn las fuerzas de traccin y ‘que habitualmente se localizan en la membrana celular. Estas protef- mayor sera a afinidad del firmaco por el receptor. La capacidad del nas se Ilaman reeeptores (2) y normalmente responden a sustancias _frmaco de combinarse con un tipo particular de receptor se Nama ‘quimicas end6genas del organismo. Estas sustancias son transmiso-_espeeificidad, Ningiin farmaco es en verdad espeeitieo, pero muchos res sindpticos (arriba, izquierda, ) uhormonas (arriba, derecho, @). tienen una accién relativamente selectiva sobre un tipo de receptor. Por ejemplo, la actitcolina es una sustancia transmisora liberada por Los femacos se preseriben para lograr un efecto terapéutice, pero las termingefones de las motoneuronas y que. al activar los receptores _@ mentido generan efectos indeseables adicionales (cap. 45), desde fen el misculo esquclético, inicia una secuencia de acontecimientos _triviales (p. ej. nduseas leves) hasta mortales (p. ej, anemia aplésica).Recepto Son moléculas proeicas normalmente activadas por transmisores 0 por hormonas. Recientemente se clonaron muchos receptores y se de {erminaron las secuencias de sus aminosecidos. Los cuatro tipos princi pales de receptores son: 1, Canales operados por agonistas (ligandos), consituidos por sub- unidades proteicas que forman un poro central (pe, receptor nicoti. nico, cap. 6; receptor de} dcido aminobutitico [GABA], cap. 24), 2, Receptores acoplados a proteinas G (véase més adelante), que forman una familia de receptores con siete hélices (dominios) que atra- \iesan Ia membrana. Se vinculan (por lo general) con respuestas fisio- \égicas por medio de segundos mensajeros. ‘3. Receptores nucleares para hormonas esteroideas (cap. 34) y hor- ‘monas tiroideas (cap. 35), que se encuentran en el nicleo celular y regulan la transcripei6n y, por lo tanto, la sintesis de proteinas. 4. Receptores unidos a una einasa, los enales son receptores de superficie que posesn (por lo general) actividad intrinseca de trosina- >). Este proceso de absorcién es afecta- do por varios factores (izquierds), pero por lo general es proporcional a.[a liposolubilidad del firmaco. De este modo se favorece la absor- ‘cin de moléculas no ionizadas (B) debide a que son mucho més fipo- solubles que las ionizadas (BH), que estén rodeadas por una “capa” de moléculas de agua. Los férmacos se absorben principalmente en él Intestino delgado debido a su mayor superficie, Esto se cumple hasta con los acidos débiles (pe. la aspirina), que no estin jonizados en el medio deido (HCI del estémago. Los farmacos absorbidos en el tracto gastrointestinal ingresan en la circulacién portal (izquierda, EZ) y algunos son extensamente metaboli2ados cuando atraviesan el higado (metabolismo de primer paso). Los firmacos que son suficientementeliposolubles como para ab- sorherse prontamente por via oral se dstribuyen con rapidez por todos los compartimientos acuosos del organismo (O). Muchos frmacos circulan unidos de manera laxa ala allimina plasmitica, y se estable- ‘ce un equilbro entre el femaco unido (PB) y el férmaco fibre en el plas- ‘ma (B). El firmaco unido alas protefnas plasméticas queda confinado cen el sistema vascular y no puede ejercer sus acciones farmacolégicas Sil férmaco se administra por inyeeeién intravenosa, ingress en la circutacién y se distribuye con rapidez por los tejidos. Al tomar sucesivas muestras de sangre, se puede medirla caida de fa concentra- 12 ign plasmética del Férmaco Jo largo del tiempo (es decir, Ia velo dad de eliminacidn del férmaco) (derecha, gréfico superior). Con fre~ cuencia, la concentracicn cae répidamente al principio, pero después Ia velocidad de declinacién disminuye en forma progresiva. sta cu ‘va se dencmina exponencial y significa que en cualquier momento dado se elimina una fraccién constante del femaco por unidad de tiempo. Muchos farmacos presentan una caida exponencial de la con- centraci6n plasmitica debido a que ls velocidades con que operan Jos ppracesos de eliminacion det farmaco suelen ser ellas mismas propor Cionales a la concentracin de fémaco en el plasma. Esti involucra 4os los siguientes proceses: 1. Eliminacién con Ia orina mediante filtracin glomerular (dese- cha, [). 2. Metabolismo, por lo general en el higado. 3. Captacién porel higado y ulterior eliminacién con la bilis (linea Hens desde et higado). Un proceso que depende de la concentracién en cualquier mom to dado recibe el nombre de primer orden; la mayoria de tos férma- ‘cos muestran una cinética de eliminacién de primer orden. Si algin sistema enzimético responsable del metabolismo del féemaco se satu- rr, la cinética de eliminacién cambia a orden cero, es decir, la velo dad de eliminacién opera a valores constantes y no es afectada por un ‘aumento de Ia concentracién del farmaco (p. ¢., etanol, fenitoina).vi ion ‘admit s de adminisi Los flézmacos se pued (rar por va oral © parenteral (es decir, por una via no gastrointestinal), Oral. La mayoria de tos farmacos se absortven por esta via, la més ampliamente usada debido a su conveniencia. Sin embargo, algunos fixmacos (p. cj bencilpeniciing, insulins) son destruidas por el deide ‘las encimas gastrointestinales y deben administrarse por vi paren- teral Inyeccién intravenosa, El firmaco ingtesa directamente en la cit cculacida y sortea las barreras a a absorcisn, Se utiliza: + cuanda se requiere un efecto répido (p.¢)., furosemida en caso de edema pulmonar); + para una administracion continua (infusién); + para grandes volimenes, + para férmacos que provecan dao tisular local cuando se adminis: tran por otras vias (p. ej, férmacos eitot6xicos). Inyeccién intramuscular y subcuténea. Los firmacos en solu- cin acuosa por lo general se absorben con bastante rapidez, pero la absorcién puede retardarse administrando el firmaco en forma de és. (er (p. ¢j. preparados de neurolépticos de liberacién lenta; cap. 27), tras vias incluyen la inhalatoria (p.ej., anestésicos volatiles, al- _gunos farmacos usados en el asma) y la s6pica (p.¢}.,ungtientos). Las administeaciones sublingual y rectal eluden [a cieculaciéa portal, y los preparads sublinguales son particularmente valjosos para admi trar farmacos sujetos a un elevado metabolism de primer paso. Distripucién y exerecion 1 farmaco se distrihuye por ef organismo cuando aleanza la circu lacién. Debe penetrar a continuacién en Jos teidos para actus ‘yp (vida media) es el tiempo que tarde la concentraciéa sanguinea, del farrmaco en caer a la mitad de su valor original (derecha, gréfico superior). La medicidn del typ permite calcular la constante de elimi- icin (K) a partir de la formula 9 Kye t Kes i faceidn de férmaco presente en cualquier momento que sexia climinaéa por uaidad de tiempo (p.e). Ky = 0,02 mint significa gue se climina el 2% del férmaco presente eu un minuto) ‘La eurva exponencial de la concentracién plasmtica (C,) en fe id del tiempo (1 se expresa por Cy= Cg ekett donde Cy = concentracién plasmética aparente inicial. Aplicand lo- aritmos, la curva exponencial se puede transformar en una linea recta ims conveniente (derecha, grfico inferior) a partir de la cual se pue- den determinar fécikmente la Cy y ety Volumen de distribucién (Vp). Bs ol volumen apazente en que se distribuye el frmaco. Después de una inyeccién intravenosa, Un valor de Vp menor de 5 litros implica que el férmaco es retent do dentro del compartimiento vascular. Un valor menor de 15 littos indica que el érmaco estérestringi¢o al liquido extracclular, mientras que grandes voltimenes de distribucién (Vp > 15 1) sefialan que el farmaco se djsttibuye por toda cl agua corporal o bien se concentra en ciertos tejidos. El volumen de distribucién se puede wilizar para cal- colar fa depuracidn (clearance) de} férmaco. Depuracién (aclaramiento 0 clearance) es un concepto importan- te.en farmacocinética. Fs el volumen de sangre o plasma depurado de ‘éemaco por unidad de tiempo. La depuraciGn plasmética (Ci,) se ob- ‘ene mediante la relacién: Chy~ VoKa La velocidad de elimninacion = Cl, x Cy. La depuracién es la suma de os valores de depuracién individuales. Ast, Clp= Cl (depuracién metabélica) + Ch, (exerecién renal). La depuraci6n, pero a0 el fys. proporciona un indicio de Ja capacidad det higado y del rin para ‘eliminar los farmacos. Dosifieacién, Los valores de depuraci6n se pueden usar para plant ficar regimenes de dosificacién. Teéricamente, en un tratamiento Farmacolégico es necesario mantener una concentracién plasmética estable del Fitmaco (C;,.) dentro de margenes terapéuticos conocios, Elestado estable se alganza cuando Ia velocidad de ingreso del férma- con la circulacién sistémica (freeuencia de dosificacién) equipara la velocidad de eliminacién. Asi, frecuencia de dosificacién = CI Cp Esta ecuacién puede aplicarse a una infusién intravenosa porque la dosis toll ingresa en la circulacién a una velocidad conocida, Para la ‘administraci6n por vie oral, Is ecuaci6n es: Fx dosi ——— «= a,x 6, promedio intervalo entre dosis donde F = biodisponibitidad del firmaco, El valor fyq del Farmaco es til para elegir un intervalo entre las dosis que no produzca picos ex ccesivamente altos niveles t6xicos) ni valles demasiado bajos (niveles ineficaces) en la eoncentracién del férmaco. Biodisponibilidad es un término utilizado para describir 1a pro- porcisn del férmaco administrado que llega a la circulacién sistémica La biodisponibilidad es del 100% después de una inyeccién intrave nosa (F = 1), pero los farmacos por lo general se administran por via oral y la proporcién de la dosis que afcanza la circulaci6n sistémica varia para los diferentes farmacos y también de un paciente a otra. Los {rmacos sujetos a un alto grado de metabolismo de primer paso pue- ‘den ser casi inactivos cuando se los administra por via oral (p. ej. \winitrato de glicerlo, lidocaina). Excrecion La exerecién renal es responsable en time instancia de Ia elimi nacidn de la mayoria de los farmacos. Los firmacos aparecen en el filtzado glomerular, pero si son liposolubles son rdpidamente reabsor- bidos en los tibutos renales por difusién pasiva. La metabolizacién de ‘un férmaco a menudo produce un compuesto menos liposoluble, lo ‘que ayuda a la exerecién renal (véase cap. 4) La ionizacién de las bases y los écidos débiles depende del pHi det Jiquido tubular. La modificacidn intencional del pH urinario a veces es ‘itil para aumentar la excrecisn renal. Por ejemplo, la administracién dde bicarbonato alcaliniza la orina; esto ioniza la aspirina y la vuelve menos liposoluble y de esta manera se inczementa su velocidad de excrecién, Los cidos y las bases débiles son secretados activamente por el {abulo proximal. Las penicilinas se eliminan por esta via. Exerecién biliar. Algunos frmacos (p. ej, dietilestilbestro}) se cconcentran en la bilis y se excretan en el intestino, donde pueden reab- sorberse. Fsta citculaci6n enterohepatica inerementa la pesmanenci del rmaco en el oxganismo.4, Metabolismo de los farmacos Oxidacion dependienta del citocromo P-450 Induccién enzimatioa ‘Aigunos férmacos aumentan la Simtesis de enzimae (p.6}, los barbitiricos) ‘Aumartan a ‘metabolismo do clros fasmacos; pe} Farmacogentica Algungs perconas fenen ‘menos enzima (p. ¢}., 1OS- acetiladores lentos) HIDROXLACION DELNUcLEO AROMATICO Fenobarbital Propranote Fentoina antetamina Weararna N-DESALOUILACION, oxlaTIvA Motina ‘OxIDAGION INDEPENDIENTE. DEP-450 ‘Acrinoxidasa ‘Adrenalina (epinefrina) o—9 FINHCH, ——= NH, ROH:NH, ——= RCHO Reduccién Metacona Nalexona Hidrétisis Metabolto —+——» Conjugado FCO: ~~ R\COOH “ROH § ROONHR, = ROOOH + Fie Metabolismo do primer paso warfarina aniiconceptivos orales Productos Conjugado (hicroilos) \ormado por reactantes ‘endégenos) ‘IPOS DE CONUGADOS. Glucurénido Acetilo Glutation Excrecén ronal ‘Todos los férmacos administrados por via oral atraviesan el hiigado antos de pasar a fa crculacion sistsmica, Aigunos Se ‘metabolizan de modo tan completo que resuitan inactivos ‘cuando se administan por esa via (p.e}, idacaina, trintrato de gicerio) 1 metabolismo de los femacos tiene dos importantes efectos: 1. EI férmaco se vuelve més hidréfilo; esto agiliza su exereciin por el rin (derecha, C=) porque el metabotito menos liposoluble no fe reabsorbe con faciidad en ls tills renaes 2. Los metabolitos por fo general son menos activos que el fma- 0 del que proceden. Sin embargo, no siempre es asi pues a veces los :netabolitos son tan actvos como (o més actvos qs) el farme0 or nal, Por ejemplo, el diazepam (un ansiltico) se metaboliza «nordia- 2zepamy oxszepam, ambos activos, Las prodrogas son inactvas hata aq se metabolizan en el organismo y dan lugar a férmacos actives Por ejemplo, Is levodopa, un Farmaco aniparkinsoniano (cap. 26), s© retaboliza a dopamina: por su part, el firmaco hipotensor metidopa (cap. 15) se metaboliza a ocmettnorepinetina EL higado es el principal érgano para el metabotismo de fos féra- cosy particip en dos tipos generale de eaccién Reacciones de fase | ‘Comprenden la biotransformaci6n de un férmaco en un metabolito iis polar (lado izquierdo de la figura) al introdueir o desenmasearar ‘un grupo funcional (p. ¢j., -OH, “NH, -SED. Las oxidaciones son las reacciones mis comunes y son catalizadas por una importante clase de enzimas tlamadas oxidasas de furci6n mixta (citocromos P-4S0). La especificidad de sustrato de este com- plejo enzimético ¢s muy baja, por fo que puede oxidar Faemacos muy diferentes (ejemplos: izquienta, arriba). Otras reacciones de fase I son Jas reducciones (Izquierda, medio) y Ie hidrdtisis (izquierda, abajo) Reacciones de fase i Los fétmacos o Los metabolitos de fae I que.no son suficentemen- te polates para ser excretados répidamente por los rfiones se vuelven amis hidrfilos al conjugarse con compuestos endégenos ene higado (centro de la figura) “La administracion reiterada de alguaos férmacos (arriba) aumenta la sintesis del citocromo P-450 (induccién enzimatica), Esto incre- menta la velocidad del metabolismo de! frmaco inductor y también la 4e otros férmacos gue son metabolizados por la misma enzima (arriba, derecha). Por ef contrato, los féemacos a veces inhiben la actividad ‘enzimética micros6mica (arriba, EE y esto aumenta la accién de aquellos ffrmacos metabolizados por la misma enzinna (actiba, dere- ch, BD. ‘Adem de estas interacciones farmaco-férmaco, ef metabolismo de los frmacos puede verse influido por factores genéticos (Farma- cogendtica), la edad y algunas enfermedades, especialmente aquellas que afectan el higadormacos ‘Unos pocos férmacos (p. ej, galamina, cap. 6) son muy polares porgue se hallan completamente ionizados a valores de pH fisiol6gi ‘cos, Estos Frmacos son poco metabolizados, silo son, y el cese de su. accién depende principalmente de Is excreci6n renal. La mayoria de los farmacos, empero, son muy lipéfilos y a menudo estén unidos a proteinas plasmiticas. Como el firmaco pido a protefnas no se filtra en el gloméculo onal y el Farmaco fibre vuelve a difundirse répida- ‘mente del tabula la sangre, estos Farmacos desarrollarian una accign muy prolongada si su eliminacién dependiera solamente de la excre- cin renal. Por lo general, los firmacos se metabolizan a compucstos ins polares, que son excretados con mayor facilidad por los riflones. Higado El principal érgano metabolizador de Farmacos es el higado, pero otros 6rganios, como el tracto gastoiatestinal y los pulmones, despie- gan una actividad considerable. Los férmacos administrados por via ‘oral por lo general se absorben en el intestina delgado e ingresan por ¢l sistema portal en el lgado donde pueden ser metabotizados en gran proporcion (pe. lidoeaina, eorfina propranolol) Esto se llama me tabolismo de primer paso, expresién que no se refiere solamente al metabolism hepdtico. La cforpeomazina, por ejemplo, es meteboliza- da en mayor medida en el itestino que en el higado. Reacciones de fase | ‘La feaces6n mas comin es Ia oxtdacién. Otas, relativamente poco frecuentes, son la reduccién y la hidr6lisis. Sistema microsémico de oxidasas de funcién mixta ‘Muchas de las enzimas involucradas en el metabolismo de los fis- ‘macos se hallan en ef reticulo endoplasmatico liso, que forma peque- fas vesiculas cuando el tejido ¢s homogeneizado. Estas vestculas pue- den aislarse por centeifugaci6n diferencial y reciben el nombre de “mii- cerocomas”. Las oxidaciones de férmacos én los microsomas incluyen Ja participacién del dinucteotidofosfato de nicotinamida-adenina (for- ‘ma reducida) (NAPA), el oxigeno y dos enzimas clave: 1) una flavo- proteina, NADPH-citoctomo P-450-reductasa, y 2) una hemoprotei- na, el eitocromo P-450, que acta como una oxidasa termine]. Existen rhumerosas isoformas de citocromo P-450 (CYP) con diferentes espe- cificidades de sustrato, aunque a menudo superpuestas, La mayor par- te del metabolismo de los farmacos por el higado esté a cargo de alre- dedor de media docena de isoformas de P-450, Merece recordarse et CYP3A4, pues melaboliza mas det 50% de los medicamentos. Reacciones de fase il Por lo general, tienen lugar en el higado y comprenden Ia conjuga- cin de un farmaco o de su metabolite de fase I con una sustancia cendégena, Los conjugados resultantes casi siempre son menos activos ¥¥ son moléculas polares que se excretan con facilidad por los rifiones, Factores que afectan el metabolismo de los farmacos Induccién enzimética ‘Alguinos farmacos (p. ej. fenobarbital, carbamazepina, etanol y, ‘especialmente, rifampicina) y contaminantes (p. ej., kidrocarburos ‘arométicos policiclicos en el humo del tabaco) aumentan la actividad 4e las enzimas metabolizadoras de los Farmacos. Los mecanismos no se aclararon, pero las sustancias quimicas afectan de algtin modo se- cuenciasespectficas del DNA y “ponen en marcha” la produccién de la enzima apropiads, que suele ser un subtipo de citocromo P-50, No todas las enzimas sujetas a induecién son mierosémicas. Por ejemplo, Ja alcohol-deshidrogenasa hepatica se localiza en e] citoplasma. inhibicién enzimatica La inhibici6n enzimtica puede provocar interacciones medicamen- ‘osas adversas. Estas tienden a producirse con mayor rapidez que las ‘que involucran induccién enzimatica pues suceden en cuanto el fr ‘maco inhibitorio aleanza una concentraci6n suficientemente alta como para competir con el farmaco afectado. Los farmacos pueden inhibir diferentes formas de citocromo P-450 y de ese modo afectar ‘nica mente el metabolismo de los farmacos metabolizados por esa iso- ‘enzima en particular. La cimetidina inhibe el metabotismo de varios farmacos potencialmente téxicos, como ta fenitofna, la warfarina y 1a teofilina, La eritromicina también inhibe el sistema del citocromo P- 450 y aumenta la actividad de la teofilina, la warfarina, fa carbs pina y Ia digoxina Polimorfismos genéticos Elestudio del mado como se ve afectada la acci6n de los férmacos por determinantes genéticos se Ilama farmacogenética. La respuesta a los fairmacos varia de un individuo a otro y, como las variaciones por lo general adoptan una distribuci6n gaussiana, se supone que el deter- rminante de la respuesta es multifactorial. Sin embargo, algunas re pulestas a férmacos presentan una variaci6n discontinua; en estos ca- sos la poblacién puede dividirse en dos 0 més grupos, lo cual sugiere polimortismo de un solo gen. Por ejemplo, cerca del 8% de la pobla- cin tiene expresién defectuosa de CYP2D6, isoforma de P-450 res- ponsable de la hidroxilacién de la debrisoquina. Estos malos hidroxi- adores presentan respuestas exageradas y prolongadas a farmacos ‘como el propranolol y el metoprolol (cap. 15), que experimentan un amplio metabolismo hepitico. Enzimas acetiladoras La N-acetilasa hepitica muestra polimorfismo genético. Cerca de! 50% de Ja poblaci6n acetila fa isoniazida (férmaco antituberculoso) rpidamente, mientras que el otro 50% la acetila con fentitud. La ace~ tilacida lenta se debe a un gen autostmico recesivo asociado con me- nor actividad de In N-acetilasa hepstica. Es mds probable que los ace- tiladores lentos acumulen ef férmaco y sufran reacciones adverse. Seudocolinesterasa plasmati ‘Cuatro genes separados para esta enzima concurren en un mismo locus. En muy pocos c3s0s (<1:2.500) se presenta una forma atipica de la enzima y esto extiende la duracién de la acci6n del suxametonio (on bloqueador neuromuscular de uso frecuente) de aproximadamente 6 minutos a 2 horas o més. Edad Las enzimas microsémicas hepaticas y fos mecanismos renales son limitados al nacer, especialmente en los bebés prematuros. Ambos sis- temas se desarrolian ripidamente durante las primeras cuatro semanas de vida. Hay varios métodos para calcular las dosis pedidteicas (véase British National Formulary) En los ancianos, el metabolismo hepatico de los farmacos puede haallarse reducido, pero es mucho més importante la declinacin de la funcidn renal. A los 65 afios aproximadamente, el indice de filtracién glomerular (IEG) disminuye en wn 30%, y cada afio que pasa cae un 1 02% mas (debido a la pérdida de céulas y al menor flujo sanguineo renal). Por lo tanto, las personas de edad avanzada necesitan dosis menores de muchos Firmacos que las personas més jovenes, especial- mente aquellos de accién central (p. ej, opioides, benzodiazepinas, antidepresivos), a los que los ancianos parecen volverse mas sensibles (por cambios desconecidos en el cerebro) Metabofismo y toxicidad de los farmacos En algunas ocasiones, los productos reactivos del metabolismo de las fairmacos son téxicos para varios érganos, especialmente para el higado. El paracetamol, un analgésico débil de uso generalizado, ex- perimenta normalmente glucuronidaci6n y sulfatscién. Sin embargo. {estos procesos se saturan con dosis altas ¥ el firmaco se conjuga en- tonces con glutation, Al agotarse el glutatiOn, se acumula un metabo- Tito hepatot6xico reactivo y potencialmente letal (cap. 44), 4K5. Anestésicos locales ‘Anestésicos locales: AMIDAS Lidocaina Prilocaina Ropivacaina 1 pcontecniontos Levobupivacaina ote normals Bupivecaina 8,4 EsTERES Cocaina Benzecaina =” Efectos del pH La mayoria do los anestésicos focales son bases debiies (8) B + Ht = BH (forma protonada) La propoxci6n relativa de las dos formas se jobtene por: + NE pH BH og = PK, P0847 or consiguiente, prodominan las motéculas ‘ontzadlas (10:1). Los anestésicos locales (arriba, izquietda) son fmacos uilizades para prevenir el dolor mediante la producci6n de un bloqueo reversi- ble de la conduccién a lo largo de las fibras nerviosas. La mayoria son bases débiles que existen principalmente en forma protonada al pi corporat (abajo, izquierda). Los frmacos penetran en el nervio en for- ma no ionizads (lipsfila) (agp), pero cuando se encuentran dentro det ‘ax6n se forman algunas moléculas ionizadas y estas bloquean los ea- nates de Na* _)impiden la generaciGn de potenciales de aceién (Granja inferior deta figura. ‘Todas las fibras nerviosas son sensibles a los anestésicos locales, pero por lo general as fibras de menor didmeteo son més sensibles que las fibras de mayor didmetro, Por esta raasn puede alcanzarse un blo- queo diferencial merced al cual se bloquean las fibras del dolor y autonémicas de menor didmetto, mientras se preservan las fibras de la sensibilidad téctil gruesa y del movimiento. Los anestésicos locales varfan mucho en su potencia, en la duracidn de su accin, en su toxic dad y en su capacidad para atavesar las membranas mucosas. Tos anestésicos locales deprimen otras tajdos excitables (pe. rmiocardio) si Ia concentraci6n sanguinea es suficientemente alta, aun que sus principales efectos sistémicos indeseables se ejercen sobre el sistema nervioso central. Lalidocatna es el agente de uso més generalizado, Actia con ma- 16 eet Canal de Nar ‘Canal de Na* anal cerrado abiorto Canal cerrado D080) (inactivado) (on 1 Elcanal so welve BH'S=B+H* — Benzocaina —_inactivo con Mayoria de fos | i caga)—_—potencial de repos ‘anestésicos Exterior yor rapidez y es axis estable que Ia mayorfa de los restantes anestési- ‘cos locales. Cuando se administra junto con epineftina, su accién dura cerca de 90 minutos. La prilocaina es similar a Ja lidocaina, pero se metaboliza més extensamente y es menos t6xica en dosis equipoten- tes, La bupivacaina tiene un comienzo de acci6a més lento (hasta 30, minutos), pero un efecto muy prolongado, de hasta 8 horas cuando se utiliza para bloqueos nerviosos. A menudo se Ia emplea para producit bloqueo epidural continuo durante el trabajo de parto. Es también el principal Farmaco usado para la anestesia raquidea en el Reino Unido. [La benzaeaina es un anestésico neulto, insoluble en agua y de baja poteacia, Se emplea exclusivamente para Ia anestesia superficial de tejidosno inflamados (p. e)., boca y faringe). Los agentes mis t6xicos, tetracaina y cocaina, tienen un uso restringido. La cocaina se utiliza primordialmente para provocar anestesia superficial cuando se desea sit accidn vasoconstrictora intrinseca (p. ej. em la nariz). Las gotas de tetracaina se empiean en oftalmologia para anestesiar la eGrnea, aun- ‘que son preferibles firmacos menos tSxicos como la oxibuprocaina y Ja proximetacaina, que prodacen menos sensaciones parzantes ini ciales, Pueden sobrevenir reacciones de hipersensibilidad con los anesté- sioos locales. especialmente en pacientes at6picns, y con mayor fre ‘cuencia con la procatna y otros ésteres del éeido p-amninobenzoico.Canales de Nat Los tejidos excitables poseen canales de Na* especiales operados ppor voltaj2, que consian de una gran subunidad a glicoprateica y a veces dos subunidades § més pequefias de funcién desconocida, La subunidad «tiene cuatro dominios idénticns, cada uno de los cuales contiene seis hélices or que cruzan la membrana (S1-S6). Las 24 héli- ces cilindricas se agrupan en forma radial en la monibrana para format tun canal central. Nose sabe con exactitud cOmo funcionan los canales ‘operados por volta, pero su conductancia (gNa*) se obtiene median- te Ia ecuacién gNa* = ZNa* m? h, donde @Na* es Ja maxima conduc: tancia posible ym y f son constantes de accién de compuerta que y en este punto, el potencial umbral, el ingreso de iones Na* despolariza atin més la membrana. Esto abre mas canales de Na*, fo cual genera ‘mayor despolarizacidn, que a su vez abre mas canales de Nat y asi sucesivamente. La veloz corriente de Na* hacia adentso despolariza rapidamente la membrana hacia e] potencial de equilibrio det Nat (aproximadamente +67 mV). A continuacién, Ia inactivacién de los ccanales de Na* y la continua salida de iones K* produce ta repolariza- cidn de Ia membrana. Finalmente, los canales de Na* recuperan su estado “excitable” normal y la bomba de Na* repone el K* perdido y extrae los iones Na* incorporados. Mecanismo de los anestésicos locales Los anestésicos locales penetran en el interior del axon en forma de bases libres liposolubles, Alli se forman las moléculas protonadas «que ingresan en fos canales de Na* y los aponan después de fi tun “receptor” (residuos de lahéice transmemrapal $6). Por elo, los anestésicos locales cuaternarios (completamente protonados) solo ac- {tan si son inyectados dentro del axon nervioso. Los agentes sin carga (p. ¢)., benzocaina) se disuelven en la memabrana, pero los eanales son bbloqueadios de un modo “todo o nada”. Por consiguiente, las molécu Jas ionizadas y las no ionizadas actin esencialmente de la avsma manera (es decir, fijandose a un “receptor” en los canales de Na°) Esto “bloguca” el canal, en gran medida al impedir le apertara de las compuertas h (es decir, al aumentar Ia inactivacin). A la larga, hay tantos eanoles inativados que su mimero cae por debajo del minimo necesario para que fa despolarizacin alcance el umbraly, como 20 se pueden generar potenciales de accidn, se produce el bloqueo nervioso. Los anestésicos locales son “dependientes del uso” (es decir, que el grado de bloqueo es proporcional ala frecuencia de estimulacién ner- viosa). Esto indica que ovando los canales de Nat estén abiectos, in- sresan més moléculas de farmaco (en su forma protonada) y producen tuna mayor inactivacion, Estructura quimica ‘Los anestésicos locales de uso comin constan do un extremo lip6: filo (a menudo un anillo aromitico) y un extremo hidr6filo (general- mente una amina secundaria 0 terviaria), conectados por una cadena intermedia que incorpora un enlace amid o éster. Efectos Indeseables Sistema nervioso central ‘Los agentes sintéticos producen sedaci6n y mareos, aunque a veces se observan ansiedad e inquietud, presuntamente porque estén depri- imidas las sinapsis inhibitorias centeales. Las dosis ms altas y (xicas ‘ocasionan espasmos y alteraciones visuales, mientras que la intoxica- cién grave provoca convulsiones y coma, con depresi6n respiratoria ¥ cardfaca por bloqueo bulbar, Hasta la cocaina, que posee propiedades cstimulantes centrales no relacionadas eon su accién anestésica local, puede causar la muerte por depresién respiratoria, Sistema cardiovascular Con excepeién de la cocaina, que pravoca vasoconsticeién (al blo- aquear a recaptacién de la noradrenaling), ls anestésieos loeales pro- ducen vasodilatacin, en parte por accin directa sabre los vasos sa _guineos y en parte al bloquear su inervacion simpatica. El resultado de Ia vasoditatacion y ta depresién miocérdica es una caida de a presion sanguinea, que puede ser importante, sobre todo con la bupivacatna, Recientemente se lanz6 al mercado la levobupivacaina, R(-)-estereo isémero de la bupivacaina que puede ser menos cardiow6xico que la bupivacaina racémica porque posee menor afinidad por ls canales de Na* miocardicos que el isomero S(+). La ropivacaina, un nuevo agen- te, €5 un is6mero (5) Gnico que también puede entrafar menor cardio- tonicidad Duracién de acclén En general la elevada potencia y la larga duracidn se relacionan ccon una alta liposolubilidad, que permite que ingrese en las c&lulas ‘gran parte del farmaco aplicado localmente. La vasoconstricci6n tam bign tende a protongar el efecto anestésico al reducir fa distribucién sistémica del agente, y esto se puede alcanzar agregando un vasocons- tictor como epineftina (adrenalina) 0, menos comiinmente, nore} nefrina (noradrenalina). Los vasoconstrictores no deben usase para producir bloqueo anular de una extremidad (p. e}.,1un dedo de la mano © del pie), ya que pueden generar isquemia prolongada y gangrena. ‘Las amtidas son desalquiladas en ef higado y los ésteres (no la co- caina) son hidrolizados por la seudocolinesterasa plasmética, pero el metabolismo de! firmaco tiene poco efecto sobre la duracién de la accién de agentes que se encuentran en realidad en los tejidos. Métodos de administracién Anestesia superficial Aplicacint6pica sobre superficies externas 0 mucosas Anestesia infiltrativa Inyecci6n subcutinea para actuar sobre terminaciones nerviosas lo- cales, generalmente con un vasoconstrictor Bloqueo nervioso ‘Las t6enicas van desde Ia infiltracin del anestésico alrededor de un solo nervio (p. ej, anestesia dental) hasta la anestesia epidural y raguidea. En la anestesia raquidea (ploqueo intratecal), se inyecta un firmaco en el Ifquido cefalorraguideo, en el espacio subaracnoideo. En Ja anestesia epidural, el anestésico se inyecta por fuera de La du madre. La anestesia raquidea es técnicamente mas fécil de lograr que la epidural, pero esta dltima elimina casi por completo las complica- clones posanestésicas, como la cefalea, Anestesia regional intravenosa Se inyecta el anestésico por via intravenosa en un miemibro despro- Visto de irigacién sanguinea y se impide con un torniquete que el agente llegue a Ia circulaci6n sistEmica6. Farmacos que actdan en la unién neuromuscular ‘Agentas que reducen 1a iboracion de ACh Hemicotnio Tosna botulinica Aminaglucdsidos | lones Mg? Potencian ta! transmision ANTICOLINESTERASAS Espacio iidostigmina singptico : Phidostig Desencaderia ‘Noostigmina la excctoss Distigmina Exxofonio [Na’] intaceluiar aumenta —+ Despolarizacién (potencial de placa terminal) {Los potenciales de accién son conducidos a lo largo de los nervios ‘motores hasta sus terminates (parte superior de ta figura, EX), donde la despolarizaci6n inicia et ingreso de iones Ca" y Ia liberacién de acetilcolina (ACh) por un proceso de exocitosis (=). La acetileoti- na se difunde a través del espacio singptico y se une a los receptores Ubicados en la superficie de la membrana de la fibre muscular en tt placa motora. La combinacién reversible de la acetilvolina y los recep- ‘ores (parte inferior de la figura, 222) promueve la apertura de canales selectivos « fos cationes en ta membrana de Ia placa motora, lo que permite un ingreso de iones Nat y un menor egreso de iones K*. La ‘ a} Secreci6n de saliva | Glandulas 1: eyes hy | . «| vascnsicin || vsos—_[ Bh | vasoaiatacon "| sanguineos 1°) Bi | Freovencia y er | Corazén (4) eattataion | Vas aéteas Bs Groncodiatzcion | uimonares () fifa | Cisminusn de ta | Pardes. motiidad y eltono | intestinales (-) ~ a Eres Br Glacogendfsis } | Wesincles (+) of, | Ghoteontnesis ”| (Goeracion de | | Higado (+) gucesacnis || sangre) J «| Conractn de we Sorta azo () EPNEFFINA <—| Wala sup renal (+) B, | Relajacién Vejiga | Gonacsn= | desor > contracri estinter (3) | Sass? || eo 69 ; } | ero (9. (Copan it 8 E89 Normona) | | conduets cx] Eyecuiacon || detente) sc on seminales (+) eatin muscrict | Srttas ranspiacen | eyseyeas (0) «i Prowrooaen oe | isos pelos se erizan) | pliomotores (4) ~ ‘Adrenoneceptor predominante (€ No en seres humanes) oO a, _Newios ae ‘posganglionares SISTEMA PARASIMPATICO lagrimai = () Misculo creular 1 dotins Consticcién de fa pupil ‘Acomodacién para la vsién cereana ‘Abundante secrectn| calva acuosa, “4 () Misculo citar | | () Gtanduias salvales (6) orazén Frecuencia y fuerza reducidas Broncoconstrigelin Broncasecrecién (9) Vias aéreas ppulmonares (4) Paredes infostinalos ( Estinteres” | | aumento de ta intestinales [| motidad yl ono (+) Seereciones intestnales / ~% Pancreas | aumento dela Receptores muscarinicos socrecion exocrina Nervios y endoctina preganglionares| (+) Detusor oe la vejga © Estinter Micciéa (») Recto (8) Pene (coliberacién do ‘xido niticn)| Nota (+) = excitacion inhicion En el sistoma simpstico (4) y (-) corresponden generaimente a receptores ot y B, respectivamente ‘Muchos sistemas del organismo (p.¢i. digestivo, circulatorio) son E> I Cuando se examinan las respuesta excitato- ras (@), pero para las respuestas inhibitors (B) ese orden se invierte I>> E> NE, Los aidrenorreceptores B no son homogéneos. Por ejemplo, ta norepinefrina es un estimulante eficaz de los receptores B cardiacos, pero tiene una accién escasa o nua sobee los recepyores B que median Ja vasodilataciOn, Sobre In base del tipo de sensibilidad diferencial que muestran a los farmacos, los receptores B se dividen en dos cases: 8, (Corazsn, miscuo liso intestinal) y By (rmisculo liso bronquial, vas- cular utecino) Los adrenorreceptores ase han dividido en dos clases, de acue do, en um principio, con su ubicacién postsindpties (a) 0 presindptica (x). La estimulacién de los reeeptores og presindpticos por le norepi nefrina liberada en las sinapsis reduce la ulterior hiberacién del tans mmisor (retroaccisn negativa). Los receptores t, postsindpticos se en ‘cuentran en pocos tejidos, por ejemplo, el cerebro, ol misculo liso vascular (donde predominan los de tipo &) Acotilcalina La acetileotina es la sustancia transmisora liberada por: 1. Todos los nervios autondmicos preganglionares (es deci, tanto los simpaticos como los parasimpaticos) 2. Los nervios parasimpéticos posganglionares. 3. Algunos nervios simpsticos posganglionares (es decir, las gkin- ddutas sudoriparas termorreguladoras y las fibras vasodilatadoras del ilsculo esquelético). 4, Los nervios que inervan le médula suprarrenal 8. Los nervios motores somiticas que inervan las placas motoras del misculo esquetético (cap. 6). ‘6. Algunas neutonas del sistema nervioso central (cap. 22). Los neceptores de aceilcolina (clinorreceptores o receptores colinérgicas) se dviden en tos subtipos nicotinico y muscatnico (de terminados en un principio por la medicién de la sensbiliad de va- ros tejids a Ios firmacos mictina y moscarina, respectivamente) Receptores muscarinicos. La acetlcolina liberada en la termina- ciones nerviosas de las fibras parasimpéticas posganglionares acta sobre los receptoes muscarinicos y puede ser bloquesda de manera seleciva por Is atropina Exsten cinco subipos de receplones musca- rinicos, tes de los Gales se han caracterizado bastante bien’ My, My y Ms, Los receptores My se encuentran en ef cerebro y en las célas parstlos del extn los receptores Ma. en el coraz6n, y los recep. tores My, en el maisculo liso PenJaxglindulas. A excepcion de la pirenzepina, que blSquea selectivamente los receptores My (cap. 12), los agonstas y antagonists muscarinic de uso clnico mesran poca 6 nula selectvidad por los diferentes subtipos de receptor muscari- Receptoresnicotnicos Se encuentran en os ganglios awonémicos ¥en lanédula suprarena, donde los efectos de la acetitolina (0 In nicofina) pueden e* Bloqueados de maners selective por el hexameto- nio. Los eceptores nicotinic en la unién neuromuscular del misc lo esqueletico no som bloquesdos por el hexametonio, pero sf por Ia tubocurarina, Por consiguiente, ls reepsores en los ganiglos y en las ones neuromuseutares son diferente, aunque ambos tipos son est mulados por la nicotina y reciben por fo tanto el nombre de nicott ricos Acciones de Ia acetilcolina Los efectos muscarinicos son prineipalmente parasimpaticomimé- ticos (a excepeién de la transpiracisn y la vasodilatacién) y por lo general son opuestos a los producidos por [a estimulacién simpitica. Los efectos muscarinicos incluyen constriceién de las pupilas, aco- mmodacisn para la visidn cercana (cap. 10), salivacién acuosa profusa, cconstriecién bronguiolar, secrecién bronguial, hipotensi6n (como re- sullado de Ia bradicardia y la vasodilatacién), aumento de la motilidad ¥y la secrecién gastrointestinales, contraccién de la vejiga urinaria y ‘sudacién, Los efectos nicotinicos implican estimulacién de todos los ganglios ‘autondmicos. Sin embargo, la accién de la acetilcolina sobre los gan- slios es relativamente débil comparada con su efecto sobre los recep- {ores muscariaicos, por lo que predominan los efectos parasimpaticos. Las acciones nicotinicas de la acetilcolina sobre el sistema simnptico se pueden demostrar, por ejemplo, en la presidn arterial del gato al bloquear sus acciones muscarinicas con atropina. Altas dosis de ace- Uileolina por via intravenosa producen elevacién de la presin arterial, porque la estimulsci6n de los ganglios simpaticos y de la médula su- prarrenal genera en este caso vasoconstriccién y taquicardia,8. Farmacos autonémicos que actiian en las sinapsis colinérgicas www.el1 2cirujano.blogspot.com Cotinomimatices) Nervio parasimpatico preganglonar “Agonistas muscarinicos Carbacol Pilocarpina Botanecol Anticolinesterdsicos: Exrofonio Neostgmina Distigmina Piridostigmina (Compuestos. ‘organotostorados) Nervio simpatico pregangiionar CCarbaco (debi) Anticoinesterasicos (eéties) Bloqueadores gangtionares Teietatn ‘Nicotina en exceso (ioques despolarizante) ‘Antagoristas ‘musearinicos ‘Avopina Norafnatna Hioscina Ipratropio i Tropicamida TEP AYP. Benzatropina Otros Efectos parasinpatioes La acetiloline iberada por las terminaciones de los nervios par simpaticos posganglionares (2quieeda, al) produce sus acciones so bre varios drganos efectores af activar Tos receptores musearinicos (2. Los efectos de Ia acetilcolina son por lo general excitatorios, pero una excepeisn importante es el corazén, «ie rece Fibras cli. nérgiasinhibitorias de vago(eap. 17). Las fitmacos que emnedan los fects dela actilcoling se denominsn eolinomiméticasy se pueden dividir en dos grupos: + féamacos que actilan directamente sobre los receptores (agonistas nicotinicos y muscarinicos), y + anticolinesterdsicos, que inhiben la acetlcofinesterasa y, por lo tan. to, actiian indirectamente al permitie que la acetilcolina se acummule en la sinapsis y produzca sus efectos. Los agonistas musearinicos (izquierda, ariba) tienen pocos usos, aunque a veces se utilizan fa pilocarpina y el earbaeol (en gots of- télmicas) para reducir la presién intraocular en pacientes con glauco- ‘ma (cap, 10). b{ betanecol se empleaba para estimolar Ia vejiga en ta retenciGn urinaria, pero ha sido sustituido por el sondeo vesical. Efectos simpaticos Los anticolinesterasicos (izquierla, abajo) tienen relativamente poco efecto sobre los ganglies y se uiizan prinejpalmente por sus ‘efectos nicotinicos sobre la unidn neuromuscular, Se emplean en el tratamiento de la miastenia gravis y para reverts los efectos de los relajantes musculaes competiivos dutante una intervencién qurtrgi- ca (cap. 6) [Los antagonistas musearinicos (centro, abajo) bloquean los efee~ tos de a aeticofina lberada por las terminaciones de los nervios pa- rasimpéticos posganglionares, Se pueden comprender en general sus ‘efectos observando la figura de eapitulo 7. Sin embargo, os drganos efectores parasimpaiticos varian en lo que respectaa su sensibilidad al efecto bloqueadar de os antagonistas. Las secrecionessalivates, bron- {quialesy sudorales son mis sensibls al bloqueo. Dosis ands altas de Antagonists dilatan las puplas,paralizan la acomodacid y producen taquicardia al bloquear el tono vagalen eS corazén. Dosis atin mayores inhiben el coatrol parasimpético dol tracto gastrointestinal y Ia vega Lasccrecién aca géscia es més resistente al bloqueo (cap. 12. ‘Se utilzan I atropin, is hiaseina(escopolamina) u otros antago- nistas:1, En la anestesia para bloquear la bradicardia vagal ¢ inhibir la seorecién bronquial 2, Para reduc el espasmo intestinal, por ejemplo, en el sindrome se colon irritable (cap. 13). 3. En la enfetmedad de Parkinson (p. e}., benzatropina; cap. 26), 4. Para prevenir la cinetosis (hioscina, cap 30). 5, Para dilatar la pupila para un examen oftalmolégico (p. ej. teo- picamida) o pata paralizar el misculo ciliar (cap. 10), Las terminaciones nerviosas colinérgicas del sistema nervioso suténomno sintetizan, almacenan y lberan acetileolina de manera esen- cialmente igaal a como Io hacen en ta unién neuromuscular (cap. 6). La acetitcolinesterasa se localiza tanto en ls membrana presingptica ‘como en I postsingptica Colinomiméticos Estimulantes _ganglionares Tienen una amplia variedad de scciones porque estimulan los re- ceptores nicotinieos de las neuronas ganglionares tanto simpéticas como parasimpiticas, Los efectos simpaticos incluyen vasoconstric- «isn, taquicardia e hipertensiéa. Los efectos parasimpsticos consisten en aumento de la motilidad intestinal y de la seereci6n salival y bron ‘qual. No tienen uso elinico. Agonistas muscarinicos ‘Actvan diectamente los receptores muscariuicos y por Yo general prodcen efectos excitatorios, Una excepcién importante es el cora- zen, donde Ia activacién de fos reveptores My predominantes tiene ffectosinhiitorios sobre la frecuencia y la foerva de In contaceiGn ‘aaricuat. Los receptores My se acoplan negativamente ala adenila to-ciclasa mediante una proteina G (G3), lo que explia el efecto ino teopico negativo dela acetitcotina, Las sobunidades By de G, aumen- tan directamente Ta condtancia al K* en el coraz6n y producen hi- perpoarizacisa y bradicardia (ap. 17)-La acetleoinaestmula la s- crecién glandular y provoca conraccién del miscuo iso al activa los teceptors Ma, que 3¢ vinculan con la formacidn de inositol-1.5-tis- fosfato (IP.) y diacilglicerol (cap, 1), El IP aumenta el Ca” citos6li- 0, lo quedesenendena la contaceign muscular ofa secrecin gland Jar Una inyeceign intravenosa de actileotina produce vasodilatacion «0 forma idisecta al lbersrGxido nético (NO) de as eslulas endote lialesvasculares (cp. 16), Sin embargo, ta mayona de 10 vasos san gulneos caecen de inervacion parasimpética y por lo tanto es incierta Ia fanci6nfisioldgica de los rexeptores muscariniens vasculares, Esteres de la colina EL earbacol y el betanecol son compuestos cuaternarios que 20 atraviesan la barrera hematoencefilica. Sus acciones son mucho més prolongadas que las de fa acetilcolina debido a que no son hidroliza- dos por a cotinesterasa, La pilocarpina posec un étomo de N terciario que le confiere ma- yor liposolubilidad. Esto le permite al frmaco penetrar en la e6rnea ‘con rapidez cuando se lo aplica en forma local e ingresar en el cerebro ‘cuando se fo administra en forma sistémica Anticolinesterésicos ‘Son colinomiméticos de accién indirecta. Los firmacos anticoli- nesterésicos de uso habitual son compuestos cuateraarios que no atta Viesan la batrera hematoencefdlica y tienen efectos centrales insignifi- ‘antes. Se absorben poep por via oral. La fisostigmina (eserina) es ‘mucho mas liposoluble. Se absorbe bien cuando se la administra por vie oral o local (p. ¢., en gotas oftélmicas) ¢ ingresa en el cerebro. Mecanismo de acci6a Al principio, la acetilcotina se une al sitio activo de la esterasa y es hidrolizada, con producciéa de colina libre y ewan wetilada. En un 6. Como broncodilatador en casos de asma (ipratropio, cap. 1). La transmisién en los ganglios autonémicos (("3) puede ser esti- ‘mulada por los agonistas nicotinicos (centro, arriba) o bloqueada por Jos férmacos que actiian especificamente sobre el receptor nicatinico! ionéforo de la neurona ganglionar (al medio). Los agonistas nicotini- cos carecen de uso clinico, aunque un bloqueador ganglionar como el trimetafain halla empleo restringido en le anestesia. segundo paso, el enlace covalente acetio-enzima se rompe con el agre- gado de agua. El edrofonio es el principal ejemplo de un anticolines- lerdsico reversible. Se une mediante fuerzas electrostiticas al sitio ac- tivo de la enzima. No forma enlaces covalentes con esta y, por lo tanto, su accién es muy breve (2 a 10 minutos). Los ésteres carbémicos (. ej, neostignnina, piridostigmina) experimentan los mismos procesos. de dos pasos que la acetilcoling, con la diferencia de que el desdobla- rmiento de ta enzima carbamilada es mucho més lento (30 minutos @ 6 horas). Los agentes organofosforados (p.¢}., eeotiopato) dan lugar 1 Ia fosforitacion def sitio activo de Is enzima, El enlace covalente fsforo-enzima es muy estable y la enzima se inactiva durante cientos de horas. Por esta raz6n, Ios compuestes organofesforados son cons dorados anticolinesterésicos ireversibles. Sou muy txicos y se zan como insecticidas (parati6n, malatién) y como agentes de guerra quimica (pe). sarin). Los efectos de los anticolinesterdsicos por Jo general son simila- res a los producides por los agonistas muscarinicos de accidn directa, pero, ademés, potencian Ia transmisién a nivel de la uniGn neuromus- ‘cular. Los inhibidores de Ta colinesterasa producen menos vasodilats- ci6n que fos agonistas de aceién directa debido a que solo pueden actuar sobre fos (pocos) vasos que poseen inervacidn colinérgica, Ade- ds, la estimulacidn de los ganglios simpaticos puede oponerse a los cefecios vasodilatadores del férmaco. Solo grandes dosis toxicas de un anticolinesterdsico producen una marcada bradicardia e hipotensin, Las dosis t6xicas al principio generan signos de estimulacién mu carinica extrema: miosis, salivaci6n, sudacidn, constriceiGn y secre- ccién bronquiales, vomitos y diarrea. Una excesiva estimulaci6n de los ‘ecepfores nicotinicos puede producir bloqueo neuromuscular despola- Tizante. Si ei Farmaco es liposoluble (p. ej., compuestos organo- fosforados, con excepcién del ecotiopato), pueden presentarse con- vvulsiones, coma y paro respiratorio. Los nuclesfilos fuertes (p. ¢j- pralidoxima) pueden romper 1a unidn f6sforo-enzima formada ini- ccialmente por los compuestos organofosforados y “regenerar” la enzi- ma. Mas tarde esto resulta imposible debido a que un proceso de vejecimiento” refuerza la unin fsforo-enzima, Antagonistas de jos raceptoras collnérgicos Bloqueadores ganglionares Producen hipotensiGn, midtiasis, sequedad bucal, anhidosis, es- ‘eimiento, retencién urinaria e impotencia. El trimetafin se admi- nistra en infusi6n intravenosa para provocar hipotensién controtada durante ciertas intervenciones quinirgicas Antagonistas muscarinicos (antimuscarinicos) La atropina se encuentra presente en la mortifera bellsdona (A1ro- pa belladonna). Es un estiraulante central d&bil, paticularmente de] niicleo del vago, y cuando se la administra en dosis bajas a menado produce bradicardia, En dosis mas elevadas da lugar a taquicardia, La hiioscina (escopolamina) posee un mayor efecto sedante que la atro- pina y con frecuencia provoca somnolencia y amnesia, Dosis t6xicas ‘de ambos férmacos originan excitacién, agitacién, alucinaciones y Los efectos de los antagonistas muscarinicos se pueden entender al ‘examinar la figura del capitulo 7. El estudiante deberia comprender por qué estos firmacos producen dilatacién de Jas pupilas, visi6n bo- rosa, sequedad bucal, estrenimiento y dificuttad para la miccién,9. Férmacos que actlan sobre el sistema simpatico Terminaciin nervosa rate [Sim —"Blequeadores ‘| Tinpateominatoos stasoiee aaa sera ee Bale oN ermanta NE ae Antetamina Tirosina ic ‘Guanetidina (Tiramina) » “| cara 2 Betenidna iors. Ie aoatn areca Socks Tiapeisae 669 | | reowsrnca Retca ee | Npinetna _ P sroadexsonese epost \, | alu | Impide la Fenoxibenzamina | Clonidina oeracion Fentolamina } | cing — la = = oan wm Prorat Treomsrat esos { BBs ‘Timolot t Epinetrina ‘Oxprenotol t* tepttina he Prosel" : testnatn Pesce . sebuaot oy cennountetnes) Terbutalina Metoprolol + , Atenolol tt Noeptetina eso soa * actividad agonist parcial 41 Mayoriposolbaidad {HF Menor iposolubsidad “Etetos simpéticos } El sistema nervioso simpético es importante para la regulaci6n de Srganos tales como el corazén y el rbol vascular periférico (caps. 15 y 18). El transmisor liberado de las terminaciones nerviosas simp as es la norepinefrina (NE) (noradrenaline, [), pero, en respuesta a algunas formas de estrés,tambicn se libera epinefrina (adrenalina) de la médula suprarrenal, Estas catecolaminas son inactivadas princi- palmente mediante reeaptacion (imp) ‘Los simpaticomiméticos (izquierda) son férmacos que remedan en parte o totalmente las acciones de la norepinefrina y deta epinef na, Actian o bien de modo directo sobre los receptores cro (izquier- da, columna de fondo blanco) o de modo indirecto sobre las termi ciones presinépticas (izqnierda, arriba, sombreado), por lo general al producir la liberacin de norepinefrina (G3). Los efectos de la es ‘mlaciGn del adrenorreceptor pueden verse en ls figura del capitulo 7 Los agonistas de los adrenorreceptores B, producen dilatacin bbronquial y se emplean en el tratamiento del asta (cap. 11). También se utilizan para relajar la musculatura uterina con intencién de preve- nirel trabajo de parto prematuro, Los agonistas de los adrenorrecep- tores By (dobutamina) a veces se usan para estimula Ia fuerza de la oa contracein cardiaca en la insufieiencia cardiaca grave con gasto bajo (ap. 18). Los agonistas (p.c}..fenilefrina) se emplean como mi- dridticos (cap. 10) y en muchos preparados descongestivos de amplio uso. Los agonistas dp, en especial la eonidina y la metildopa (que actia después de converttse en o-metilnorepineftina un fais trans- miso, son férmacos hipoteasores de accién central (cap. 15) Las aminas simpaticomiméticas cuya accién se ejerce principal- mente al promover ia fiberacion de morepineftina (p. ej, anfetami- na) tienen la selectividad o/s de la norepinetrna. La efedrina, ade- mis de provocar liberacién de norepinefrin, también posee una ac- ign directa. Sus efectos se parecen a los dela epineftina, pero son mis duraderos. La efedrina es un estimulante central moderado, peco Ja anfetamina, que ingresa en el cerebro con mayor facilidad, tiene un efecto estimulante mucho mayor sobre el nimo y el estado dealer y es un depresor del apetito, La anfetamina y férmacos similares tienen un alto potencial de abuso y su empleo es poco freevente (eap. 31). Los antagonistas de los adrenorreceptores B (blaqueadores B) (ezecha, aj) son fireacos importantes en el tram dela hiper- tensin (cap. 15), la angina de pecho (cap. 16), las aritmias cardiacas(cap. 17), la insuficiencia cardiaca (cap. 18) y el glaucoma (cap. 10). Los antagonistas de los adrenorreceptores (bloqueadores &) (de. reclia, medio) tienen Timitada aplicacién clinica. El prazosfn, un an- tagonista 0, selectivo, a veces se utiliza en cl tratamiento de la biger- tensi6n, La fenoxibenzamina, un antagonista ireversible, se emplea para bloguear los efectos ot de las grandes cantidades de catecola nas liberadas por los tumores de la médula suprarrenal (feocromocito rma). Muchos bloqueadores 0 se han utiizado (y siguen uséadose) en el tratamiento de la enfermedad vasculae perifériea oclusiva, general ‘mente con poco éxito. Los farmacos bloqueadores neuronales adrenérgicas (derecha, arsiba, sombreadio) o bien producen depleci6n de la norepinefrina de las terminaciones nerviosas (reserpina) o impiden su liberacién. Se cemplearon como agentes hipotensores (cap. 15). ‘La recaptacién de la norepinefrina por un sistema de transporte de elevada afinidad (captacién 1) en tas terminaciones nerviosas “recap- tura” la mayor parte del transmisor y es el principal método para poner término asus efectos. En los tjidas hay un sistema de transporte simi {ar (extsaacuronal) (captaciGn 2), pero es menos selectivo y se satura con ‘menos facilidad, ‘La monoaminooxidasa (MAO) y 1a catecol-O-metiltransferasa, (COMT) son enzimas de vasta distribucién que catabolizan las cate colaminas. La inhibicién de le MAO y de Is COMT tiene vn escaso efecto potenciador de las respuestas @ la estimulacién nerviosa simpa- fice oa la inyeecidn de catecolaminas (norepinefrina, epinetrina) de- bido a que estas son en gran medids inactivadas por recaptacién, Los adrenorreceptores a, son postsindpticos. Su activacién en va ros tejidos (p.ej., el masculo liso, las glindilas salivales) produce un aumento del inositol-I 4,5-trisfosfato y, en consecuencia, del calcio citos6lica (cap. 1), Jo que desencadens la vasoconstriceisn o la secre cidn glandulas. Los adrenorreceptores of se localizan en las terminaciones ner- viosas noradrenérgicas. Su activacién por la norepinettina inhibe la adenilato-cictasa. La consiguiente caida de] adenosinmonofosfato ef clico (CAMB) eierra los canales de Ca y disminuye la ulterior liber cid del tansmisor. La activacion de los adrenorreceptores B produce estimulacion de Ie adenilsto-ciclasa, lo que aumenta la conversién del adenosintrifos- fato (ATP) en cAMP, E] cAMP actia como “segundo measajero” que acopla la activacidn del receptor con la respuesta Simpaticomiméticos de accién indirecta ‘Los simpaticomiméticas de accién indireeta tienen una estructa- +rabastante similar ala de la norepinefrina como paca ser transportados ‘mediante captaci6n I al interior de las terminaciones nerviosas, donde desplazan la norepinefrina de las vesiculas hacia el citoplasma. Parte de la norepinefrina es metabolizada por la MAO, pero el resto es libe- rado al exterior por medio de un transportador y activa los adrenorre- explores. Las anfetaminas son resistentes a la MAO, Sus acciones periféri= cas (p. ej, taquicacdia, hipertensién) y las acciones estiaulantes cen- rales se deben principalmente a ta liberacidn de eatecolaminas. La dexanfetamina y el metilfenidato se utlizan a veces en nifios higer- cinéticos. La dexanfetamina y el modafiail pueden ser utiles en ta narcolepsia. Es habitual la dependencia a los férmacos del tipo de la anfetamina (eap. 31), La eocaina, ademiés de ser un anestésico local (cap. 5), es un sim- ppaticomimétieo pues inhibe Is recaptacién de la norepinefrina por las ferminaciones nerviosas. Tene un intenso efecto estimulante central que la ha convertido en una droga de abuso difundida (cap. 31). Simpaticomiméticos de accién directa El efecto de los férmacos simpaticomimeéticos en los seres huma- rnos depende de su especificidad por el receptor (cc fo ambos) y de Jos reflejos compensatorios que evocan. La epinefrina y In norepinefrina son destruidas en el intestino y poseen una accién de corta duraci6 cuando se las inyecta debido a su ‘captaci6u y metabolismo. La epinefrina aumenta la presi¢in arterial al estimulat la frecuencia y la fuerza del latido cardiaco (efectos B).La estimulacion de los receptores & vasculares produce vasoconsticcién (oiscerss, piel), pero Ia estimulacién By ocasiona vasodilatacién {miscalo esquelético) y puede en realidad disminuit la resistencia pe- fica total La norepinefrina tiene poco o ningsin efecto sobre ls receptors Bo vasculares y, por consiguient, la vasoconstriccién mediada por los receptors (00 halla oposicién. Ei aumento de la presin arterial re- sultante disminuye por accin refleja la frecuencia cardiaca y supera por lo general la acid estimulante directa fi sabre esta La epinefina inyectable halla un importante uso en el tratamiento el shock anafiactico (cap. 11) Farmacos selectivos sobre los receptores 8 [La isoprenalina estimla todos los receptores 8, de modo que menta la frecuencia y ln fuerza del latido cardiaco y produce vasod latacién. Esto efectos causan una cad de la presign arterial media y diastlica con poco cambio de la presin sistiea Los agonistas de los adrenorreceptores B son farmacos relativa- mente selectivos que producen broncodlatacién con dos que tienen efectos minimos sobre el cora7Gn. Son resistentes ala MAO y proba- blemente no son captados pr las neuronas. Se usd principalmente en el tratamiento del asma (ap. 11). de fos adreng Antago' Bloqueadores a Los bloqueadores 6. reducen el tono arteriolar y venoso y produ cen calda de la resistencia periférica e hipotensién (cap. 15). Revier- ten os efectos presores de Ia epineftina debido a que sus efectos vaso- dilatadores mediados por los receptores Bo no son compensados por Is, vasoconstriccin mediada por los receptores ot, y la sesistencia perifé- rica cae (reversiOn de la epinefrina). Los bloqueadores cr producen taquicardia refleja, que es mayor con los firmacos no seleetivos que también bloguean los receptores Oty presinipticos en el corazon, ya que la mayor liberacién de norepinefrina estima an més fos recep tores B catdiacos. El prazosin, un antagonista 0, Seletivo, produce relaivamente poca taquicardia. Bloqueadores p Los bloqueadores B varfan en su iposolubilidad y cardioselectvi- dad, No obstante, todos bloguean los receptores By y tienen igual efi- cacia para reducir la presin arterial y prevenir la angina de pecho. Los farmacos mAs liposolubles se absorben con mayor rapidez en el Intestino, suien un mayor metabolismo de primer paso en el higedo y se eliminan ms répidamente. También tienen mayores probabilidades de ingresar en el cerebro y prodocir efectos centrales (Pe), pesadi- las). La cardioselectividad es solo relativa y disminuye con dosis més altas. Sin embargo, el bloqueo fi selective parece producir menos ‘vasoconstriceién periférica (manos y pies ftios) y no reduce Ia res puesta a la hipoglucemia inducids por el ejercicio (a estimulacién de Ja gluconeogenesis en el higado es mediada por receptores Ba). Los férmacos cantiosclectivos pueden tener suficiente actividad B como para precipitar un acentuado broncospasmo en pacientes asmaticos, ‘quienes deberian evitar fos bloqueadores B. Algunos blogueadores 8 tienen actividad simpaticomimética intrinseca (es deci, son agonistas parcisles. cap. 2). La importancia clinica de esto es discutible, pero es aconsejable remitirse al capitulo 1610. Farmacologia ocular Anostéscos locales Fluorescoina Antbitios camara Frmacos antivralos | antenor Féirmacos antinfiamatorios tworiAnioos (dilatan la pupila) Feros siieres aisatepna | Topcamida | Ciclopentoiato Enmnie | Fenitrina miOricos {(contvaen fa pupila) Pilocarpina Vena opiescleral-~ Espolén escleral {paralizan ol misculo) Alropina Tropicarida Gielopentolato La contracei6n empuia cl espolén oscleral y abre la mala trabecular ‘CONTRAEN (espasmo) z Pilocarpina Carbaco! Ecotiopato | El ojo es un globo esférico cuya capa externa esté formada por la sigida esclerstica rica en colégeno. La presi6n intraocular (PIO) nor- mal es de alrededor de 15 mr Hg y se mantiene mezced al equilibrio centte la formaci6n de humor acuoso por el cuerpo ciliar (map) y su renaje a través de la malla crabecular hacia el condueto de Schlemm (x) ola via uveoescleral (_-#). En el glaucoma de dngulo abier- (o, alleraciones patol6gicas de la malla trabecular reducen el drengje de humor acuoso. Como a la larga la alta PIO resultante Iesiona el nervio Optico, se procura reducir Ia presién con farmacos de apli cidn t6pica. Esto se puede lograr aumentando el drenaje del humor acuoso con andilegos de tas prostaglandinas (centro, abajo) 0, rara vyez, con agonistas muscarinicos como la pilocarpina (izquierda, aba- jo), 0 reduciendo la formacién de humor acuoso con diversos agentes (Gerecha, medio), pero en especial con el timolol, un bloqueador B. En Ja parte delantera del ojo, la esclerstica se contintia con Ia e6r- nea (izquierda, arriba), cuya transparencia resulta de Ia alineacién de Jas fibras de colégeno. Muchas manipulaciones superficiales, como la tonometria(medicin dela presi6n intraocular) y ja extraccién de cuer- pos extrafios de la cornea, requieren Ia instilacién de un anestésico local. Por lo general se instila en el ojo fluoresceina para poner de ‘Andlogos de las prostaglandinas Lataneprost Travoprost Corticosteroids Anticolinesterdsicos ieversibles, Diabetes “Timolot ~.AGONISTAS ce Brimonidina J INHIBIDORES DELACA ‘Acetazolamida 7 Cuerpo citar Dorzolamida (adrenarreceptores Bi.) \Vasos sanguineos aferentes, (2drenoreceptores a) RETINOPATIA Cloroquina Diabetes Hipertensi6n ‘Alta tension de oxigeno en recién nacidos DEGENERACION MACULAR SEN, Verteportina manifiesto éreas daiadas del epitelio comeano, que se tirten de verde brillante con el colorante. Cuando Ia c6mnea se inflama a ratz de una alergia © por Ia accién cfustica de sustancias quimicas, se la trata con ‘agentes antinflamiatorios t6picos (cap, 33). Las infecciones no se ta- tan con antiinflamatorios, salvo que se administen junto con un agen te quimioterapéutico efectivo, dado que los féemacos antiinflamato- tio reducen la resistencia a la invasi6n de microorganismos. E1 iris (izquierda, medio) posee un esfinter muscular que recibe inervacién parasimpstica y un masculo dilatador que es inervado por ‘bras simpaticas. Por tanto, los antagonistas muscatinicos y los ago- nistas de los adrenoreceptores 6: dilaray la pupila (midriasis), mien tras que 10s agonistas muscarinicos y los antagonistas de los adreno- receptores «a contraen (miosis). La contracciGn del misculo ciliar inervado por el sistema para- simpético (Fzquierda, abajo) permite que el cristalino aumente su eur vatura y se produzca la acomodacién ala visin cercana. Asi os anta- onistas muscarinicos paralizan el miscuto ciliar(céctoplefia) ¢ im- piden la acomodacién para la visi6n cercane, mientras que los agonis- tas producen acomodacién y pérdida de la visin a distancia EL eristalino (centro, aniiba) permite el ajuste del poder refractivodel ojo. Su opacidad recibe el nombre de catarata, Algunos farmacos, especialmente los corticosteroides, pueden producie catarata La retina forma pacte del sistema nervioso central, pero parece ser poco afectada por los farmacos, probablemente debide a la eficaz ba sera hematorretiniane. La verteporfina es un nuevo firmaco que se cemplea para tratar la degeneracién macular senil. La retina puede su- fri dato de vez en cuando por accisn de Farmacos (derecha, abajo, e.) coal ser expuesta a uns alta tensidn de onigeno en Ios reeién navidos. Cuerpo citar Las prolongaciones del cuerpo eiliar se hallan muy vascularizadss ¥ son Jo sitios donite se forma el humor acuoso. Las céiulas epitelia- les ciliates, que contienen adenosintrifosfatasa (ATPasa)y anbidcasa carbénica (CA), absorben Na en forma selectiva del estroma y lotrans- portan hasta los espacios intereclulares que se abren solo del lado del humor acuoso, La hiperosmolalidad en fos espacias hace fir el agua desde el esiroma y determina un flujo continuo de humor acuoso. El epitelio citar es poroso lo que permite una importante filtracién pasi- vasasi, hasta un 30% del humor acuoso puede formarse por ulteafils- Malla trabecular El humor acuoso circula a través de la pupila y es drenado por el ceonducto de Schlemm, que es un canal circular dentro de la superficie de la esclesstica en el limbo. La mulla trabecular eribosa forma el te= cho del canal, a través del cual debe pasar el humor acuoso antes de desagotar finalmente en las venas epiestlerales. Parte del humor acuo- so drena a través de la via uveoescleral coma Recibe este nombre un grupo de enfermedades octilares que tienen cen comin una PIO anormalmente alta y que, de no tratarse, conduce ‘Finalmente a la pérdida de la vision. Se manifiesta en alrededor del 1% de las personas mayores de 40 aries, Visto con un oftalmoscopio, el disco dptico aparece deprimido (excavado) debido a la pérdids de bras nerviosas, No ests claro el mecanismo responsable de la deste cidn de las fibras netviosas en el glaucoma, pero podria involucrar factores mecsinicos e isquemia local, El glaucoma de dngulo abierto (cr6nico simple) constituye la forma més comin de la enfermedad, Actualmente, su tnico tratamiento consiste en reducir la PIO en wn 20 ‘8 50% del valor inicial, por lo general con firmacos de aplicacién ‘pica o, si fracasan, mediante cirugta En cl glaucoma de éngulo cerrado, el Zagulo entre la e6mea y el iris es anormalmente pequefio. De vez en cuando, el éagulo se cierra por completo e impide el drenaje del humor acuos0, lo cual eleva rp | Prednigoiona | pulverizador cuando se los require. Si es necesario administrar ago- nistas 6 més de una vez por dia, se agrega entonces la administracién regular de un esteroide 0 eromoglicato inbalatorio (derecha, sbajo). Eu casos de asma més grave, se mantienen los agonistas B de accién forta y se ngrega la inhalacion de esteroides en dosis altas o bien ta inhalacién regular de un estimutante B de accién prolongada (p.¢}., salmeterol) junto con la inhalacién de esteroides en dosis convencio- nales. De ser necesario se ensaya la asociacién del esteroide inhalado fen dosis altas con salmeterol, ipratropio inhalado (un antagonista ‘muscarinico) o teofilina de liberacién prolongada por via oral. Algu- ‘05 pacientes son controlados solamente con esteroides orales (por lo general, prednisolona, cap, 33) 51 montelukast es un antagonista de los leucotrienos que se adiministca por via oral y que reduce los efectos bbroncoconstrictores¢ inflamatorios del leucotrieno Dy (LTD,). Se usa en el tratamiento del asmta inducida por la aspirina, que se cree que es cansada por un aumento de la sintsis de feucotrienos Los ataques agudos graves de asma (estado de mal asimético) que ‘no pueden controlarse con los férmacos que el paciente usa habitual ‘mente son potencialmente mortales y deben tralarse como una urgen- cia que exige intemnacién hospitalaria. Laanafilaxia (abajo, izquiesda) requiere tratamiento inmediato con epinefrina (adrenslina) (cap. 9), administrada mediaate inyecci6n in- teamuscular cada $ minutos hasta que el pulso y la presiGn arterialimejoren. Se administra oxigeno (si se dispone de él), y es ti a eor- fenamina (un antikistaminico) por via intravenosa despues dela ep: nefrina. En caso de anaflaxia grave o recurrent, se administra hidro- cortisona por via intravenose o intramuscular La fiebre del heno es provocada generalmente por alergia al poten. Los antihistaminicos controlan algunos de los sintomas y los corticas- teroides nasales son muy eficaces, Las gotas oftdimicas de eromogli ‘eato pueden ser un valioso adyuvante en la conjuntivitis alérgica, La IgE es la clase principal de antieverpo teaginico. En pacientes alérgicos. los niveles de anticuerpos especificos pueden incrementarse 100 veces por encima de fo normal. La fijacn de la porcidn Fe del nticuerpo a los receptores de las eétulascebadas,seguida del eslabo- namiento de las moléculas adyacentes por el antigeno, desencadena la esgranulacién por un mecanismo que iavolucra el ingreso de Ca?" Las eélulas eebadas contienen los depésitos eorporales de hist ‘mina y se eneventran en casi todos los teidos. Dento de las eélulas cebadas, la histamina esté unida con la heparina en los grénvlos cito plasmaticos. La lberacién de bistamina nocmalmente involuera un in- reso de jones Ca y, puesto que la permeabilidad de la membrana celular ls iones Ca se reduce cuando se elevan os niveles intrace- lulares de adenosinmonofosfato cfclico (AMP), los férmacos que es timulan Ja sintesis de cAMP (agonistas de fos adrenorreceptores B) a Cimetidina | Erradicacién det oaNel Fantigina | Helicobacter py! iHo| | Het AP Quolato de bisrmuto Misoprostol Se denomina fleera péptica cuslguier Ulcers en el érea donde la smucosaes bailada por el feido clorhfdricoy ta pepsina del jugo gst 0 (es decir, el estémago y el amo superior del duodeno). Los fésma- 0s eficaces para el tratamiento de la cera péptica o bien reducen la secrecién dctda gistriea(ariba, derecia y centro) o incrementan Ia resistencia de la mucosa al ataque de la pepsina y el Scio (abajo, ‘izquierda), La secrecin de Acido por las células parietales (ip) se reduce con antagonistas histaminicos Hl (derecha) o con inbibidores de ta bbomba de protones (derecha), que pueden producir na virtal anaci- ). Fl misoprostol es un andlogo de las prostaglandinas que promucve la cicatizacién de las dlcera al estimular los mecanismos Protectores en la mucosa gésttca yal reduce la seereci6n de fcido. A veces se usa para prevenir las Gleeras en pacientes que toman a inflamatorios no esteroideos (AINE, cap. 32) ie) Omeprazol 4 ACh | Sartiomeina % + | Amoxiciina = a | Histamine —|_"? | Omeprazot Sti Amoxicina cla Metronidazol . g pareerng oil % e : Gagne | _de ta 5 { Cétuas CCubren la base 2 ‘Suoratfato < a panes | a tocinas? Fe e0itocnas as} Las leeras pépticas, aun curadas, a menudo recuren sin a admi- nistracién continua de férmacos. Esto se debe 2 que un importante factor etiol6gico en la formacin de Is toeras es la infecciéncrénica del estémago por Helicobacter pylori ( gaag? ). La infeccitn por H. pylori se asocia con el 954 de las leeras dodenales y cone 70% de las gistica. La infeccién por H. pylori puede producir una hipergas- trinemia crénica que estmula la producid de ido y genera dleeras (abajo, derecka) Las dleeras pepticas no complicadas asociadas con infecciin por H.pylor se tatan mediante la combinacin de un ii bidor de la bomba de protones (p. ej, omeprazo!) con antibisicos para erradicar la bacteria Gaquierda, centro). Ante Gel tratamiento, 2 confirma i infeccién por H pyori mediante la prueba dl aliento con tea, en la que se ingire wea marcada con °C. El H. pyort posee ureasa, enzima que desdoble la urea y produce 'C-bicarbonato, que pwede ser detectado en una muesta del aliento, La prueba del aliento también se emplea después del tratamiento para verifier la extadica- cin de. pylor. Los antidcidos izquierda, arriba) son bases qu elevan el pH tum- tal géstico al neutralizar of dcido géstico (iequieréa). Constituyen un efiea. tratamiento para muchas dispepsias y proveen alivio sino matico en la oera pépticay el reflujo gastroesofégico, Hay muchos preparados patentados disponibles qu por To general contienen sales dle magnesioo de aluminio‘ecion acida ‘Las eétulas parietales secretan Acido en la luz del estémago. Esto se logra por ft accidn de una H*/K*-ATPasa exclusiva (bomba de pro- tones) que cataliza el intercambio de H' intracelular por K* extracel lar, La seerecién de HC! es estimulada por la acetilcolina (ACH) libe- rada por las fibras posganglionares vagales (a la derecha de la figura) ¥¥ por la gastrina liberada al torrente sanguineo por las células G de la Imucosa antral cuando detectan aminodcidos y péptidos (de os ali- yenfos) en el estémago, asf como por le distensi6n géstrica por medio de teflejos locales y a distancia, ‘Aunque las células parietales poseen receptores muscarinicos (M,) y de gastrina (G), tanto la ACh como fa gastrinaestimulan la seereci6n fcida principalmente en forma indirecta al liberar histamina de las células paracrinas (derecha, E288) ubicadas cerca de las células pari tales. La histamina ejerce entonces una accién local (€=3) sobre las celutas parietales, ya que la activacién de los receptores histaminérgi- cos Hy (Hl) de estas produce un aumento det adenosinmonofosfato iclico (CAMP) intracelulr y la secrecién de Acido. Dado que ia ACh Ya gastrina aetian de manera inditecta liberando histamina, ios efec- tos sobre la seereciGn dciea tanto dela estimulacién vagal como de Ja «gastrina son reducidos por los antagonistas de los receptores Hy Los agonistas colinérgicos pueden estinular poderosamente Ia se- ‘recién fcida en presencia de antagonistas Ha, lo cual indica que lx ‘ACh liberada por el vago debe de tener cierto acces6 limitado a los, receptores muscarinices de las células parietaes, La gastrina que ac- tia de manera directa sobre fas eélulas parietales posee un efecto débit sobre la secrecién dcida, pero este resulta potenciado en gran medida cuando se aetivan los receptores histaminicos, Factores protectores Capa de moco Forma una barrera fisica (de alrededor de 500 jum de espesor) en la superficie del estémago y del duodeno proximal, consistente en un gel -uicosa dentro del cual se secreta HCO. Dentro de la matri2 del gel, e1 HCO neutraliza el écido que se difunde desde la luz. Esto crea un gradiente de pH, y la mucosa géstrica se mantiene a pH neutro aun cuando el contenido estomacal tenga un pH 2. La mucosa gastrica sintetiza prostaglandinas E> ¢ Tz, que se considera que ejercen tuna acci6n citopratectora al estimular la secreciéin de moce y bicarbonate y al incrementare! flujo sangujneo en ta mucosa. Farmacos que cicatrizan fas iilceras Farmacos que reducen la secrecién dcida Antagonistas de los receptores histaminérgicos Hp ‘La cimetidina y la ranitidina se absorben ripidamente por via oral. Bloguean fa accién de Ia histamina sobre las eélulas parietales y reducen la seerecién &cida, Estos férmacos alivian el dolor de la iicera péptica y aumentan la velocidad de cicatrizacién de la dlcera. La in ‘dencia de efectos colaterales es baja. La cimetidina tiene leves accio- nes antiandrogénicas y en alguna rara ocasi6n produce ginecomastia La cimetidina también se une at citocromo P-450 y puede reducir el metabolismo hepatico de algunos farmaces (p. e}., warfarina.fenit ‘ay teofilina) Inhibidores de Ia bomba de protones El omeprazol y el lansoptazol son inactivos a pH neutro, pero a pH écido se reordenan en dos tipos de molécutas reactivas que reac- cionan con grupos sulfhidrilo de la H'/K*-ATTPasa (bomba de proto- nes) responsable de transportar los iones HH" fuera de las células parie- tales, Como Ia enzima resulta inhibida de manera irreversible, la se- crecién dcida solo se reamuda despues de las Estos férmacos son particularmente titles en pacientes con sindrome {de Zollinger-Ellison, una rara dolencia producida por un tumor de las, ccélulas de los slotes pancresticos que secretan gastrina y que determi- na hipersecreci6n dcida gastrica acentuada, asf como en pacientes con ‘esofagitis por reflujo, en los que la importante ulceracién suele ser resistente a otros agentes. ELH. pylori es un bacilo eramnegativo mévil con forma de espiral que se encuentra en la profundidad de la capa de moco donde el pit 7,0 resulta éptimo para su desarrollo, La bacteria invade hasta cierto grado Ia superficie de las e&1ulas epiteliales, y las toxinas y el amonia- ‘60 producidos por su potente actividad de ureasa pueden dafiar las, células. La gastritis asociada con fa infeceién por H. pylori persiste durante aflos 0 toda la vida y se asocia con un sostenido aumento de la liberacién de gastrina, lo eval incrementa la liberacién basal de HCL La mayor liberacién de gastrina puede deberse a citocinas generadas ‘como resultado de la inflamacion, la que tambien compromete las de- fensas de la mucosa, Un efecto trfico de la hipergastrinemia aumenta Ja masa de células parietales y lleva a una desmedida secrecién écida cen respuesta a la gastrina. En el duodeno, el cido induce lesi6n de la ‘muvcosa y Ia aparicidn de células metaplisicas de fenotipo géstrico. La inflamacién erénica de estas eélulas conduce a la ulcesaci6n. La erra- dicacién del H. pylori reduce en forma significativa la seereciOn de HCI y cicatriza por largo tiempo las tilceras duodenales y géstricas ‘Los ensayos elinicos han demostrado que una combinacién de iahibi- cién &cida y antibiéticos puede erradicar el H. pylori en ms del 90% {de los pacientes en una semana. La mayorfa de las combinaciones far- macolégicas recomendadas incluyen la claritromicina; por ejemplo, claritromicina, omeprazol y metronidazol (0 amoxieilina). Si no se puede usar clavitromicina, prieden emplearse amoxicitina, metronida- 2ol y omeprazol. La resistencia al metronidazol es comé Protectores de la mucosa BI sucratfato se polimeriza por debajo de pH 4 para generar un gel muy pegajoso que se adhiere firmemente ala base de los crateres ulee- rosos. El quelato de bismuto (dicitratobismutato tripotisico) puede actuar de modo similar al sucralfato. Tiene gran afinidad por las glico- proteinas de la mucosa, especialmente en el tejido neerosado de los crferes uleerosos, que se recubren de wna capa protectora constituida por el complejo formado por el polfmero y las glicoproteinas. El bi uto puede ennegrecer los dientes y las heces. El bismuto y el sucral- {ato deben administrarse con el estémago vacfo, pues de lo contrario Forman complejos con las proteinas de los alimentos. Antlécidos Los antcidos elevan el pH Suminal del estémago. Esto incrementa Ia velocidad de vaciamiento, por lo que su efeeto es corto. La libera cidade gastrina asciende y, com ello estimula la liberacisn de écido, se necesita una cantidad de antiécidos mayor de Ia que se pensaba (rebote dcido). Las éosis altas frecuentes de antieidos promueven la cicatrizacién de Ia lvera, pero este tratamiento rara vez resulta pric tic. TE] bicarbonato de sodio es el tinico antiscido hidrosoluble itil Actia con rapide, poro tiene una accién transitora y el bicarbonato bsorbido en atas desis puede producir ecaloss sista. El hidréxido de maguesio y ol trsilcato de magnesio son insolu- bles en agua y tienen una accién bastante répida. El magnesio posce un efecto faxante y puede producirdiarrea [El hidréxido de aluminio posee una acein relativamente mis len- 1a, Los iones AP* forman complejas con cierts faemacos (pe), las tetraciclinas)y tienden a producir estrefimiento, Se pueden utilizar compuestos mixtos de magnesio y aluminio para minimizar los efec- tos sobre la motilidad13. Farmacos que actUan sobre el tracto gastrointestinal: IL. Motilidad y secreciones Farmaces utlizados fen Ia enfermedad Inflamatoria intestinal Disolventes de los célculos AcIDOS BILARES Farmacos antlinfiamatorios Acido ursodesoxicdlico ‘CORTICOSTEROIDES Hidrovortisona Prechisolonal (cupositoros, enemas, espuma) Prednisolona por via oral ‘Aminosalicilatos Suifasalazina, Mesalazina Luz intestinal ‘Suplementos Pancredticos Laxantes DE MASA osmoricos MgSO. Lactuosa ESTIMULANTES Sen ‘ Bisacodilo : Docusato ? Glicerol (supostoros) ABLANDADORES DELAS HECES (Docusaio) Acaite de mani (enema) Domperidana Las contracciones musculates del intestino y Ia sereci6n de cdo ¥y cnzimas se encuentran bajo control antonémico. La parte entérica el sistema nervioso auténomo consiste en plexos ganglionados (44) con complejas interconexiones que inervan el miiseulo liso, Ja mucosa y los vasos sanguineos. Los ganglios () (parasimpaticos) reciben fibras excitatorias extrinsecas del vago vy fibras inkibitorias simpaticas. Otros transmisores presents en el intestino son la S-hi- Enalapril B,SELECTIVOS Atonclol “ANTAGONISTAS DE LA Metoprolol ANGIOTENSIN Losartan Receptores Bs Vasos de \ lena Teacircis Alona \Vasos de capacitancia venosos ‘La presi arterial elovada se asocia con una menor expectativa de vide y con un mayor riesgo de acidentes corebrovasculeres,cardiopa tia coronaria y otras enfermedades orgéoieas (pe, retinopats, insi- ficiencia renal). El problema reside en qe et riesgo es gradual y, por Jo tanto, ao hay un linea claca que separe a aquellos pacientes que deben recibir tratamiento de los que no. Reducir la presi atrial de pacientes con una presién diaslica superior a fos 90 ram Hg, dis nae la mortalidad y Ia morbilidad, pero eso puede abarcar al 25% de ta pobiacién, Ene Reino Unido por lo general se acepta que, st me- diar Factores de riesgo adicionales, deben iratarse los pacientes que tengan una presién diastliea miperior a 100 mm Hg 0 una preston sistlica mayor de 160 man Hg. Otros Factores que incrementan eres 30 de padecer enfermedades vasculares que pueden ser sinérgicos son 6) tabaqusmo (debe desaconsejrselo con firmeza), la obesidad, la hipecipidemia, fa diabetes y la bipertrofia ventricular izquierd. Unos [pocos pacientes sufren de hipertensin secundaria aafecciones rena Jes o endocrinas. En algunos pacienes con hipertensin lev, el descenso de peso, st cabe, ei menor consumo de alcohol y una moderada reduccién de fa ingest de sal pueden ser suficientes, aunque por lo general se equieze tratamiento farmncoldgico. Acualmente, los firmacos de primera cec- ido para tratamiento de a hipertensién son los antagonist de los Adrenorreceptores 8 (blogueadores B, quieres, medio) y los diuré- ticos tiridieos (derecha, arriba). En ninguno de ambos casos est BLOQUERDORES 6 Prazosin Doxazosin Tiazidas (administracion crénica) ‘ACTIVAGION DE LOS, ‘CANALES DE K* Minoxilo FORMACIONDE NO. Nitroprusiata | MECANSMO DESCONOCIDO: Hidelazina claro su modo de accién, Existen varios grupos de firmacos que, por diferentes mecanismos, bajan Ia presidn arterial al reducir el tono va- soconstrictor y por ende la resistencia periférica. Los mds importantes son los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA 0 ACE) (derecha, medio), que reducen la angiotensina Tl circu- Jante (ua vasoconstrictos), los antagonistas de los receptares de an- giotensina If (subtipo AT;) y [os antagonistas del calcio (dereche, ‘medio), que bloquean el ingreso de calcio en las o&tulas del musculo liso vascular, El metaandlisis de Jos ensayos elinicos indica que las tiazidas, los Diogueadores B, los inhibidores de la ECA y fos antago- nistas del calcio reducen significativamente el riesgo de rccidentes cerebrovasculares, cardiopatia coronaria y muerte de origen cardio vascular. Orros vasodilatadores (derecha, abajo) han sido en gran me-

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