Gentica del Cncer

Dr. Marco Calderon Espil

Onclogo Mdico
 Clulas tumorales e inicio del cncer
Los cambios genticos que subyacen a la
oncognesis alteran varias propiedades
fundamentales en las clulas.
Evadir controles de crecimiento normal
Impulso para proliferar
Cambios de adhesin a clulas vecinas
Inmortalidad
Invasin y metstasis
 Clulas tumorales inicio del cncer
Se requiere que las clulas estn en divisin
Que las nuevas mutaciones se hereden a sus
clulas hijas.
Alteracin de los mecanismos apoptticos
Se genere la formacin de vasos de irrigacin.
Generarse una clona invasiva
Bases Genticas del Cncer
Las mutaciones en protooncogenes
que generan oncogenes
 Oncogn
Es cualquier gen que codifica una protena capaz de
transformar clulas en cultivo o inducir cncer en los
animales.
De los numerosos oncogenes conocidos, en su
mayora derivan de genes celulares normales
(protooncogenes)
Por lo general los protooncogenes codifican
molculas estimulantes del crecimiento y sus
receptores, protenas antiapoptticas y factores de
transcripcin.
 Oncogn
La conversin o activacin de un
protooncogn a un oncogn generalmente
involucra una mutacin con ganancia de
funcin.
Existen al menos cuatro mecanismos por los
cuales se generan

Mutaciones puntuales
Es decir, cambio en un nico par de bases en
un protooncogn que deriva en un producto
proteico activo en forma constitutiva.
 Translocacin Cromosmica
Que fusiona dos genes juntos para producir un
gen hbrido que codifica una protena
quimrica cuya actividad a diferencia de la de
las protenas progenitoras a menudo es
constitutiva.

Que ubica un gen regulador del crecimiento

bajo el control de un promotor diferente que
causa la expresin inadecuada del gen.
 Amplificacin
Es decir la replicacin anormal del ADN.
Se trata de la amplificacin de un segmento
de ADN que incluye un protooncogn, de
manera que existan numerosas copias, lo que
conduce a la sobreproduccin de la protena
codificada
 ErbB Signaling Pathway

Ras
Grb2 Sos
Grb2
Shc Sos Raf

PI3K
PTEN Akt MEK1/2

mTOR p27 FKHR

GSK3 BAD MAPK

Cyclin D1, E Survival Proliferation

Cell-cycle progression
 Oncogn
La amplificacin del oncogn es la forma ms
frecuente es el cambio gentico mas
encontrado en los tumores.
Las mutaciones con ganancia de funcin que
convierten protooncogenes en oncogenes son
genticamente dominantes, es decir las
mutaciones en un solo de los dos alelos son
suficientes para producir el cncer.
 Genes supresores de tumores
Los genes supresores de tumores codifican
protenas que de una u otra forma inhiben la
proliferacin celular.
La prdida de funcin en uno o ms de estos
frenos contribuyen al desarrollo de muchos
tipos de cncer.
Hay cinco clases de protenas codificadas por
genes supresores de tumores.
 Genes supresores de tumores
1. Protenas intracelulares que regulan o
inhiben la progresin a travs de un estadio
especfico del ciclo celular (p16 y RB.
2. Receptores o transductores de seales para
hormonas secretadas o seales de desarrollo
que inhiben la proliferacin celular
(TGFBeta)
 Genes supresores de tumores
3. Protenas de control en puntos clave que
detienen el ciclo celular si el ADN est daado
o los cromosomas son anmalos (p53)
4. Protenas que estimulan la apoptosis.
5. Enzimas que participan en la reparacin del
ADN
 Mutaciones hereditarias en los genes
supresores de tumores
Las personas con mutaciones hereditarias
tienen una predisposicin para ciertos
cnceres.
Estas personas heredan la mutacin de la
lnea germinal en un alelo del gen; una
segunda mutacin somtica del segundo alelo
facilita la progresin tumoral.
Retinoblastoma Hereditario vs Espordico

Los nios con Retinoblastoma hereditario

heredan una nica copia defectuosa del gen
Rb, Los nios desarrollan tumores en la retina
al comienzo de la vida y casi siembre en
ambos ojos.
El espoddico heredan dos alelos Rb normales
cada uno ha sufrido una mutacin somtica,
se desarrolla en edad avanzada y afecta por lo
general un ojo.
 Forma hereditaria de cncer de colon
Personas que heredan una mutacin en la
lnea germinal en un alelo APC desarrollan
miles de plipos en colon precancerosos,
estn expuestos a desarrollar cncer de colon
antes de los 50 aos.
 Cncer de mama hereditario
Una predisposicin en mujeres que heredan
un alelo mutante de BRCA1 o BRCA2, que
ambos son genes supresores de tumores
tienen un 60% de probabilidad de desarrollar
cncer de mama antes de los 50 aos.
 Prdida de la Heterocigocidad
Est claro que es posible heredar una
propencin al cncer si se recibe un alelo
daado de un gen supresor de tumores de
uno de los padres, es decir se es heterocigoto
para la mutacin.
 Prdida de la heterocigocidad
Por s mismo ese alelo mutado no causa
cncer, puesto que el alelo normal restante
evita el crecimiento aberrante.
La prdida o inactivacin ulterior del alelo
normal en una clula somtica se denomina
prdida de la heterocigocidad.
Y esto es el prerrequisito para el cncer.
Mutaciones oncognicas que promueven la
proliferacin celular
Los receptores oncognicos pueden promover
la proliferacin en ausencia de factores de
crecimiento externos.
Los receptores de superficie celular de
factores de crecimiento tiene actividad
intrnseca de protenkinasas
Autodimerizacin
 Activadores posreceptor
Se pueden activar protenas como las
protenas G tipo Ras.
Vas como la MAPK
Activacin de seales de transcripcin
Aumento de seales de antiapoptosis
Activacin de protenas de fusin con
actividad quinasa (ABL-BCR)
 Mutaciones que provocan prdida de
inhibicin del crecimiento celular
El factor transformante de crecimiento beta
inhibe el crecimiento de mucho tipos celulares
incluida las clulas epiteliales y del sistema
inmune.
Los mecanismos complejos para regular el
ciclo celular son blanco para las mutaciones
oncognicas
 P53
Es un sensor esencial para la regulacin del
punto de control que detiene clulas con ADN
daado en la fase G1 del ciclo celular.
Su alteracin se da en un 50% de los cnceres
humanos.
El P53 favorece la expresin de otros genes
supresores de tumores como p21
 Los genes apoptticos pueden
funcionar como protooncogenes o
supresores de tumores
 Apoptosis
Muerte celular programada
Intervienen varias protenas conocidad como
caspasas
Existen dos vas una intrnseca en la cual
interviene la mitocondria
Una va extrnseca donde acta la radioterapia
y la quimioterapia.
 Apoptosis
Muchas seales incluidos los errores en la
mitosis, el dao al ADN, exceso de clulas no
necesarias la desencadenan
Los genes cuyos productos proteicos generen
apoptosis se comportan como genes
supresores de tumores, ejemplos PTEN
(Enfermedad de Cowden)
P53 (Enfermedad de Li-Fraumenni
 Telomerasas
Telmero
Telomerasas
Clulas inmortales
Senescencia/envejecimiento
 Angiognesis
Formacin de nuevos vasos para irrigar al
tumor.
Descubierto por Judah Folkman
Mecanismo de invasin tumoral y metstasis
Existen ya frmacos que actan inactivando el
VEGF
Tumor cell

Capillary
 VEGF

Angiogenesis
Vascularization

Metastasis
Shrinking
tumor cell

Regressing
vasculature
Papel de los carcingenos y reparacin del
ADN en cncer
 Carcingenos
Hay sustancias qumicas o fsicas ambientales
que se asocian a cncer especficos.
UV cncer de piel
Tabaquismo (benzopireno), cncer laringe,
faringe, cavidad oral, pulmn, vejiga, etc.
Aflatoxina: Hepatocarcinoma
 Carcingenos
Virus: EB, Hepatitis B
Bacterias: Helicobacter pylori
Asbesto
Radiacin ionizante
Etc.