Joint Bone Spine 76 (2009) 602-607

Clnica-state-of-the-art
Las enfermedades reumticas: Medio ambiente y la gentica
Philippe Dieud
*
LREPR-EA3886, Evry-Gnopole, Universit d'Evry-Val d'Essonne, Evry, Francia
Aceptado 28 de de septiembre de 2009
Disponible en Internet el 17 de noviembre de 2009
Abstracto
Ofertas de reumatologa con muchas entidades diferentes entre las que DYS enfermedades
autoinmunes / ocupan una posicin de preponderancia. Esta resea
se centra en el concepto de enfermedad gentica compleja, que se ilustra por tres enfermedades
inflamatorias crnicas diferentes conjuntos: la artritis reumatoide,
lupus eritematoso sistmico y esclerosis sistmica. Los estudios genticos han establecido que un
fondo gentico comn es compartido por muchos
trastornos autoinmunes. Curiosamente, aunque los factores genticos comunes son compartidos por
las enfermedades que producen diferentes fenotipos, variantes de riesgo puede
ejercer una fuerte influencia en el fenotipo de una enfermedad dada. La gentica no puede explicar
completamente el determinismo de enfermedades genticas complejas. Futuro
estudios genticos deben incorporar datos sobre la exposicin a factores ambientales potenciales. El
siguiente paso en enfermedades genticas complejas desentraar voluntad
implicar investigaciones no slo de gen-gen y gen-medio ambiente, sino tambin de la epigentica,
que se define como transmisible y reversible
cambios en la expresin de genes que no estn relacionados con los cambios en la secuencia de
ADN. La ltima dcada ha sido testigo de una impresionante acumulacin de datos
en el determinismo de las enfermedades complejas, y la prxima ser probablemente traer ms
conocimientos sobre la fisiopatologa de la disfuncin / enfermedades autoinmunes.
2009 Socit Franaise de rhumatologie. Publicado por Elsevier Masson SAS. Todos los derechos
reservados.
Palabras clave: Gentica; Ambiente; proceso epigentico; enfermedad gentica Complex
1. Introduccin
Ofertas de reumatologa con muchas entidades diferentes entre
el cual DYS / enfermedades autoinmunes ocupan una posicin de pre
preponderancia, como se muestra por el rpido aumento en el nmero de
bioterapias destinado a ser utilizado en reumatologa. Durante la ltima
dcada, los avances en gentica y epidemiologa han llevado a la
identificacin no slo de numerosos genes de susceptibilidad, pero tambin
de varios factores ambientales, perdiendo de este modo una nueva luz sobre la
fisiopatologa de dys enfermedades / autoinmunes. En este artculo examinamos
los datos actuales sobre los factores ambientales y genticos identificados durante
la ltima dcada. Una revisin exhaustiva de las enfermedades logr
por reumatlogos sera un reto formidable, y nosotros
ser en lugar de centrarse en el concepto de enfermedad gentica compleja y
de factores genticos / ambientales de susceptibilidad. Para este fin,
discutir tres enfermedades articulares inflamatorias crnicas: reumatismo
La artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistmico (LES), y
esclerosis sistmica (SS).
*
Servicio de rhumatologie, Hpital Bichat Claude-Bernard, 46, rue Henri-
Huchard, 75018 Pars, Francia. Tel .: +33 01 40 25 74 01;
Fax: +33 142 290 688.
E-mail: philippe.dieude@bch.aphp.fr .
2. Las enfermedades genticas complejas
La mayor parte de las condiciones son gestionados por reumatlogos
enfermedades complejas o multifactoriales: estn relacionados, no a una
mutacin funcional que se encuentra en una pequea minora de la general,
poblacin, pero a las interacciones entre mltiples gentica y
factores ambientales. Por s sola, cada factor gentico hace
slo una modesta contribucin al riesgo gentico global de desa-
rrollo una enfermedad compleja dado. Por lo tanto, el desafo reside en
la identificacin de los diversos factores de susceptibilidad y en la determinacin
las combinaciones de la susceptibilidad de los alelos que estn asociados con
el riesgo relativo ms alto de desarrollar la enfermedad. Durante la ltima
dcada, los nuevos conocimientos sobre la secuencia del genoma humano [1] un nd
la diversidad gentica de las poblaciones [2] se ha beneficiado considerablemente
nuestra comprensin de las enfermedades genticas complejas. La temprana de casos
los estudios de ligamiento de control basados en el enfoque de genes candidatos en
muestras de tamao medio, han sido sustituidos por los de todo el genoma
asociacin (GWA) estudios en varios miles de personas. cru-
cial a este progreso fue el establecimiento de consorcios tales
como el Consorcio de casos y controles Wellcome Trust (WTCCC)
que se centran en la investigacin de enfermedades complejas [3] un nd el desa-
rrollo de microarrays de ADN (o chips de genes), una tecnolgica
breakthroughthatallowssingle-runtestingofthousandsofpoly-
morfismos distribuidos en el genoma. Aunque los estudios de GWA
1297-319X / $ - see front matter 2009 Socit Franaise de rhumatologie. Publicado por Elsevier
Masson SAS. Todos los derechos reservados.
doi: 10.1016/j.jbspin.2009.10.002

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son, sin duda, til para identificar nuevos susceptibilidad gentica
factores dad, que se deben tener en cuenta que la gran cantidad
de los polimorfismos / genes de inters identificados por estos estudios
a continuacin, debe ser validado por estudios de replicacin independientes.
3. Evaluar el peso del componente gentico de una
enfermedad compleja
Varios pasos estn involucrados en la investigacin de un com-
enfermedad compleja. En primer lugar, la evidencia suficiente debe ser acumulado a
sugieren un papel de los factores genticos en la enfermedad. agregacin familiar
gacin constituye un apoyo indirecto a una influencia de la gentica
factores. Sin embargo, la agregacin familiar puede reflejar la exposicin de
los miembros de la familia a los mismos factores ambientales. Ah-
tanto, se deben realizar estudios para establecer que los factores genticos
son responsables, al menos en parte, por la agrupacin dentro de las familias.
3.1. Los estudios familiares
Los estudios familiares buscan para sugerir la existencia de un heredado
componente en el desarrollo de una enfermedad especfica por show-
ing que los casos se agrupan dentro de las familias. Un aumento de la frecuencia de la
enfermedad entre los familiares de primer grado de los individuos afectados (par-
padres, hermanos e hijos) en comparacin con la poblacin general
se toma como evidencia de un componente hereditario. Un MEASURE til
Seguro es el riesgo relativo
R
(R para los familiares), o el riesgo de recurrencia,
definida como la relacin de la tasa de enfermedad en familiares de primer grado
de un paciente sobre la tasa en la poblacin general. el recurrente
rencia del riesgo puede ser evaluado para varias categoras de parientes,
generalmente dentro de las hermandades (
S
, Donde "S" indica "hermano"). los
riesgo de recurrencia refleja el impacto de los factores genticos y
factores ambientales.
3.2. Los estudios con gemelos
Los estudios con gemelos proporcionan informacin valiosa sobre la gentica
componente de las enfermedades multifactoriales. Consisten en compa-
ing la tasa de concordancia (proporcin de parejas de gemelos en el que tanto
los gemelos se ven afectados) entre pares monocigticos y del mismo sexo
pares dicigticos. Los gemelos monocigticos tienen genomas idnticos,
y dicigticos comparten los mismos factores ambientales a
en mayor medida que hacer hermanos no gemelos. Por lo tanto, la concordancia
diferencia del tipo de baile entre gemelos monocigticos y dicigticos
reflectstheimpactofgeneticfactors: alargerdifferenceindicates
un mayor papel de la gentica en el desarrollo de la enfermedad. En
enfermedades complejas, la tasa de concordancia entre gemelos monocigticos
gemelos es siempre menor que 100%, lo que refleja la participacin de
factores ambientales.
4. La artritis reumatoide
4.1. Factores genticos de susceptibilidad
La prevalencia de la AR entre los familiares de primer grado de pacientes
vara de 2 a 12%, en vez de 0,2 a 1% en el cin general
mento [4] . En la AR,
S
se estima en 3 a 15 [57] . Concordancia
las tasas oscilan entre 12 a 30% para los gemelos monocigticos y del 5
al 10% para el mismo sexo gemelos dicigticos [810] . En promedio, el
tasa de concordancia es de tres a cuatro veces mayor en gemelos monocigticos
los gemelos que en los gemelos dicigticos del mismo sexo, lo que confirma el papel para una
componente gentico en la susceptibilidad a la AR. La principal gentica
factores de susceptibilidad para la AR conocidos hasta la fecha se identificaron utilizando
ambos candidatos estudios de genes y estudios de asociacin [11] . La aso-
acin de los genes de la regin HLA con AR se sospech por primera vez
en 1976 por Stastny [12] . A finales de 1980, despus de que el HLA-DRB1
locus fue secuenciado, la hiptesis eptopo compartido era llo
llado para explicar la asociacin entre la gran clase II
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) regin y la susceptibilidad a
RA [13] . De acuerdo con la hiptesis de eptopo compartido, HLA-DR
molculas estn directamente implicados en la fisiopatologa de la AR.
La asociacin entre el HLA-DR y RA se atribuye a suscep-
alelos tibilidad que codifican una secuencia de aminocidos homloga
en la tercera regin hipervariable del primer dominio de la
Cadena beta de HLA-DR [13] . Esta secuencia, que consiste en la
aminocidos en la posicin 70 a 74 (
70
QRRAA
74
o
70
KRRAA
74
o
70
RRRAA
74
), Est codificada por el DR4 (DRB1 * 0401, 0404, y
0405), DR1 (DRB1 * 0101 y 0102), y DR10 (DRB1 * 1010)
alelos y est asociada con la AR [13] . El papel exacto de la
eptopo compartido an no ha sido determinada [14,15] . Aunque
HLA-DRB1 es el principal componente gentico en la AR, el locus HLA
contribuye slo alrededor del 30% del riesgo familiar general, indicando
ing un papel para los factores genticos no HLA en la susceptibilidad a
RA [4,16,17] .
Entre los factores de susceptibilidad no HLA, un poli- funcional
morfismo (R620W) de PTPN22, el gen de la tirosina
fosfatasa nonreceptor 22, ha sido identificado como una concesin
susceptibilidad a la AR [1820] . Esta variante funcional puede ser
implicados en los mecanismos que regulan T y activacin de clulas B
vacin [21,22] . La asociacin entre PTPN22 y RA tiene
ha replicado en muchas poblaciones; sin embargo, una interesante
punto es que la variante de riesgo no se encontr entre los asiticos [23] .
La arginina deiminasa gen que codifica la peptidil 4 (PADI4), una
enzima implicada en citrullination, se ha demostrado que confiere sus-
sus- a la AR en los asiticos [24,25] . Muchos estudios en caucsicos
Europeos encontraron ninguna asociacin con PADI4. Sin embargo, un reciente
metaanlisis de datos que combina a partir de seis poblaciones europeas
demostr que una variante PADI4 nico (PADI4 94) fue aso-
ado con AR [26] . Los numerosos estudios de asociacin lleva a cabo por
consorcios como el WTCCC, Amrica del Norte reumatoide
Artritis Consortium (NARAC), y el sueco Epidemiolgica
Investigacin de la Artritis Reumatoide (EIRA) han confirmado
que PTPN22, PADI4, y CTLA4 confieren susceptibilidad a la AR
[27] .Elincrementoactualdelosestudiosdeasociacinycandidatogense
que se traduce en la identificacin de nuevos cada mes susceptibilidad
bilidad factores tales como STAT4, IRF5, TNFAIP3, TRAF1-C5, CD40
y, recientemente, REL [11,28] .
4.2. Factores ambientales
Los principales estudios de los factores ambientales asociados con
RA se centr en la dieta, el tabaquismo, y las hormonas [29] . Slo unos pocos
Se identificaron los factores ambientales. La principal ambiental
factor es el tabaquismo. Aunque se inform de un papel para fumar
Hace ms de 15 aos [30] , estudios recientes han establecido que es

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confinado a RA con la produccin de anti-pptido anticitrullinated
cuerpos (ACPA) [31,32] . El riesgo RA se correlaciona con el tabaquismo
duracin e intensidad [33] . Un estudio prospectivo en una vasta emergente
mento de las mujeres (Estudio de Salud de la enfermera) mostr que el tabaquismo
la duracin y la intensidad correlacionados linealmente con el riesgo de RA
[34] .Unahistoriadetabaquismodemsde40paquetesaofueAssociation
ated con un aumento del riesgo de dos veces en comparacin con los no fumadores, y
el aumento del riesgo an estaba presente 20 aos despus de fumar cese
cin [34] . Varios estudios han encontrado evidencia de un gen-ambiente
la interaccin entre el tabaquismo y HLA-DRB1 * SE, que ilustra
los mecanismos implicados en enfermedades genticas complejas. En un caso-
estudio de control de los pacientes con AR de inicio en el ltimo ao
(EIRA cohorte), los fumadores sin alelos HLADRB1 * SE (SE gativo
ativa) eran 1,5 veces ms propensos a desarrollar ACPA positivos RA
en comparacin con los no fumadores que estaban SE negativo [35] . El riesgo
de la AR-ACPA positivos en los individuos que tienen dos copias SE fue
aumento de 21 veces en comparacin con los no fumadores SE-negativos [35] .
Posteriormente, esta interaccin se demostr en numerosos
cohortes independientes [36] .
El consumo de alcohol puede proteger contra el desarrollo
de la AR. Aunque los mecanismos patognicos subyacentes permanecen
oscuros, los resultados de una cohorte sueca (EIRA) y una danesa
cohorte (CACORA) establecen que el consumo de ms de 80 mg de
alcohol por da (unos cinco bebidas) disminuye el riesgo de AR por
40 a 50% en comparacin con los no bebedores. Una vez ms, el efecto protector
contra el ACPA positivos RA fue sustancialmente ms fuerte entre las
Pacientes positivas a SE, lo que sugiere una interaccin entre el alcohol
usar y HLADRB1 * SE [37] . Muchos otros factor ambiental
tores tales como la ingesta de vitamina D, anticonceptivos orales, y un alto
la ingesta de carne roja se ha sospechado de afectar el riesgo de AR,
A pesar de las discrepancias a travs de los resultados del estudio se oponen a definitiva
conclusiones [36] . Un estudio reciente confirm que la evidencia anterior
la lactancia materna durante ms de 12 meses protege contra la AR
[38] .
5. El lupus eritematoso sistmico
5.1. Factores genticos
La evidencia que apoya un papel fuerte de los factores genticos en suspensin
sus- a la LES incluye
S
Los valores que van de 20 a 29 y
una tasa de concordancia del 24 al 57% entre gemelos monocigticos
en comparacin con 2 a 5% entre gemelos dicigticos [39,40] . Una vez ms,
el locus HLA fue el primer factor de susceptibilidad a ser identi-
cado [41] . Sin embargo, la asociacin entre el locus HLA y
SLE implica las alteraciones inmunolgicas en lugar de la
fenotipo clnico de la enfermedad [42,43] .
Durante la ltima dcada, nuestra comprensin de la gentica de Regreso
planta de LES ha hecho progresos considerables, como se destaca
Hace poco, una revisin de la literatura [44] . Hasta la fecha, dos BORNE GWA
Se han realizado IES. Identificaron un gran nmero de
factores de susceptibilidad, incluyendo IRF5, STAT4, BLK, ITGAM,
y MCH [45] . IRF5 codifica interfern factor regulador 5
(IRF5), un factor de transcripcin esencial para el interfern de tipo 1
camino. Los estudios del transcriptoma, sobre todo las que se realizan en
clulas mononucleares de sangre perifrica, han demostrado que un inter-
Feron firma est presente no slo en el LES, pero tambin en muchos otros
enfermedades autoinmunes, que se basa la gran fisiopatolgico
papel para el interfern de tipo 1 va [46,47] . Varios funcin
variantes cional IRF5 han sido identificados como factores de riesgo para el LES
[48,49] .Losalelosdesusceptibilidaddeestospolimorfismostienen
efectos funcionales que consisten en cualquiera de estabilizacin IRF5 mRNA
o el aumento de expresin de ARNm IRF5 [4952] . codifica STAT4
Transductor de seales y activador de la transcripcin 4 (STAT4), una
factor de transcripcin implicado en la transduccin de seales de inter
leukins (IL) 23 y 12 y de los interferones de tipo 1. Aunque
inicialmente una sola variante no funcional fue identificado como un SLE
factor de susceptibilidad, las pruebas obtenidas posteriormente sugiri que
varios haplotipos STAT4 podran estar asociados con un mayor
riesgo de desarrollar lupus eritematoso sistmico [45,53,54] . gen candidato de casos y controles
studiesidentifiedothergenessuchas PTPN22, PDCD1, BANK1,
FCGR2A, TNFSF4, C4 [44] . El predominio femenino del LES
hasgeneratedinterestinthesexchromosomesXandYasgenetic
factores de susceptibilidad para la AR. Un estudio mostr muy interesante
que los hombres con LES tenan una prevalencia mucho mayor de Klinefel-
El sndrome ter (47, XXY) en comparacin con la poblacin general,
lo que sugiere un efecto del cromosoma X [55] .
5.2. Factores ambientales
La mayora de los estudios sobre los factores de riesgo ambientales para el LES
centrado en el papel de las hormonas, debido a la mucho mayor
prevalencia de la enfermedad en las mujeres que en los hombres. En una reciente
basado en la poblacin estudio de casos y controles, la lactancia materna se encontr que era
proteger contra SLE, el riesgo de SLE que se correlaciona con tanto
el nmero de bebs alimentados con leche materna y la lactancia materna duracin total
[56] .Apesardequevariosfactoreshormonalesparecenafectarelriesgo
del LES, no hay pruebas convincentes de que el reemplazo hormonal
terapia o la anticoncepcin oral juegan un papel [57] . El consumo de alcohol tiene
ha sugerido como un factor de proteccin [58] . Las exposiciones qumicas
se han investigado en muchos estudios. Usando el lpiz labial ms de
tres veces a la semana se asoci con un mayor riesgo de
SLE en un estudio, la explicacin sugerida siendo absorcin
de cido 2-octyanoid y phtalane a travs de la mucosa oral [59] .
No hay estudios de interaccin entre genes y medio ambiente se han notificado a
fecha.
6. La esclerosis sistmica
6.1. Factores genticos
Un estudio de la agrupacin de familiares de las SS en tres canos Norte
cohortes ICAN mostraron un aumento significativo en la prevalencia
de SS en comparacin con la poblacin general (2,6% frente a 0,026%,
respectivamente), con un
R
valor en familiares de primer grado de sobre
13 [60] . En los estudios de gemelos, la concordancia de anticuerpos antinucleares
fue significativamente mayor entre los gemelos monocigticos que entre las
los gemelos dicigticos del mismo sexo, pero la concordancia para la enfermedad meno
notype fue baja y similar en ambos grupos [61] . Por lo tanto, la gentica
componente puede tener una mayor influencia en la dysimmunity
fenotipo que en el fenotipo SS.
Los factores genticos implicados en la ES se han revisado
detalle en otra parte [62] , y por lo tanto nos centraremos en los principales
recientemente identificado factores de susceptibilidad que soportan una fuerte

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papel para el componente gentico en el fenotipo dysimmunity.
Teniendo en cuenta los antecedentes genticos compartidos en varios autoinmune
enfermedades (como veremos ms adelante) y el sntoma clnico sobre-
solapa entre el LES y SS, los estudios genticos recientes de SS utilizaron el
enfoque de genes candidatos para poner a prueba diversos factores asociados con
susceptibilidad a SLE. Los resultados mostraron que la susceptibilidad a
SS fue conferido por PTPN22, IRF5, STAT4 y, basado en ms
recentdata, BANK1 [6367] . BANK1-encodestheB especfico de clulas
andamio de protenas y el substrato de la tirosina cinasa LYN involucrados en
fosforilacin de los receptores de inositol 1,4,5-trifosfato. Dos
polimorfismos funcionales BANK1, previamente identificados como de riesgo
factores para LES, se han encontrado para ser asociado con cuta- difusa
neousSS [67] . NoGWAstudiesofSShavebeenreportedtodate.
Sin embargo, dos grupos europeos y un grupo de Amrica del Norte
acaban de realizar un primer anlisis de todo el genoma cuyos resultados
probablemente ser presentado en las prximas reuniones internacionales.
6.2. Factores ambientales
Una alta prevalencia de la SS se ha encontrado en localizacin especfica
ciones, que apoyan un papel para los factores ambientales. La mayora de
factores ambientales identificados hasta la fecha son los productos qumicos inhalados,
ms notablemente de slice. Esclerodermia relacionada con la inhalacin de
polvo de slice se conoce como sndrome de Erasmus [68] . Muchos estudios
han confirmado el papel de slice en SS [69,70] . Un metaanlisis
establecido que la exposicin a los disolventes (incluyendo cloruro de vinilo)
aumenta el riesgo de SS [71] . Muchos otros productos qumicos pueden probablemente
afectar el riesgo de SS. Por ejemplo, el aumento de la prevalencia de
la enfermedad cerca de los aeropuertos sugiere un papel para la combustin de queroseno
productos [72] .
7. El concepto de fondo gentica compartida
La agrupacin de los trastornos autoinmunes dentro de las familias
y / o individuos apoya un papel para los factores genticos compartidos.
Sin embargo, los estudios diseados para investigar esta posibilidad son
escasos, y la mayora de ellos se centr en display autoinmune comn
facilita como la AR o la diabetes de tipo 1. Los resultados mostraron generalmente
agrupacin de familiares de algunos grupos de enfermedades autoinmunes, apoyo
portar un papel para los factores genticos comunes. En general, los hallazgos
de los estudios genticos son consistentes con un Back-gentica compartida
groundindysimmunity / autoimmunity.Forinstance, manygenes
incluyendo PTPN22, STAT4, y IRF5 estn involucrados en la gentica
susceptibilidad a la AR, LES y SS ( Tabla1 ).
Curiosamente, a pesar de estos factores genticos son compartidos por
enfermedades que difieren fenotpicamente, variantes de riesgo pueden ejercer una
gran influencia en el fenotipo de una enfermedad dada. En otra
Es decir, aunque estas variantes no son especficos de la enfermedad
a los que confieren susceptibilidad, que son altamente especficos de
un subgrupo de la enfermedad [19,20,63,64,67] . Una hiptesis es que una
fondo gentico comn confiere susceptibilidad a la autoinmunidad
comunidad y que los factores ambientales juegan el papel principal en el
el desarrollo de un fenotipo autoinmune especfica. Por lo tanto, tabaquismo
ing superpuesta sobre el fondo gentico comn se
conducir a la AR-ACPA positivos y la exposicin a disolventes o slice para
el fenotipo SS.
tabla 1
Factores genticos compartidos principales en las enfermedades autoinmunes.
Enfermedad
T-cell
diferenciacin
la activacin de la clula
y sealizacin
Innato
y la inmunidad
sealizacin
La tiroiditis autoinmune
8. Perspectivas
8.1. Utilidad de establecer una poblacin de pacientes
exhibiendo la agrupacin individual de mltiples autoinmune
enfermedades
En una poblacin que presenta un nico fenotipo autoinmune
el tipo, la contribucin de cada factor es modesta. Una poblacin de
Se esperara que los pacientes con mltiples enfermedades autoinmunes
para contener una "dosis" ms grande de factores de susceptibilidad. Hasta la fecha, un sin-
glegeneticlinkagestudyinsuchapopulationhasbeenpublished
[73] .Losresultadosllevaronalaidentificacinde NALP1,elgendela
NACTH rica en leucina-repetir la protena 1, ya que, probablemente, confiriendo
susceptibilidad no slo para el vitiligo, sino tambin a diversos autoinmunidad
trastornos de MUNE tales como RA, SLE, la tiroiditis autoinmune, y
Anemia de Biermer [73] . Unos publicaciones sugieren que estudio-
ing pacientes que tienen al menos dos enfermedades autoinmunes pueden
aumentar la probabilidad de deteccin de los factores genticos que confieren
la susceptibilidad a la autoinmunidad [7476] . Estos asociacin BORNE
IES ponen de relieve la utilidad de las poblaciones caracterizadas por
agrupacin individual de mltiples enfermedades autoinmunes para tigacin
tigating genes asociados con la susceptibilidad a la autoinmunidad.
8.2. Utilidad de la recopilacin de informacin sobre el medio ambiente
factores
Los estudios genticos no pueden explicar completamente la aparicin de
enfermedades complejas. En futuros estudios genticos, los datos sobre el medio ambiente
exposiciones mentales deben ser recogidos. El siguiente paso en el
evaluacin gentica de las enfermedades complejas se centrar en el gen-gen
y las interacciones gen-ambiente. Los estudios genticos con-
canalizado hasta la fecha han investigado principalmente variantes genticas simples
(insercin-delecin, polimorfismos de un solo nucletido). Cmo-
siempre, la variabilidad en el nmero de copias de genes est emergiendo como
una fuente importante de polimorfismo genoma humano que tendr
a tener en cuenta en futuros estudios [77] .
8.3. La epigentica
El trmino "epigentica" se refiere a transmisible y reversible
cambios en la expresin de genes que no son causadas por los cambios en

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la secuencia de ADN subyacente. Estos cambios estn relacionados con
modificaciones que afectan o bien la molcula de ADN (por ejemplo, cito-
metilacin sinusoidal) o las protenas unidas al ADN (por ejemplo, las histonas).
Estas modificaciones pueden ocurrir espontneamente, en respuesta a
un factor ambiental o a la presencia de un alelo especfico,
incluso cuando este alelo no se encuentra en los descendientes. As,
epigentica es la gentica lo que lee (interpretacin) es escrito
En g. La epigentica es una de las fuentes fundamentales de la biolgica
diversidad y est generando un creciente inters entre los investigadores
trabajando en el determinismo de disinmune / com- autoinmune
enfermedades complejas [78,79]

biomarcadores epigenticos en reumatologa - el futuro?

Caroline Ospelt
Centro Experimental de Reumatologa, Hospital Universitario de Zurich, Suiza

Resumen
Los cambios epigenticos son modificaciones estables de ADN o las histonas que alteran profundamente la expresin
gnica. Pueden ser cambiados por influencias del medio ambiente y luego se pueden pasar a las clulas hijas oa
travs de la lnea germinal a la descendencia. Una variedad de cambios en las marcas epigenticas y en la expresin
de ARN no codificante se ha encontrado en el cncer as como en las enfermedades inflamatorias
crnicas. Curiosamente, en ambas enfermedades mecanismos y vas similares se ven afectados aunque a menudo
en una medida diferente. la metilacin del ADN se pierde a menudo en secuencias repetitivas, mientras que en las
regiones promotor hipo, as como se encuentra hipermetilacin. Los cambios en los niveles de microARN tpicamente
afectan microRNAs que son modificados por un ambiente inflamatorio, pero los cambios de la enfermedad especfica
tambin se han encontrado en los tipos de sangre y varios celulares de pacientes con artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistmico y otras enfermedades reumticas. Por lo tanto, los cambios en la expresin de microARN en
particular, pero tambin desmetilado loci de genes, se han propuesto como biomarcadores potenciales en
enfermedades inflamatorias crnicas y en el cncer. Potencialmente, estos cambios se podran utilizar para el
diagnstico temprano y tambin para predecir la respuesta al tratamiento.Desafortunadamente la mayora de los
estudios en reumatologa hasta ahora no fueron diseados para validar estos cambios epigenticos como
biomarcadores. Desde el campo del cncer es mucho ms avanzado en el uso de biomarcadores para las sub-
clasificaciones de enfermedades y decisiones teraputicas posteriores, vale la pena echar un vistazo ms de cerca a
los biomarcadores, mtodos y procedimientos utilizados en oncologa y para ver cul de estos tambin se podra
aplicar a la prediccin de gravedad de la enfermedad y la respuesta teraputica en las enfermedades reumticas.
En este artculo se har hincapi en las vas epigenticas comunes activados en el cncer y diversas enfermedades
reumticas y resumir los cambios epigenticos que tienen el potencial de convertirse en biomarcadores en
enfermedades reumticas.

Palabras clave: la epigentica; biomarcador; microARN; reumatologa

Qu es la epigentica?
A lo largo de los aos se han formulado muchas definiciones diferentes, ms o menos estrictas de la epigentica. En
una reunin de consenso en 2008 en Cold Spring Harbor, se acord que un rasgo epigentica es un "fenotipo
hereditario de forma estable como resultado de cambios en un cromosoma y sin alteraciones en la secuencia de ADN"
[ 1 ]. Definiciones ms amplias tambin incluyen mecanismos no hereditaria [ 2 ]. En general, las modificaciones de
ADN y las histonas, as como transcripciones de ARN no codificantes y la regulacin de la cromatina accesibilidad por
el posicionamiento de nucleosomas, son considerados como mecanismos epigenticos.Las marcas epigenticas
determinar qu genes en nuestro organismo se expresan en un estado determinado tipo de clula o de activacin y
que se silenci. En contraste con el cdigo gentico, que es ms o menos estable durante toda la vida, las marcas
epigenticas pueden ser alterados por factores ambientales, tales como toxinas o nutricin, y por lo tanto permiten a
la clula para adaptarse a los cambios de larga duracin en su entorno. En el lado negativo, los cambios epigenticos
inducidos por el medio ambiente pueden tener efectos perjudiciales y conducir al desarrollo de enfermedades. En
particular, en enfermedades con una heredabilidad faltante y bajas tasas de concordancia entre gemelos
monocigticos, al igual que muchas enfermedades reumticas, se supone una fuerte influencia del medio ambiente en
el desarrollo de la enfermedad. Por lo tanto, los cambios epigenticos inducidos a travs del tiempo, as como un
fondo de riesgo genmico, podran conducir al desarrollo de la enfermedad y la persistencia.

Figura 1
Residuos de acetilo (Ac), fosfo (P) y metilo (Me) se colocan en aminocidos especficos de las colas de las histonas
que sobresalen por protenas escritor. Transferasas histona acetil (HAT) y deacteylases histonas (HDAC) son los
lectores y escritores de acetilacin, respectivamente.Bromodomains (DRCI) se unen acetilado colas de las histonas y
promover la formacin de complejos multiproteicos. El EZH2 metiltransferasa est obligado a largo ARN no codificante
(lncRNA), que confiere secuencia ubicacin especfica. En el ADN, el diez por-las once translocacin (TET), las
protenas se convierten citosinas metiladas (MC) para carboxylcytosine (CAC), formylcytosine (FC), y
hydroxylmethylcytosine (HMC).Modificado a partir de [ 48 ] Kyburz D, et al. Los cambios epigenticos: el eslabn
perdido. Best Pract Res Clin.2014; 28 (4): 577-87, con permiso de Elsevier.

Las modificaciones epigenticas del ADN y las histonas se colocan directamente en la base citosina del ADN y en las
colas que sobresalen de las histonas, que empaquetan el ADN fuertemente en nucleosomas ( fig. 1 ). Colas de las
histonas pueden ser modificados por numerosas marcas de histona. Hasta ahora la acetilacin de histonas,
metilacin, fosforilacin, sumoylation, ADP-ribosilacin, ubiquitinacin, deiminiation / citrullination, la isomerizacin de
prolina y O-GlcNAcylation se han descrito. Las combinaciones especficas de estos diferentes modificaciones de las
histonas se encuentran en los genes transcritos activamente y silenciados, respectivamente. La modificacin ms
estudiado de la DNA es la metilacin de citosina, lo que conduce al silenciamiento gnico. La metilacin de la citosina
se encuentra a menudo en regiones genmicas que son ricas en citosina-fosfatidil-guanina dinucletidos (CpG), los
llamados islas CpG, en regiones promotoras de genes.
La metilacin de la citosina en el ADN media la contratacin de represores transcripcionales e interfiere con la unin
de factores de transcripcin.Las protenas represoras unidos pueden formar complejos con enzimas que lugar o
eliminar modificaciones en las colas de las histonas y por lo tanto estabilizar la metilacin del ADN inducida por el
silenciamiento de genes. Por lo tanto, la metilacin del ADN y las histonas modificaciones juntos refuerzan
empaquetamiento denso y el silenciamiento de la cromatina. En contraste con la metilacin del ADN, sin embargo,
algunas marcas de histona estn tambin asociados con la cromatina activamente transcrito, la acetilacin de la
histona ms prominente. Se cree que el efecto de las modificaciones de histonas en la expresin gnica que es
mediado por los cambios estructurales que alteran la accesibilidad de la maquinaria de transcripcin de promotores de
genes, as como por el reclutamiento de protenas lector que luego forman complejos con activacin de genes y
protenas de represin. A pesar de que la tecnologa para estudiar las modificaciones de histonas ha mejorado
sustancialmente en los ltimos aos, la complejidad y la dinmica de estas marcas epigenticas estn lejos de ser
completamente entendido.
La metilacin del ADN es crucial para el silenciamiento de elementos retrotransposable en el genoma, la inactivacin
del segundo cromosoma X en las clulas femeninas y la expresin gnica especfica de tejido. Por consiguiente, los
patrones de metilacin del ADN tiene que ser muy estable y se restauran fielmente despus de la divisin celular.Sin
embargo, los cambios en la metilacin del ADN se encuentran comnmente en las clulas tumorales y un nmero
creciente de estudios tambin han encontrado cambios epigenticos en enfermedades inflamatorias crnicas
[ 3 - 5 ]. En la mayora de los casos, un estado de hipometilacin global que afecta principalmente a las reas de
elementos de ADN repetidas, tales como elementos nucleares largo intercalados (LINE) -1 se combina con hipo e
hipermetilacin de genes en las zonas de codificacin [ 6 - 9 ].La hipermetilacin en las clulas tumorales se ha
sugerido para ser aleatorio debido a la actividad aberrante de metiltransferasas de ADN (DNMTs) o selectivos debido
a la orientacin de DNMTs a loci especficos de ADN con cis caractersticas [ 10 ]. Los estudios de loci
diferencialmente metilado en los promotores, 5 '/ 3' regiones y los organismos de genes en fibroblastos sinoviales de
la artritis reumatoide no traducida (RA) pacientes sugieren que los genes diferencialmente metiladas no son al azar,
sino ms bien enriquecido para determinadas vas, que soporta una va selectiva introduciendo cambios en la
metilacin del ADN en la AR [ 11 , 12 ]. En las clulas inmunes de los pacientes con lupus eritematoso sistmico
(LES), los genes hypomethylated fueron enriquecidos en vas de interfern, tambin apunta a la prdida selectiva de
metilacin [ 13 ]. Curiosamente, las clulas T CD4 de los pacientes con sndrome de Sjgren tambin mostraron
hipometilacin de genes de la firma interfern [14 ].
Un mecanismo para la prdida global de la metilacin visto en secuencias genmicas repetitivas en el cncer as
como en la inflamacin crnica se ha conectado al aumento del consumo de poliaminas causados por el aumento de
las tasas de proliferacin y el crecimiento celular [ 15 - 17 ]. Reciclaje poliamina y la metilacin del ADN utilizan S-
adenosilmetionina como donante para el grupo metilo. Por lo tanto el metabolismo de poliamina activado puede
conducir a una escasez de S-adenosilmetionina para la restauracin de las marcas de metilo despus de la divisin
celular, dando como resultado la hipometilacin del ADN de las clulas hijas. Estudios recientes tambin mostraron
que la metilacin de citosina se puede convertir en hidroximetil-citosina, formil-citosina y carboxilo-citosina a las diez y
11 translocacin (TET) enzimas [ 18 ]. Por lo tanto, se supone que tambin los cambios en la expresin de TET en el
cncer y la inflamacin para promover cambios en las marcas de metilacin del ADN [ 19 , 20 ].
En muchos tumores y enfermedades crnicas, modificaciones de las histonas, as como las enzimas que escribir, leer
y borrar estas modificaciones, se han descrito como alterado [ 21 , 22 ]. Si estos cambios son causados por
estructuras genmicas alterados y los cambios en el crecimiento celular y el metabolismo en estas condiciones o en
realidad estn causando el comportamiento celular alterada es an objeto de debate.
Nuevos conocimientos sobre cmo las marcas de histona se colocan en sitios especficos del genoma se ha adquirido
a travs del estudio de los ARN no codificantes largos (lncRNA). Forma lncRNAs complejos con enzimas
modificadoras de histonas y guiarlos a un sitio especfico en el genoma en cis ( en el sitio de su transcripcin) o
entrans por la unin al ADN en un sitio genmico distante.
Adems, pequeos RNAs no codificantes, tales como microARN, juegan un papel importante en la regulacin de la
expresin gnica. MicroARN es solamente alrededor de 22 nucletidos de largo y puede unirse especficamente a las
regiones complementarias de ARN mensajero (ARNm), inhibiendo de este modo su traduccin, es decir, la produccin
de protenas. Se sugiere que el genoma humano codifica ms de 25 000 microRNAs. Uno de microARN puede unirse
a varios mRNAs objetivo ya su vez un mRNA puede ser el blanco de varios microRNAs [ 23 ]. Muchos de estos
microRNAs son humanos y especfico de tejido, lo que los hace difciles de estudiar en modelos animales, pero
tambin los hace particularmente interesante en lo que respecta al desarrollo de la enfermedad. En la AR y otras
microRNAs enfermedades reumticas se ha demostrado que ser alterado en diferentes tipos de clulas, as como en
el suero y el lquido sinovial, y se considera que la influencia de enfermedades principales vas de patgenos en
estromales y clulas del sistema inmune (para revisin ver [ 24 ]).

Por qu biomarcadores epigenticos?

Las modificaciones epigenticas no slo se han reconocido como reguladores maestros de muchas vas esenciales
de la clula, pero tambin se han probado como biomarcadores potenciales para los estados de enfermedad y la
respuesta al tratamiento. Biomarcadores epigenticos principalmente se han probado en el campo del cncer
[ 25 , 26 ]. Sin embargo, en reumatologa que podemos aprender de estos estudios con respecto a los enfoques de
descubrimiento y tcnicas de medicin, y podemos imaginar cmo biomarcadores epigenticos podra ser utilizado en
el diagnstico y pronstico de las enfermedades reumticas.
En contraste con el campo del cncer, en reumatologa el uso de biomarcadores genticos es muy limitado, ya que el
desarrollo de la enfermedad es en la mayora de los casos no relacionados con una mutacin genmica
especfica. marcadores genticos clnicamente relevantes tales como HLA-B27 en espondiloartritis o el eptopo
compartido en la AR pueden ayudar a apoyar un diagnstico en pacientes con sntomas. Sin embargo, ms de 95%
de los individuos HLA-B27 positivos nunca desarrollarn la enfermedad y alrededor de 30% de la poblacin sana lleva
el eptopo compartido.
Una explicacin para el desarrollo de la enfermedad en slo una minora de los subtipos de HLA de riesgo podra
haber cambios en la metilacin del ADN. Liu et al. identificado varias regiones diferencialmente metiladas en la regin
del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) [que codifica para los antgenos de leucocitos humanos (HLA)] en
las clulas mononucleares de sangre perifrica (PBMC) de pacientes con AR, que estaban conectados a
polimorfismos de nucletido nico riesgo RA (SNP) [ 27 ].Los autores sugieren que estos cambios en la metilacin
median el riesgo gentico para el desarrollo de la AR, al menos en lo que respecta a la regin MHC. Con el fin de ver
si ms loci genticos de riesgo se ven afectados por la metilacin diferencial y as ganar penetrancia, otros tipos de
clulas relevantes de la enfermedad, tales como los fibroblastos sinoviales, tambin tienen que ser analizados de una
manera similar. Dada la conexin relativamente dbil entre los antecedentes genticos y enfermedades reumticas,
que hace tiempo se supone que los individuos con predisposicin gentica se ven afectadas por factores ambientales
adicionales que luego conducen al desarrollo de la enfermedad. Si suponemos que los cambios epigenticos son
inducidas por estas influencias ambientales causales, las alteraciones de los marcadores epigenticos podran ser
una seal temprana de desarrollo de la enfermedad.
Un problema importante en el descubrimiento de biomarcadores, en el cncer, as como en las enfermedades
reumticas, es el hecho de que los cambios especficos de la enfermedad son acompaados por una fuerte respuesta
inflamatoria nonnspecific [28 ]. Por lo tanto, muchos factores, tales como mediciones simples de protena C reactiva
puede diferenciar entre individuos sanos y pacientes con cncer o pacientes con AR, pero son de poca diagnstico, y
mucho valor pronstico solos debido a la falta de especificidad. Los niveles de interleucina-6 (IL-6), por ejemplo, se
incrementan en una serie de condiciones patolgicas, incluyendo la AR. En los pacientes con AR, sin embargo, se
pudo demostrar que la regin del promotor de IL-6 se hypomethylated en PBMCs [ 29 ]. A pesar de que elevados
niveles de IL-6 no son especficos, esta prdida de metilacin del ADN en el promotor de IL-6 en PBMCs podra ser
muy especfico para los pacientes con AR. Desafortunadamente, el anlisis epigentico de las poblaciones de clulas
mixtas como PBMCs mantiene el riesgo de que los cambios en la composicin de las clulas se detectan en lugar de
cambios en los sitios genmicos especficos. Adems, en este estudio PBMCs con AR fueron solamente comparacin
con controles sanos y no con PBMCs de pacientes con otras condiciones inflamatorias crnicas. Sin embargo, este
ejemplo muestra que a pesar de que una molcula podra carecer de especificidad para ser utilizado como
biomarcador, la razn de su aumento de la expresin puede ser bastante especfico. Ya sabemos que los cambios
epigenticos causan alteraciones en la expresin de muchos factores en diferentes tipos de clulas en enfermedades
reumticas y la aparicin de estas marcas epigenticas es ms probablemente ms especfico para enfermedades
reumticas que la expresin de sus molculas diana. Sin embargo, los estudios para probar este punto se necesitan
con urgencia, bien diseados ( Fig. 2 ).

Qu marcadores epigenticos podra ser til en reumatologa?

Figura 2
El desarrollo de un biomarcador clnicamente til requiere varios estudios y anlisis independientes. Por desgracia, en
reumatologa la mayora de los estudios de biomarcadores estn en la fase de descubrimiento, pero tampoco han sido
validadas ni probados por su viabilidad.

Hasta la fecha, casi todos los biomarcadores epigenticos utilizados en las clnicas provienen de la investigacin del
cncer, y marcas de metilacin del ADN son los ms comnmente utilizados [ 30 ].La metilacin del ADN es estable e
incluso se puede medir en el ADN libre de clulas en fluidos corporales [ 31 ]. Como se mencion anteriormente,
varias regiones diferencialmente metiladas se han descrito en las enfermedades reumticas en diversos tipos de
clulas. Ya en la dcada de 1990 se describi una prdida de metilacin del ADN en las clulas de la sangre y los
tejidos sinoviales de pacientes con AR y con LES [32 , 33 ]. Muchos informes de los cambios en la metilacin del ADN,
el genoma de ancho y en sitios genmicos especficos, seguido [ 7 - 9 , 11 , 12 , 34 , 35 ]. Los primeros estudios
miden el contenido total de citosina metilada en el ADN de los fibroblastos sinoviales y clulas inmunes de los
pacientes con AR y LES, y encontraron la hipometilacin del ADN global, que es similar a los hallazgos en las clulas
cancerosas y, muy probablemente debido a la prdida de metilacin en secuencias repetitivas de el genoma
[ 7 , 32 , 33 ]. Estudios posteriores ya sea miraron promotor sitios especficos, por ejemplo los fibroblastos sinoviales
de pacientes con AR, o utilizan la tecnologa de matriz para analizar miles de sitios de metilacin preseleccionados
principalmente en y alrededor de las regiones de codificacin, sino tambin en regiones no codificantes o regiones
que codifican para microRNA [ 8 , 9 , 11 , 12 , 34 , 36 ]. Estos estudios han encontrado regiones hypomethylated y
hypermethylated, lo que apunta a una perturbacin general de la maquinaria epigentica en la AR similar a los
hallazgos en las clulas del cncer [ 6 ].En la esclerosis sistmica tambin, regiones hipo e hypermethylated se
encontraron en los fibroblastos drmicos y clulas de la sangre [ 37 - 39 ]. Curiosamente, en las clulas de sangre de
pacientes con LES, eventos hipermetilacin se encuentran raramente y hipometilacin parece predominar [ 13 ]. Esto
tambin est en lnea con los estudios muestran que el tratamiento de las clulas T con agentes de desmetilacin del
ADN pueden inducir sntomas similares al lupus en ratones [ 40 ]. Estos resultados apuntan hacia un papel causal de
los cambios epigenticos en el lupus. Estudios en fibroblastos sinoviales de pacientes con AR en una etapa muy
temprana de la enfermedad tambin apoyan la hiptesis de que la prdida de la metilacin del ADN, al menos en los
fibroblastos sinoviales, ya se ha producido en un punto de tiempo cuando los procesos destructivos no son todava
manifiesta y por lo tanto podran ser causal [ 35 , 41 ]. Si bien estos estudios mostraron resultados prometedores, la
cuestin de si los cambios epigenticos son causas o consecuencias de la inflamacin crnica todava no est
resuelto y el uso de la metilacin del ADN como biomarcador de diagnstico en enfermedades reumticas se debe
seguir ms arriba. En particular, se necesita son estudios que analizan la metilacin del ADN en las clulas de sangre
perifrica de pacientes en las primeras etapas de las enfermedades reumticas en los que ya se han demostrado
cambios de ltima hora en la metilacin del ADN, y la comparacin de la metilacin del ADN no con los controles
sanos, pero con otras enfermedades reumticas. Uno de estos estudios demostr recientemente que la medicin de
la metilacin del ADN en el IFI44L promotor en sangre entera podra separar a los pacientes con LES de RA y los
pacientes con esclerosis sistmica con una sensibilidad y especificidad de alrededor de 90% [ 42 ].
Estudios recientes tambin exploraron los cambios en la metilacin del ADN como marcador biolgico para la
respuesta al tratamiento [ 20 , 43 , 44 ]. Ninguna de las terapias utilizadas actualmente para la AR son eficaces en
todos los pacientes. En la prctica esto significa varios meses de tratamiento caro con posibles efectos secundarios
graves y sin ningn beneficio para un porcentaje sustancial de pacientes con AR. Hay una necesidad urgente de
biomarcadores para estratificar estos pacientes antes de la iniciacin del tratamiento, o al menos para la deteccin de
respuesta ms rpida que las medidas clnicas que se utilizan actualmente. El hecho de que se encontr que el
tratamiento con metotrexato para influir en la metilacin del ADN da esperanza de que la evaluacin de los loci de
ADN afectada antes y despus del tratamiento podra ser til como predictor y / o medida temprana de la respuesta al
tratamiento [ 20 , 44 ].
Tambin se encontraron ciertas modificaciones de las histonas y las enzimas modificadoras de histonas que ser
alterado en las enfermedades reumticas [ 45 ]. Sin embargo, en las modificaciones de las histonas momento en sitios
especficos son todava tcnicamente mucho ms difcil de medir que la metilacin del ADN. Tampoco est claro cmo
estable estas modificaciones de las histonas son, a lo largo de la enfermedad, as como en la muestra biolgica que
se utiliza para la prueba. Lo ideal sera un biomarcador debe ser lo ms robusta posible medir de forma fiable y con
diferentes mtodos y en diferentes contextos. Por lo tanto, las modificaciones de histonas no aparecen como
candidatos ideales para los biomarcadores en la actualidad.
Los microARN, por otro lado cumplir con la mayor parte de los requisitos de un biomarcador. Su expresin se ha
demostrado ser tejidos y especfica de la enfermedad, que son muy estables, y pueden ser fcilmente medidos en los
tejidos, as como los fluidos corporales por la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) o la tecnologa de matriz
[ 24 , 46 ]. No es sorprendente que, en las enfermedades reumticas muchos de los microRNAs que se sabe que ser
inducida o inhibido por un ambiente inflamatorio, llamado 'inflamma-miRs' tal como se ha demostrado miR-155 y miR-
146a que ser alterado [ 47 - 51 ] . Perfiles de microARN medidos en el suero / plasma de los pacientes muestran
cambios significativos de varios microRNAs en la AR, as como en el LES, la artritis idioptica juvenil y en la esclerosis
sistmica [ 52 - 55 ]. Si sus niveles de expresin son suficientemente sensibles y especficos para que puedan ser
utilizados como biomarcadores queda por demostrar, ya que los estudios realizados hasta ahora no han sido
diseados para validar los microARNs como biomarcadores de diagnstico.
Varios estudios recientes identifican microRNAs que predicen la respuesta teraputica en los pacientes con AR
[ 56 - 58 ]. Krintel et al. mostraron que los pacientes con niveles bajos de miR-22 y altos niveles de miR-886-3p,
medidos en sangre completa antes de la iniciacin de la terapia, pueden beneficiarse ms del tratamiento con
adalimumab [ 57]. En el estudio de Duroux-Richard et al., Altos niveles de miR-125b, en sangre total al inicio del
estudio predijeron buena respuesta al tratamiento con rituximab [ 58 ]. En ambos estudios de baja expresin / en
respondedores se defini como significativamente diferente de la de los no respondedores. Sin embargo, para el uso
de microARN como biomarcador en un paciente individual se debe dar una clara separacin de la expresin de la
microRNA a un rango normal previamente definido de expresin. Estos anlisis no se han hecho en ningn estudio
hasta la fecha. Adems, se necesitan las cohortes ms grandes para validar estos resultados publicados.
Resumen y perspectivas
En resumen, los biomarcadores epigenticos han entrado en el campo del cncer y ya tambin estn empezando a
ser analizada en reumatologa. A pesar de que el campo est todava en su infancia, los estudios con respecto a la
metilacin del ADN y las mediciones de microARN en particular, son prometedores. Sin embargo, para seguir
avanzando en este campo, los estudios tienen que ser llevado a cabo, que estn diseados especficamente para
validar el uso de los cambios epigenticos y microARN como biomarcadores de pronstico o de diagnstico.
En los pacientes con glioblastoma, la metilacin del promotor del gen de reparacin del ADN metiltransferasa-
metilguanina-ADN O6 (MGMT) ya se utiliza en clnicas para predecir la respuesta a frmacos alquilantes, que muestra
que el uso de la metilacin del ADN como marcador biolgico epigentica es factible. PCR especfica de metilacin,
as como pirosecuenciacin, se pueden aplicar para medir el estado de metilacin de un locus especfico, con el
primero ser barato y rpido, y siendo este ltimo ms fiable, sino tambin ms caro. En las enfermedades reumticas
el estado de metilacin del ADN se pudo evaluar en las biopsias de los tejidos sinoviales de pacientes, en clulas de
sangre perifrica o incluso en el ADN libre de clulas aisladas de la sangre, que en la actualidad se est estudiando
en pacientes con cncer [ 59 ].
A la vista de los costos que se gastan en medicamentos en reumatologa y el tiempo de algunos pacientes tienen que
esperar para su diagnstico y tratamiento eficaz, es absolutamente justificada de intensificar los esfuerzos para
encontrar el diagnstico correcto y el tratamiento adecuado. Esto puede significar que ms biopsias tienen que ser
tomado y ms de un biomarcador tiene que ser medido - medidas que son aceptados para el diagnstico del cncer.
Esfuerzos como el proyecto Enciclopedia de ADN Elementos (ENCODE), cuyo objetivo es identificar todos los
elementos funcionales del genoma, incluyendo modificaciones de las histonas y la metilacin del ADN, ya se han
llevado informacin valiosa sobre la transcripcin de expresin y son necesarios para la comprensin de las
alteraciones en el epigenoma que se miden en las enfermedades reumticas. Pero para entender los cambios
epigenticos en las enfermedades reumticas probablemente no es suficiente.Al igual que en el atlas del genoma del
cncer (TCGA), la comunidad de investigacin en reumatologa debe tener como objetivo para trazar las vas
moleculares que conducen a las enfermedades reumticas y conecte los cambios en el genoma, el epigenoma,
transcripcin, expresin de la protena y los resultados clnicos.biomarcadores potenciales o combinacin de
biomarcadores deben entonces ser seleccionados y probados en estudios con un diseo de estudio adecuado. Esta
estrategia no slo nos trae ms cerca de encontrar biomarcadores de diagnstico, pronstico y predictivo, sino que
tambin ayudar a encontrar nuevas dianas teraputicas.

Abstracto
enfermedades reumticas inflamatorias sistmicas son consideradas como enfermedades
autoinmunes, lo que significa que el equilibrio entre el reconocimiento de patgenos y evitar la
auto-ataque se deteriora y el inmunitario ataca el sistema y destruye su propio tejido sano. El
tratamiento convencional con enfermedad antirreumtico modificador de la Droga (DMARD) y / o
no esteroides antiinflamatorios (AINE) se asocia a menudo con varias reacciones adversas debido a
propiedades inespecficos y txicas de las drogas. Aunque los frmacos biolgicos han mejorado en
gran medida el resultado en muchos pacientes, tales frmacos todava plantean problemas
significativos y no pueden proporcionar una solucin a todos los pacientes. Por lo tanto, el
desarrollo de tratamientos y mejoras ms eficaces en el diagnstico precoz de enfermedades
reumticas son muy necesarios con el fin de aumentar el funcionamiento y la calidad de vida del
paciente. La naturaleza reversible de los mecanismos epigenticos ofrece una nueva clase de
frmacos que modulan el sistema inmune y la inflamacin. De hecho, frmacos epigenticos ya
estn en uso en algunos tipos de cncer o enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, la
teraputica basada en epigenticos que controlan la autoinmunidad y el proceso inflamatorio
crnico tienen amplias implicaciones para la patognesis, diagnstico y tratamiento de las
enfermedades reumticas. Esta revisin resume la informacin ms reciente sobre el potencial
aplicacin teraputica de modificacin epigentica en la orientacin de las anormalidades
inmunolgicas y la inflamacin de las enfermedades reumticas.
1. Efermedades reumticas autoinmunes
enfermedades reumticas sistmicas autoinmunes se caracterizan por el dolor y la inflamacin
crnica de las articulaciones. Hay ms de 200 diferentes condiciones que se etiquetan como
enfermedades reumticas como la artritis reumtica, esclerosis sistmica, lupus eritematoso
sistmico, artritis psorisica, espondilitis anquilosante, y el sndrome de Sjogren. Por otra parte, las
enfermedades reumticas autoinmunes comparten muchas caractersticas comunes, lo que los
hace difciles de diferenciar dentro del grupo. De hecho, hasta un 50 por ciento de los pacientes
con enfermedades reumticas autoinmunes no puede ser fcilmente categorizado con un trastorno
especfico en los primeros 12 meses de seguimiento [1].
Una de las principales caractersticas de las enfermedades reumticas es la inflamacin y la
autoinmunidad crnica, que por lo tanto conduce a la destruccin del tejido y reduce la movilidad
de los pacientes. Las clulas inmunes juegan un papel clave en la inflamacin debido a la
participacin en la iniciacin y el mantenimiento de las etapas inflamatorias crnicas. En particular,
los monocitos circulantes que pueden diferenciarse hacia macrfagos o clulas dendrticas son
capaces de producir citocinas proinflamatorias, incluyendo la interleucina-1 (IL-1), IL-6, IL-8 y factor
de necrosis tumoral- (TNF-) [2 ]. Los monocitos tambin son responsables de la produccin de
mediadores inflamatorios, incluyendo especies reactivas de oxgeno (ROS) y la ciclooxigenasa-2
(COX-2) [3]. COX-2 es una enzima clave en la biosntesis de las prostaglandinas de conducir la
respuesta inflamatoria. Los monocitos pueden producir quimiocinas que atraen clulas T y B para la
secrecin de citoquinas proinflamatorias. Las clulas B activadas son capaces de presentar
autoantgenos y producir autoanticuerpos mantener el proceso inflamatorio que conduce a la
destruccin del tejido. La presencia de autoanticuerpos es una caracterstica de las enfermedades
autoinmunes reumticas [4]. Adems, se inform de un subconjunto de clulas T CD4 + helper,
Th17 estar involucrados en la patognesis reumtica [5]. clulas Th17 se caracterizan por la
produccin de IL-17. Esta interleucina es una citocina proinflamatoria potente que amplifica
inflamacin en curso por la induccin de TNF-, IL-1, IL-6 y en los macrfagos, as como de otros
tipos de clulas tales como queratinocitos, fibroblastos, y sinoviocitos. sinoviocitos similares a
fibroblastos (FLS) situados en el interior articulaciones en la membrana sinovial tambin juegan un
papel clave en la patognesis de las enfermedades reumticas debido a su produccin de
citoquinas proinflamatorias, molculas de adhesin, y proteasas de matriz que contribuyen a la
destruccin del cartlago. Reumatoide FLS desarrollar un fenotipo autoagresivas nico que aumenta
la invasividad en la matriz extracelular, promueve el reclutamiento de clulas inflamatorias, y eleva
la produccin de COX-2. Los AINE se usan ampliamente agentes anti-inflamatorios que actan a
travs de la inhibicin de las enzimas COX. Aunque la COX-inhibidores conducen a la reduccin de
la sntesis de prostaglandinas en el lugar de la inflamacin, la supresin de la sntesis de
prostaglandinas renales gastrointestinal o se asocia con toxicidad basados en el mecanismo. Esto
limita la utilidad de estas potentes de lo contrario las drogas. Adems, se han encontrado
inhibidores de la COX-2 para aumentar el riesgo de infarto de miocardio. Por lo tanto, la bsqueda
de nuevos agentes que bloquean especficamente la inflamacin pueden proporcionar
oportunidades teraputicas en las enfermedades reumticas autoinmunes.
2. Visin general contra la Droga Epigenoma-Influyen
La epigentica se define como cambios reversibles y heredables en la funcin de genes sin
alteracin de la secuencia de ADN subyacente en s [6]. Los mecanismos epigenticos son
sensibles a los estmulos externos, reduciendo la brecha entre los factores ambientales y genticos.
En particular, los gemelos monocigticos (MZ) gemelos no muestran concordancia completa para
muchas enfermedades complejas. las tasas de discordancia MZ para las enfermedades
autoinmunes son 20 a 80 por ciento, lo que indica un papel sustancial de factores epigenticos en
el desarrollo de estos trastornos [7, 8]. De hecho, se ha informado de que los mecanismos
epigenticos median desarrollo de la inflamacin crnica mediante la modulacin de la expresin
de citocinas proinflamatorias, incluyendo TNF-, IL-6, y IL-1 y la induccin de COX-2 y factor de
transcripcin NF-kB. Estas molculas se producen constitutivamente por una variedad de clulas
inmunes en condiciones inflamatorias crnicas, que en consecuencia lleva al desarrollo de muchas
enfermedades incluyendo el cncer, las enfermedades cardiovasculares, o trastornos reumticos
autoinmunes.
3. ARN Noncoding
Se han descrito tres principales mecanismos epigenticos incluyendo especies no codificantes de
ARN, la metilacin del ADN, y modificacin de las histonas. El primer grupo de ARNs no codificantes
incluye microARN (miARN) y ARN no codificante de longitud (lncRNA). Los microARN (miRNA) son
ARN endgenos, de una sola hebra de 19-25 nucletidos de longitud que pueden regular
negativamente la expresin gnica en el nivel postranscripcional. En particular, los genes miARN
puede hibridar con 3-8 nucletidos dentro de la regin 3 'no traducida (3'UTR) del ARN mensajero
objetivo (mARN) se refiere como "secuencia de semillas" [9]. La formacin de tales dplex miARN-
mRNA conduce a la degradacin del ARNm o la represin de traduccin. miRNAs se han estudiado
ampliamente debido a su papel en la regulacin de casi todos los procesos celulares. Se sabe que
miRNAs pueden actuar como un fino sintonizador de la expresin gnica y pueden regular
negativamente aproximadamente 30 por ciento de los genes codificantes de protenas humanas
[10]. Adems, los miRNAs son atractivas como biomarcadores potenciales. Algunos de los miRNAs
ya han sido probados en estudios preclnicos que apuntaban para tratar el cncer incluyendo
cncer de pulmn, de prstata, o leucemia [11]. Curiosamente, aleatorizado, de fase IIa, ensayo
clnico doble (nmero de prueba NCT01200420) ciega se ha llevado a cabo para tratar el virus de la
hepatitis C (VHC) utilizando bloqueado inhibidor de cido nucleico de los genes miARN-122 (Tabla
1). miRNA-122 es crucial para la replicacin viral en los hepatocitos; por lo tanto la reintroduccin
de inhibidor de miRNA-122 redujo significativamente la replicacin del virus [12, 13]. reciente fase I
de ensayos clnicos tambin ha probado la droga llamada MRX34. MRX34 es una de doble hebra de
miARN-34 encapsulados en nanopartculas liposomales. miRNA-34a reprime la expresin de ms de
20 oncogenes que se traduce en la viabilidad celular de cncer de inhibicin, stemness, metstasis,
o la quimiorresistencia. Por lo tanto, MRX34 es ampliamente probado en tumores slidos y
neoplasias malignas hematolgicas [9]. Muchos estudios tambin han demostrado el papel de
lncRNA en diversos procesos celulares. lncRNAs son transcripciones no codificantes de protenas de
ms de 200 nucletidos que regulan la expresin gnica. Sin embargo, las funciones y mecanismos
de lncRNAs funcionales exactas an no estn claros.

Tabla 1: aprobado por la FDA frmacos epigenticos.

La metilacin del ADN 4.
Otro mecanismo de cambios epigenticos es la metilacin del ADN inducido por una familia
altamente conservada de ADN metiltransferasas (DNMTs). DNMT1 es el ms abundante de ADN
metiltransferasa en clulas de mamfero [14]. La insercin de un grupo metilo a la citosina en la
posicin del carbono 5 conduce a cambios estructurales en la cromatina y se asocia principalmente
con el silenciamiento de genes. En los seres humanos, la metilacin se produce principalmente
cuando la citosina es seguido por guanina y est vinculada con fosfato llamado islas CpG.
Aproximadamente el 1 por ciento del genoma consiste en islas CpG [11]. Adems, se ha informado
de que aproximadamente el 60-70 por ciento de los genes humanos estn vinculados a promotor
islas CpG lo que sugiere que la metilacin de la isla CpG es un importante mecanismo de
regulacin de la expresin gnica [12]. Se ha demostrado que la dieta rica en vitamina B12 (B
vitaminas actan como donantes de metilo) en el modelo de ratn agouti impedido el desarrollo de
la diabetes mediada por la inflamacin y el cncer. En contraste, los ratones que no recibieron la
vitamina B estaban predispuestos a estas enfermedades [14]. Por lo tanto, la metilacin juega un
papel clave en condiciones fisiolgicas y la alteracin en la firma de metilacin del ADN puede
tener impacto en el desarrollo de la enfermedad. Una de las Drogas y Alimentos de Administracin-
(FDA) aprob los frmacos inhibidores de la metilacin del ADN es 5'-azacitidina (nombre comercial
Vidaza). Este frmaco ha sido ya utilizado en ensayo de fase III aleatorizado y controlado para
tratar el sndrome mielodisplsico y leucemia [15]. efecto inhibidor similares en metiltransferasas
de ADN tiene la 5-aza-2 'desoxicitidina o 5'-AZA (conocido bajo el nombre comercial Decitabine),
que se usa para tratar muchos tipos de cncer y el sndrome mielodisplsico [16, 17].
hidroximetilacin de ADN es tambin la modificacin epigentica mediada por las protenas de
translocacin (TET) de la familia de diez Once que se descubri hace relativamente poco tiempo
[18]. enzimas TET son dioxigenasas capaces de oxidar el grupo metilo de 5-metilcitosina (5mC) y la
conversin de 5mC en 5-hidroximetilcitosina (5hmC), lo que resulta en la desmetilacin del ADN. Se
ha demostrado que el aumento de la expresin de enzimas Tet1-TET3 en monocitos y TET2 en las
clulas T conduce a aberrantes hidroximetilacin ADN a nivel mundial de los pacientes con AR
temprana [19]. Curiosamente, el tratamiento con metotrexato reduce parcialmente el nivel
hidroximetilacin ADN. la inhibicin inducida por TET indirecta compuesto AGI-5198 conduce a la
supresin del crecimiento y promueve la diferenciacin de las clulas de glioma [20]. Del mismo
modo, inhibidor de HMS-101 limita el crecimiento de clulas de leucemia mieloide aguda sugieren
potencial aplicacin teraputica de los inhibidores de TET en el cncer y tambin en las
enfermedades reumticas [21].
5. Modificacin de histonas
Otro fenmeno epigentico es la modificacin de histonas. Esta modificacin altera la carga
electrosttica de las histonas que resulta en cambios conformacionales en la protena sitios de
unin y que facilitan o bloquean la accesibilidad del ADN. modificaciones de las histonas pueden
ser principalmente representados por la acetilacin, metilacin, fosforilacin, ubiquitinacin,
ribosilacin, citrulinacin, biotinilacin, y sumoylation de histonas dominios de la cola N-terminal y
dominios tambin de ncleo [22]. Se cree que la acetilacin de histonas se asocia generalmente
con un aumento de la unin de factores de transcripcin para nucleosomal ADN y facilita la
iniciacin de la transcripcin, mientras que la metilacin de la histona o bien puede activar o
reprimir la expresin gnica. La acetilacin elimina la carga positiva en las histonas y reduce la
interaccin entre las histonas y los grupos fosfato cargados negativamente en el ADN [23]. Por lo
tanto, la heterocromatina condensada se transforma en un eucromatina ms relajada que se asocia
con mayores niveles de transcripcin de genes. Vorinostat (tambin conocido como cido
suberanilohydroxamic, SAHA) se ha demostrado que se unen al sitio activo de la histona
desacetilasas (HDACs). HDACs catalizan la eliminacin del grupo acetilo de residuos de lisina. La
inhibicin de HDAC por vorinostat conduce a la acumulacin de histonas hiperacetiladas. Esta
droga fue el primer inhibidor de la histona deacetilasa que ser aprobado por la FDA (2006) para
tratar el linfoma cutneo de clulas T con tasas de respuesta sustanciales ms del 30 por ciento en
los pacientes [24]. A diferencia de en el campo del cncer, todava no existe un frmaco basado en
la epigentica en el mercado para el tratamiento de enfermedades reumticas. La bsqueda de
nuevos agentes es muy necesaria, ya que la carga econmica de las enfermedades reumticas es
sustancial. Su coste se estima en ms de 200 millones de euros al ao en Europa y que son las ms
caras de todas las enfermedades de los sistemas sanitarios europeos [25]. Este informe pone de
relieve el impacto de la inflamacin crnica y la discapacidad inmune en el patrn de metilacin del
ADN alterado a nivel mundial, el perfil aberrante modificacin de las histonas ', y divergentes firma
miARN que se observa en las enfermedades reumticas autoinmunes. Sin embargo, se trata de un
dilema de la gallina o el huevo y necesita de mayor investigacin para averiguar si la inflamacin
provoca cambios epigenticos o epigentica inflamacin unidades de alteracin. epigenoma
medicamentos que influyen en el futuro pueden tener un impacto en el diagnstico y / o
teraputicos de las enfermedades reumticas. Los mecanismos epigenticos, que modifican las
clulas inmunes y fibroblastos en las enfermedades reumticas, se representan en la Figura 1.
Figura 1: agentes epigenticos modulacin de la respuesta inmune en enfermedades reumticas,
incluyendo RA, SSc, SLE, AS, y PSA. Esquema de las modulaciones epigenticos representados por
la metilacin del ADN, modificacin de las histonas, y la interferencia de ARN que influyen en las
clulas inmunes (clulas B, clulas T, y monocitos) y los fibroblastos. la metilacin del ADN se
refiere a covalente adicin de un grupo metilo a la posicin 5 del anillo de citosina, que puede ser
inhibida por 5'-AZA. 5'-AZA induce la hipometilacin del ADN y conduce la expresin diferencial de
genes. modificaciones de las histonas son alteraciones reversibles de las histonas y especficos del
sitio, incluyendo acetilacin (Acet), la metilacin (Met), la fosforilacin (Phosph), o ubiquitinacin
(Ubi). metilacin de las histonas o acetilacin puede ser activado por apicidin y TSA o inhibidas por
DZNep y la curcumina. la inhibicin de los genes miARN es una formacin de dplex miARN-mRNA
en la posicin de 3'UTR. Esto conduce silenciamiento de los genes (genes en negro) por miRNAs
especficos (en rojo).
6. artritis reumatoide
La artritis reumatoide (AR) es la enfermedad articular inflamatoria ms comn que afecta
aproximadamente al 1% de la poblacin en todo el mundo con etiologa desconocida. RA es una
enfermedad inflamatoria autoinmune crnica que se caracteriza por una afluencia de clulas
inflamatorias de la corriente de sangre en la membrana sinovial o lquido sinovial. Tal afluencia de
clulas inmunes que producen citoquinas inflamatorias resultados en la erosin progresiva del
cartlago articular. Los fagocitos, clulas B y clulas T son las clulas ms importantes en la sinovial
reumatoide. Los macrfagos junto con los granulocitos son una fuente importante de citocinas
proinflamatorias, quimiocinas, y especies reactivas de oxgeno (ROS) que acompaan a los
procesos inflamatorios [4]. Por otro lado, las clulas B especficas de antgeno estn implicados en
la presentacin de autoantgenos a las clulas T y en la produccin de autoanticuerpos, que media
en la destruccin articular. Adems, la presencia de estructuras foliculares ectpica en los tejidos
inflamados crnicamente se asemejan a centros germinales proporciona una fuerte evidencia de
reacciones inmunes en curso [26]. Estudios recientes han indicado que los genes miARN juega un
papel crtico en la patognesis de la AR. Raj y Mufti mostraron que los genes miARN-346 regula la
sntesis de TNF- (una de las principales citoquinas proinflamatorias participan en la patognesis
de la RA) en LPS estimula los fibroblastos sinoviales [15]. El nivel de los genes miARN-146a es
upregulated significativamente en subconjunto de clulas T CD4 + y se correlaciona positivamente
con la concentracin de TNF- en pacientes con AR [16, 17]. Adems, el nivel de los genes miARN-
150 es elevada en IL-17 clulas T productoras de [27]. Por el contrario, Zhang et al. inform que los
genes miARN-23b inhibe la inflamacin autoinmune IL-17 asociado al dirigirse TGF- protena de
unin 2 (TAB2) y TAB3 [18]. Nuevas pruebas revelaron que lncRNAs tienen varias expresin en las
enfermedades autoinmunes. Se ha demostrado que el adalimumab (anticuerpo anti-TNF-) y
tocilizumab (anticuerpo anti-IL-6R) pacientes con AR tratados tienen expresin diferencial de 85
lncRNAs en monocitos CD14 + [28]. Del mismo modo, Song et al. han mostrado nivel de expresin
elevado de lncRNAs llama de aire caliente en PBMC y exosome suero, lo que sugiere que lncRNAs
se podra utilizar como biomarcadores potenciales para el diagnstico de la AR [29], mientras que
la sobreexpresin de aire caliente por la introduccin de lentiviral construir resultados en
disminucin de expresin de MMP-2 y MMP -13 en FLS de pacientes con AR. patrn de metilacin de
ADN tambin se ve afectada en RA afecta a genes relacionados con la inmunidad y en
consecuencia influir en las respuestas inmunes. En particular, la hipometilacin del ADN a nivel
mundial se observa en las clulas mononucleares de sangre perifrica (PBMCs) derivadas de
pacientes con AR [30]. Se ha demostrado que hypomethylated regin promotora de CXCL12
quimiocinas conduce a aumento de la expresin de MMPs y destruccin de las articulaciones en los
pacientes con AR [31]. Del mismo modo, los niveles de metilacin de IL-6 promotor en PBMCs fue
significativamente menor en los pacientes con AR que los de los controles [32]. Por el contrario,
gen que codifica para dual fosfato especfica 22 (dusp22) se hypermethylated en las clulas T de
RA y en pacientes con sndrome de Sjogren [33, 34]. Dusp22 es una tirosina fosfatasa que regula
negativamente la IL-6 factor de transcripcin STAT3. Se sabe que la IL-6 juega un papel
fundamental en la inflamacin crnica en las enfermedades autoinmunes [35]. Otro grupo ha
identificado que el promotor de la citoquina antiinflamatoria IL-10 se hypermethylated en cuatro
diferentes regiones de CpG sitio [36]. El nivel de IL-10 que se produce principalmente por
monocitos y clulas T reg se reduce en la AR. Se ha demostrado que las PBMC tratadas con 5'-AZA
han aumentado la produccin de IL-10. Esto sugiere que la desmetilacin especfica de IL-10
promotor inducido por 5'-AZA puede prevenir el desarrollo de la AR por la induccin de anti-
inflamatoria IL-10 y la supresin de la respuesta inmune. Se ha encontrado tambin que la
alteracin en la modificacin de las histonas pueden contribuir al desarrollo de la AR. El saldo de
acetilasa histona (HAT) versus HDAC est fuertemente desplazada hacia hyperacetylation histona
crnica en los pacientes con AR [37]. En consecuencia, esto conduce a la expresin genes
proinflamatorias incluyendo IL-6 y IL-8. De hecho, el nivel de acetilacin de histonas H3 en el
promotor de IL-6 es significativamente elevado en la AR sinoviocitos que resulta en una mayor
secrecin de IL-6 y destruccin de las articulaciones [38]. Sorprendentemente, el tratamiento con
curcumina abrogada acetilacin H3 y reduce la secrecin de IL-6 que sugiere que los mecanismos
epigenticos estn implicados en la orientacin de patognesis de la AR.
7. esclerosis sistmica
La esclerosis sistmica (SSc) es una enfermedad autoinmune del tejido conectivo caracterizado por
autoinmunidad, anomalas vasculares, y fibrosis a travs de la acumulacin de protenas de matriz
extracelular (ECM). progresin de la fibrosis no controlada a menudo resulta en la disfuncin de los
rganos afectados y por lo tanto conduce a la muerte prematura en pacientes con esclerosis
sistmica [39]. El papel de los genes miARN tambin se ha demostrado en SSc patognesis. Se ha
demostrado que la familia de los genes miARN-29 desempea un papel fundamental en la fibrosis
de la piel SSc por la orientacin expresin de colgeno [19, 20]. Adems, hemos demostrado que
los fibroblastos SSc son capaces de revertir el fenotipo fibrtica siguiente miRNA-29 de la
transfeccin. Se encontr que los genes miARN-29 puede modular su nuevo gen objetivo, TAB1, y
que regula a la baja el inhibidor tisular de las metaloproteinasas-1 (TIMP-1) expresin como un
resultado de la degradacin TAB1 [21]. Del mismo modo, la transfeccin de los genes miARN-30a-
3p en fibroblastos SSc IFN-gamma activado disminuye la sntesis de factor B de activacin celular
(BAFF) [40]. BAFF juega un papel central en la supervivencia y la homeostasis de las clulas B y
clulas plasmticas. clulas B autorreactivas son fuertemente dependientes de la presencia de
BAFF y el aumento del nivel de BAFF se correlaciona con altos ttulos de autoanticuerpos y la
actividad de la enfermedad en la esclerosis sistmica. Por lo tanto, los genes miARN-30 expresin
BAFF orientacin podra ser utilizado en terapia SSc. Adems, se trat-5'-AZA celular SSc T ha
demostrado una mayor expresin CD11a, mientras 5'-aza-clulas tratadas con SSc T cocultured, ya
sea con clulas B o fibroblastos resultaron en una mayor produccin de IgG o COL1A2,
respectivamente [41]. Estos datos sugieren que la desmetilacin de elementos reguladores CD11a
y posterior sobreexpresin CD11a en las clulas T pueden mediar alteraciones inmunolgicas y
procesos fibrticos en SSc. Se necesitan terapias que reducen CD11a debido a la metilacin del
ADN especfico en SSc. Por el contrario, nuestros resultados ms recientes han demostrado que los
fibroblastos tratados con 5'-AZA disminucin de la expresin de colgeno y upregulated el nivel de
expresin de los genes miARN-135b. miARN-135b se dirige STAT6 y atena la expresin de
colgeno inducida por IL-13. Esto indica que la orientacin especfica de metilacin del ADN puede
representar un nuevo enfoque teraputico para el tratamiento de SSc.
Otra caracterstica distintiva de la CSS es la infiltracin perivascular de clulas inmunes,
principalmente monocitos, que son las primeras clulas del sistema inmune de infiltrarse en la piel
SSc. Los resultados de nuestro grupo demostraron que los monocitos circulantes de pacientes con
esclerosis sistmica contribuyen al desequilibrio entre TIMP-1 y MMP y al aumento de la produccin
de IL-profibrotic 6 tras la estimulacin agonista TLR8 (ssRNA) [42-44]. Curiosamente, tambin
hemos demostrado que la modificacin epigentica inducida por DZNep (histonas
methyltransferases) o apicidin (inhibidor de la histona acetilasas) en monocitos con esclerosis
sistmica puede modular la expresin TIMP-1 y posteriormente fibroblastos transdiferenciacin
[44]. Otro estudio ha demostrado que el mundial H4 acetilacin H3 pero no de las clulas de la ES
B se correlacion positivamente con la actividad de la enfermedad y que la expresin de la protena
HDAC2 se correlacion negativamente con el grosor de la piel [45]. Esto indica claramente que la
alteracin epigentica juega un papel importante en la patognesis de la esclerosis sistmica.
8. La artritis psorisica
La artritis psorisica (APs) es una enfermedad cutnea inflamatoria crnica de etiologa
desconocida. Las interacciones entre la gentica y los factores ambientales en la APs todava no
estn bien definidos. La enfermedad se caracteriza por la proliferacin anormal y la diferenciacin
de los queratinocitos. Adems, la infiltracin de clulas inmunitarias que segregan alto nivel de
diversas citocinas y quimiocinas inflamatorias inmunes regulado se observa en la artritis psorisica.
Recientemente, el desequilibrio en las redes epigenticos se ha indicado que es un elemento
importante en el desarrollo de la psoriasis. Varios estudios han demostrado que los niveles de
miRNAs expresados diferencialmente juegan un papel en la patognesis de la psoriasis. En
particular, se ha informado de que la expresin de los genes miARN-203 se downregulated en
lesin psorisica. Basado en el anlisis bioinformtico, miRNA-203 se dirige a los supresores de
genes de citoquinas sealizacin 3 (SOC3). SOC3 participa en la regulacin negativa de la IL-6
factor de transcripcin STAT3. Por otra parte, los genes miARN-203 se dirige directamente a TNF-
y proinflamatoria IL-24 en los queratinocitos primarios [46]. Otro grupo identific que los genes
miARN-146a tambin se desregula en las lesiones psorisicas. miRNA-146a se dirige el factor TNF
asociado al receptor 6 (TRAF6) y la IL-1 quinasa asociada al receptor 1 (IRAK1). La activacin de
IRAK1 desencadena la produccin de TNF-, IL-6, IL-8 y IL-1. Xia et al. Tambin se encontr que el
aumento del nivel de los genes miARN-146a se correlaciona positivamente con el Inventario de
Sntomas de Psoriasis (PSI) Resultado [47]. En contraste, la adicin de anticuerpo bloqueante anti-
TNF- redujo el nivel de los genes miARN-146a en el suero de los pacientes. Estos datos sugieren
que la sobreexpresin de los genes miARN-203 y miRNA-146a puede ser til en la represin del
proceso de la inflamacin inmunomediada y puede proporcionar estrategia teraputica potencial
en la patognesis de la psoriasis. Otro estudio inform de que el patrn de metilacin del ADN se
cambia en la piel psorisica en comparacin con el tejido normal. Ellos mostraron una fuerte
correlacin entre la protena de unin de calcio S100 A9 (S100A9) y la firma de metilacin del ADN
de muestras de pacientes con psoriasis de barbecho fototerapia [48]. S100A9 es una protena de
unin de calcio que desempea un papel destacado en la regulacin de procesos inflamatorios y
respuesta inmune. Tambin, Gervin et al. han demostrado que los gemelos monocigticos (MT)
tienen un patrn de metilacin diferente entre un gemelo no afectada y un sufrimiento doble para
PSA [8]. Ellos mostraron las diferencias en el patrn de metilacin del ADN de ligando
proinflamatoria TNF- 11 tambin conocido como el receptor activador del factor nuclear kappa
ligando-B (RANKL) en gemelos MZ. Adems, la firma de metilacin del ADN del gen de la 5-
lipooxigenasa-activacin de la protena (ALOX5AP) se altera en psorisica doble MZ. ALOX5AP est
implicada en la catlisis de la inflamacin de regulacin del cido araquidnico a travs de la
produccin de leucotrienos. Otro estudio ha demostrado que el 50% de las islas CpG en la regin
promotora del gen p16 se hypermethylated en la epidermis psorisica y correlacionada con la
actividad de las enfermedades [49]. p16 es una protena antiapopttica que apoya el concepto de
un mecanismo anormal de enfermedades de la piel hiperproliferativas. La expresin anormal de
HAT y las HDAC regulan la expresin de genes se ha observado tambin en la artritis psorisica. De
hecho, el jamn y col. han demostrado que la regin promotora de HDAC-6 se hypermethylated en
las clulas T CD4 + vrgenes en los pacientes. Por otra parte, el nivel de HDAC-1 en muestras de
piel y PBMCs de pacientes con PSA se increment en comparacin con sujetos sanos [50, 51]. Estos
hallazgos implican que la nueva terapia para la artritis psorisica tambin debe complementarse
con agents que alteran el patrn anormal de la modificacin de histonas.
9. El Lupus Eritematoso Sistmico
La etiologa del lupus eritematoso sistmico (LES) que queda por esclarecer; sin embargo, es un
trastorno autoinmune con claros vnculos con los sistemas inmune innata y adaptativa.
desencadenantes ambientales pueden iniciar la enfermedad en un fondo susceptibilidad gentica.
SLE es un trastorno de mltiples rganos en los que hay autoanticuerpos frente a ADN que no slo
son de diagnstico de la enfermedad, sino tambin fundamental en la patognesis de la
enfermedad.
Fue ya en 1990 que las alteraciones de metilacin fueron descritos por primera vez en las clulas T
LES. La evidencia ms convincente viene del hecho de que las clulas T CD4 + procainamida y 5'-
AZA (ambos frmacos hipometilantes) tratados causan una enfermedad similar al lupus en ratones
[52]. Esto sugiere un papel crtico de la hipometilacin en las clulas T en la mediacin de SLE [52].
Se sugiri que la disminucin de la sealizacin de Ras est implicado tambin en la hipometilacin
del ADN en las clulas T [53]. Otros estudios han sugerido que la detencin del crecimiento y el
dao inducido por 45 gen de ADN (GADD45) estn asociados con la hipometilacin del ADN en el
LES [54]. En apoyo de esta se demostr que el aumento de estrs oxidativo en las clulas T en el
LES puede alterar la expresin de diversas protenas, sino tambin la fuerza regulacin a la baja de
la expresin DNMT1 y por lo tanto la hipometilacin [55]. De hecho, la transferencia adoptiva de
clulas T modificadas por el estrs oxidativo en ratones singnicos result en la enfermedad similar
al lupus con una reduccin de metilacin [56]. Un estudio encontr que las clulas T aisladas de los
pacientes con LES se hypomethylated a nivel mundial. Los genes metilados incluyen CD11a y CD70
[57]. CD11a de curso forma de linfocitos antgeno asociado a la funcin 1 y sera importante en la
respuesta inmune. El cromosoma X en las mujeres con lupus se hypomethylated que sugiere una
razn de la preponderancia en las mujeres [58]. Un estudio de la metilacin del ADN de genoma a
gran escala en aisladas clulas T CD4 + de los pacientes con lupus encontraron 236 sitios CG
hypomethylated. Se encontr enriquecimiento de los genes asociados con la apoptosis. Un estudio
adicional de la metilacin del ADN en las clulas T aisladas encontr que una gran cantidad de
genes de interfern regulada est metilado diferente. Los autores sugieren que existe una
alteracin epigentica de genes de interfern que explica la respuesta de interfern en el LES [59].
Del mismo modo, se ha encontrado que el interfern genes regulados en las clulas T CD4 + de los
pacientes con LES que tenan enfermedad inactiva se hypomethylated, lo que sugiere que son
contrapesado "para activar" [60]. Recientemente, un estudio de pacientes con LES ha demostrado
que el patrn de metilacin del ADN alterado de genes de interfern se asocia con produccin de
autoanticuerpos caracterizar SLE [61]. Adems de las clulas T juegan un papel crtico, tambin se
han descrito las clulas B a estar involucrados en la patognesis de SLE. De hecho, la
hipometilacin de las clulas B con LES se ha descrito y el bloqueo de IL-6 con un anticuerpo
monoclonal restaura los niveles de metilacin de clulas B. Estos datos sugieren que la IL-6 est
impulsando alteraciones de clulas B [62]. Curiosamente, los genes miARN-155 objetivos inducida
por la activacin citidina-desaminasa (AICDA), que es crtico en el desarrollo de clulas B. Se ha
demostrado que AICDA se dysregulated en el LES. miARN-29b parece estar sobreexpresado en
clulas T CD4 + SLE y regula indirectamente hipometilacin dirigido por DNMT1. DMNT1 es una
enzima que es importante en la metilacin del ADN [63]. Las importantes reguladores negativos de
la sealizacin de TLR son miRNA-146a y miARN-29 que se desregula en el LES [64, 65]. Tambin
se demostr, adems, que los genes miARN-21 metas, adems, DNMT1 en las clulas T CD4 + LES
[66]. Curiosamente, los autores demostraron que los objetivos de los genes miARN-146 incluyen el
interfern factor regulador 5 y STAT1, un objetivo corriente abajo de la activacin de IFN, y estos
son de hecho dysregulated en el LES. Un gran estudio demostr que los genes miARN-3148 afecta
a la estabilidad y la regulacin de TLR7 [67]. TLR7 es el receptor para el ARN y esto es claramente
importante en el LES y es altamente expresado en las clulas dendrticas y puede tener un enlace
de ARN, TLR, y miRNAs juntos. En las clulas T miRNA-31 tambin se ha encontrado para ser
dysregulated en las clulas T y esto desregulacin est asociada con la produccin alterada de IL-2,
un factor crtico T el crecimiento celular [68]. Est claro que una multitud de miRNAs se
dysregulated en SLE; Por lo tanto, los miRNAs libres de clulas han surgido recientemente como
biomarcadores no invasivos [69]. miRNA-146 y los genes miARN-155 se han encontrado para ser
un posible biomarcador en el LES derivado de sedimento urinario [69]. modificaciones de las
histonas anormales tambin se han descrito en el LES. Se ha informado de que en los pacientes
con LES hay un hypoacetylation mundial histona debido a la regulacin negativa de la enzima
Ezh2. Ezh2 est implicado en la metilacin de la histona [70]. La enzima de modificacin
epigentica Ezh2 ha sido tambin consider downregulated en las clulas SLE T y esta es una de
las enzimas que metilan las histonas [70]. Ezh2 ha sido tambin demostrado que la regulacin de
la expresin del factor de transcripcin STAT5 para reprimir epigenetically el complejo de cadena
de inmunoglobulina K, crtica en los linajes de clulas B [71]. Utilizando el modelo de ratn
propensos al lupus, se encuentra en las clulas T aisladas de este modelo que las HDACs se
dysregulated sugerente del mecanismo de la alteracin de la histona metilacin [72]. Histona H3
trimethylation tambin ha sido descrito para ser alterado en SLE [73]. Las principales
modificaciones de las histonas que estn implicados en el LES incluyen la metilacin y acetilacin y
ambos son reversibles. Se ha demostrado en el modelo de ratn de lupus que la introduccin de
TSA (un amplio espectro inhibidor de HDAC) redujo el nivel de IL-6 y proteinuria [74]. CD70 tambin
se elev en clulas T CD4 + de los pacientes con LES y se asocia con lisina superior H3 dimetilada
4 en estos pacientes [75].
10. Sndrome de Sjogren
sndrome de Sjogren (SS) es una enfermedad autoinmune que afecta a las glndulas lagrimales y
salivales, causando hipofuncin que conduce a ojos y boca seca (xerostomia) secar. Hay un gran
prominente infiltrado linfocitario en las glndulas salivales y autoanticuerpos tambin especficos
de la enfermedad tambin. Los pacientes con SS tienen un mayor riesgo de 20-40 veces mayor de
desarrollar un linfoma. Hay dos asociaciones con los sistemas inmune innata y adaptativa. Debido
a que el sistema inmune innato ha sido fuertemente implicado en la patognesis de la enfermedad
muchos estudios se han centrado en este sistema. Una de las primeras miRNAs que se ha
demostrado que estn alteradas es miRNA-146a [76]. miRNA-146a se ha encontrado para ser
elevados en PBMCs de pacientes con SS; sin embargo, el tipo de clula precisa de la PBMCs no ha
sido confirmada [76, 77]. Ms importante an, Pauley et al. han demostrado que los niveles
aumentados de miRNA-16a en monocitos provocan un aumento de la fagocitosis en los ensayos
funcionales. Esto podra representar un mecanismo para ayudar a restaurar la fagocitosis alterada
se ve en la enfermedad. Un estudio de seguimiento confirm el aumento de los niveles de miRNA-
146a y los niveles de genes diana IRAK1 disminucin en PBMCs [78]. El uso de la glndula salival
menor y matrices enteras miARN, una serie de miRNAs diferencialmente regulados en las glndulas
salivales de los pacientes con SS se encontr; Sin embargo, sus objetivos y las consecuencias
funcionales de los miRNAs expresados diferencialmente son todava desconocidas [79]. Un estudio
reciente mostr muy interesante que el antgeno relacionado SS B promueve el procesamiento de
miRNA mundial [80].
Recientemente se ha demostrado que las clulas epiteliales de las glndulas salivales a nivel
mundial se hypomethylated comparacin con los controles [81]. Una observacin muy interesante
es que las clulas epiteliales de la glndula hipometilacin global puede ser atribuido a las clulas
B como el tratamiento con la clula B ozono rituximab anticuerpo tenido ms metilacin. En las
clulas T aisladas de pacientes con SS, se ha encontrado que tienen menores niveles de expresin
FoxP3, los niveles tanto de ARNm y de protena, y que esto est asociado con la hipermetilacin de
la regin promotora [82]. Esta observacin podra explicar la disminucin del nmero de clulas T
reg en SS. Un estudio de la metilacin genmica reciente en aisladas clulas T cooperadoras CD4 +
identificado una multitud de genes que son regulados diferencialmente en SS. Las vas de
interfern genes STAT1, IFI44L, y USP18 estn hypomethylated [83].
11. espondilitis anquilosante
La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad reumtica inflamatoria crnica y comn
caracterizada por la formacin de hueso nuevo, anquilosis, y la inflamacin de las caderas y la
columna vertebral. miARN-16 y miRNA-221 se expresan de forma aberrante en las clulas T [84].
Se encontr una variante de SNP funcional en los genes miARN-196a que se asocia con la
enfermedad de Behcet, pero no como [85]. Un estudio reciente demostr que en AS miRNA-124 es
elevada en clulas de sangre perifrica de los pacientes con EA. miRNA-124 objetivos ntrax toxina
receptor 2 (ANTXR2) que se asocia con riesgo de AS desarrollo [86]. Curiosamente, la inhibicin de
ANTXR2 por miR-imita in vitro caus la autofagia y, posteriormente, protege a las clulas T a partir
de la apoptosis que confiere ventaja. Niu et al. han estudiado el polimorfismo comn en los genes
miARN-146a asociada con AS. Sin embargo, no polimorfismo se asoci [87]. En AS, se proponen las
clulas T a jugar un papel; sin embargo, su papel exacto no est claro. Se demostr que las clulas
T positivo FoxP3 son elevados en la articulacin inflamada en AS y que el locus FoxP3 es
desmetilado. Esto sugiere que los mecanismos epigenticos de control de expresin FoxP3 [88].
Recientemente, en el suero se encontr que haba niveles ms altos de SOCS1 de metilacin en
comparacin con los controles sanos y mayores niveles de SOCS metilacin asociados con altos
niveles de IL-6 [89]. SOCS1 es el regulador negativo de la sealizacin de STAT1 que se inicia
despus de IL-6 estimulacin; por lo tanto una reduccin en el regulador negativo de STAT1
conducira a la sealizacin de STAT1 imperturbable.
actividades de HDAC reducida y el sombrero se han descrito en la EA en PBMCs en comparacin
con los controles [90]. La relevancia funcional de esto es desconocido debido a que el equilibrio
entre estos dos enzimas no era diferente. Adems, despus de anti-TNF- terapia actividad HAT
aument en los pacientes con EA, con un claro aumento en el saldo HAT / HDAC [91]. Slo un
manuscrito ha demostrado la metilacin de las histonas alterado en las clulas T CD4 + en AS. En
particular, se ha demostrado que especfica AS SNP genotipo tiene un perfil de la modificacin de
histonas alterado y, posiblemente, se altera la unin a importantes factores de transcripcin
crticos de la enfermedad [92].
12. arteritis de clulas gigantes
Arteritis de clulas gigantes (ACG) es una enfermedad autoinmune sistmica que afecta
principalmente a las personas mayores. Se caracteriza por la inflamacin de la arterias grandes y
medianas. GCA normalmente afecta a las arterias temporales. Una de las caractersticas ms
devastadores de la enfermedad puede ser la prdida de la agudeza visual y los pacientes pueden
estar presentes con complicaciones isqumicas de la enfermedad. Un estudio encontr 853 genes
hypomethylated en arterias temporales de los pacientes con ACG en comparacin con los
controles. Muchos de estos genes hypomethylated se asociaron con ambas clulas Th17 [93] Th1 y.
Tambin se encontr la metilacin del ADN que ser alterado en el factor nuclear de clulas T
activadas (NFAT), lo que fue confirmado que ser alterado por inmunohistoqumica [93]. NFAT es un
factor crtico mediar la produccin de citoquinas proinflamatorias incluyendo IL-23. Por lo tanto, la
regulacin de metilacin de NFAT puede ser crucial en el impulso de la activacin de las clulas
Th17 en la ACG. Slo un informe de miARN desregulada ha sido publicado en la ACG y este estudio
encontr que los genes miARN-21 se desregula en GCA biopsias temporales [94]. miRNA-21 se
sobreexpresa en las biopsias y esto parece ser especfica de tejido, como el uso de PBMC derivadas
de los mismos donantes, en comparacin a travs de grupos demostraron ninguna diferencia.
Estos datos sugieren que el aumento del nivel de los genes miARN-21 es especfico de tejido [94].
Con slo el da de hoy, un puado de estudios han analizado el epigenoma en ACG y esta es una
zona muy rica para la investigacin. La epigentica podran apuntalar el curso clnico variable de la
enfermedad.
13. Conclusiones
Ahora est claro que en todas las enfermedades reumticas autoinmunes hay diversas
aberraciones epigenticas (Figura 1). Cada enfermedad especfica es probable que tenga su propia
firma epigentica; por ejemplo, RA parece estar hypomethylated mientras que en los fibroblastos
SSc, al menos, aparecen hypermethylated. Por lo tanto, tendrn una garanta diferentes enfoques
de tratamiento. Es probable que en el estado hypermethylated en SSc el uso de la decitabina
puede ser til, pero en la AR, donde los fibroblastos ya estn hypermethylated este exacerbara la
situacin. modificaciones de las histonas tambin son susceptibles de variar en diferentes
enfermedades y los medicamentos que se dirigen a las modificaciones especficas de las histonas
se debe utilizar con el conocimiento de las modificaciones de las histonas precisas que ocurran en
su entorno particular. Esto ser fundamental en el rgimen de tratamiento. ARNs no codificantes
como miRNAs estn surgiendo ahora como excelentes objetivos druggable; Sin embargo, las
cuestiones relativas a su estabilidad y orientacin in vivo todava no estn claros. Cmo
obtenemos el derecho de miR-mmica o antagomir al tejido precisa? Esta es un rea activa de
investigacin y que ya est dando sus frutos con el uso de aptmeros. terapias epigenticas estn
llegando a un primer plano y el uso de la primera terapia miARN en VHC parece ser un xito.