Base gentica
de la morfologa
canina
El estudio del genoma canino revela el modo en que pequeos cambios genticos
originan grandes diferencias morfolgicas en el seno de una misma especie
Elaine A. Ostrander
U
n pequins pesa apenas un kilogramo;
un San Bernardo puede superar los 80
kilogramos. Ambos perros, aunque de
aspecto sumamente distinto, pertenecen a la
misma especie: Canis familiaris. Cmo se ex-
plica esa enorme variabilidad interracial y, al
propio tiempo, la tenaz conformidad que se
observa dentro de una misma raza? Esa sencilla
observacin se ha convertido en una cuestin
CONCEPTOS BASICOS fundamental para los genticos expertos en
El grado de variacin mamferos.
morfolgica observado El proyecto genoma canino, emprendi-
en el perro sobrepasa el do a principios de los aos noventa del siglo
de todos los mamferos pasado, se propona identicar los genes que
terrestres actuales. contribuan a las enfermedades que sufran los
La secuenciacin del ge-
perros de raza pura. La mayora de las razas
noma canino ha facilitado caninas existen desde hace escasos siglos. Exhi-
la identicacin de los ben una diversidad gentica limitada, ya que
genes que determinan las suelen descender de un nmero reducido de
diferencias interraciales fundadores, obtenidos mediante el cruzamien-
en cuanto al tamao, for- to de individuos estrechamente emparentados
ma y aspecto del cuerpo. entre s. Adems, las razas experimentan a me-
nudo cuellos de botella, asociados al aumento
Los conocimientos genti-
y disminucin de su popularidad. Por culpa
cos tambin han arrojado
de esa estructura poblacional, las enfermedades
luz sobre la denicin del
concepto de raza. Existen
genticas afectan con mayor frecuencia a los
ms de 150 razas caninas; perros de raza pura que a los de raza mixta.
exhiben una diversidad Los cientcos utilizan poblaciones caninas
gentica limitada, ya que para determinar la base gentica de las en-
provienen del cruzamiento fermedades que afectan a humanos y perros:
de individuos estrecha- cncer, sordera, epilepsia, diabetes, cataratas
mente emparentados y cardiopatas, entre otras. Una estrategia que
entre s. benecia simultneamente al ser humano y a
su mejor amigo.
26
En las etapas iniciales del proyecto sobre
el genoma del perro se elaboraron mapas que
habran de guiar la exploracin del genoma en
cuestin. Se allegaron recursos que facilitaron
la manipulacin de extensos fragmentos de
ADN canino y la numeracin de sus 38 pares
de autosomas (cromosomas no sexuales), as
como de los cromosomas X e Y. Por n, en
2003, se obtuvo una secuencia parcial de un
caniche estndar que comprenda casi el 80
por ciento de los 2800 millones de pares de
bases que forman el genoma del perro. No
tard en secuenciarse el genoma del bxer,
que dio lugar a lo que se considera hoy la
secuencia canina de referencia.
La existencia de un borrador de alta calidad
para el genoma canino ha cambiado la forma
de trabajar de los genticos. Antes utilizaban
el criterio del gen candidato para determinar
los genes responsables de una enfermedad o
de un rasgo de inters. Segn ese criterio, si
conocemos parte de la funcin de un gen o
a qu familia pertenece, podremos, a buen
seguro, estimar las consecuencias de la dis-
funcin del gen. Pero ese planteamiento, de
coste elevado, est abocado con frecuencia al
fracaso. De ah que los genticos de animales
de compaa opten por estrategias genmicas
ms renadas, adquiridas tras el xito del pro-
yecto genoma canino.
La aplicacin de los nuevos recursos exige
un conocimiento profundo de la estructura
de la raza, la solidez y las limitaciones de las
tcnicas moleculares actuales, junto con la con-
INVESTIGACION Y CIENCIA, enero, 2008
 sideracin de los rasgos que probablemente
CORTESIA DE TYRONE SPADY Y ELAINE A. OSTRANDER/American Scientist
se presten a la cartografa gentica. En este
artculo se ofrece primero un anlisis de la
denicin de raza canina; a continuacin se
resume el estado en que se encuentra el pro-
yecto de secuenciacin del genoma canino. Se
presentan tambin las investigaciones sobre el
perro de agua portugus (esenciales para la
cartografa de los genes que controlan la forma
y el tamao del cuerpo) y los estudios sobre la
determinacin gentica de la masa muscular.
Las razas caninas
Se cree que el perro domstico es la especie
de la familia de los cnidos con una evolucin
INVESTIGACION Y CIENCIA, enero, 2008
ms reciente. Dentro de esta familia existen
tres grupos logenticos diferenciados, o cla-
dos; el perro domstico comparte un clado con
el lobo, el coyote y los chacales. Los perros
surgieron hace unos 40.000 aos; las primeras
domesticaciones se produjeron en Asia. Sin
embargo, es probable que la mayora de las
razas domsticas que se conocen hoy sean el
resultado de la seleccin realizada por el hom-
bre a lo largo de los ltimos dos o tres siglos.
Muchas de las razas modernas ms corrientes
se desarrollaron en Europa en el siglo xix.
Revisten especial inters algunas razas actuales
que aparecen representadas en la antigedad:
entre ellas el galgo y el perro del Faran. Se
1. UNA MEZCLA DE CHIHU-
AHUA Y CANICHE TOY, Y UN
LEBREL ESCOCES juegan juntos.
Pertenecen a la misma especie,
Canis familiaris. La causa de tan
amplia variabilidad morfolgica
constituye una pregunta obliga-
da para los genticos expertos
en mamferos. La secuenciacin
reciente del genoma canino ha
arrojado luz sobre la deni-
cin de raza y ha contribuido
al desarrollo de tcnicas para
cartograar los genes que
controlan la forma y el tamao
del cuerpo.
27

Hace Hace Hace
10 millones 7,4 millones 4 millones
de aos de aos de aos
2. LA FAMILIA DE LOS CANIDOS
se divide en cuatro grupos
logenticos, a partir de la
comparacin de las secuencias
genticas: las especies prxi-
mas al zorro comn (naranja),
las sudamericanas (verde), las
del grupo del lobo (azul) y las
especies de zorro gris y zorro
isleo (prpura). Las relaciones
evolutivas que se deducen se
ilustran para los taxones empa-
rentados entre s que divergie-
ron de los cnidos hace ms de
10 millones de aos (gris). Se
cree que el perro domstico,
que pertenece al clado lobo,
constituye la especie de evo-
lucin ms reciente en esta fa-
milia. Se muestran los tiempos
estimados de las divergencias
en el pasado, que corresponden
a tres nodos a lo largo del rbol.
Las lneas discontinuas indican
clasicaciones con menor valor
estadstico.
28
Zorro rtico
Zorro kit
Zorro de la estepa
Zorro de Ruppell
Zorro comn
Zorro de El Cabo
Zorro de Blanford
Fenec
Perro mapache
Zorro orejudo
Perro de orejas cortas
Zorro cangrejero
Perro de monte de Sechura
Zorro culpeo
Zorro de Azara
Zorro chilla
Zorro de Darwin
Zorro hoary
Lobo de crin
Perro de los matorrales
Chacal de ancos rayados
Chacal de lomo negro
Chacal comn
Perro
Lobo
Coyote
Lobo etope
Perro salvaje asitico
Lican
Zorro gris
Zorro isleo
Oso negro
Panda gigante
Elefante marino del Norte
Morsa
desconoce todava si esas razas del presente
corresponden a recreaciones de razas antiguas
o si la cuna de su linaje se retrotrae a hace
miles de aos.
Segn el Club Canino estadounidense
(American Kennel Club), existen cerca de 155
razas; pero siguen crendose y reconocindose
otras nuevas. Qu dene a una raza? Aunque
la ascendencia de un can se identica a partir
de sus caractersticas fsicas (color del pelaje,
forma y tamao del cuerpo, longitud de las
piernas y forma de la cabeza, entre otras), la
denicin formal del concepto de raza pro-
viene de criadores y genticos.
Los organismos reguladores, como el Club
Canino estadounidense, denen la raza de un
individuo segn su origen. Para que un perro
se convierta en miembro registrado de una
raza (un golden retriever, por ejemplo), am-
bos progenitores deben haber sido miembros
registrados de la misma raza y, a su vez, los
progenitores de stos. En consecuencia, las ra-
zas caninas suelen constituir poblaciones repro-
ductoras cerradas con poca oportunidad para
la introduccin de nuevos alelos (variaciones
en el genoma).
Los perros de pura raza se caracterizan por
un bajo grado de heterogeneidad gentica, en
comparacin con los perros de raza mixta. Las
razas que derivan de un grupo pequeo de
fundadores, que han sufrido cuellos de bo-
tella poblacionales o que han experimentado
los efectos del sndrome de popularidad del
progenitor macho (el efecto de los ejempla-
res que destacan por producir un nmero
desproporcionado de descendientes) se ca-
racterizan por una heterogeneidad gentica
incluso menor.
Entre otros, nuestro grupo de investiga-
cin ha empezado a aplicar marcadores y otras
herramientas genticas a la denicin del con-
cepto de raza canina. Un marcador gentico
es una posicin en el genoma que presenta
variabilidad en la secuencia y que se hereda
segn una pauta mendeliana (es decir, segn
las reglas clsicas de la gentica). Dos tipos
frecuentes de marcadores son los microsatlites
y los polimorsmos de un solo nucletido
(PNS). En los primeros, la variacin proviene
del nmero de veces que un elemento de repe-
ticin se reitera en una posicin determinada
dentro de un cromosoma; en los segundos,
la secuencia de ADN es distinta en un solo
nucletido (denotado A, C, T o G) entre los
cromosomas emparejados de un individuo.
Esas alteraciones han permitido compren-
der la funcin interracial e intrarracial de las
modicaciones genticas. Dado que los alelos
de los marcadores se heredan de padres a hi-
jos segn las leyes mendelianas, tales alelos
pueden utilizarse para rastrear la herencia de
fragmentos adyacentes de ADN a travs de las
mltiples generaciones de una familia. Existen
millares de marcadores microsatlites y millo-
nes de PNS distribuidos, de forma aleatoria,
por el genoma canino.
Para determinar la exactitud de la asignacin
racial, empleamos datos de 96 microsatlites
repartidos en los 38 autosomas del perro, de un
conjunto de 414 individuos que representaban
BARBARA AULICINO Y LINDA HUFF; ADAPTADO DE LINDBLAD-TOH ET AL. 2005/American Scientist
a 85 razas. Encontramos, en primer lugar, que
casi todos los individuos se asignaron correc-
tamente a su grupo racial cuando se aplicaron
algoritmos de agrupamiento (tiles estadsticos
que buscan semejanzas entre individuos en
cuanto a frecuencia y distribucin allicas).
Las excepciones se debieron a seis grupos de
dos razas estrechamente emparentadas entre
s (whippet-galgo y mastn-bullmasti), que
diferan una de otra slo cuando se analizaban
aisladas de otras razas.
Demostramos tambin que la variabilidad
gentica entre razas era muy superior a la varia-
bilidad intrarracial. Se estima que la primera es
del 27,5 por ciento. Por mor de comparacin,
entre las poblaciones humanas tal variabilidad
es slo del 5,4 por ciento. Por consiguiente,
el concepto de raza canina puede denirse no
INVESTIGACION Y CIENCIA, enero, 2008
 Repeticiones microsatlites Polimorsmos de nucletido simple

(CA) 8 ... G T C G A T C C A C A C A C A C A C A C A C A T C G A T T C ... ... A C G G G T C G T C G A T C C A T C G A T T C G T A G C T A T...

or

(CA) 9 ... T C G A T C C A C A C A C A C A C A C A C A C A T C G A T T... ... A C G G G T T G T C G A T C C A T C G A T T C G T A G C T A T...

or

(CA) 12 ... A T C C A C A C A C A C A C A C A C A C A C A C A C A T C G... ... A C G G G T C G T C A A T C C A T C G A T T A G T A G C T A T...

slo por el aspecto del perro, sino tambin a
partir del genoma.
En una segunda etapa de la investigacin,
aplicamos una prueba de asignacin para eva-
luar la posibilidad de identicar la raza de un
perro en razn de su perl gentico, en exclu-
siva. En un estudio ciego (donde el programa
informtico desconoca la procedencia racial
de los datos), el 99 por ciento de los perros
recibi una asignacin racial correcta, fundada
en su perl de ADN, sin ms.
Para examinar la relacin ancestral entre
las razas, Heidi Parker, de nuestro laboratorio,
utiliz los datos del mismo conjunto de perros
y se aprest a determinar qu razas caninas
guardaban mayor parentesco mutuo. Para ello,
empleamos el programa informtico structure,
desarrollado por el equipo de Jonathan Prit-
chard, de la Universidad de Chicago. El pro-
grama identica las subpoblaciones genticas
dentro de un grupo, a partir de los patrones
de las frecuencias allicas, que se suponen de-
rivadas de un acervo gnico comn.
El anlisis inicial de structure orden las 85
razas en cuatro grupos logenticos, generando
un nuevo sistema de clasicacin canina. El
primer grupo comprende los perros de origen
asitico y africano (los linajes ms antiguos),
as como los lobos. El segundo grupo abarca
los perros de tipo mastn, con cabeza grande
y cuadrada y cuerpo voluminoso y robusto. El
tercer grupo corresponde a los perros pastores
y lebreles. El cuarto a terriers, galgos y otros
cazadores modernos. A medida que se han
aadido ms razas caninas al estudio, han ido
emergiendo nuevos grupos.
Esos datos son extremadamente tiles para
los estudios de cartografa gentica de las en-
fermedades. En algunos casos, se analizan de
BARBARA AULICINO/American Scientist
ADN hasta un tamao manejable de un milln
aproximado de bases. Una vez acotada una
regin, se empiezan a seleccionar genes candi-
datos para la contrastacin de mutaciones.
Secuenciacin del genoma canino
La primera secuencia del genoma canino se
public en 2003, tarea liderada por Ewen
Kirkness, del estadounidense Instituto de
Investigacin Genmica. Los genomas se se-
cuencian en miles de segmentos traslapantes.
Para asegurarse de que se registra el genoma
entero por lo menos una vez, deben realizarse
siete u ocho iteraciones, o lecturas, de todo
el genoma.
El genoma de 2003, procedente de un ca-
niche estndar, corresponda a una secuencia
de sondeo; se secuenci slo 1,5 veces, de
modo que los datos nales comprendan cerca
del 80 por ciento del genoma. A ese trabajo le
sigui la publicacin del borrador del genoma
del bxer, con una redundancia de 7,5x. El
proyecto lo dirigieron Kerstin Lindblad-Toh
y sus colaboradores, del Instituto Broad. Tras
millones de lecturas exitosas, la versin nal
incluye casi el 99 por ciento del genoma.
Ambas secuenciaciones han resultado su-
mamente tiles. La secuencia determinada
con una redundancia de 1,5x permiti vis-
lumbrar la organizacin del genoma canino,
el nmero de genes y la disposicin de los
elementos de repeticin. Constituy toda una
sorpresa encontrarse con una cifra elevada de
elementos nucleares cortos dispersos (SINE,
de short interspersed nuclear element), re-
partidos por todo el genoma, que en ocasiones
se alojaban en posiciones con capacidad de
alterar la expresin gnica. Por ejemplo, la
insercin de un SINE en el gen que codica
3. LOS MARCADORES MOLECU-
LARES acotan la variabilidad
del genoma. Se aplican a la
identicacin de los genes
responsables de determinados
rasgos. En el caso de los perros,
se han aplicado a la denicin
de raza. Los marcadores que
permiten averiguar la herencia
de segmentos de ADN cromo-
smico corresponden a las
repeticiones microsatlites (iz-
quierda) y a los polimorsmos
de un solo nucletido (derecha).
Una repeticin microsatlite
podra corresponder a un par
de nucletidos (indicados aqu
mediante letras); los marcado-
res basados en repeticiones CA
son comunes. En este ejemplo,
el dinucletido se reitera 8, 9 y
13 veces en diversas posiciones
del genoma. Se produce un
polimorsmo de un solo nu-
cletido (PNS) cuando el mismo
fragmento de ADN vara de una
copia de un cromosoma a otra
en un nico nucletido.

forma simultnea los perros de las razas que
pertenecen al mismo grupo, para aumentar el
valor estadstico del estudio. Ello facilita no
slo la identicacin de las regiones genmicas
donde se reside el gen de la enfermedad, sino
tambin los estudios de cartografa na que se
proponen reducir la regin de ligamiento de
el receptor de la hipocretina (hormona neuro-
pptido que se halla en el hipotlamo) provoca
narcolepsia en el dobermann pinscher. De
modo semejante, un SINE insertado en el
gen SILV (relacionado con la pigmentacin)
es responsable del merle, el patrn moteado
del pelaje de un perro.

INVESTIGACION Y CIENCIA, enero, 2008 29

 Shiba inu 4. LOS PATRONES DE FRECUENCIA ALELICA
Chow-chow (variabilidad del genoma) permitieron identicar,
Perros antiguos/asiticos

Malamute de Alaska
Basenji mediante un programa informtico, las distintas
Shar-pei subpoblaciones genticas dentro de un grupo
Husky siberiano de 85 razas de perro. Las razas se dividieron en
Galgo afgano
Saluki cuatro grupos segn la dominancia de un conjun-
Terrier tibetano to especco de alelos (barra vertical). El primer
Lhasa apso grupo abarca perros de origen asitico y africano,
Samoyedo
Pequins que se piensa corresponden a los linajes ms
Shih-tzu antiguos (amarillo). El segundo grupo comprende
Lebrel irlands los perros pastores y lebreles (verde), mientras
San Bernardo
que el tercero incluye cazadores modernos como
Perros pastores

Galgo ingls
Pastor belga los terriers y los galgos (naranja). El cuarto grupo
Pastor belga tervuren contiene, sobre todo, perros de tipo mastn, con
Borzoi, galgo ruso
Collie cabeza poderosa y cuadrada, y cuerpo grande y
Pastor de Shetland robusto (azul). (Los puntos que aparecen junto a
Carlino, pug los nombres de la raza corresponden, de arriba a
Komondor
Whippet abajo, a las ilustraciones de la derecha.)
Caniche estndar
Bichn de pelo rizado
Keeshond
Terrier de Manchester La secuencia de la hembra bxer, obtenida
Elkound noruego con una redundancia de 7,5x, abarca la ma-
Kubasz
Gran dans, dogo alemn yora de los 2400 millones de bases en una
Springer spaniel gals suma total de 31,5 millones de iteraciones de
Doberman pinscher secuencias. Se estima que la secuencia cubre
Schnauzer estndar
Galgo italiano ms del 99 por ciento del genoma eucariota;
Antiguo pastor ingls, bobtail describe alrededor de 19.000 genes. En un
Perro de agua americano
Schnauzer enano 75 por ciento de los genes, es elevada la ho-
Terrier australiano mologa (grado de semejanza atribuido a la
Perros modernos/cazadores

Cocker spaniel ingls ascendencia compartida) entre el genoma del

Setter irlands
Terrier blanco de West Highland perro, el humano y el del ratn. De la mayora
Pointer de los genes se conoce la secuencia completa,
Basset hound
Spaniel cavalier King Charles lo que resulta de gran ayuda para la bsqueda
Schnauzer gigante de genes responsables de enfermedades.
Perro del Faran Los ms de dos millones de PNS que ad-
Golden retriever
Beagle quiri el genoma canino en el curso de su
Bloodhound evolucin estn arrojando luz sobre la funcin
Terrier de Airedale
Cocker spaniel americano interracial e intrarracial de la variacin gentica.
Terrier americano sin pelo Analizados mediante microchips de ADN o
Retriever de la Baha de Chesapeake micromatrices multignicas, esos PNS se utiliza-
Cairn terrier
Perro de agua portugus rn en la determinacin (mediante estudios de
Pointer alemn de pelo corto asociacin del genoma completo) de los genes
Border collie
Terrier de Bedlington que explican los rasgos complejos en el perro.
Clumber spaniel Se ha desarrollado un microchip de perro con
Podenco ibicenco cerca de 127.000 PNS, que permite escudriar BARBARA AULICINO Y LINDA HUFF; ADAPTADO DE PARKER ET AL. 2004/American Scientist
Perro crestado de Rodesia
Teckel, Dachshund el genoma canino en miles de posiciones y de
Pastor australiano forma simultnea. Cuando se comparan los
Chihuahua
Kerry blue terrier datos de los perros que sufren una enfermedad
Schipperke determinada (un linfoma, por ejemplo) con
Terrier irlands
Retriever/cobrador de pelo liso los de los perros exentos de esa patologa, se
Terrier irlands de pelo suave identican las regiones del genoma donde se
Pomerania alojan los genes responsables del trastorno.
Labrador retriever
Presa canario
Rottweiler La forma de los seres vivos
Mastines

Bullmastiff
Terranova Con otros grupos de investigacin nos hemos
Pastor alemn venido interesando durante varios aos por la
Bulldog francs identicacin de los genes que determinan las
Bull terrier enano
Bulldog diferencias interraciales en punto al tamao,
Bxer forma y aspecto corporales. Las razas caninas
Mastn ingls
Boyero de montaa berns varan no slo en el tamao general del cuer-
Gran boyero suizo po, sino tambin en la longitud, forma de la

30 INVESTIGACION Y CIENCIA, enero, 2008

 desde la cruz Mastn ingls

Galgo ingls San Bernardo

Altura

Podenco ibicenco

Peso

Galgo italiano Bulldog

cabeza y otros rasgos, todos ellos controla-
dos genticamente por lo menos en parte. El
grado de variacin morfolgica observado en
el perro sobrepasa el de todos los mamferos
terrestres actuales.
El primer estudio molecular importante
sobre la base gentica de la morfologa cani-
na lo llevaron a cabo Gordon Lark y Kevin
Chase, de la Universidad de Utah. El proyecto
Georgie (denominado as en memoria de un
perro mascota) se centr en el perro de agua
portugus. Dicha raza resulta muy adecuada
para ese tipo de estudios, pues deriva de un
nmero limitado de fundadores procedentes en
su mayora de dos perreras, que llegaron a los
EE.UU. a principios de los aos cincuenta.
El estndar de la raza admite un grado no-
table de variabilidad en el tamao corporal,
si lo comparamos con otras razas. Apoyan el
proyecto dueos y criadores que se han pro-
puesto mejorar el vigor de la raza mediante
la colaboracin con los cientcos.
Hasta la fecha, se han recogido muestras de
BARBARA AULICINO Y LINDA HUFF; ADAPTADO DE PARKER Y OSTRANDER 2005/American Scientist
de maniesto la existencia de 44 supuestos
locus de caracteres cuantitativos (LCC) en
22 cromosomas que determinan el fenotipo
esqueltico del perro de agua portugus. Los
LCC se deducen a partir de anlisis estads-
ticos complejos; indican los sitios del genoma
que contribuyen, coordinados, a la formacin
de un rasgo concreto. Reviste especial inte-
rs CFA15, un locus del cromosoma 15 que
mostr una tenaz asociacin con el tamao
corporal. Aunque existen otros seis locus rela-
cionados con el tamao corporal canino, nos
centramos inicialmente en CFA15 debido a la
fuerza de su efecto y a su proximidad a un
gen candidato de inters.
Para encontrar el gen en CFA15, se busca-
ron los PNS en una regin de 15 millones de
pares de bases; se cre, luego, el genotipo del
conjunto de marcadores resultante en todos
los perros de agua portugueses de los que se
dispona informacin sobre el tamao. La dis-
tribucin de esos marcadores exhibi un solo
pico cerca del gen del factor de crecimiento
5. CUANDO SE CARACTERIZA
UNA RAZA CANINA por sus
rasgos fsicos, suele utilizarse
la altura promedio del perro
desde la cruz respecto al peso
promedio de los machos de la
raza en cuestin. Ese cociente
representa una relacin entre
velocidad y fuerza: los perros
con un cociente elevado entre
altura y peso (azul) tienden a
presentar extremidades largas
y delgadas, mientras que los
perros ms pesados tienen
huesos ms gruesos (verde).
Ese es uno de los componentes
principales, o grupos de rasgos
correlacionados entre s, que se
utilizan en el estudio de los fac-
tores genticos que controlan la
variacin morfolgica entre las
razas caninas.

ADN de ms de 1000 perros. Se ha completa- insulnico de tipo 1 (IGF1), que condiciona

do un anlisis global del genoma mediante ms
de 500 marcadores microsatlites en casi 500
perros. Adems de los antecedentes familiares
y los datos mdicos, se han obtenido ms de
90 medidas morfolgicas de casi 500 animales,
a partir de un conjunto de cinco radiogra-
fas realizadas durante el muestreo inicial. El
anlisis de esas medidas dio lugar a cuatro
componentes principales (CP) primarios, que
son conjuntos de rasgos relacionados entre
s denidores de la morfologa del perro de
agua portugus. (Cabe recordar que los CP
no corresponden a genes, sino a caracteres
y, en cuanto tales, pueden someterse a un
anlisis gentico.)
El anlisis de los datos obtenidos de la ex-
ploracin del genoma y de los cuatro CP puso
el tamao del cuerpo en humanos y ratones.
El estudio de IGF1 demostr que el 96 por
ciento de los cromosomas del perro de agua
portugus porta, entre dos, una exclusiva con-
guracin allica, o haplotipo.
Al haplotipo asociado a los perros pequeos
se le design B; al de los perros grandes, I.
Los perros de agua portugueses homocigticos
para el haplotipo B (perros con el alelo B en
ambos cromosomas) presentan el menor tama-
o corporal, mientras que los perros homoci-
gticos para I son los de mayor tamao. Los
perros heterocigticos (con un alelo distinto
en cada cromosoma) desarrollan un tamao
intermedio.
Con el n de averiguar la funcin de IGF1
en la diversicacin del tamao entre razas,

INVESTIGACION Y CIENCIA, enero, 2008 31

6. A PARTIR DE LAS RADIOGRA-
FIAS de perros de agua portu-
gueses se obtuvieron ms de 90
medidas fsicas, que originaron
cuatro componentes principales
denitorios de la morfologa de
la raza. Se exploraron las patas
traseras (izquierda), la pelvis
(centro) y el crneo (derecha).
Se registraron las longitudes
del fmur (a), tibia (b), pie (c)
y base del crneo (h), as como
las anchuras del ilion (d), cadera
(e), trocnter (f) y crneo (g).
Esas medidas se utilizaron en un
anlisis gentico sobre las dife-
rencias de tamao entre macho
y hembra (gura 7).
7. EL DIMORFISMO SEXUAL
(tamao distinto entre machos y
hembras), que suele distinguir a
los mamferos, se ha estudiado
en los perros de agua portugue-
ses. Un locus en el cromosoma
15 interacta con otro locus en
el cromosoma X para aumentar
el tamao de los machos y dis-
minuir el de las hembras. En los
machos es dominante el haplo-
tipo (conguracin allica) A,
asociado a un tamao corporal
importante. En las hembras es
dominante el haplotipo B, que
se asocia a un tamao corporal
chico. Segn las reglas clsicas
de la herencia, los machos
homocigticos AA (con el alelo
A en ambas copias de sus cro-
mosomas) son los ms corpu-
lentos; las hembras BB, las ms
pequeas. Esos datos apoyan
una hiptesis evolutiva segn
la cual las hembras se empe-
queecen como resultado de la
seleccin natural del tamao
ptimo, mediante la inhibicin
de los principales genes promo-
tores del crecimiento.
32
a
b
c
estudiamos la variacin gentica asociada a
122 PNS. Se analiz un intervalo de 34 a
49 millones de pares de bases del cromoso-
ma 5, en 353 perros que representaban a 14 ra-
zas pequeas y a 9 razas gigantes. Varios datos
apuntaron a IGF1 como el gen responsable del
tamao corporal reducido en los perros.
Y lo que es ms notable, observamos una
reduccin espectacular en la heterocigosis res-
pecto a IGF1 en las razas pequeas. Tales resul-
tados demostraban que se haba producido un
barrido selectivo en esa regin, producto de la
fuerte seleccin llevada a cabo por los criadores
que buscaban conseguir perros cada vez ms
chicos. Adems, la dominancia de un mismo
haplotipo en el grupo de las razas pequeas
no emparentadas entre s, unida a su ausencia
casi total en las razas gigantes, indicaba que la
mutacin era antigua y que apareci pronto en
la historia de los perros domsticos.
Dimorsmo sexual
El proyecto Georgie destaca por el nmero de
supuestos loci que se descubrieron en el anli-
rango
Tamao
d
h
g
e
f
sis inicial. Adems de loci para la forma de la
cabeza, el tamao corporal, la longitud de las
piernas y muchos otros rasgos, se han descri-
to tambin loci que controlan el dimorsmo
sexual (diferencias de tamao entre sexos). El
dimorsmo sexual se observa por supuesto
en los perros, lo mismo que en el resto de
los mamferos. Sin embargo, se desconocen
los mecanismos que lo mantienen. Se ha de-
mostrado que el locus Sry del cromosoma Y
participa en la determinacin del sexo y del
dimorsmo sexual, pero no lo explica todo.
El estudio del perro de agua portugus nos
ha revelado algunas piezas nuevas en este rom-
pecabezas. Para empezar, se ha descubierto un
locus en el cromosoma 15 (que puede ser o
no IGF1) que interacciona con otros genes
para hacer que el tamao de los machos sea
mayor y el de las hembras menor.
En promedio, las hembras del perro de agua
CORTESIA DE KEVIN CHASE (fotograas y datos de la grca); ADAPTADO DE CHASE ET AL. 2005 (grca)/American Scientist
portugus presentan un tamao un 15 por
ciento inferior al de los machos. Chase, Lark
y sus colaboradores sealaron que en las hem-
bras existe un haplotipo especco dominante
Macho AB
Macho AA
Macho BB
Hembra AB
Hembra AA
Hembra BB
INVESTIGACION Y CIENCIA, enero, 2008
 para el tamao corporal chico. En los machos
es dominante otro haplotipo, asociado a un
tamao corporal grande. El locus en CFA15
interacta con otro locus en el cromosoma X
que evita la desactivacin, lo que signica que
las dos copias de los genes de esta regin estn
activas (en la mayora de los sitios de X, est
activa slo una copia).
Las hembras homocigticas en el locus
del cromosoma X y tambin para el haplo-
tipo de gran tamao CFA15 suelen ser tan
voluminosas como los machos grandes. Sin
embargo, todas las hembras heterocigticas
en el marcador del cromosoma X alcanzan
un tamao reducido, con independencia de
su genotipo CFA15. Ese resultado indica di-
versas posibilidades de interaccin gnica en
la determinacin del tamao corporal y otros
caracteres complejos principales, al tiempo que
sugiere un mecanismo para la evolucin del
dimorsmo sexual.
A tenor de los hallazgos de ese estudio,
cualquier modelo sobre el dimorsmo sexual
canino deber explicar, por un lado, la in-
versin entre machos y hembras respecto a
los haplotipos dominantes asociados al locus
CFA15 y, por otro, la interaccin entre el locus
CFA15 y el locus del cromosoma X.
Al abordar la primera cuestin, Chase y sus
colaboradores proponen la existencia de otro
factor especco para el sexo. Por ejemplo,
el locus CFA15 podra contener dos genes
asociados a dos haplotipos: el haplotipo A
operara en machos y hembras para aumentar
el tamao corporal, mientras que el haplotipo
B y sus alelos asociados incluiran otro gen
supresor de esta funcin.
El segundo fenmeno, la interaccin espe-
cca en el heterocigoto, quedara explicado
si la activacin del gen promotor del tamao
corporal en el haplotipo A requiriera la in-
teraccin con una protena producida por el
cromosoma X.
Los datos de Chase, Lark y sus colabora-
dores concuerdan con las predicciones reali-
zadas a principios de los aos ochenta, segn
las cuales el dimorsmo sexual aparece como
una consecuencia secundaria de la seleccin
natural del tamao ptimo, en cuya virtud
las hembras adquieren menor corpulencia que
los machos. De acuerdo con esa hiptesis, la
reduccin del tamao en las hembras se produ-
STUART ISETT/POLARIS/American Scientist
ce mediante una inhibicin de los principales
genes estimuladores del crecimiento, como el
locus de CFA15.
Perros ms veloces
Las investigaciones mencionadas y otras
similares se centran en rasgos complejos o
multignicos. Pero el estudio de la morfolo-
INVESTIGACION Y CIENCIA, enero, 2008
ga canina ha cosechado tambin resultados
directos: se han descubierto rasgos de in-
ters regulados por un solo gen. Nosotros
lo hemos comprobado con la raza whippet
y una mutacin en el gen codicador de la
miostatina, un factor de crecimiento que li-
mita el desarrollo del tejido muscular. En
el trabajo de marras, hallamos una nueva
mutacin en el gen de la miostatina (MSTN),
que daba lugar a un fenotipo de muscula-
tura doble denominado whippet musculoso
(bully whippet).
El whippet tpico, un lebrel de tamao me-
dio, presenta una estampa parecida a un galgo.
Pesa unos nueve kilogramos. Se caracteriza por
su gura delgada, cuello largo, cabeza chico
y hocico en punta. El whippet musculoso,
en cambio, muestra un pecho amplio y una
musculatura exageradamente desarrollada en
extremidades y pescuezo, que lo convierte en
poco atractivo para los criadores.
Aplicando el mtodo del gen candidato,
demostramos que los individuos con el fenoti-
po bully poseen dos copias de una delecin
de dos pares de bases en el tercer exn (una
regin del gen que se transcribe para sintetizar
porciones de protenas) del MSTN, que conlle-
va la produccin de una protena truncada o
mutante. Esos hallazgos no resultaron del todo
sorprendentes, puesto que el fenotipo mus-
culoso del whippet guardaba semejanza con
fenmenos observados en ratones, vacunos,
ovejas y en un solo caso humano, causados
todos ellos por una mutacin en el gen de la
miostatina. Sin embargo, la versin canina de
esa mutacin revesta particular inters para
8. LOS WHIPPET SUELEN SER
PERROS ESBELTOS y elegantes
(izquierda). La variante bully,
en cambio, es exageradamen-
te musculosa (derecha). Una
mutacin en el gen que codica
la miostatina, un factor de creci-
miento que limita el desarrollo
del tejido muscular, es el res-
ponsable de tal fenotipo. Los in-
dividuos que poseen dos copias
de la mutacin son bully; los
que presentan una nica copia
son slo algo ms musculosos
y a menudo tambin mejores
corredores.
La autora
Elaine A. Ostrander dirige
la seccin oncogentica del
Instituto Nacional de Investi-
gacin del Genoma Humano
del norteamericano Instituto
Nacional de la Salud. Inici el
proyecto del genoma canino
en la Universidad de California
en Berkeley. Ha trabajado
en el Laboratorio Nacional
Lawrence de Berkeley, en el
Proyecto del Genoma Humano
y en el Centro Fred Hutchinson
de Investigaciones Oncolgi-
cas, donde dirigi el programa
de gentica.
American Scientist Magazine.
33

Bibliografa
complementaria
INTERACTION BETWEEN THE X
CHROMOSOME AND AN AUTO -
SOME REGULATES SIZE SEXUAL
DIMORPHISM IN PORTUGUESE
WATER DOGS. K. Chase, D.
F. Carrier, F. R. Adler, E. A.
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pgs. 1820-1824; 2005.
GENOME SEQUENCE, COMPARA-
TIVE ANALYSIS AND HAPLOTYPE
STRUCTURE OF THE DOMESTIC
DOG. K. Lindblad-Toh y col en
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819; 2005.
C ANINE GENOMICS AND
GENETICS: RUNNING WITH THE
PACK. H. G. Parker y E. A.
Ostrander en PLoS Genetics,
vol. 1, n.o 5, pg. e58; 2005.
A SINGLE IGF1 ALLELE IS
A MAJOR DETERMINANT OF
SMALL SIZE IN DOGS. N. B.
Sutter y col. en Science, vol.
316, pgs. 112-115; 2007.
34
los criadores de perros whippet, pues habr
de facilitar el desarrollo de una prueba gen-
tica que reduzca el nmero de perros con el
fenotipo bully.
Tambin cabe destacar que los individuos
que portan slo una copia de la mutacin
son, en promedio, ms musculosos que los de
la raza original. As lo indican la medida de
las circunferencias del cuello y del trax, y el
cociente entre peso y altura. Se estima que las
mutaciones en la miostatina explican alrededor
del 60 por ciento de la variabilidad en el co-
ciente entre peso y altura y en la circunferencia
del cuello, y un 31 por ciento de la variabilidad
del tamao del trax. Asimismo, los individuos
que posean una sola copia del alelo variable
desarrollaban una musculatura mayor que sus
homlogos de la raza original, aunque no tanto
como la de los perros bully.
Esa observacin nos sugiri que los perros
con una sola copia de la mutacin eran corre-
dores ms veloces. De corroborarse, aumen-
tara su cra, con la aparicin consiguiente
de perros bully al aparear dos individuos
con el gen recesivo. Hallamos una correlacin
entre la presencia de una copia de la mutacin
de MSTN y la velocidad de la carrera. Los
perros ms rpidos (clase A) presentaban la
mutacin con mayor frecuencia que los ms
lentos (clases B, C y D). El grupo con menor
ndice de mutacin en MSTN corresponda
a individuos que nunca haban competido
en las carreras; eran, sobre todo, perros de
exhibicin.
Consideramos la posibilidad de que esa
correlacin se debiera slo al cruzamiento
habitual de corredores A con corredores A,
apareamiento ms frecuente que entre B, C,
D o no corredores. Esa tendencia dara lu-
gar a una subestructura poblacional en los
perros corredores A. Aunque se demostr la
existencia de cierta subestructura poblacional,
se comprob que sta daba cuenta cabal de
la abundancia de perros corredores A con la
mutacin de la miostatina (en comparacin
con los perros que no competan o que per-
tenecan a las clases B, C o D). De hecho, el
50 por ciento de los corredores A examinados
eran portadores de la mutacin. Una mutacin
que no se hall en los galgos ni en ninguna de
las razas de mastn de poderosa musculatura,
como el bulldog.
Investigaciones futuras
Durante los ltimos tres aos se han regis-
trado notables avances en gentica canina.
Se ha cartograado y secuenciado el genoma
canino. Se ha acotado un nmero sustancial
de loci de enfermedades y, en muchos casos,
se han identicado las mutaciones patogni-
cas correspondientes. Comienza a divisarse la
interrelacin entre razas. Disponemos ya de
un conocimiento bsico sobre la organizacin
del genoma canino. Los rasgos complejos han
dejado de plantear retos insuperables. Y he-
mos comenzado a descifrar las instrucciones
genticas que dan lugar a la variabilidad en
el tamao y forma corporales, e incluso al-
gunas conductas asociadas a la ejecucin y
desenvolvimiento.
No nos cabe la menor duda de que, en
los prximos aos, asistiremos a un desarro-
llo acelerado de la cartografa gentica de las
enfermedades. En perros, la base gentica del
cncer, la cardiopata, la displasia de cadera
y las alteraciones de la visin y odo ha sido
objeto de un anlisis profundo. Los estudios
de asociacin del genoma completo sustitui-
rn con toda probabilidad a los estudios de
ligamiento, basados en familias, como enfoque
para descubrir los genes asociados no slo con
el desarrollo y progresin de la enfermedad,
sino tambin con la morfologa y el compor-
tamiento.
Qu utilidad tendr esa nueva informacin
para la comunidad cientca y los amigos de
los perros? El cartograado de los genes de las
enfermedades habr de instar la elaboracin de
tests genticos, mientras rena los programas
de mejora. Ciertos rasgos tamao corporal o
color del pelaje se seleccionarn sin dicul-
tad, pues conocemos los mecanismos genticos
subyacentes y, a buen seguro, contaremos con
los tests genticos en cuanto se publiquen los
resultados. Por ltimo, los genticos caninos
tendrn la oportunidad de conocer los genes
que determinan el comportamiento especco
de cada raza; verbigracia, por qu los perros
pointer sealan la presa y los perros pastores
dirigen el rebao?
Quiz no lleguemos a entender la razn de
que, entre todos los mamferos, el perro se ha
convertido en el mejor amigo del hombre.
El perro domstico nos ofrece lealtad, amistad
y compaa. Buscamos su aprobacin; lo aco-
gemos en nuestro hogar, a menudo como un
miembro ms de la familia. Nos regocijamos
con sus victorias y lloramos su muerte; algunos
como lo haran con sus propios hijos. Son los
factores genticos caninos, humanos o ambos,
los que determinan esa relacin?
Seguramente ninguno de los estudios pre-
sentados aqu responder tal cuestin, y quiz
sea mejor as. Los proyectos comparativos en-
tre el genoma humano y el canino se idearon
con el n de conocer nuestras semejanzas y
diferencias. Tal vez los genticos deban con-
tentarse en alcanzar ese objetivo y dejar para
otros campos del conocimiento el estudio de
la aprobacin, la adoracin y la lealtad.
INVESTIGACION Y CIENCIA, enero, 2008