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  • El Cerebro Adicto

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    Natalia Andrea Poblete Ahumada
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    Artículo de la revista investigación y ciencia

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    El cerebro adicto El consumo de drogas produce trastornos duraderos en el circuito de recompensa del cerebro. La comprensién de las bases moleculares de dichas alteraciones ofrece nuevos enfoques para tratar el comportamiento compulsivo del adicto ayas blancas sobre el espejo. Una aguja y una cuchara. Sélo con ver la droga 0 cual- quiera de los utensilios que la suelen acom- paiiar, el toxicémano empieza a estremecerse. Anticipa el placer. Luego, vaciada la jeringa, lega la euforia real: calor, claridad, visién, alivio, sensacién de ocupar el centro del universo, Durante unos ins- tantes, todo parece hermoso. Pero algo ocurre tras el consumo repetido de una droga, sea ésta heroina, c caina, whisky 0 anfetamina. La dosis que antes producia euforia empieza a re- sultar insuficiente. Pincharse 0 aspirar el naredtico se convierten en una necesidad. Sin la droga, se hunde en la depresi6n y, a menudo, enferma. Empieza a dro- garse de forma compulsiva. Se ha hecho adicto. Pierde el control sobre el narcético y sufre el sindrome de abstinencia, El habito mina su salud, su bolsillo y su relacién con los demas. Por tratarse de sustancias quimicas que intensifican el sistema cerebral de recompensa, las drogas produ- cen sensacién de euforia, Dicho sistema esté formado por un complejo circuito de neuronas que ha evolu- cionado para proporcionarnos el placer de la mesa y del sexo, actividades necesarias para sobrevivir y trans mitir nuestros genes. Al menos inicialmente, ia exci tacién de este sistema nos aporta bienestar y nos anima a repetir cualquier actividad que nos produzca plac De acuerdo con la investigacién reciente, el con- sumo repetido de drogas induce cambios en la estrus tura y la funcién de las neuronas del sistema de re- 2 Eric J. Nestler y Robert C. Malenka compensa que persisten semanas, meses © incluso afios tras la tltima dosis. En un mecanismo perverso, esta adaptacién del cerebro suprime los efectos pla- centeros que el adicto busca en las sustancias psico- activas. El deseo vehemente y compulsive de droga le atrapa en una espiral de consumo, a la vez que fomen- ta el absentismo laboral y el abandono del hogar. Una mayor comprensién de estas alteraciones neuronales deberfa contribuir al desarrollo de nuevos tratamien- tos de la adiccién que ayudaran a recuperar el cere- bro y la vida del drogadicto. Comportamiento compulsive Estudios con animales de laboratorio, unos cuarenta afios, han permitido comprobar que va- rias drogas siguen una misma trayectoria cerebral en su progreso del consumo a Ia adiccién. Si se les brinda la oportunidad, ratas, ratones y primates no humanos se autoadministrarén las mismas substancias con las que se droga el hombre. En estos experimentos, los anima- les se conectan a una via de inyeccién intravenosa. Aprenden a apretar tres palancas: una para recibir una infusion intravenosa de droga, otra para inyectarse una solucién salina inocua y una tercera para alcanzar el alimento. En pocos dias, los animales se han habituado: se autoadministran con toda facilidad cocaina, heroina, anfetamina y otr Ain més, acaban presentando comportamientos tipicos, de la adiccién, Para drogarse, son capaces de renunciar a la comida y el suefio; algunos incluso legan a morir por agotamiento o malnutricién, En el caso de las sus- iciados hace ya IVESTIGACION Y CiENCiA, mayo, 2004 Pe ae las drogas habituadoras sobre el circuito ct bral de recompensa. En razén de esa incidencia, Oe eee a De tancias mas adictivas, como la c caina, los animales pasardn la mayor parte del tiempo en vigilia, afanan- uir otra dosis, aun ando eso signifique tener que pre sionar la palanca cientos de veces para obtenerla, Igual que los adictos humanos, e cualquier refe. IvesTiGaciOn ¥ CleNCIR, mayo, 2004 ide con- su_aplie; rencia a la droga (sea el sumo 0 los iitiles d i6n) les provoca una intensa ansiedad por conseguir una dosis, los animales minan por preferir un entorno rela cionado con el estimulante (la zona de la jaula donde se halla la palanca e les proporciona bienestar), Cuando se les quita la sustancia Jos animales pronto abandonan ese afin por la compensaci6n quimica. Pero no olvidan el placer. Una rata que haya permanecido “limpia”, in cluso durante meses, volverd a pre sionar de forma compulsiva la pa- lanea si se le deja probar cocaina © se le encierra en una jaula que ella asocia con su consumo, De modo parecido, las seffales que puedan convertirse en indicado- tes del suministro de droga, como una descarga eléctrica en la pa provocarén que la rata vuelva a la droga. Los mismos tipos de es~ timulos —exposicisn a dosis. ba Jas 0 signos vinculados al estupe- faciente— despiertan el deseo y provocan la recaida en el adicto humano. Apoyiindose en tales experimen- tos de autoadministracién, se han cartografiado las regiones del cere~ bro que participan en el comporta- miento adictivo y se ha descubierto la funci6n principal del sistema de recompensa. Las drogas se hacen con el control del sistema y esti- mulan st actividad con una energia y persistencia superiores a cualquier recompensa natural Un componente clave del circuito de recompensa es el sistema me- solimbico de la dopamina: un con- junto de células nerviosas que tie- nen su origen en el rea tegmental ventral (ATV, cerca de la base del cerebro) y dirigen sus. proyeccio- nes hacia determinadas regiones del prosencéfalo, muy en particular hacia el nucleus accumbens. Esas neuronas del ATV se comunican en- viando dopamina (un neurotrans- misor) desde los extremos de sus axones hasta los receptores aloja- dos en las neuronas del nucleus ac~ cumbens. La via de la dopamina desde el ATV hasta el nucleus a cumbens resulta decisiva para la adiccién: los animales que sufren una lesién de esas regiones no vuel- yen a mostrar interés alguno por las sustancias adictivas, EL USO CRONICO de sus- tancias adictivas altera el funcionamiento de una parte central del circuito Cerebral de recompensa: la via que se extiende desde las neuronas productoras de dopamina del area teg- metal ventral (ATV) hasta las células sensibles a la dopamina del nucleus accumbens. Esos cam- bios (inducidos en parte por las acciones mole- culares representadas ala derecha y en el gré- fico) promueven la tole- rancia, la dependencia iy. i sips yyel sindrome de abstinen- ia, que alientan el consu- imo orénico y la recaida, incluso pasado un periodd prolongado desde su ~% abandono. Las flechas de color del dibujo del cerebro sefialan algunas de las vias que unen el nucleus accumbens y el ATV con otras regiones que promueven la sensi bilidad del adicto ante recuerdos placenteros, lo tornan vulnerable a recat das en momentos de ten- sin y le incapacitan para controlar la ansiedad com. pulsiva de droga. Cote pretront Neuraransms = Giutamat = GABA Dinortina dino sirige al beracién mina ya necesita Evaluacién de la recompensa Las vias de la recompensa poseen una larga historia evolutiva. El pro- pio Caenorhabditis elegans, un gu- sano muy elemental, presenta una versi6n, rudimentaria, del sistema, = La cocaina, el alcohol, los opidceos, las anfetaminas y otras drogas ‘que crean habito se apropian del sistema de recompensa del cere- bro. La estimulacién de este circulto refuerza el comportamiento de! individuo, hasta determinar que lo que uno acaba de hacer, querré hacerlo de nuevo. = La exposicién repetida a estas drogas induce adaptaciones perdura- bles en el cerebro. Alteran el modo en que las neuronas del circuito de recompensa procesan la informacién e interaccionan entre si. = Entender los mecanismos en cuya virtud la exposicidn crénica a las drogas remodela el cerebro del adicto podria abrir vias nuevas y mas eficaces para corregir las aberraciones celulares y moleculares que subyacen a la adiccién, 44 = Dopamina tal sores usados! Nucleus ‘accumbens ‘Amigdala 44, Laproteina fina se ATV, donde trena lai. de dopa- calla a circuito de recompensa, Como jenca, el adicto mas droga, para saciar su ansiedad sos genes cocifican proteinas mplicadas en la tolerancia yyla dependencia En estos organismos, la inactivacién de las neuronas dopaminérgicas clave, entre cuatro y ocho, provoca que pasen de largo, sin prestarle la menor atencién, ante un tapiz, de bacterias, su alimento favorito. En los mamiferos, el circuito de recompensa reviste mayor comple- jidad. Opera con otras regiones del cerebro para conferir emotividad a una experiencia y dirigir Ia respuesta del individuo ante los estimulos de recompensa, incluidos el alimento, el sexo y la interaccién social. La amjgdala, por ejemplo, ayuda a va- lorar si_una vivencia resulta agra- dable o repulsiva, si deberfa repe- tirse o evitarse; contribuye también a entablar conexiones entre una y otros indicios de referencia, El hi pocampo participa en el registro de recuerdos de un hecho: dénde, eusindo y con quién ocurrié. Por fin, lvesTigacion ¥ Ciewcia, mayo, 2004 - bra del ATV ora de dopamina ¢ ode as concentra. WANE cicico ylones calcio ps incrementos se can en la activa lata de la FREB, que, ADN y, Nose: a las regiones frontales de la corteza cerebral coordinan y procesan toda esta informacién y determinan el comportamiento ulterior del indivi duo. La via ATV-accumbens, mien- tras tanto, “indica” a los otros cen- tros del cerebro cudn satisfactoria es una actividad. Cuanto mas nos satisfaga, tanto mas probable es que el organismo la recuerde e in- tente repetirla ‘Aunque buena parte de nuestro conocimiento sobre el sistema ce- rebral de recompensa lo hemos ad- quitido a través de modelos ani- males, 1a investigacién levada a cabo en el tltimo decenio mediante técnicas de formacién de imige- nes ha corroborado en el hombre la existencia de vias equivalentes relativas al control de la recom pensa natural y de la mediada por drogas. El recurso a la resonancia IvesTIGAciON ¥ ClewciA, mayo, 2004 RES Actividad TE: Exgosicn-+ 6 ot tt aladroga, Dias La sefializacién de dopamina insta la sintesis de proteina delta FosB (AFosB) .AFos8 reprime la sintesis :de dinortina y activa ‘genes espectficos(cistintos {els activados por CREB) Los genes activados ‘codiican proteinas implicadas en ls res- ___puestas de sensibiiza- | cidn a drogas y a recuer- os de su consumo en oC yy ‘ "7 Sc ort ges Cred funcional 0 tomograffa n de positrones (técnicas, que miden cambios de flujo san- guineo relacionados con la activi- dad neuronal) nos ha permitido observar la excitacién del nucleus accumbens de un cocainémano cuando se le ofrece una “raya”. Si a ese mismo drogadicto se le mues- tra un video en que aparece una persona consumiendo cocaina 0 una fotografia de rayas blancas so- bre un espejo, su nucleus accum- bens responde de forma semejante, junto con la amigdala y ciertas éreas de la corteza. Las mismas regio- nes se excitan en los ludépatas cuando contemplan imégenes de maquinas tragaperras, lo que su- giere que la via ATV-accumbens desempefia también un papel cri- tico en adicciones no relacionadas con las drogas. FosB TE Utima exposicion Las fases de tolerancia y sensi- bilidad dependen, en parte, de la actividad de CREB y AFosB fn las células del nucleus ac- ‘cumbens, El dominio inicial de CREB conlleva tolerancia. La abstinencia provaca un malestar {que solo la droga puede mitigar. Pero tras varios dias sin recibir ninguna dosis, decae la activi- dad de CREB. En contraposi Cién, las concentraciones de AFosB permanecen elevadas, ppasadas varias semanas sin ‘consumo. A medida que va de- cayendo la actividad de la pro- teina CREB, empiezan a domi nar las efectos sensibilizadores largo plazo de AFosB. La proteina CDxs, por ejem: ‘plo, puede promover cambios esttucturales que sensibilzarian, de forma persistent, las nouro- nas del nucleus accumbens, Las drogas, as{ como cualquier rete- enciaa as mismagyprovocarian ey el | La via dopaminica GA qué se debe que sustancias adi tivas de distinta estructura y dispar efecto ejercido insten unas respuestas similares en el circuito de recom- pensa del cerebro? ,Cémo pueden la cocaina, un estimulante que ace- Iera el ritmo cardiaco, y la her tun sedante analgésico, ser tan opues- tas en algunos aspectos y, sin em- bargo, tan parecidas en Ia accién operada sobre el sistema de recom- pensa? La respuesta no es otra que la siguiente: todas las drogas de abuso, amén de cualesquiera otros efectos, provocan que el nucleus accumbens reciba una abundante cantidad de dopamina 0 de otras seftales quimicas que remedan al neurotransmisor. Cuando una neurona del ATV se excita, transmite un mensaje eléc- 45 Nucleus accumbens Amigdala IMAGENES DEL CEREBRO ADICTO ‘Amigdala extendida a.area subienticular LAS MANCHAS DE COLOR que aparecen en las tomografias cere- brales de cocainémanos (arriba) confirman los resultados obtenidos fen estudios con animales: el consumo de droga induce cambios pro- fundos @ inmediatos en la actividad de diversas zonas del cerebro. Las manchas mas brillantes reflejan las alteraciones mas significati- vas. Mientras se realizaba la tomogratia, los sujetos valoraban su es- tado de euforia o ansiedad de droga en una escala de cero a tres. De acuerdo con los resultados, ol ATV y la amigdala extendida al rea sublenticular intervienen en la euforia inducida por la cocaina. La amigdala y el nucleus accumbens influyen sobre la euforia y so- bre la ansiedad compulsiva de droga; la segunda aumenta con el apagamiento de la euforia (grafico) ttico a lo largo de su axén, eje que se extiende hasta el nucleus ac- cumbens. La sefial en cuesti6n de- termina que se libere dopamina del extremo axénico, hiato que separa a éste del nucleus accumbens. El neurotransmisor se acopla entonces, instalado en la superficie de la neu- rona del accumbens, y transmite su sefial a la eélula. Para apagar mas tarde la sefial, la neurona del ATV detrae la dopamina de la hendidura sindptica y la reempaqueta para usarla en ofra ocasin que convenga. La cocaina y otros estimulantes desarman temporalmente la proteina transportadora que se encarga de devolver el neurotransmisor a las terminales de la neurona ATV; se posibilita de ese modo que el nu- cleus accumbens reciba un exceso de dopamina. La herofna y otros opiceos, por su parte, se unen a las neuronas del ATV que, en con- diciones normales, silencian las neu- ronas ATV productoras de dopa mina, Al desbloquear este freno celular, se segrega en demasia do- pamina en el nucleus accumbens. Los opidceos pueden emitir también tun poderoso mensaje de recompensa al actuar sin intermediarios sobre el nucleus accumbens. Ademiis de proporcionar esa in- yeecién extra de dopamina, induc- tora de euforia y mediadora de Ia recompensa inicial y del refuerzo de la misma, las drogas ocasionan 48 otras alteraciones. Con el tiempo, el circuito de recompensa se adapta al consumo repetido: el cerebro se torna adicto. Tolerancia y dependencia Las etapas iniciales de la adiccién se caracterizan por la tolerancia y la dependencia. Tras cierto saboreo de Ia droga, el adicto comienza a necesitarla en mayor cuantia para aleanzar los mismos efectos sobre el talante, la concentracién, etcé- tera, Esta folerancia provoca un pro- greso geométrico del consumo, que aboca en la dependencia. El droga: dicto siente una intensa ansiedad compulsiva, un sufrimiento emo- cional que se convierte en fisico si se le impide el acceso a la droga. Tolerancia y dependencia se deben a la anulacién de ciertas partes det circuito de recompensa, lo que no deja de resultar paradéjico. En el coraz6n de esta cruel su- presién se encuentra la proteina CREB (de “cAMP response element- binding protein”). Se trata de un fac- tor de transeripeién, una molécula que regula la expresién, 0 actividad de genes y, por lo tanto, determina el comportamiento de la neurona. ‘Cuando se consumen drogas, aumen ja coneentracién de dopamina en el nucleus accumbens; ello provoca que las células sensibles a ta a pamina inerementen la produccién de AMP ciclico (AMPe), una peque- ‘Area tegmental ventral ensidad de sentimientos Corteza prefron Inyeccion intravenosa Ansiedad ‘compuisiva 10 “Tiempo (minutos) fia molécula de sefalizacién que, a su vez, activa CREB. Entonces, esta proteina se une a un grupo espect- fico de genes y dispara la sintesis de las proteinas determinadas. por dichos genes El uso crénico de una droga in- duce la activacién persistente de la proteina CREB, que potencia la ex- presién de sus genes diana, algunos de los cuales codifican protefnas que acallan el circuito de recom- Por ejemplo, CREB conirola esis de dinorfina, una molé cula natural con propiedades opid- ceas. La dinorfina se sintetiza en un subgrupo de neuronas del nu- cleus accumbens. Estas, en un me- canismo retroactive, bloquean tas neuronas del ATV. La accién de CREB, por tanto, termina por si- leneiar (mediante la produccién de dinorfina) el circuito de recompensa del cerebro: induce tolerancia al tor nar menos satisfactoria la cuantfa previa de la dosis. El aumento de los niveles de dinorfina también con tribuye a la dependencia, pues la in- hibicién de la via de recompensa deja al individuo, privado del estu- pefaciente, deprimido e incapaz. de disfrutar de experiencias que antes le resultaban placenteras. Pero CREB constituye solo una pieza mas del engranaje. Este fac- tor de transeripcién se apaga a los pocos dias de abandonar Ia droga No eabe, pues, atribuir a dicha pro- lvesTigacion ¥ Ciencia, mayo, 2004 AS MICROGRAFIAS de las neuronas del nucleus accumbens de animales puestos a drogas no adictivas presentan las ramificaciones dendriticas con nlimero normal de espinas receptoras de sefiales (izquierda y centro). Er los animales cocainémanos, brotan espinas adicionales, que confieren in aspecto de zarza a las ramificaciones (derecha). Posiblemente, esa jemodelacion aumenta la sensibilidad de las neuronas ante las sefiales del iTV y de otras procedencias. Ello contribuye a la sensibilidad a la droga. aliazgos recientes sugieren que el factor delta FosB interviene en la prolife- lecin de espinas. teina los trastornos perdurables, las alteraciones cerebrales que hacen que el adicto vuelva a la droga, pa- sados incluso aiios 0 decenios de abstinencia. Esta recaida se debe, en gran medida, al fenémeno de la sensibilizacién, que potencia los efectos causados por Ia droga. La accién de delta FosB: sensibilizacion Por contradictorio que parezca, una misma sustancia puede evocar to- lerancia y sensibilizaci6n, Tras la administraci6n de una dosis, se i tensifica la actividad del factor de transcripcién CREB y se impone la tolerancia: durante varios dias, siente la necesidad de aumentar la dosis para realimentar el circuit de recompensa, Pero si logra abs- tenerse, decae la actividad de esa protefna, en cuyo momento la to- lerancia deja el mando a la sensi- bilizaci6n, que apacigua el deseo ansioso subyacente a la busqueda compulsiva de droga, En ese esta- dio, que persiste incluso durante largos perfodos de abstencién, un simple recuerdo 0 la administra- cién de una pequeita dosis pueden provocar Ia recafda. Para entender las rafces de la sensibilizacién de- hemos abordar los cambios mole- culares que persisten més alld de unos dfas. Para ello contamos con un candidato firme, el factor de transcripeién delta FosB IvesticaciON Y CieNciA, mayo, 2004 En el proceso de la adiccién, el papel de la proteina delta FosB di- fiere del desarrollado por el factor CREB. De las investigaciones rea- lizadas con ratones y ratas se des- prende que, ante un’ abuso crénico de estupefacientes, aumentan de ma- nera gradual y progresiva las con centraciones de delta FosB en el nu- cleus accumbens y otras regiones del cerebro. Por tratarse, adem, de una proteina extraordinariamente estable, permanece activa en estas células nerviosas durante semanas © incluso meses después de la iil- tima dosis. Tan larga persistencia le permite mantener los cambios cen la expresién de genes transcurri- do mucho tiempo desde la interrup- cién del consumo de droga La investigacién con ratones mu- tantes que sintetizan cantidades ex- cesivas de delta FosB en el nucleus accumbens demuestra que la acti- vidad prolongada de esta molécula induce en ellos hipersensibilidad a las drogas. Tras interrumpir la ad- tministracién de droga y su poste- rior disponibilidad, los animales se mostraban muy propensos a la re- caida. De acuerdo con este hallazgo, las concentraciones de delta FosB podrfan contribuir al incremento per- durable de la sensibilidad de las vias de recompensa en el hombre. Importa sefialar que la proteina delta FosB se sintetiza en el nucleus accum- bens de los ratones también en res- puesta a recompensas repetitivas sin vinculacién con la droga: por ejem- plo, un tertén de azticar tras un ejer- Cicio intenso en la noria, Por con- siguiente, el factor de transcripeién podria tener una misién mas gene- ral en el desarrollo de comporta- mientos compulsivos asociados a un abanico amplio de estimulos con re- compensa, Ciertos resultados recientes apun- tan hacia determinado mecanismo que explicaria la persistencia de la sensibilidad después incluso de que los niveles de la proteina delta FosB retornasen @ su normalidad, La ex- posicidn crénica a la cocaina y otros estupefacientes promueve la apari- cién de nuevas espinas dendritic en las neuronas del nucleus accum- bens: esos botones terminales posi- bilitan el establecimiento de nu vas conexiones entre neuronas. En los roedores, esa produccién de bo- tones contintia en los meses subsi- guientes al abandono del consumo. {Qué nos ensefia esa observaciGn? Sugiere, cuando menos, que el fae- tor delta FosB podria ser responsa- ble de la formacién de las espinas adicionales. Y si nos dejamos Ile- var por Ia especulacién, podriamos pensar, basados en tales resultados, que las conexiones trenzadas mer- ced a la actividad de la proteina FosB multiplican la asociacién se midtica, durante afios, entre las lulas conectadas. Tamaio refuerzo sefializador podria explicar, tal vez, la reaccién desproporcionada del cerebro ante cualquier referencia a la droga. A Ia postre, los cambios operados en la configuracién de las dendritas constituirfan la adaptacion decisiva a la intransigencia de la adiccion, La sefializacién del glutamato Hasta ahora hemos centrado nues tra atencién en los cambios induc’ dos por el abuso de drogas que se relacionan con la dopamina del s tema de recompensa del cerebro. Re cuérdese, ademas, que la amigdala, el hipocampo y la corteza frontal inervienen también en el. proceso de adiccién, formando una suerte de bucle con el rea tegmental ventral y el nucleus accumbens. Todas esas regiones se comunican con el sis- tema de recompensa mediante la li- beracién de glutamato, un neuro- a7 posibles tratamientos, dala 0 hipocampo Giutamato MUCHAS DROGAS, incu as la cocaina las anfeta- minas, la mortinay el aco- hl alteran las respuestas et nucous accumbens y el ATV al glutamate. Esos cambios duraderos generan laansiedad compusiva de roga, pues fomentan o recuerdo de experiencias relacionadas con la droga, incluso después de abando- ar su consumo transmisor. Al promover el flujo de Jopamina desde el nucleus accum- bens y el ATV, las drogas alteran también, durante dfas, la capacidad de respuesta de esas dos estructu- ras cerebrales ante 1a concentra- cién de glutamato. Los experimen- tos realizados con animales indican que los cambios de sensibilidad al glutamato en el sistema de recom- pensa potencian la liberacién de dopamina en el ATV, asi como la respuesta a la dopamina en el nu- cleus accumbens. Por tanto, pro- mueven la actividad de CREB y de delta FosB, con los efectos con- siguientes que ejercen tales mo- léculas. Mas atin, parece que esta alteracién de la sensibilidad al glu- tamato potencia las vias neuronales que vinculan el recuerdo del con- sumo de drogas con un intenso pla- 48 AUNQUE LAS DROGAS atacan diversas regiones del cerebro, todas potencian, directa o indirectamente, la sefializacién de dopamina en el nucleus accumbens, con lo que promueven la adieci6n. El conocimiento de esas dianas ofrece ideas para Receptor del gutamato LACOCAINA Y LOS ESTINULANTES RELACIONADOS bloquean la absor: cn de dopartina opromueven laliberacion dl newrovansmisor {en os terminales de las céluas {el ATY, con el incremento consiquione de sefalzacion {e dopamina en e nucleus LANICOTINA induce ta Hberacin de dopamina porlas cluas del ATV, {ue la depostan en el rucleus aecumbens Neurona de ATV Niberadora, de dopamina Transpontador de dopamina Receptor , imian cirtas acciones {ela dopamina en as células el rucleus accumbens reaccionan ante el glutamato libera- do en una sinapsis. Las drogas influ- yen sobre el transporte de estos re- ceptores de glutamato en la via de recompensa. A tenor de ciertas ob- servaciones, intervendrian también en la sintesis de algunos receptores del_neurotransmisor glutamato. Considerados en su conjunto, to- dos los cambios que las drogas in- ducen en el circuito de recompensa agué abordados promueven, en tl- timo término, la tolerancia, la de- pendencia, la ansiedad compulsi- va, la recaida y el comportamiento complejo que Caracteriza a ta adic- cin, Pese a los puntos obscuros po- demos emitir algunas afirmaciones ya seguras. Durante un largo periodo de consumo y poco después de aban- donar la droga, predominan los cam- bios registrados en la concentracién IvesTi6aciON ¥ Ciencia, mayo, 2004 | E POSIBLES TRATAMIENTOS Un hipotético agente anticocainico Podtia reducirla sefalizacion de dopamina en e! nucleus accum- bens. intererri en la capacidad

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