Ee aComité editorial: (QFB Catalina Dias Gusiérez (QFB Marco Talio Morales Delgado FB Jonge Garcia Rodrigues (QB Sara Marines Uribe M en G Norma Noguez Méndez Dr. David Quintanar Guerrero Dra. Patrica Parra Cervantes (QB Rosalia Thala Zavala Ruiz QEB Samuel Osomio Bantista TBQ Manuel Ochoa Carsilo (QFB Maria de Jesis Oseguera Godinee (QFB Emma Dolores Pérez Granados ©D.R. Asociacién Farmactutica Mexicana A. C. ‘Adolfo Prieto 1649 ~ 6° piso ol, Del Valle. CP 03100 ISBN 968.6543.058 ‘Primera edicién noviembre de 2003 Impreso y hecho en México Eaditora: Sofia de la Mora Campos ‘Correccién: Celia Pacheco Reyes indice _—_— 7 Antecedentes ‘Terminologia LL Objetivos de los estudios de biodisponibilidad * Clasificacién de los estudios de biodisponibilidad 14 Factores que influyen en la biodisponibilidad + Factores que dependen del principio activo, la forma farmacéutica y el proceso de fabricacién + Factores fisiolégicos y patolégicos que influen en la biodisponibilidad ‘Influencia de los alimentos en la biodisponibilidad + Factores genéticos que influyen en la biodisponibilidad 25 — Métodos para determinar la biodisponibilidad + Estudios en los que se miden niveles plasmaticos de un farmaco + Estudios en los que se evalian datos urinarios + Estudios en los que se evalia el efecto farmacodinémico + Determinacién de la biodisponibilidad mediante un estudio clinico + Determinacién de la biodisponibilidad mediante estudios de disolucién 30 Estudios de bioequivalencia + Requerimientos de bioequivalencia = Cliesllicacktn da os esting du41 41 44 46 a 53 59 + Diseiio de ls estudios de bioequivalencia + Evaluacién de bioequivalencia de formulaciones de liberacién modificada + Andlisis de los datos Férmacos altamente variables Papel de las pruchas de disolucién Relamentacién de bioequivalencia Relacién farmacodinamialfarmacocinética Ejemplos Bibliografia Sintesis curricular ANTECEDENTES La preocupacién acerca de la calidad de los productos data desde hace ‘muchos siglos. Asf, en el siglo cuarto antes de Cristo, Teofrasto obser- ‘v6 que la calidad de los productos medicinales estaba relacionado con clorigen geogréfico de la planta, la edad de la misma, la porcién de la planta, el método de cultivo, y su preservacién y almacenamiento (Lasagna L,). El uso de una marca comercial para identificar a un producto data del siglo V antes de Cristo, en la isla de Lemnos, en donde las pastillas de arcilla se estampaban para indicar su autentici- dad. Estas pastillas eran conocidas como terra sigilata (Sonnedeker G).. Endl periodo de 1930-1940, inicia una gran actividad en el desarro- Ilo de nuevos férmacos. En este perfodo se le daba gran importancia a Jas pruebas que permitieran asegurar que la forma farmacéutica con- tuviera la cantidad adecuada del principio activo, por lo cual, los com- pendios oficiales estaban preocupados por establecer los estdndares de pureza, potencia y contenido. Si el producto cumplia con estos estdndares se asumia que tenfan una calidad aceptable. (Wagner J. G). En los tiltimos afios, la biofarmacia y la farmacocinética se han cons- tituido en disciplinas importantes dentro del Ambito de las ciencias farmacéuticas y biomédicas. A partir de elas, ha sido posible com- prender de manera ms amplia, el curso temporal de los faérmacos en el cuerpo y Jos diferentes factores que influyen 0 determinan su ac- cién. Uno de los logros mas importantes fue el concepto de biodispo- nibilidad de los medicamentos. Desde una perspectiva de la tenologia farmacéutica, la biodisponibilidad es un pardmetro que define la cali- dad de un producto, y se refiere a la eficiencia con que una forma farmacéutica administrada al organismo, cumple con la funcién de hacer que el principio activo, sea aprovechable en su maxima poten- cialidad. ‘La experiencia clinica de los iltimos afios, asf como una gran canti- dad de trabajos de investigacién, han constatado que la biodisponil ee a eee8 ‘TEMAS SELECTOS DE TEGNOLOGIA FARMACEUTTICA respuesta, a en los pacientes, cuando se les administran productos que contienen la misma entidad quimica e iguales dosis, pero son ducidos por laboratorios diferentes, 0 tien tence ots deren: tes. En el concepto de biodisponibilidad, importa la fraccién que se libera desde la forma farmacéutica in vio y es capaz de alcanzar el torrente circulatorio, quedando de esta manera “disponible” en el organismo. Antes del advenimiento de la era biofarmacéutica, no existia una preocupacién manifiesta por el comportamiento de los preparados far- macéuticos en el organismo. Las primeras observaciones de que las pruebas rutinarias de control de calidad no garantizan el comporta- 1iento in vivo de los fairmacos, es un reporte de Oser y colaboradores, en el cual se establece la baja absorcién de vitaminas solubles en forma de tabletas; diez afios después, Morrison y colaboradores (Morrison A, evaliian la excrecién urinaria de riboflavina y acido p-amino saliclico de comprimidos con cubierta entérica, demostrando que la biodispo- nibilidad de estos fairmacos dependia fundamentalmente de la desinte- gracién de la forma farmacéutica. La investigacién en Ciencias Farmacéuticas, que se inicia a finales de la década de los 50 y se intensifica en los afios sesenta y setenta, permitié sentar las bases de los estudios de biodisponibilidad que se utilizan en la actualidad. TERMINOLOGIA Alternativas farmactutcas. Productos que contienen la misma molécula terapéutica, pero no necesariamente en la misma dosis, o la misma presentacién terapéutica 0 1a misma sal o éster, Cada preparacion cumple con las especificaciones que marca la farmacopea. Bioditponblidad. Medida de Ia cantidad relativa de frmaco inalterado que llega a la circulacién general y la velocidad a la que ocurre. Buenas prctcas de fabricacién. Conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre si, destinadas a garantizar que los productos importados 0 fabricados en el pais, cumplan con las especificaciones establecidas. Griterios de bioequivaencia. Normas y procedimientos esta empleo vermis decidir g. dee ota BIODISPONIBILIDAD ¥ BIOEQUIVALENGIA 9 biodisponibilidad similar, siendo uno de ellos el producto de referencia. ‘Los criterios y limites pueden variar de acuerdo al método estadistico aplicado a la legislacidn de cada pais. Diteio ereado, Disefio experimental empleado en estudios de bioequi- valencia, en el cual, cada uno de los sujetos recibe los tratamientos al azar en forma secuencial. Los periodos de administracién se conocen ‘como fases. El disefio cruzado se conoce también como disefio de bloque. Diseio en paralelo. El més sencillo de los disefios experimentales, en el cual los tratamientos se administran simulténeamente a grupos diferentes de sujetos, en contraposicién a los disefios cruzados 0 de bloque. Disolucién, Fragmentacién de las particulas finas de una forma farmacéutica en moléculas o iones dispersos homogéneamente en un fluido acuoso. Equivalentes farmacéutcs. Productos farmacéuticos que contienen el mismo principio activo (misma sal o éster), a la misma concentracién, ‘misma forma farmacéutica y via de administracién y cumplen con las. cespecificaciones que marca la farmacopea. Enpuivalentes terapéuticas, Productos conteniendo el mismo principio activo que presentan la misma eficacia que el producto innovador. Los equivalentes terapéuticos pueden diferir en color, configuracién, ‘empaque, aditivos y fecha de caducidad. Los equivalentes terapéuticos deberdn scr: a) equivalentes farmacéuticos, b) biocquivalentes, c) fabricarse bajo los lineamientos de las buenas pricticas de fabricacién, ) seguros y efectivos. Farmacocinética. Disciplina que estudia el curso temporal de las concentraciones del farmaco y/o metabolitos, en fluidos tejidos 0 cexcreciones biolégicas y se encarga de elaborar modelos para explicar Ios datos. Nombre genio. Nombre empleado para reconocer a un principio activo. Ot eee eas10 “TEMAS SELECTOS DE. TECNOLOGIA FARMACEUTICA ‘competente para denominar productos farmacéutticos que contienen el ‘mismo principio activo. El nombre genérico corresponde generalmente con la Denominacién Comin Internacional, recomendada por la Organizacién Mundial de la Salud, asi como también por la TUPAC (gjemplo acetaminofén), Pepi de diolucién, Es ta determinacién experimental de la cantidad de férmaco disuelto a diferentes tiempos, en condiciones experimentales controladas, a partir de Ia forma farmacéutica. Producto genério: Aquel cuya patente ha vencido y que se comercializa, ya sea con su nombre genérico 0 con nombre comercial (una marca). Producto genérico intercambiable (Mexico): Especialidad farmacéutica conteniendo el mismo farmaco o sustancia activa y forma farmacéutica que utiliza la misma via de administracién y con especificaciones farmacopéicas iguales 0 comparables, que después de cumplir con las prucbas reglamentarias requeridas, ha comprobado que sus perfiles de disolucién 0 su biodisponibilidad son equivalentes a las del medicamento de referencia y que se encuentra registrado en el catélogo de medicamentos genéricos y se identifica con su denominacién genérica, Producto innovador, Aque! producto farmacéutico que cuenta con la patente a nivel mundial, que fue comercializado por primera vez con luna marca de fibrica y que ha demostrado su eficacia y seguridad mediante pruebas preclinicas y clinicas. i Products bioequivalenes, Equivalentes farmactuticos en los cuales no se observa diferencia significativa en la velocidad y cantidad absorbida del farmaco, cuando son administrados ya sea en dosis tinica 0 dosis riitiple bajo condiciones experimentales similares. Tiempo medio de residencia. Término empleado en el modelaje farma- cocinético con momentos estadisticos. Se define como el tiempo que, en promedio, le toma a las moléculas del farmaco transitar a través del organismo, desde su administracién hasta su eliminacién. SI0DISPONIBILIDAD ¥ BIOEQUIVALENCIA ul OBJETIVOS DE LOS ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD La propiedad més importante de una forma farmacéutica es su capaci dad para liberar el ingrediente activo al sitio de accién en una cantidad suficiente para que pueda cjereer el efecto farmacologico esperado. Esta propiedad de la forma farmacéutica se conoce como disponibili dad fisioldgica 0 disponibilidad bioldgica. La biodisponibilidad se de- fine como la velocidad y la cantidad de un férmaco que alcanza la circulacién sistémica a partir de una forma farmacéutica. De acuerdo a lo anterior, la absorcién de un farmaco después de su. administracién por via intravenosa ser répida y completa (100%). La biodisponibilidad es un término farmacocinético que describe la velocidad y la cantidad de un principio activo que se absorbe y lega a al sitio de accidn, Dado que la respuesta farmacologica estd relaciona- da con la concentracién en el sitio receptor, la biodisponibilidad de ‘una forma farmacéutica es un elemento critico de la eficacia clinica de un producto, Considerando que las concentraciones de férmaco no pueden medirse directamente en el sitio de accién, los estudios de bio- disponibilidad comprenden la determinacién del férmaco en sangre 0 en orina, Ello se basa en la premisa de que la concentracién del férma- co en el sitio de accién esta en equilibrio con la concentracién en san- gre y, por ello, es posible determinar indirectamente la respuesta del farmaco, midiendo los niveles del férmaco en sangre o en orina. Asi, la biodisponibilidad esta directamente relacionada con el inicio, la inten- sidad y la duracién del efecto terapéutico del farmaco. Los estudios de biodisponibilidad se levan a cabo con diferentes propésitos. Para un férmaco nuevo los estudios de biodisponibilidad son impor- tantes para: + Determinar la eficiencia de absorcién o fraccién biodisponible, por distintas vias de administracién + Establecer cual es la mejor via de administracién. + Determinar la influencia de la formulacién y el proceso de fabri- cacién sobre la biodisponibilidad del principio activo Mientras que para un firmaco conocido, estos estudios permiten: + Determinar la equivalencia entre el producto a genérico en rela: cién al producto innovador © Determinar la biodisponibilidad de un farmaco contenido en for-2 ‘TEMAS SELECTOS DE TEGNOLOGIA FARMAGEUTIGA Clasificacién de los estudios de biodisponibilidad Los estudios de biodisponibilidad se dividen en: *+ Estudios de biodisponibilidad absoluta + Estudios de biodisponibilidad relativa La biodisponibilidad siempre se expresa en términos comparativos, ya sea con una administraci6n intravascular 0 con una extravascular, En el primer caso, se obtiene la biodisponibilidad absoluta. Asi, la biodisponibilidad absoluta es la comparaci6n del férmaco absorbido al ser administrado por via extravascular: oral, rectal, transdérmica etcétera, ‘con respecto a la que se obtiene por via intravenosa. La biodisponibi- lidad absoluta se determina comparando las reas bajo la curva del producto de prueba administrado por via extravascular y de la admi- nistracién intravenosa, ya que la administracién intravenosa es com: pletamente biodisponible o sea, una biodisponibilidad de cien por ciento. La biodisponibilidad absoluta se conoce también como F y en algu- nos casos se expresa en porciento. Asi, un valor de F = 0.5 0 500, indica que el 50% de la dosis administrada por via extravascular, al- candé la circulacién sistémica. Elconocer el valor de F es importante para determinar la dosis a ser administrada por via oral con relacién a la intravenosa. En los estudios de biodisponibilidad se determina la concentracién del férmaco en sangre u orina, tomando como base la premisa de que cl férmaco en el sitio de accién esté directamente relacionado con su concentracién en sangre u orina, por lo que con ello, es posible obte- ner indirectamente la respuesta terapéutica. En la gréfica 1, se presenta Ja relacién existente entre los niveles de un férmaco en sangre y el efecto farmacolégico. Dado que el érea bajo la curva (ABC) de la concentracién plasméti- ca vs tiempo es una medida de la cantidad de firmaco absorbido, la biodisponibilidad absoluta de un férmaco se determina utilizando: ABCS oral Dosisintravenosa Faso ECs inuavencsa™ Dass orl ® Donde, ABG; = Area bajo la curva de la concentracién plasmética del farmaco de tiempo cero a tiempo infinito Para evaluar la biodisponibilidad también pueden utilizarse los da- paar ene de cmreticthes etek, We nets meee, Be BE SIODISPONIBILIDAD ¥ BIOEQUIVALENGIA 13 t et. 8 > Intensidad ~ mm {™\ / \ sn 7 Concentracién sanguinea «Tiempo de inicio L oe ore eee tib) ea) eos aes (CME: Concentracién minima elective (CT: Concenacin tia Grifica 1. Pardmetros que determinan la biodisponibilidad relativa y su relacién con el efecto farmacol6gico F aboot A ® Donde, Aex, = Cantidad acumulada excretada del firmaco a tiem po infinito ; a biodipoibitdad relat (comparativa), se refiere ala comparacién, de la biodisponibilidad de un férmaco a partir de una forma farmacéu tica con relacién a un producto de referencia. Este tipo de estadios se lleva a cabo para determinar los efectos de la formulacién en la absor- cin del farmaco, La biodlisponibilidad relativa se determina compa- rando las dreas bajo la curva mediante: a ‘ABC® estudio —~—Dossisreferencia4 "TEMAS SELECTOS DE TEGNOLOGIA FARMACEUTICA La biodisponibilidad relativa utilizando datos de excrecién urinaria se puede determinar: Aex. estudio Dosisreferencia Frrelativa= x ‘Acx. referencia” Dosisestudio 4 FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIODISPONIBILIDAD (@Banakar U. V., Welling P. G., Abdou H. M., Shargel L., Bennet I.) Los principales factores que influyen en la biodisponibilidad, den dividir en dos andes me ™ oo a) Factores que dependen del principio activo, la forma farmacéuti- cay el proceso de fabricacién b) Factores fisiolégicos y patolégicos relacionados con el paciente Factores que dependen del principio activo, la forma farmactutica y el proceso de fabricacién Dado que para que un farmaco administrado por via oral alcance la Girculacién sistémica, se requiere que este se encuentre disuelto y esté disponible para su absorcién en el tracto gastrointestinal; cualquier factor que influya sobre estos procesos, como son: las propiedades Ssiconuimicas del firmaco mismo, las propiedades de la forma farma- ‘utica y las propiedades de almacenaje : biodisponibiidad. Hey capes podkinaas _Las principales propiedades fisicoquimicas que afectan la disolu- ‘ign de un férmaco y por ende su biodisponibilidad son: polimorfismo, estado amorfo, hidratacién, estado quimico (Acido, base o sal), y tama- fio de particula, los cuales se analizarn brevemente: Propicdades fsicoquimicas de wn rma que infen en la bodisponbiidad Folinoyfiono, Muchos férmacos pueden existir en més de una forma cristalina y a esto se le denomina polimorfismo. La presencia de formas polimérficas no es inusual. Se ha sugerido que, aproximadamente una tercera parte de los compuestos orgiinicos, pueden presentar cuando menos dos formas cristalinas. Debido a que diferentes formas polimdérficas cristalinas presentan amolive ranene de anhihilded « [IODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENGIA 16 fuentes de variabilidad, de dosis a dosis, entre los diferentes productos, conteniendo el mismo principio activo. El polimorfo mds soluble, ser4 aquel que presente la mejor absorcién, Estado amorfo. Ademds de las formas polimérficas cristalinas, un ‘compuesto también puede encontrarse en estado amorfo. Numerosos estudios han demostrado que la forma amorfa de un compuesto es ids soluble que la forma cristina y, por ello, se pueden presentar diferencias en los niveles en plasma. Como ejemplo, se encuentra la novobiocina, la cual en forma cristalina no produce niveles detectables cen plasma mientras que la forma amorfa produce niveles sanguincos maximos de 40 megimL. Hidratacin. Muchos firmacos se pueden asociar con agua para producir formas cristalinas Ilamadas hidratos. Se han encontrado diferencias significativas en la velocidad de disolucién de la forma anhidra e hidratada de miimero de férmacos, como son, la ampicilina, teofilina y glutetimida, en las que la forma anhidra se disuelve ms répidamente que la hidratada, Estado quimico (icido, base o sal). La velocidad de disolucién de una sal generalmente es diferente a la velocidad de disolucién del écido o base de la que provienen. Se ha demostrado ampliamente que las sales de sodio 0 potasio asi como los clorhidratos se disuelven mucho més rdpidamente que cl farmaco del que provienen sin importar el pH del medio de disolucién, lo cual se ejemplifica en la tabla 1 ‘Tabla 1. Valores de disolucién de dcidos débiles y sus sales s6dicas Compuesto Vlocidad de diaucin (g/ 10 min/en2) Heda darkdrico Salut de agtas Souci de brats OLN pH= 1.5 _0.1MpH= 6.8 Fenobarbital 024 12 Fenobarbital s6dico 200 820 Acido saliclico 17 2 Saliclato de sodio ‘1870 2500 ‘Gulfatiaeal S01 0516 ‘TEMAS SELECTOS DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA ‘Un ¢jemplo claro de la diferencia de la respuesta que puede resultar de la administracién de dos formas quimicas del mismo férmaco lo muestra el estudio, donde se compara la tolbutamida con su sal sédica, yen el que se encontré que la velocidad de disolucién de la tolbutami- da sédica fue 275 veces mayor que la velocidad de disolucién de la tolbutamida en dcido clorhidrico a pH 1.2. De la misma manera, Ja tolbutamida sédica administrada por via oral produjo una répida reduccién de la glucosa sanguinea en cerca del 65 -70% de los niveles una hora después de la administracién, mientras que la tolbutamida, al ser administrada en una dosis equivalente y al disolverse mds lenta- ‘mente, produjo una disminucién de la glucosa sanguinea aproximada- mente igual pero hasta las cuatro horas después de la administracién. __Algunas sales como las de aluminio y pamoato, presentan una solubi- lidad menor que el farmaco del que provienen. En estos casos se forman capas insolubles ya sea de hidréxido de aluminio o de dcido pamsico, Jo cual ocasiona una disminucién en la velocidad de disolucién. Tamaiio de particula. Un féirmaco se disuelve mds répidamente cuando se incrementa el érea superficial. Ello se logra generalmente, al disminuir ¢ltamaiio de particula. Es por ello que, muchos firmacos poco solubles se producen en forma micronizada para favorecer su disolucién y, por ende su absorcién. Asi, al formular la griscofulvina en forma micronizada se encontré que la dosis podia reducirse a la mitad de aquella utilizada cuando se fabricaba sin micronizar, Factores de la. forma farmacéutica Ademas de los factores del principio activo que pueden afectar la diso- Iucién del medicamento, existen factores de la forma farmacéutica que influyen en su liberacién y, por ende, en su absorcién, entre los que se encuentran: + Diluyentes y desintegrantes + Compactadores y agentes granulantes + Lubricantes + Tamaiio de gréinulo y distribucién + Fuerza de compresién (métodos de tableteado) + Humedad durante el proceso de fabricacién Existen numerosos reportes de los efectos de la formulacién y las variables del proceso en la disolucién de un principio activo a partir de BIODISPONIBILIDAD ¥ BIOEQUIVALENCIA 7 pueden afectar la absorcién de un férmaco. Por ejemplo, el estearato de magnesio, un lubricante comtinmente utilizado en formulaciones de tabletas y cépsulas, es insoluble en agua y repelente al agua. Su naturaleza hidrofébica tiende a retardar la disolucién de los farmacos, ya que evita el contacto entre el farmaco sélido y los fluidos acuosos del tracto gastrointestinal; de manera que, si se incrementa el estearato de magnesio en una formulacién, la velocidad de disolucién serd me- nor y la biodisponibilidad se verd disminuida. Facores de almacenaje y empague Existen reportes en la literatura indicando que la velocidad de disohu- cin disminuye al almacenar los productos bajo diferentes condiciones, de temperatura y humedad, lo cual puede deberse a problemas de desintegracién que afectan la disolucién de las tabletas. ‘Uno de los factores que mds influyen es el contenido de humedad de los grénulos antes de la compresién y la sensibilidad a la humedad dc los cxcipientes empleados. Diferentes estudios han demostrado que durante el almacenamiento, la velocidad de disolucién disminuye al incrementar la dureza. Los principales factores del férmaco y de la forma farmacéutica que influyen en la biodisponibilidad de un frma- co, se resumen en la tabla 2. ‘Tabla 2. Factores del farmaco y de la forma farmacéutica que afectan la biodisponibilidad ‘Propiedad fzoguinicas del Variables de Jormaactn y el procso de _farmaca fibrcacon ‘Tamaiio de particula Cantidad y tipo de agente desintegrante Estructura cristalina Cantidad y tipo de lubricante Grdo de hidratacién del cristal Recubrimientos especiales Sal o éster utlizado Naturaleza del diluente Fuerza de compresién ‘La forma farmacéutica en si también ejerce un efecto sobre la velo- cidad de absorcién de un fairmaco, lo cual se ejemplifica en la tabla 3. Ello no quiere decir que la cantidad absorbida ser diferente, lo que ee ee18 “TEMAS SELECTOs DE TEGNOLOGIA FARMACEUTICA ‘Tabla 3. Biodisponibilidad y formas farmacéuticas orales BIODISPONIBILIDAD ¥ BIOEQUIVALENCIA 19 ‘Tabla 5. Factores que influyen en la velocidad de vaciamiento gistrico Disponibilidad més répida Soluciones Fador Dioninaye Ta veacidad Suspensiones de vacianiento gistrca ene Fisiologico ‘Sélidos, grasas, carbohidratos, | “Tabletas recubiertas seeeeece, eagion, Sere Disponibilidad més lenta Formulaciones de liberacién modificada Patol6gico ‘Trauma y dolor, estrés, depresién Factores fsiolégioos y patolégicos que influyen en la biodisponibilidad Ademds de los Factores relacionados con la forma farmacéutica, la bio~ disponibilidad puede verse afectada por una serie de factores fisiol6gi- cos y clinicos. Asi, para un gran mimero de fiérmacos se ha encontrado una gran variabilidad interindividual en su biodisponibilidad, lo cual puede atribuirse a variaciones individuales en factores tales como motilidad gastrica, estados de enfermedad y administracién concomi- tante con alimentos o con otros farmacos. En la tabla 4 se resumen los principales factores relacionados con el paciente que influyen en la biodisponibilidad de un farmaco. ‘Tabla 4. Factores relacionados con el paciente que influyen en la biodisponibilidad Ficoresfoligis “Tienes cn ofas wands ‘Velocidad de vaciamiento gistrico ‘Alimentos ‘Variacidn en la absorcién alo largo del Volumen de Buidos tracto gastrointestinal (Otros férmacos ‘Variabildad en el pH de los fuidos gastrointestinales Motildad intestinal Perfusion del tracto gastrointestinal Edad, género, peso Estados de enfermedad Factores genéticos Velocidad de vaciamiento gistriea El vaciamiento gistrico es uno de los factores que contribuyen mayor- mente a la variabilidad interindividual en la absorcién de férmacos. Existen diferentes factores que afectan el vaciamiento gistrico, entre los cuales se encuentran: los alimentos, las concentraciones de electrolitos, la viscosidad de los alimentos, la posicién del sujeto, asi como algunas enfermedades y ciertos farmacos. En la tabla 5 se pre- duodenal, gastritis _infarto de miocardio, ilcera atréfica, sindrome de gistrica, coma hepstico, Zollinger Ellison, hiperealcemia, obstruccién carcinoma medular de intestinal, desnutricién, migrafia, tiroides, presién intracraneal elevada, hipertiroidismo gastritis atrdfica, pancreatitis aguda, enfermedad de Crohn, hipotiroidismo Farmacolégico Metrodopramida, __Férmacos anticolinérgicos reserpina, {atropina, propantelina, anticolinesterasas, amitriptilina, nortriptilina, Dicarbonato de sodio, maprotilina, tihexifenidilo), hhidréxido de aluminio, agentes bloqueadores hhidréxido de ganglionares, analgésicos ‘magnesio, guanetidina, —narcéticos (morfna, cadeina, dantroleno, agentes _-meperidina), isoliazida, colingrgicos vincrstna, vinblastin, fenitoina ‘Asi mismo, existen algunas enfermedades asociadas con un retraso exénico en el vaciamiento gastrico, entre las que se encuentran: diabe- tes mellitus, dispepsia idiopatica, condiciones posquiningicas, anorexia nerviosa, reflujo esofigico, esclerosis progresiva sistémica, enferme- dad de Chagas, distrofia muscular, carcinoma de pulmén o pdncreas. Influencia de los alimentos en la biodisponibilidad En la mayoria de los casos, los férmacos se ingieren conjuntamente con los alimentos, sin embargo, éstos pueden ejercer un efecto signili- cativo en la biodisponibilidad del Farmaco. La influencia de la dieta en la absorcién de un firmaco ha sido ampliamente reportada. Los ali- ‘mentos pueden influenciar el vaciamiento géstrico, 0 bien presentar interacciones fisicoquimicas con los farmacos (Welling P. G. 1984). Ve SeMleeeeecte, che ‘Leen eBbeneatee exeiheee le elearerrdsten slic cme lente egED ‘TEMAS SELECTOS DE TECNOLOGIA FARMAGEUTICA ‘Tabla 6, Interaccionesfisoldgicas debidas alos alimentos “Finca Efedo dela alimentos en Piste ofa on Ta abort faioligica da funciona del frmacy ‘Velocidad de La velocidad de ‘La absorcin generalmente se vaciamiento _vaciamiento disminuye retrasa, puede reducirse con sistrico on alimentos sidos, compuestos inestables, puede grasas, temperatura incrementar debido a la disolu- alta, soluciones de alta cién del frmaco en el estémago, osmolaridad. Aumenta La absorcién se incrementa con ‘con grandes volimenes grandes voliimenes de fuido de fluido Moiilidad —_Inerementa Un tiempo de trénsito mas corto ine puede inhibir la absorcién lujo sanguineo Generalmente se La absoreién aumenta con ‘esplicnieo _incrementa, aunque se _incremento en el ly nto en el flujo sanguineo, oode ver edathle por dpeade de aca wctenene ingestién de glucosa del farmaco, pueden presentarse diferentes efecios sobre el meta: olisma Secrecién de Incrementa La absorcién se puede ver bilis jncrementada por una mejor disolucién, o se puede ver disminuida por complejacién Secrecién dcida Incrementa Increment a absoretn de {érmacos basicos; se disminuye la absoreiin de farmacos lbiles en : medio de fcido Secrecién de Incrementa La absorcin se incrementa 0 enzimas decrece dependiendo de las caracteristicas dl farmaco Absorcién por Incrementa a absorcin activa se reduce por transporte inhibicién competitiva activo ee eer ee ios. Las interacciones frmaco-alimento son dificiles de predecir y curren por una variedad de razones tales como el efecto de los ali- ‘mentos sobre las funciones fisioldgicas y/o por alteraciones fisicoqut micas. Cambios en la velocidad de vaciamiento géstrico, motilidad intestinal, flujo sanguineo hepdtico y cambios en los procesos absortivos son ejemplos de interacciones fisioldgicas con los alimentos, mientras iP ae peed [BIODISPONIBILIDAD ¥ BIOEQUIVALENCIA au ‘Tabla 7. Interacciones fisicoquimicas debidas alos alimentos Tateracciones Thabo ox Ta absorcin de wn frac foinqutnicas — - "Volumen de fuido Velocidad de absorcign disminuye con grandes vvolimenes de fluido debido a la reduccién en el sradiente de concentracién, pero la eficiencia de absorcién se puede incrementar debido a un aumen- to ena disolucién y al efecto osmético ‘Alimentos y compo- Absorcién se verd disminuida debido a procesos de nentes de los quelacidn o adsorcién. En algunos casos, la absor- alimentos cién se puede incrementar debido a um incremento cen Ia solubilidad del farmaco con diferentes dicta. Efectos variables debidos a cambios en el pH La tetraciclina es uno de los firmacos que forma quelatos con meta- les divalentes y tivalentes como el calcio, magnesio y aluminio, lo cual da como resultado que la absorcién se reduzca considerablemen- te, Algunos estudios realizados en México han demostrado que una dieta mexicana con tortillas reduce la absorcién de tetraciclina en un 50%, mientras que el café o el jugo de naranja no afectan la absorcién de este férmaco. Sin embargo si al café se le afiade una pequefia cantidad de leche la absorcién también se ve reducida (Jung H., 1990, 1993, 1997). En las tablas 6 y 7 se presentan algunas de las interacciones fisiol6- gicas y fisicoquimicas debidas ala ingestién de alimentos o fluidos que pueden influir en la biodisponibilidad de un férmaco. ‘Con base en Jo anteriormente presentado, se puede observar que la absorcién de un Farmaco puede verse reducida, aumentada, retardada fo inalterada por la presencia de alimento; por lo que es importante revisar si es conveniente administrar el medicamento con o sin alimen- tos. En la tabla 8 se presenta una lista de firmacos en los que la absor- cidn se ve alterada por este motivo. Un ejemplo de la influencia de los, alimentos en los niveles plasmaticos de prazicuantel se muestra en la agréfica 2. En ella se puede observar el incremento en los niveles plas- ‘midticos del firmaco cuando este se administra conjuntamente con una dita rica en carbohidratos y con una dicta rica en ipidos (Castro N.). Se ha encontrado que la posibilidad de interaccién entre los alimen- tos y el férmaco es mayor cuando ¢l farmaco se administra con los alimentos 0 30 minutos después de los alimentos, mientras que tiene Sy a a a ee pe, ee ae ey ee me