Buenas Prcticas de Ingeniera Farmacutica y el nuevo concepto de verificacin

ya no ms calificacin? Parte 3
QFB. Elizabeth Martnez Flores
En nuestro artculo pasado, revisamos el apoyo que brinda la ICH Q9, en referencia a administracin del riesgo,
se present tambin el nuevo enfoque en las buenas prcticas de ingeniera que involucra 4 grandes etapas:
establecimiento de requisitos, especificaciones y diseo, verificacin, aceptacin y liberacin. Se
hablo de las 3 primeras y especficamente en la parte de verificacin, se esquematizo el enfoque tradicional de
calificacin y el nuevo enfoque bajado en el riesgo, precisamente hacia la verificacin.
Recordemos que las Buenas Prcticas de Ingeniera involucran instalaciones, sistemas y equipos incluyendo:

Que el diseo e instalacin vayan acorde con las Buenas Prcticas de Fabricacin (BPF) y consideren
aspectos de seguridad, salud, ambiente, ergonoma, operaciones y mantenimiento reconocidos por
estndares internacionales.
Participacin de personal competente y profesional en todos los proyectos.
Contar con documentacin apropiada incluyendo aspectos de diseo, dibujos, manuales de operacin,
certificados, etc.
Que cada componente tendr que ser construido de acuerdo a las especificaciones aprobadas por el
personal involucrado.
Que cada componente tendr que ser inspeccionado, probado y documentado por personal calificado.
Que el proveedor proporcionar la documentacin necesaria para cubrir estos aspectos, por eso es de
vital importancia contar con la evaluacin del mismo y que todos los acuerdos de entrega de
informacin queden por escrito.

Para un mejor entendimiento de este artculo, me permito presentar nuevamente la figura relacionada con la
etapa de verificacin:

Administracin de cambios de ingeniera

NUEVO ENFOQUE BASADO

EN EL RIESGO

Figura 2

ENFOQUE TRADICIONAL

Figura 1

Control de cambios
(UC)

Diseo
Revisin detallada del
diseo

Commissioning CF

Validacin de
proceso

CI / CO

Administracin de cambios de ingeniera

Control de cambios
(UC)

Diseo

Pruebas de
Revisin del diseo

verificacin

PA Validacin de
proceso

PA: Pruebas de aceptacin

Las definiciones de los componentes de lo que ahora se presenta como figura 1, fueron explicados en el artculo
anterior, por tanto nos centraremos en la explicacin de lo concerniente a la figura 2.

Explicacin del nuevo enfoque basado en el riesgo.

Para entender la figura 2, se aplican las siguientes definiciones:

Administracin de cambios: Conjunto de actividades documentadas que especfica los pasos para incorporar
modificaciones previstas en la etapa de ingeniera, bajo un enfoque de mejora continua y que involucra la
participacin de expertos tcnicos en la materia como aprobadores de los mismos, que pueden coincidir o no
con la Unidad de calidad-fabricacin (UC, definida en el artculo anterior).
Revisin del diseo. Revisin sistemtica y planeada de las especificaciones, diseo y su desarrollo y los cambios
por mejora continua realizados como sea apropiado a travs del ciclo de vida de la entidad en evaluacin. Se
evalan los entregables contra los estndares y requisitos identificando si existen no conformidades y de ser as,
proceder con el establecimiento de acciones correctivas y preventivas.

Pruebas de verificacin: Enfoque sistemtico para verificar que los sistemas de fabricacin (reas, equipos,
sistemas o servicios) actuando solos en combinacin, son adecuados para el uso establecido, han sido
adecuadamente instalados y operan correctamente.

Pruebas de aceptacin: Verificacin documentada de que las instalaciones, sistemas y equipos, se desempean
en forma adecuada de acuerdo a los parmetros especficos del proceso en el que sern utilizados.

Validacin del proceso: Coleccin y evaluacin de informacin, desde la etapa de diseo de proceso y durante
toda la fabricacin, que proporciona evidencia cientfica de que un proceso es capaz de entregar
consistentemente productos de calidad.
Diferencias entre la figura 1 y 2
La figura 1 representa el concepto tradicional, comenzando por una revisin detallada del diseo (o calificacin
del diseo segn el alcance establecido y definido en el artculo anterior). Posteriormente, si fueron contratadas
o acordadas, se llevan a cabo pruebas de commissioning, las cuales pueden involucrar pruebas en el sitio del
fabricante-proveedor (tpicamente conocidas como pruebas FAT) y/o pruebas en la planta del usuario (tambin
conocidas como pruebas SAT).
Recordemos que algunas pruebas FAT-SAT se enfocan en revisin documental y ejecucin de las pruebas ms
representativas a nivel operacional, las cuales a su vez tambin son solicitadas durante pruebas tradicionales de
calificacin de la instalacin (CI) y calificacin de la operacin (CO). Para definiciones de todos los elementos
involucrados en la figura 1, revisar el artculo anterior.
Partiendo de esto y sobretodo si el personal usuario tena la oportunidad de revisar documentacin y realizar
pruebas en su planta y si estaban correctamente documentadas en protocolos de commissioning, pudieran ser
repetitivas ejecutarlas nuevamente en CI y CO. Obviamente siempre se ha manejado y es correcto, que las
pruebas de commissioning no sustituan las pruebas de calificacin, pero si es factible que algunos documentos
y pruebas realizadas fueran los mismos, de ah que en la figura 1, se muestre ese traslape, incluso llegando
hasta pruebas de calificacin de desempeo funcional (CF).
Es bien conocida la regla de que no se puede pasar a la calificacin del desempeo si las etapas previas CI, CO
no estn dictaminadas, sin embargo no puede manejarse este concepto al menos para CO siempre as, ya que
dependiendo de la naturaleza de la entidad en evaluacin, en ocasiones era factible realizar al mismo tiempo el
CO y CF con fusin de algunas pruebas, o bien por la necesidad de uso de placebos, productos sustitutos
producto real en las pruebas de CO para no afectar la integridad de la entidad.
Posterior a la culminacin y dictamen de la CF, aplicada a equipos, sistemas y reas se continua con la
validacin del proceso. Se observa tambin en la figura un traslape con CF, ya que tambin dependiendo de la
naturaleza del proceso, es posible fusionar algunas pruebas y aplicarse directamente sobre producto real. En un
modelo tpico, considerando al menos 3 lotes continuos.

Se nota que se manejan paralelamente tambin dos conceptos, administracin de cambios aplicados a la
ingeniera y control de cambios. Para lo concerniente a administracin de cambios, su aplicacin incluye hasta
la calificacin de desempeo. Hay un traslape con el sistema de control de cambios, el cual inicia desde la CI
hasta la validacin de proceso como se observa en la figura dada el alcance de la misma, si se presentar en la
figura las posteriores actividades a la validacin del proceso, de acuerdo a ICH Q10, se colocara la fabricacin
farmacutica hasta la descontinuacin del producto involucrado, por tanto, el control de cambios esta presente
en la fabricacin continua con el apoyo y autorizacin de la unidad de calidad-fabricacin.
Para la figura 2, una vez que se cuenta con el diseo, se lleva a cabo la revisin del mismo. Se observa que
comienza a traslaparse con la etapa de pruebas de verificacin. Esta etapa ya no diferencia entre
commissioning, CI, CO y CF como la figura 1, siendo una de sus diferencias radicales. Cul es el objetivo de
esto?, precisamente, si empujamos el concepto de Buenas Prcticas de Ingeniera, incluyendo una evaluacin
del proveedor y tenemos confianza en l, podemos trabajar en conjunto y evitar repetir pruebas o establecer
lmites entre el commissioning y calificacin y en la calificacin misma, no dividirla en CI y CO, si no que es
posible fusionarlas en un solo documento (protocolo de verificacin en este caso) delegando la mayor parte de
las pruebas en el proveedor, puesto que si estamos hablando de entidades nuevas, en ese momento los
expertos no son los usuarios sino los proveedores, dejando la etapa de Pruebas de aceptacin (que en la figura
1 se denomina CF), al usuario, junto con la validacin del proceso, dado que son ya pruebas enfocadas en los
requisitos especficos del usuario donde l si es el experto, trayendo con esto optimizacin en tiempos y
ejecucin de pruebas.
Veamos el siguiente esquema para una mayor claridad:
Tabla 1. Niveles de responsabilidades proveedor-usuario en enfoque tradicional y enfoque basado en el riesgo

Responsabilidad

Protocolo de
commissioning
P

Enfoque tradicional (figura 1)

Protocolos de calificacin
(CD, CI, CO, CF)
U

Protocolo de
validacin
U

Enfoque basado en el riesgo (figura 2 )

Protocolo de
Protocolo de
verificacin2
validacin2
P
U

Elaboracin de
protocolo
Revisin y aprobacin
U/P1
U
U
U
U
de protocolo
1
Ejecucin de pruebas
U/P
U
U
P
U
Preparacin de
U/P1
U
U
P
U
reporte
Dictamen
U/P1
U
U
U
U
Liberacin a la
U
U
U
U
U
siguiente etapa o
retiro
1: Segn alcance contratado
2: Incluye pruebas de aceptacin, segn su naturaleza que puedan fusionarse. No se requiere protocolo en especfico para las pruebas de aceptacin.
P: Proveedor de la entidad (equipo, sistema o rea). Entindase fabricante del mismo.
U: Usuario. Quien adquiere la entidad. El usuario puede delegar actividades como elaboracin de protocolos, ejecucin de pruebas y preparacin de reporte en
un tercero que no es el fabricante de la entidad sino por ejemplo empresas de servicios dedicadas a calificar y validar, an as, esta responsabilidad recae en el
usuario, con independencia del fabricante de la entidad.

El nuevo enfoque basado en el riesgo se considera correcto ya que mantiene los elementos crticos centrados
en:

El proveedor es una entidad confiable, previamente evaluada y que entre otros, cuenta con un sistema
de gestin de calidad adecuado.
El usuario siempre es quien revisa y aprueba los protocolos. Lo que le permite asegurarse del
cumplimiento de requisitos.
Las actividades de dictamen y liberacin a la siguiente etapa o retiro son realizadas tambin por el
usuario. No pueden ser delegadas en el proveedor.
Se asegura la ejecucin de revisin documental desde diseo y pruebas que afecten atributos crticos de
calidad y parmetros crticos de proceso en forma sencilla, sin repeticiones ni establecimiento de
pruebas que no agreguen valor.
Mejora la relacin con el proveedor, al involucrarlo en mayores etapas, que una simple entrega a veces
no documentada formalmente y le permite al usuario aprender del experto durante ms tiempo.
Las pruebas y los grados de libertad que se otorguen al proveedor depender del riesgo involucrado.

No es necesario contar con protocolos o secciones separadas de instalacin, operacin y desempeo,

sino que se pueden presentar en un solo protocolo de forma armnica, condensada y lgica.
No delega la validacin del proceso en el proveedor, dado la especificidad de este tipo de pruebas
centradas en un producto en particular, de acuerdo a la nueva definicin de validacin de procesos.

Administracin de cambios vs Control de Cambios

Tpicamente, para el sistema de control de cambios, las regulaciones en BPF indican que debe integrarse un
Comit Tcnico por representantes de las reas involucradas por cada cambio que evale y apruebe el cambio
propuesto, bajo un enfoque de mejora continua y que dichos cambios deben ser aprobados o rechazados por el
responsable de la Unidad de Calidad.
Si revisamos la figura 1, el uso del sistema de control de cambios est presente desde las actividades de
commissioning, calificacin y validacin. Sin embargo, y sobre todo en las etapas de commissioning, CI y CO,
muchos de estos cambios son de carcter ingenieril, pero al estar involucrados bajo un sistema tpico de control
de cambios y estar obligados a que la unidad de calidad-fabricacin las firme, podemos caer en un simple
trmite burocrtico, ya que el perfil de la persona que esta ocupando la posicin representativa de la unidad de
calidad-fabricacin no siempre cuenta con conocimientos ingenieriles, sino ms bien, dada la naturaleza de sus
actividades, esta enfocada en procesos.
Es por eso, que en la figura 2, se le da un mayor alcance al sistema de administracin de cambios, abarcando
hasta las pruebas de verificacin (tpicamente incluyendo revisiones documentales y pruebas funcionales) y
dejando que el sistema de control de cambios intervenga a partir de las pruebas de aceptacin y validacin de
proceso, enfocadas en un producto ya en especifico.
Esto trae consigo lo siguiente:

No es necesario forzar la participacin de la unidad de calidad-fabricacin en aquellas etapas en las

cuales no es experto. Para ello contar con un representante encargado de revisar y aprobar o rechazar
los cambios presentados hasta la etapa de verificacin. Este representante es un experto tcnico en la
materia de la misma empresa (por ejemplo, mantenimiento, misma rea de ingeniera, fabricacin,
entre otros) y puede llegar a coincidir de acuerdo a la naturaleza del cambio, que ese experto sea la
unidad de calidad-fabricacin, sobretodo si hay involucramiento de atributos crticos de calidad y
parmetros crticos de proceso.
Permite que la unidad de calidad-fabricacin, se centre en sus reas de experiencia, no solo a nivel
control de cambios sino a nivel revisin y aprobacin de protocolos, sin descuidar aspectos crticos de
producto como los presentados en las pruebas de aceptacin y validacin del proceso.
La validacin de procesos es una actividad que nunca termina. De acuerdo a la nueva definicin tambin
conocida como verificacin continua de la calidad y que en otras palabras es el estudio que se lleva a

cabo para demostrar y establecer una evidencia documentada de que un proceso hace lo que esta
previsto basado en los resultados obtenidos lote a lote. Este concepto tambin de aplicacin reciente,
refleja hacia donde se tendr que migrar tarde o temprano. Su fundamento tiene bastante lgica,
basado en todos los problemas que tanto las empresas como las entidades sanitarias han reportado y
que en ocasiones han demeritado el valor de la validacin.
Por tanto, la diferencia radical entre el sistema de administracin de cambios y el sistema de control de cambios
es que en el primero est enfocado en cambios relacionados con Buenas Prcticas de Ingeniera y el segundo
con cambios de Buenas Prcticas de Fabricacin (en concordancia tambin con lo indicado en ICH Q10, para
sistemas formales e informales de control de cambios), as como, que en el sistema de administracin de
cambios tambin existe un proceso de revisin y autorizacin pero no forzosamente conducido por la unidad de
calidad-fabricacin, si no por un experto tcnico en la materia.
El formato de un sistema de administracin de cambios y el de control de cambios en cuanto a estructura es el
mismo, es decir debe contar con secciones de descripcin del cambio, justificacin, riesgos involucrados,
dictamen, actividades para implementar el cambio, seguimiento, cierre y eficiencia del mismo. No confundamos
que el uso de estos formatos es cuando automticamente mencionamos la palabra cambio, recordemos que

algunos cambios no son para mejora continua sino que recaen en las definiciones de correccin, accin
correctiva o accin preventiva y como tal deben de ir en los formados adecuados para estos fines con el
antecedente de la no conformidad respectiva (tanto en BPI como en BPF) y tambin contamos con los cambios
igual por igual, que ya en su momento fueron presentados en un artculo enfocado exclusivamente al sistema
de control de cambios.
Esto nos lleva a la conclusin que las BPI no estn peleadas con el sistema de gestin de calidad, incluso en
algunas empresas se han creado las posiciones de ingeniero de calidad, que no le reportan a la unidad de
calidad-fabricacin tpica, sino al lder del proyecto de ingeniera y son los que llevan las actividades
documentales, manejo de no conformidades y administracin de cambios entre otros.
Lo anterior se resume en lo siguiente:
Tabla 2. Niveles de responsabilidades de la unidad de calidad-fabricacin y expertos tcnicos en la materia en enfoque tradicional y enfoque
basado en el riesgo

Responsabilidad

Protocolo de
commissioning
UC

Enfoque tradicional (figura 1)

Protocolos de calificacin
(CD, CI, CO, CF)
UC

Protocolo de
validacin
UC

Revisin y aprobacin
de protocolo
Dictamen
UC
UC
Liberacin a la
UC
UC
siguiente etapa o
retiro
Controles de cambio
UC
UC
Administracin de
UC
UC
cambios
No conformidades en
UC
UC
BPI
No conformidades en
UC
UC
BPF
UC: Unidad de calidad-fabricacin
ETM: Expertos tcnicos en la materia
NA: No aplica
1: Solo en el caso de que en este protocolo se involucrarn pruebas de aceptacin y que
de desempeo.

Enfoque basado en el riesgo (figura 2 )

Protocolo de
Protocolo de
verificacin
validacin
ETM
UC

UC
UC

ETM
ETM

UC
UC

UC
UC

UC1
ETM

UC
UC

UC

ETM

NA

UC

UC1

UC

tuvieran relacin con atributos crticos de calidad y parmetros crticos

Aceptacin y liberacin.
Finalmente y regresando a las etapas de las Buenas Prcticas de Ingeniera, durante esta etapa, los expertos
tcnicos en la materia deben confirmar la calidad de los resultados obtenidos en la verificacin. El dictamen final
debe estar claramente establecido en la documentacin involucrada y debe ser realizado por expertos tcnicos
en la materia.
Una vez obtenidas las aprobaciones correspondientes, la entidad puede liberarse para su uso en la operacin,
bajo un programa de mantenimiento preventivo y mejora continua.
En caso de que el dictamen sea rechazado, se proceder a establecerse correcciones, acciones correctivas y
preventivas. Si no es posible, se proceder a decomisionar como, dando fin al ciclo de vida.
Espero que esta serie de tres artculos haya sido de su inters y sobretodo estemos ms abiertos a compartir
nuestra experiencia y no cargar a la unidad de calidad-fabricacin todas las actividades, usemos criterios lgicos
y no nos perdamos en un mundo de papeles ni demos fuerza al rumor de que las GMP son Grandes Montaas
de Papeles.
Probablemente diversos conceptos de los presentados les sean difciles de aceptar y/o comprender, les pido
revisar con cuidado cada nota colocada, los detalles de las figuras y tablas y su relacin. Es necesario leer los
tres artculos completos y contar con conocimientos de calificacin y validacin para la comprensin del mismo.
Recuerden que la prevencin est ante todo y siempre ser nuestra mejor inversin, as que aprovechemos las
virtudes de las Buenas Prcticas de Ingeniera y de este nuevo enfoque, sin olvidar las consideraciones en los

riesgos presentes y que sin mentirles ya se esta aplicando en la actualidad, seamos abiertos y rompamos
paradigmas!!.
Para mayor informacin o comentarios sobre este artculo, tema favor de referirse a:
QFB. Elizabeth Martnez Flores / Consultora Internacional y Directora General de Grupo Terra Farma. Revisora
tcnica de la nueva Gua de Buenas Prcticas de Ingeniera ISPE 2009, en USA, nica latina.
E-mail: flores4@prodigy.net.mx / emartinez@grupoterrafarma.com www.grupoterrafarma.com
Bibliografa:

ASTM. E2500-07. Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and
Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment.
ASTM. E2537-08. Standard Guide for Application of continuous quality verification to Pharmaceutical and
Biopharmaceutical Manufacturing.
CFR 21 Parte 11, 210 y 211. USA.
Comisin Interinstitucional de Prcticas adecuadas de Fabricacin. Buenas Prcticas de Validacin.
Monografa tcnica 24. Mxico, 2006.
FDA. Guidance for industry. Process Validation: General Principles and Practices. 2011.
GAMP 5, Good Automated Manufacturing Practice (GAMP) Guide for Validation of Automated
Systems, 5th Edition. ISPE, 2008.
Gua ISPE. Good Engineering Practice. 2009, USA.
ICH Q 10. Quality Systems. Junio 2008.
ICH Q 8. Pharmaceutical Development. Noviembre 2008.
ICH Q 9. Quality Risk Management. Noviembre 2005.
ISPE. Iniciativa Risk-Based Qualification for the 21 Century. Marzo 2005. USA.
ISPE. Memorias de Conferencia. Manchester, U.K., 2008.
Signore.A. Good Design Practices for GMP Pharmaceutical Facilities. T & F Informa. 2005, USA.
Reportes tcnicos de OMS No. 37 y 40.
Vesper, V. Risk Assessment and Risk Management in the Pharmaceutical Industry. PDA, 2006.