2. Explique Ud.

La diferenciacin molecular del hgado y morfognos que

intervienen y actan?
Formacin del hgado
Despus de la induccin inicial por el mesodermo cardaco y el septum
transversum, el endodermo heptico derivado del intestino se engrosa para
formar un epitelio seudoestratificado. La dinmica nuclear dentro de este
seudoepitelio se asemeja a la que presenta el tubo neural
en sus inicios (v. fig. 11.4). Los ncleos, situados en posicin basal en las
inmediaciones de la lmina basal que rodea al esbozo heptico, experimentan
la sntesis de ADN (fase S del
ciclo celular). Cuando los ncleos migran hacia una posicin apical (luminal)
sufren su divisin mittica. Las vas y los destinos de las clulas hijas no han
sido claramente determinados.
La transicin hacia un estado seudoestratificado requiere la actividad del gen
con homeobox Hhex, sin el cual el hgado no se desarrolla.
Al principio de la tercera semana y mediante las acciones de Hhex y otros
factores de transcripcin, las clulas del epitelio heptico pierden sus
caractersticas epiteliales por la disminucin de E-cadherina y migran a travs
de la membrana basal subyacente, que ha sido degradada por las
metaloproteinasas de la matriz (MMP). Estas clulas que migran se abren
camino en el mesnquima subyacente del septum transversum formando los
cordones hepticos. En el inicio de la formacin del hgado, las futuras clulas
hepticas ya expresan el gen de
la albmina, una de las principales caractersticas de los hepatocitos maduros.
El divertculo heptico original se ramifica en muchos cordones hepticos, que
estn asociados estrechamente con el mesodermo esplcnico del septum
transversum. El mesodermo mantiene el crecimiento y la proliferacin del
endodermo heptico, en parte por la accin de un factor de crecimiento
heptico (HGF), que se une a la molcula receptora, c-met, localizada en la
superficie de los hepatocitos endodrmicos.
Algunos estudios experimentales han demostrado que el mesodermo de los
componentes esplacnopleural y somatopleural del mesodermo de la placa
lateral tambin puede mantener el
crecimiento y la diferenciacin hepticos, mientras que slo el mesodermo
paraaxial tiene una capacidad limitada en ese sentido.
Las clulas de las cuerdas hepticas (hepatoblastos) son bipotenciales: pueden
formar cualquiera de las clulas parenquimatosas hepticas (hepatocitos) o
clulas de los conductos biliares intrahepticos (colangiocitos). Guiado por los
factores de transcripcin factor nuclear heptico 4 (HNF-4) y FoxA, algunos
hepatoblastos se diferencian en hepatocitos, los cuales comienzan a expresar
molculas (p. ej., albmina y a-fetoprotena) caractersticas de las clulas
maduras del
parnquima heptico. Otros hepatoblastos, bajo la influencia de TGF-b y Notch,
se renen como una sola capa alrededor de las ramas de la vena porta y
forman la placa ductal (fig. 15.22A).
A travs de mecanismos an no bien comprendidos, dos estructuras en forma
de conducto (futuras vas biliares) comienzan a formarse alrededor de cada
vena. Inicialmente, las clulas

que forman las paredes de los conductos son de carcter hbrido (fig. 15.22B).
Las clulas ms cercanas a la vena tienen las caractersticas de colangiocitos,
mientras que en la cara opuesta se asemejan ms a hepatocitos. Con el
tiempo, todas las clulas que recubren los conductos biliares se transforman en
colangiocitos. Estos conductos biliares se ramifican para formar redes que
conducen hacia los bordes de los lbulos hepticos constituyendo el
componente intraheptico del sistema biliar. El otro componente importante
del sistema de vas biliares est compuesto por los conductos hepticos ms
grandes, el conducto cstico, la vescula biliar y el conducto biliar comn,
surgen fuera del hgado y se denominan rbol biliar extraheptico.
Sus clulas precursoras surgen como un componente de un precursor
pancreatobiliar comn, situado caudal al endodermo preheptico. Estas clulas
expresan Sox-17 y Pdx-1 y son bipotenciales, como las del divertculo heptico.
Algunas de estas clulas dejan de expresar Sox-17, pero siguen expresando
Pdx-1 formando el pncreas ventral. Otras pierden la expresin de Pdx-1 pero
siguen expresando Sox-17; stas se
convertirn en precursoras de las vas biliares extrahepticas. Se extienden
para formar el conducto cstico y una dilatacin que predice un mayor
desarrollo de la vescula biliar.
No est clara an la manera en que los conductos biliares intra y
extrahepticos se conectan.
Dentro del hgado, los cordones hepticos forman una serie de lminas
dispuestas de forma laxa y muy irregular que se alternan con sinusoides
revestidos por mesodermo, a travs de los cuales se filtra la sangre e
intercambia nutrientes con los hepatocitos. Los sinusoides son los primeros
vasos que se forman en el hgado y surgen del mesnquima del proepicardio y
del tabique transverso. Esta misma fuente tambin da lugar a las clulas
estrelladas, que residen en el espacio (de Disse) entre los hepatocitos y el
endotelio sinusoidal. Estas clulas almacenan vitamina A y pueden tambin
modular la circulacin sinusoidal, pero cuando son activadas crnicamente
despus del nacimiento, forman una base para el desarrollo de la fibrosis del
hgado.
Pronto todo el hgado se hace demasiado grande para quedar contenido en el
septum transversum y protruye hacia el mesenterio ventral en la cavidad
abdominal. Conforme se va
expandiendo, el hgado en rpido crecimiento sigue cubierto por una capa de
tejido mesentrico brillante y translcida, que ahora sirve como cpsula
heptica de tejido conjuntivo. Entre el
hgado y la pared corporal ventral existe un segmento fino y en forma de hoz
de mesenterio ventral que se denomina ligamento falciforme. El mesenterio
ventral situado entre el hgado y el
estmago es el epipln menor.

Principales acontecimientos en la formacin del hgado y del sistema de conductos biliares.

Los factores de crecimiento se muestran en rojo y los factores de transcripcin en azul. BMP,
protena morfognica sea; FGF, factor de crecimiento fibroblstico; HGF: factor de crecimiento
heptico; HNF, factor nuclear heptico; TGF, factor de crecimiento transformante.