Cardiotoxicidad

Cardioproteccin
Comit de Miocardiopatas
SCOB 2003
Dr. A. J. Pasca

Frmacos antineoplsicos y cardiotoxicidad

Amsacrina:
Bleomicina:
Busulfn:
Ciclosfosfamida:
Cisplatino:
Citosina:
Dietilestibestrol:
Doxorrubicina:
Etopsido:
5 - Fluorouracilo:
Metotrexato:
Mitomicina:
Mitrocantrona:
Paclitaxel:
Vimblastina:
Vincristina:

Arritmias. Miocardiopata.
Miopericarditis. Alteraciones electrocardiograficas. IAM.
Hipertensin pulmonar. Fibrosis endocrdica.
Pancarditis. Necrosis cardaca. Miocardiopata.
Cambios electrocardiogrficos. Oclusin de vasos.
Insuficiencia cardaca congestiva. Pericarditis.
Muertes cardiovasculares.
Cambios electrocardiogrficos.Miocardiopatias.
IAM.
Oclusin de vasos. Miocarditis. Arritmias.
Cambios electrocardiogrficos. IAM.
Dao cardaco.
Miocardiopata.
Arritmias . Necrosis miocardica.
IAM.
Hipotensin.

Estimaciones Actuales
(EE.UU.)

250.000 pacientes.
Ente 15 y 45 aos.
Sobrevivientes de algn tipo de cncer.
Droga principal doxorubicina.

Divisin de las Antraciclinas:

Daunorrubicina.
Doxorrubicina.
Epirrubicina.
Idarrubicina
Esorrubicina
Pirarrubicina
Aclarrubicina
Mitoxantrona

Mecanismos de accin de las antraciclinas

Encaje en la cadena del ADN (inestabilidad del
complejo que obstaculiza la replicacin del
mismo).
Alteracin en la transcripcin del ARN (alteracin
de la produccin proteica).
Seccin del doble anillo del ADN (inhibicin de la
Topoisomerasa II).
Por intermedio de las enzimas como la reductasa
se forman radicales libres de O2 que ocasionan
oxidacin de las protenas que contienen el ADN.

Patognesis del dao miocardico por antraciclinas

Mltiple y compleja
Formacin de radicales libres: Reaccin oxidativa de la droga
(formacin de superoxidos), o por efecto de la interaccin de la
misma con el hierro intracelular.
Sobrecarga de Calcio.
Dao celular ocasionado por metabolitos de las antraciclinas.
Alteracin de la bomba Na - K y el transporte de electrones de la
mitocondria.
Inhibicin selectiva de la expresin gentica del miocito.
Otros mecanismos (liberacin de aminas vasoactivas, la
disfuncin adrenrgica, anomalas en la relajacin contraccin), etc..

Estadsticas
Lipshultz y col:
57 % de alteraciones de la funcin cardaca
evaluada por ecocadiograma, Holter y Test de ejercicios
en pacientes pediatricos (leucemia aguda entre 1 y 15
aos).
Postma y col:
58 % de alteraciones cardacas, detectadas
por pospotenciales, arritmias ventriculares en el Holter,
disminucin de la funcin sistlica por ecocardiografa
(tumores malignos de hueso entre 2 a 15 aos).

Cardiotoxidad antraciclnica.
Precoz Aguda.
Tarda Crnica.

Cardiotoxicidad antraciclnica aguda

Trastornos arrtmicos.
Modificaciones electrocardiogrficas.
Sndrome Miopericardico.
Deterioro de la funcin global del VI.
Infarto de miocardio.
Muerte sbita.

Cardiotoxicidad antraciclnica aguda

(Taquicardia Sinusal)

Cardiotoxicidad antraciclnica aguda

(Extrasistoles SV frecuentes)

Cardiotoxicidad antraciclnica aguda

(Extrasistoles ventriculares frecuentes)

Cardiotoxicidad antraciclnica aguda

(Taquicardia auricular extrasistlica)

Cardiotoxicidad antraciclnica aguda

(Modificaciones del STT)

Cardiotoxicidad antraciclnica aguda

(Bradicardia Sinusal)

Cardiotoxicidad antraciclnica aguda

(Taquicardia ventricular)

Miocardiopata por Antraciclinas

Complicacin ms trascendente del tratamiento con antraciclinas.

Miocardiopata degenerativa (manifestacin tarda).
Miocardiopata dilatada o endomiocardiopata restrictiva.
Insuficiencia cardaca congestiva.
Mltiples mecanismos de accin.
Dosis total acumulativa dependiente (> 550 mg/m2).
La BEM favorece el correcto empleo de estas drogas
(cuantifican y califica las lesiones).
Nios, ancianos y cardiopatas son ms susceptibles.
Mortalidad entre el 25 al 60 %.

Pr obabilidad acum ulativa de de s ar r ollar Ins u ficie ncia

car diaca con ge s tiva
1

insuficiencia cardiaca

Probabilidad de desarrolar

0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0

100

200

300

400

500

600

700

800

900 1000

Dos is Total acum ulativa de Doxor u bicina (m g/m 2)

Probabilidad de desarrollar ICC

(Doxorrubicina)
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%

< 550 mg/m2

550 - 750 mg/m2

> 750 mg/m2.

Informe de la Task Force

OMS/SFIC 1995
Las cardiomiopatas son definidas como:
Enfermedades del miocardio asociadas
con disfuncin cardaca.

Representacin esquemtica de las

Miocardiopatas
Dilatada

Normal

Restrictiva

Hipertrfica

La Ecocardiografa y las antraciclinas

Con los intervalos sistlicos y los radioistopos son los
exmenes complementarios ms utilizados en el seguimiento de
estos pacientes.
Permite reconocer en forma seriada los cambios de la funcin
ventricular, el diametro de las cavidades cardacas y la existencia
de trombos murales.
El doppler investiga la disfuncin diastlica (marcador precoz o
predictor de deterioro miocrdico a largo plazo).
Es mandatorio efectuar estos estudios a todo paciente antes de la
administracin del quimioterpico, en particular en infantes y
pacientes de alto riesgo (nios, ancianos y con antecedentes
cardiolgicos)

Normas para la vigilancia del paciente a

quienes se administra doxorrubicina
Antes de la administracin de 100 mg/m2 de
doxorrubicina practicar angiografa basal con
radionclidos en reposo para calcular la
fraccin de expulsin del ventrculo izquierdo
(LVEF).
Se practicarn estudios subsecuentes al menos
tres semanas despus de haber administrado la
dosis total acumulativa indicada antes de
considerar la siguiente dosis.

Pacientes con LVEF basal normal ( > 50 %.)

Efectuar el segundo estudio despus de 250 a 300 mg/m2.
Repetir el estudio despus de 400mg/m2 en pacientes
con cardiopata diagnosticada, exposicin a radiacin,
resultados anormales en el ECG, o tratamiento con
ciclofosfamida, o despus de 450 mg/m2 en ausencia de
cualquiera de estos factores de riego.
A partir de entonces efectuar estudios secuenciales antes de cada
dosis.
Suspender el tratamiento con doxorrubicina en el momento que
se satisfagan los criterios funcionales de cardiotoxicidad, o
sea reduccin del LVEF > 10 % a un valor < 50 % .

Pacientes con LVEF basal anormal ( < 50)

El tratamiento con doxorrubicina no debe iniciarse con
LVEF basal < 30 %.
En pacientes LVEF > 30 % y < 50 % se deben practicar
estudios secuenciales antes de cada dosis.
Interrumpir la doxorrubicina si presenta cardiotoxicidad:
reduccin absoluta en LVEF > 10 %, LEVF final < 30 %,
o ambas cosas.

Otros Mtodos
Anticuerpos Monoclonales antimiosina marcados con
Indio 111, Tntalo 178, I-MIB.
Radiomarcador con metayodobencilguanidina.
Dosaje srico de Troponina T y pptido natriurticos.
Variabilidad de la FC.
BEM.

Grupo de Mayor Riesgo

Pacientes que recibieron un dosis acumulativa mayor de
550mg/m2.
Pacientes que reciben irradiacin mediastinal asociada.
Asociacin con otros antineoplsicos (5 fluorouracilo,
ciclofosfamida, etc..)
Edades extremas de la vida: menos de 4 aos
(especialmente en el sexo femenino) o pacientes aosos.
Tratamiento previo con antraciclinas.
Enfermedad cardaca previa.

Pacientes tratados con doxorubicina, con o

sin radioterapia torcica previa.
(Dao Cardiaco)
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0

Sin radiacin

Con Radiacin

5 - Fluorouracilo
Independiente de la dosis empleadas (Idiosincrasia).
Las complicaciones ms frecuentes son los procesos
vasoolclusivos.
Insuficiencia cardaca habitualmente transitoria.
La incidencia y gravedad de la cardiotoxicidad es difcil de
dilucidar porque se administra con otros antineoplsicos
(aprox: 1.5 al 3 %).
El ecocardiograma puede ser normal o presentar
alteraciones de la motilidad parietal, en el llenado
ventricular o dilatacin de las cavidades izquierdas con
flujo regurgitante mitral.
Los trastornos generalmente son transitorios.

Otros Antineoplsicos
Ciclofosfamida:
Arritmias y Miocardiopata (aguda, no dosis dependiente),
conducen a ICC (hasta el 17 %). Mortalidad hasta el 43%.
Pericarditis aguda.
Antecedentes cardiolgicos una Fey < 50 % se correlaciona con
mayor cardiotoxicidad.
Cisplatino, Bleomicina Etopsido:
Isquemia miocardica. Pericarditis aguda
Amsacrina:
Arritmias graves agudas, Miocardiopata, Muerte sbita e ICC.
Interferon e Interlucinas:
Miocardiopata dilatada e ICC (reversible).
IAM.
Arritmias. Hipovolemia e Hipotensin.

INSUFICIENCIA CARDIACA

World Heart Federation Guidelines 1999

(AHA/ACC) (ECS)
Insuficiencia cardaca
Causa progresiva de morbilidad y mortalidad
Poblacin afectada en EEUU 4.800.000 (estimada)
Enfermedad comn que afecta 1-2% de la poblacin,
con 400.000 - 700.000 casos nuevos por ao

World Heart Federation Guidelines 1999

(AHA/ACC) (ECS)
Insuficiencia cardaca
Creciente aumento de prevalencia e incidencia
Contribuye a 250.000 muertes anuales USA
Impacto mayor en costos de la salud ( $ 8-15 billones-ao)
principalmente debido a internaciones.

Tasa de mortalidad por ICC

(c/100.000 hab)
250
200
150

Hombres
Mujeres

100
50
0
35-44

45-54

55-64

65-74

75-84

Paciente asintomtico

Prevencin

Paciente sintomtico

Tratamiento

Cardioproteccin
Modificaciones en la forma de administracin
de la droga (esquemas a menores dosis y
mayor frecuencia: disminuir los picos
plasmticos).
Formulaciones liposomales y anlogos de las
antraciclinicos.
Agentes cardioprotectores.

Agentes cardioprotectores
Verapamilo.
Vitaminas E, C y A.
Antiinflamatorios.
Bloqueantes adrenrgicos (metroprolol).
N - acetilcistena.
Probucol.
Amifostina
Dexrazoxane (ICRF - 187).

Dexrazoxane
Quelante acido etiln-diamina-tetraactico
(EDTA).
Quelante del hierro y cobre (formacin de
radicales libres).
Entre las clulas tumorales y cardiacas
existiran diferencias en el metabolismo
intracelular y/o recepcin de Dx.

Scan de Radionucleidos
(cada de la Fey)
0
-5
-10
S/Dx
C/Dx

-15
-20
-25

275 399

400 499

500 599

600 699

700 799

800 899

900 999

Conclusin
Es fundamental la prevencin,
diagnstico y el tratamiento precoz de
la cardiotoxicidad, ya que las
consecuencias de esta, son tal vez
ms catastrficas que la enfermedad
de base.

ALGUNOS SUEAN CON

ALCANZAR GRANDES
LOGROS
OTROS SE MANTIENEN
DESPIERTOS, SE
ESFUERZAN Y LOS HACEN
POSIBLES