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Capitulo16 PDF
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HERENCIA
MULTIFACTORIAL
Araceli Lantigua Cruz
Existen, en el genoma humano, grupos de genes que participan simultneamente en la expresin de caracteres cuantitativos y que por lo tanto, estn sujetos o
son ms susceptibles, a modificaciones determinadas por factores ambientales.
Expresan rasgos continuos o cuantitativos, pero sus anormalidades se nos presentan de forma abrupta en defectos congnitos aislados, o como enfermedades complejas sin aparentes defectos clnicos neonatales.
La herencia multifactorial se considera aun pobremente comprendida. Como su
nombre indica, se encuentran involucrados tanto factores genticos como ambientales, es un reto inmediato de las investigaciones que enfoca el PROYECTO
GENOMA HUMANO, ya que involucra a un considerable nmero de enfermedades del adulto que causan baja calidad de vida o mortalidad precoz. Con el conocimiento de la funcin de los genes que tienen participacin en estas enfermedades
genticas, o al menos la posibilidad de encontrar genes candidatos de susceptibilidad gentica por encontrarse asociados a estas, se busca la posibilidad de su
prevencin, tanto preconcepcional como postnatal y hacia la comprensin y bsqueda de su patognesis, y alternativas en farmacoterapia ms individuales y
efectivas.
GENOMA
INTERACCION
AMBIENTE
208
G en otip o
Aa
G am etos
A
A
aa
aA
3
aA
N o.
Aa
2
2
AA
aa
G en otip os
D om in an tes
R ecesivos
F en otip os
Figura 16.1. Distribucin en la poblacin de genotipos y fenotipos para dos alelos A y a, con relacin de
dominancia completa.
209
AB
Gametos
Aa Bb
Ab
aB
ab
Gametos
AABB
AABb
AaBB
AABb
AaBB
AAbb
AaBb
AaBb
AaBb
Aabb
Ab
aaBb
aaBB
aaBb
Aabb
AB
AaBb
aB
aabb
ab
8
2
7
6
5
4
AABB
AAbb
AABb AaBB
AaBb
Aabb
aaBb
Genotipos
aaBB aabb
3
2
1
Fenotipos
AyB
A dominante y B A recesivo y B
dominante
dominantes
recesivo
AyB
recesivos
Figura 16.2. Distribucin en la poblacin de dos loci independientes y con relacion de dominancia
completa entre sus alelos.
210
xxyyzz
78 pulg
60 pulg
XYZ
Gametos
F1
xyz
XxYyZz
69 pulg.
Figura 16.3 Cruzamiento entre lneas puras para tres loci con efecto aditivo en la talla de la planta
211
Figura 16.4. Distribucin de fenotipos y genotipos para tres loci con dos alelos cada uno, con efecto
aditivo en su expresin.
En este ejemplo, el carcter talla determinado por la accin aditiva de los loci X, Y y Z
es el resultado de la accin de los alelos correspondientes a estos loci y que forman
poligenes cuya segregacin determina una herencia polignica. A este tipo de herencia
tambin se le conoce como herencia cuantitativa, porque estudia la expresin de rasgos
que se miden y que tienen una expresin continua.
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HERENCIA MULTIFACTORIAL
Las mutaciones que ocurren en alguno de los genes involucrados en un rasgo especfico, dan lugar a genotipos ms predispuestos a modificaciones condicionadas por situaciones ambientales de ah que tambin se conozca a este fenmeno como herencia
multifactorial.
Entre los caracteres genticos con herencia multifactorial se encuentran:
. Rasgos cuantitativos como el coeficiente de inteligencia, la talla, la circunferencia
ceflica, el conteo de crestas digitales de los dermatoglifos, el ndice de refraccin
de los medios transparentes del ojo, los valores de tensin arterial, entre los ms
conocidos. En el histograma de la figura16.5 las barras representan el nmero de
individuos con un coeficiente de inteligencia determinado y en su interior aparecen
los genotipos que expresan coeficiente de inteligencia especfico.
100%
50%
25%
AABBCc
A A B bC C
A aB B C C
A aB b C C
A aB B C c
A A B bC c
A A bbC C
A A B B cc
aaB B C C
A aB B cc
A ab b C C
A aB b C c
A A bbC c
A A B b cc
aaB B C c
aab B C C
A ab b C c
aaB b C c
A aB b cc
aab b C C
A ab b cc
aaB B cc
A ab b cc
aaB b cc
aab b C c
AABBCC
130
aab b cc
120
110
100
90
80
70
Figura 16.5. Distribucin del coeficiente de inteligencia y de los genotipos posibles. Observe que en los
extremos de la curva estn los muy inteligentes con coeficientes de 120 y 130 y los menos inteligentes con
coeficientes entre 80 y 70.
213
. Un segundo grupo est representado por defectos congnitos con un umbral relacionado con un genotipo subyacente. Aqu a la predisposicin gentica, se le suma,
una accin ambiental desfavorable que precipita el nacimiento de un nio con
alguna de las malformaciones genticas con este tipo de herencia como: los defectos de cierre del tubo neural, el labio leporino y paladar hendido, los defectos congnitos del corazn etc.
. Un tercer grupo de defectos con este tipo de herencia, se encuentra formado por
las denominadas enfermedades comunes del adulto, como son: la hipertensin
arterial, las enfermedades coronarias, la diabetes mellitus, el asma bronquial, las
depresiones o enfermedades bipolares, la esquizofrenia, el cncer.
El fenotipo expresado por la accin aditiva de los genes involucrados en la herencia
multifactorial, presentan una distribucin normal. Los extremos de esta curva representan a la poblacin cuyos genotipos son ms resistentes o ms predispuestos a la accin
desfavorable del ambiente.
HEREDABILIDAD
Con el objetivo de separar los roles relativos a los genes y al ambiente, se ha desarrollado el concepto de heredabilidad y al propio tiempo se han diseado mtodos matemticos para su estimacin.
El trmino heredabilidad se refiere en sentido general, a conocer si el papel gentico
en determinado fenotipo, es mayor o menor, se expresa como h2. A diferencia del anlisis
que podemos realizar a partir del fenotipo expresado por una simple mutacin, por la
segregacin de sus alelos en una familia, en el caso de la herencia multifactorial el componente gentico ha de investigarse por la expresin del defecto en poblaciones especficas, y cada poblacin tendr su propia heredabilidad, es por esta razn que se trabaja con
desviacin estndar y varianzas.
El fenotipo (F) de un rasgo multifactorial est dado por la suma de tres valores:
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Entonces:
F= G+B+E
Y la heredabilidad :
h2= G / G+B+E = G / V
O sea, la relacin entre la varianza gentica (G) y la varianza fenotpica que se
encuentra sometida a la accin gentica y ambiental (V).
Otro mtodo para el clculo de la heredabilidad es el que se realiza a travs de gemelos, comparando los datos relacionados con la concordancia que existe entre los gemelos
con relacin a un rasgo o defecto especfico y que se estima se deba a variaciones en
poligenes. Los gemelos monocigticos (MZ) comparten el 100% de sus genes y siendo
as cabe esperar que ambos gemelos presenten el rasgo o enfermedad, mientras en el
caso de los dicigticos (DZ) desde el punto de vista gentico se comportan como dos
hermanos que comparten la mitad de sus genes. El calculo de la heredabilidad en estos
casos se determina teniendo en cuenta la de la concordancia en gemelos DZ restando la
varianza de concordancia entre gemelos MZ y dividiendo estos resultados entre la varianza
de concordancia en DZ.
h2 = (Varianza en DZ - Varianza en MZ) / Varianza en DZ
Si el rasgo est determinado fundamentalmente por el ambiente esta razn se aproxima a cero, por otro lado si la determinacin tiene una base gentica principal la varianza
de concordancia debe ser muy alta en MZ y la razn se aproxima a 1.
Los estudios entre gemelares tienen una importancia particular para determinar
heredabilidad, porque los gemelos monocigticos tienen igual genoma y comparten el
mismo ambiente intrauterino y los dicigticos porque con genomas diferentes, comparten
el mismo ambiente intrauterino.
215
50
Incidencia familiar
25%
Incidencia
poblacional.
AABBC
C
AaBBC
C
AabBC
C
aabbcc
AabbC AabbcC Aabbcc
C
Mayor predisposicin gentica.
Figura 16.6. Modelo de carga gentica y de umbral. Observe que los individuos emparentados con los
individuos afectados comparten genotipos similares.
216
217
personas con estos defectos en consecuencia, tendrn mayor probabilidad de tener otros
hijos afectados mientras ms severo es el defecto en estudio como se expone en el
captulo 18.
218
Las cardiovasculares.
El cncer.
El embolismo.
Enfermedades obstructivas crnicas.
El asma bronquial el enfisema pulmonar.
La diabetes.
Las enfermedades bipolares.
Las demencias.
SUSCEPTIBILDAD GENTICA
La base gentica subyacente y el constante poner a prueba el genoma frente a las
condiciones ambientales adversas, desencadena la expresin del defecto gentico ya sea
monognico o polignico.
El trmino empleado para referirnos a este fenmeno es el de susceptibilidad gentica.
As existe susceptibilidad gentica incrementada para enfermedades monognicas
especficas, mutaciones del ADN mitocondrial y para defectos que involucran a poligenes.
El componente gentico de una enfermedad comn del adulto, est determinado por
la predisposicin genotpica y la susceptibilidad gentica individual. El desarrollo o no de
la enfermedad depende de la interaccin del genoma en cuestin, con factores ambientales tales como:
.
.
.
.
Dieta.
Actividad que realice.
Exposicin al ambiente.
En algn grado, a variaciones biolgicas azarosas, como ocurre en el sistema inmune.
219
220
enfisema pulmonar en individuos deficientes para alelos deficientes para la alfa 1 antitripsina
como ya se ha expuesto.
La susceptibilidad para la mayora de las enfermedades comunes es mucho ms compleja, porque involucra a un nmero mayor de genes.
Aunque los genotipos polignicos, involucrados para un carcter determinado, sean
deficientes en alguno de sus genes, crearan respuestas en correspondencia con su
susceptibilidad diferencial y las enfermedades comunes suelen ser muy heterogneas.
Puede concluirse que diferentes mecanismos, llevan al mismo final clnico.
Por otra parte no todo individuo susceptible desarrolla la enfermedad , lo que hasta
cierto punto demuestra y alienta sobre la eficiencia esperada de medidas preventivas
especficas.
Al propio tiempo existen fenocopias causadas por agentes ambientales especficos,
sin que se encuentren involucrados defectos genticos subyacentes.
Por lo hasta aqu expresado, se puede esperar que en una poblacin existan individuos tanto con una susceptibilidad gentica aumentada como con una reduccin de la
susceptibilidad gentica.
Tambin podra esperarse resistencia gentica, pero esta es ms difcil de identificarse ya que no es posible por simple observacin, encontrar diferencias genotpicas entre
los individuos resistentes a una enfermedad especfica y un individuo susceptible no enfermo.
Los ejemplos ms conocidos de resistencia son los heterocigticos para la anemia a
hemates falciformes, las talasemias alfa y beta y para la deficiencia de G6PD en relacin con la malaria.
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222
cia entre MZ en relacin con DZ indica factor gentico, igual tasa de concordancia indica mayor efecto ambiental. Algunas veces es difcil distinguir herencia o
ambiente entre MZ ya que su idntico genotipo los hace seleccionar idnticos
ambientes, un ejemplo de ello se relaciona con enfermedades como la cardiopata
isqumica, la lcera pptica, enfermedad celiaca, diabetes, esquizofrenia. En estas
enfermedades, la tasa de concordancia es ms alta en gemelos MZ que en DZ.
Raramente la tasa de concordancia entre MZ es del 100% y esto evidencia componente ambiental de la enfermedad. En estos casos el anlisis de incidencia entre
diversos grupos tnicos sirven para inferir el componente gentico y ambiental.
4. El control entre esposos permite investigar el componente ambiental en el adulto
pero no en la infancia. Es importante la comparacin entre los esposos y los familiares de primer grado de estos.
5. Estudios de adopcin. En este caso el adoptado no comparte el genoma de la
familia pero si el ambiente. Hay que tener en cuenta que las adopciones muchas
veces se realizan por similitud fenotpica no solo entre nios de la familia sino
tambin entre sus padres adoptivos.
6. Genes marcadores. Un estudio de la enfermedad en relacin con genes marcadores conocidos como ocurre con los haplotipos de HLA, grupos sanguneos,
polimorfismos de ADN, pueden demostrar: Asociacin en estudios poblacionales
o ligamiento en estudios familiares. En el primer caso la comparacin entre poblacin afectada y poblacin sana, en el segundo caso, se requiere la presencia de dos
o ms individuos afectados en la familia.
Ejemplos de asociaciones son el grupo sanguneo A y la lcera gstrica, el grupo
sanguneo O y la lcera pptica; la asociacin de HLA-B27 con la espondilitis anquilosante,
con un riesgo relativo del 100%. La asociacin entre bases genticas y mecanismos
inmunolgicos.
Lo hasta aqu expuesto justifica que para el anlisis de una herencia multifactorial de
un defecto especfico de los relacionados en este captulo, es necesario tener en cuenta
en el diseo experimental, definiciones acerca de las caractersticas clnicas que han de
tener los individuos afectados, por ejemplo si se quiere estudiar, la heredabilidad de la
hipertensin arterial habr que hacer un exmen clnico que permita identificar solamente a los casos que presenten hipertensin arterial esencial y excluir del estudio a los
individuos que presenten hipertensin arterial secundario a una hipercolesterolemia familiar. Definir el espectro de sntomas que se observan en la enfermedad y cuales de ellos
se tendrn en cuenta para definir si un familiar de primer grado est o no afectado.
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RESUMEN
Los rasgos cuantitativos corresponden generalmente con la accin aditiva de varios
loci en el efecto final del fenotipo, cuando se pueden medir es posible hacer hiptesis
acerca de sus posibles genotipos. Para su estudio es imprescindible la realizacin de
estudios poblacionales donde se midan uno a uno de los individuos estos caracteres como
la talla la circunferencia ceflica o el coeficiente de inteligencia por solo mencionar a
algunos de ellos. Los defectos congnitos de etiologa gentica son el resultado de un
efecto umbral y se presentan abruptamente como los rasgos discontinuos, sin embargo
cada da hay ms evidencias de la relacin aditiva que existe entre los genes que actan
durante el desarrollo y el efecto que factores ambientales, preferentemente de tipo
nutricional ejercen sobre la expresin de estos genes. Un individuo puede tener por su
genotipo una mayor o menor predisposicin gentica para una malformacin especfica
pero si el efecto ambiental no hace diana en el proceso de desarrollo en el cual estn
involucrados esos genes, no aparecer el defecto. Una evidencia de que se trata de
defectos continuos lo constituye las gradaciones de severidad que se observan en los
mismos y que de forma emprica se utilizan para determinar el rango de probabilidad de
repeticin del mismo en la familia. Una pareja que ha tenido un hijo con labio leporino
unilateral aislado solamente a nivel de las estructuras labiales tiene menor probabilidad
de tener otro hijo afectado que una pareja con un hijo que presenta como defecto mal
formativo nico tambin labio leporino pero doble y que adems tiene paladar hendido.
Otras enfermedades genticas estudiadas en este captulo se relacionan con las enfermedades comunes por su frecuencia unas caractersticas del adulto y cuya frecuencia se han incrementado con la prolongacin de la vida y otras comunes en nios y
adolescentes como el autismo, la epilepsia y otros trastornos del sistema nervioso central.
El clculo de la heredabilidad es un instrumento de utilidad para los genetistas e
investigadores del tema ya que permite identificar la magnitud del papel gentico o ambiental en la expresin del carcter en cuestin y puede ser una gua valiosa para identificar prevencin o la accin de genes especficos.
Poder esclarecer la gentica de la herencia multifactorial a travs del estudio poblacional
de enfermedades de este tipo es uno de los objetivos actuales del proyecto Genoma
Humano.
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