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  • Terapia Agencia en El Tratamiento Del Cáncer

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    terapia agencia en el tratamiento del cáncer: articulo científico

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    REVISIONES TERAPIA GENICA Y BIOLOGICA EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER © Del Hoyo Gil, L.*; Sevilla Azzati, F.**; Serrano Garrote, 0.*; Campo Angora, M**; Herreros de ‘Tejada y Lopea-Coterilla, A.**** “*Residente de tercer aio, Servicio de Farmacia, **Farmacéutica adjunta, Servicio de Farmacia, ***Residente de segundo aio, Servicio de Farmacia. ****Jefe de Servicio, Servicio de Farmacia Palabras clave: Terapia génica. Terapia biol6gica. Cancer. Resumen: El conocimiento sobre los mecanismos genéticos {que regulan la avisin y diferencias coluiar ha ‘xperimentado grandes avances durante la Gitima ‘década. Por otro lado, los avances que se han precio en ia croogia de recombriacién do ‘nos dan la oportunidad ce ampiiicar la res- puesta biolégica, mediante la identiicacin, aista- mmiento y secuenciacion de gonos funcionalos. La trapia génica 9¢ concibié como tratamienio de fenfermedads hereditarias con defacto monogéni- 9, como puede ser la enfermedad de Gaucher. Sin embargo, hoy en dia casi todos los protocolos Ge terapie génica estan destinados al tratamiento al cancer. En esto trabajo 6 definon las estrategias terapéu- ticas biologcas y genéticas que se estan utlizando én los diferentes ensayos dlnios, incluyendo los Gsinios tpos de vectores usados, asi como las tendencias en el estudio de futuras éstrategias. GENE AND BIOLOGICAL THERAPY FOR THE ‘TREATMENT OF CANCER, Key words: Gene therapy. Biological therapy. Cancer. ‘Summary: ‘Tha last decade has agen great advances in the \ronjedgo of the genete macharig that regu te cell dision and differentiation. Progress in re- ‘ombinat DNA technology has provided research Correspondencia: Luis del Hoyo Gil. Servicio de Farmacia. Hospital «12 de Octubre». Avda. de Andalucia, km. 54 28040 Madrid Fecha de recepeién: 19-11-08 Farm Hosp 1999:23(3):158-109 rs with the opportunity to amplify the biological Tesponse 10 tealment through the identification, isolation anc sequencing of functional genes. Gene therapy was concelved as a treatmart for heredtary diseases caused by a single-gone de- foct, such as Gaucher disease. However, almost all gene therapy protecols are currently aimed at the treatment of cancer. This article defines strategies for biological and {gene therapy used in diferent clinical tras, includ- ing diferent types of vectors, and discusses ten- Ganciclovir ifostato 4 cenzimas celulares cenzimas colulares fanciciovrtifostato (inhibe ta DNA polimerasa y bloquea la sintesis de ONA) te método es la posibilidad de poder utilizar dosis més altas de agentes quimioterdpicos con menos toxicidad y mis eficacia. Existen, sin embargo, algunos problemas potenciales con esta estrategia como el hecho de que, en algunos tu- ‘mores, la administracién de dosis mayores de quimiote- rapia no se ha demostrado que corresponda con tasas de respuesta mds altas o que para algunos férmacos los efectos téxicos no hematolégicos pueden ser dosis-imi- tantes. Incluso es posible que las células cancerosas en médula dsea pueden ser transducidos con genes MDR Jo cual supondria comprometer el éxito de un trata- miento quimioterdpico (11, 18). Genes supresores de tumores, Los genes supresores de tumores son componentes esenciales del genoma de una célula normal. Su funcién consiste en la regulacién de la proliferacién y diferen- ciacién celular. Cuando su funcionamiento es correcto suprimen el desarrollo de eélulas con alteraciones en el DNA y potencialmente malignas. Por ejemplo, el gen supresor de tumores p53 puede detener la replicacién de células con DNA dafiado hasta que ese DNA sea re- parado (20), Si no es reparado, la célula sufre apoptosis y muere, Si una eélula es deficitaria del gen p53 podria replicarse produciéndose células transformadas malig nas. Los genes supresores de tumores son funcionalmen- te dominantes, es decir, que deben eliminarse las dos co- piias del gen para que desaparezca su funcién de regula- ‘cin, Asf mismo, cuando se inserta una copia funcional del gen se vuelve a restaurar esta funcién (9, 11). Se ha visto que dicho gen esta ausente en un amplio espectro de tumores. La proteina codificada por este gen produce la supresion de la expresién de genes que llevan al cre- cimiento celular incontrolado. La insercién del gen fun- ional p53 es suficiente para producir la apoptosis 0 de- tener el crecimiento tumoral. Incluso la presencia de p53 es necesaria para que algunos férmacos quimioteré- picos induzcan apoptosis. Varios ensayos se encuentran fn fase de realizacién con el gen p53 en tumores de ca- beza y cuello, céncer de pulmén no microcitico o tumor hepético. La inserei6n del gen p53 requiere la utiliza- ccidn de vectores de tipo retrovirus, adenovirus o plés- ‘midos por inyeccién directa en el tumor (15). 1. del Hoyo Gil eral.» Terapia génica y bioldica en el ratamient del cdincer 103 ‘Otro gen supresor de tumores es el pRB que se llama as{ debido a que se identificé en retinoblastomas. Su funcién es regular el ciclo celular. En particular, su for- ma activa sirve como un freno a la replicacisn del DNA. ‘Aparte del gen p53 y del pRB se han descubierto otros genes supresores de tumores asociados a neopla- sias (tabla 1) Regulacién de oncogenes Los oncogenes, son genes que contribuyen a la carci- nogénesis, pero también son constituyentes normales de ‘células no cancerosas. Estos oncogenes que se encuen- tran presentes en células normales y tienen funciones bioldgicas se Haman protooncogenes y el producto de su funcion es esencial para la regulacién del crecimien- to y diferenciacién celular normal (11). Cada protoon- cogén codifica una protefna que ests relacionada con sefiales de transducci6n y transcripeién. Una activacién inapropiada o la pérdida de dicha funcién reguladora puede llevar a una transformacién maligna de la célula ¥ esto puede suceder por una mutacién puntual en un alelo de este gen lo que lleva a cambiar radicalmente la funcién de la nueva proteina sintetizada, Esto ocurre ‘porque el efecto del oncogén activado es dominante, es, decit, con una sola copia del gen mutada produce’ un efecto positive sobre el crecimiento celular indepen- dientemiente de que la otra copia del gen sea normal. ‘Aunque se han identificado mas de 100 oncogenes sélo una pequefia parte parece implicada en la génesis, del céncer en humanos. Los oncogenes activados més comiinmente encontrados en cancer humano son los de la familia ras de oncogenes (apréximadamente del 20- 30%) (tabla 2), por ejemplo: H-ras, N-ras y K-ras (20). Cada uno codifica una oncoproteina que se localiza en Ja superficie intema de la membrana plasmatica que tie- ne actividad guanosina trifosfatasa (GTPasa), y que puede participar en transduccién de sefiales (9, 15) Tabla 1 Gen ‘Tumor asociado RBI Retinoblastoma, osteosarcoma, SCLC, sarcoma {Ge tedosblandns, ener de mama, cinver de véien 53 Alectaa varios tipos (es el mis fecwente): NSLC, Ca, De cabeza y cello, DCC Cincer colorectal APC Polipesis adenomatose, Sindrome de Gardner MITSI_ Melanoma, céncer de vejga tras neopasias BRCAL Cicer de mama, cincer de ovario BRCA2 — Cicer de mama VHL~—Fevcromocitoma cincer de clulas renaes,cncer e pncreas, carcinomas del SNC WT-1 —— Tumorde Wilms NEL Neurofibromatoss de Von Recklinghausen NE2 —Newefibromatosis tio 2 Farm Hosp 1999;23(3):188-169 Tabla? ‘Oncogé “Tumores asociados HST Cicer gistrco KS3 Sarcoma de Kap NEU/ERB-B2 — Cincergistrice, de pecho y de ovario ERB-B Cineer de mama, gliabastomss TRK noord tieidesy de colon Ha-RAs Clincer de vejiga Ki:RAS Cancer de palm y de colon N-RAS Lewcemiae csp “Tumorespituitarioe RAF Cicer gistrico MET Osteosarcoma ABL, Leucemiasinfomas MYC Linfomas NMYC [Neuroblastomas Lye scLe BCL? Linfoma foliculainiterenciade MAS Cincer de mama RET Cincer de tirides Se han descubierto tres mecanismos por los cuales un protooncogén puede transformarse a un oncogén activado. 1. Los oncogenes RAS y GSP se activan simple- mente con una mutacién puntual que suponga el cam- jo de un solo nucledtido. El resultado es la incorpora- ccidn de un aminofcido erréneo y la produccién, por tanto, de una proteina alterads estracturalmente. 2.” Una translocacién recfproca puede yuxtaponer una secuencia promotora a un oncogén, de este modo se ‘aumenta la transcripcién de este oncogén, Los oncoge- nes RET, TRK, RAF y HST son activados de este modo. ‘También, mediante la translocaciGn, un oncogen pue- de fusionarse con otro gen para formar otto gen y otto producto génico diferente (ber-ab!) 3. Otro mecanismo consiste en la amplificacién, es decir la replicacién del gen dando como resultado una produccidn excesiva de Ia protefna codificada por el on: ‘cogén (erb-2, myc). Una ver. que este oncogén esti activado, Ia célula normal se convierte en una célula con fenotipo neopli- sico modificdndose los mecanismos de reguiacién del crecimiento y diferenciacién de esta célula. En estos ca 0s un exceso de proxluccién de factores de crecimiento puede aumentar la proliferacién celular. Otra posibil ddad es la activaci6n constante del crecimiento, incluso sin necesidad de factor de crecimiento, con alteraciones cen Jas protefnas kinasas 0 los productos de la transcrip-

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