EL SINDROME DE PRADER-WILLI Y EL SINDROME DE ANGELMAN

Fenotipo clnico y etolgico del sndrome de Prader-Willi

El sndrome de Prader- Willi (PWS) es un desorden multisistmico complejo
que se caracteriza por una variedad de peculiaridades clnicas [62]. El
fenotipo clnico incluye hiperfagia, desarrollo de obesidad en infancia,
hipotonia severa, apariencia facial tpica, hipogonadismos con ausencia de
desarrollo en la pubertad, baja estatura, manos y pies pequeos y retraso
en algunas caractersticas importantes del desarrollo. Los rasgos faciales
tpicos incluyen frente pequea, ojos con forma de almendra, micrognatia,
labio superior delgado y comisuras de la boca hacia abajo [63]. El sndrome
es considerado en la actualidad como un desorden de multiples etapas
caracterizado por tres fases diferentes [64].

La primera, la fase hipotnica, se caracterica por grados

variables de hipotonia durante el periodo neonatal y la infancia
temprana, un llanto dbil, hipotermia, hipogenitalismo y un reflejo de
succin pobre requiriendo generalmente alimentacin con sonda [65].
Durante el primer ao, los nios con PWS son definidos como
amigables, afectuosos y se relacionan fcilmente [66].

La segunda fase, fase hiperfgica, que generalmente empieza

entre las edades de uno y dos, se caracteriza por un apetito voraz,
hiperfagia, bsqueda de comida, obesidad temprana, inactividad
fsica, sensibilidad al dolor disminuida, termorregulacin perturbada,
retraso psicomotor, dificultades de articulacin de lenguaje y
disfuncin cognositiva. Simultneamente, con el cambio en los
patrones
alimenticios,
los
individuos
con
PWS
muestran
caractersticas de inadaptabilidad etolgica y emocional que incluyen
berrinches, comportamiento social inapropiado, automutilacin
(pellizcos en la piel), testarudez, volubilidad, impulsividad, tendencia
a discutir, ansiedad y sntomas obsesivo compulsivos [67,68].

La tercera fase, adolescencia y adultez, est dominada por

problemas en la salud derivados de la obesidad. Estos incluyen
escoliosis, problemas dentales, diabetes mellitus, hipertensin,
hipercolesterolemia, osteoporosis [69]. Cerca del 10% de los
adolescentes y adultos desarrollan problemas psiquitricos mayores
que van desde depresin severa y agitada a episodios de psicosis
[70,71]. Los episodios psicticos en los pacientes con PWS tienen
muchas caractersticas en comn, incluyendo un inicio agudo,
sintomatologa polimrfica y fluctuante con ansiedad, agitacin,
creencias anormales y alucinaciones auditivas. Estos episodios se
clasifican como psicosis cicloide aguda [72].

La disfuncin del hipotlamo podra ser la base de numerosos sntomas en

el PSW. El hipotlamo fetal juega un papel importante en el parto y la
disfucin hipotalmica podra explicar la alta proporcin de nios nacidos
prematura o postmaturamente. Se cree que hormonas anormales de
liberacin de LSH son responsables de los bajos niveles de hormonas
sexuales que resultan en testculos no descendidos, rganos sexuales
pequeos, amenorrea y crecimiento insuficiente durante la pubertad. La
deficiencia en hormona de crecimiento debida a desregulacin hipotalmica
contribuye al patrn de crecimiento anormal, exceso de grasa corporal y
dficit de masa corporal con el consecuente descenso en gasto de energa.
Las alteraciones hipotalmicas causan el control aberrante de la
temperatura corporal y la hipersomnolencia durante el da. El hambre
insaciable y la hiperfagia son probablemente consecuencia de un nmero
reducido de neuronas de oxitocina, las neuronas probables de saciedad en
el ncleo paraventricular hipotalmico [73].

Fenotipo clnico y etolgico del sndrome de Angelman

Las caractersticas faciales tpicas del sndrome de Angelman (AS) incluyen
braquicefalia, microcefalia, boca grande con dientes espaciados,
prognatismo mandibular, hipoplasia mediofacial, ojos azules y hundidos e
hipopigmentacin. Este conjunto facial se vuelve aparente entre las edades
de uno a cuatro aos y hay un endurecimiento facial con la edad. Los
pacientes con AS muestran ataxia troncal e hipotonia, con hipertonia de los
miembros y con un alto riesgo de desarrollar escoliosis. Todos los pacientes
tienen retraso mental severo con poco o nulo desarrollo de lenguaje activo.
Los movimientos sincopados incluyen mostrar la lengua, boquear,
balancear (aletear) los brazos mientras se camina y se hacen aparentes
durante los primeros aos de vida. El andar es lento, atxico y con las
piernas rgidas con una postura caracterstica de brazos elevados con
muecas y codos flexionados. Los paroxismos son provocados fcilmente, la
risa prolongada pueden empezar tan temprano como las 10 semanas. La
hiperactividad y los desrdenes del sueo son comunes en la infancia. Los
individuos con AS son fascinados por el agua, espejos y plstico. Ataques
epilpticos ocurren en 80% de los pacientes con el establecimiento variando
entre un mes y los 5 aos. Una variedad de ataques pueden ser
observados, variando desde la ausencia atpica de ataques, ataques
tnicos-clnicos, ataques mioclnicos y ataques tnicos a estado epilptico.
Son difciles de controlar. Los patrones del EEG observados en AS son muy
caractersticos y se observan en pacientes con y sin ataques y pueden jugar
un papel diagnstico importante en el contexto clnico adecuado [74]. Los
estudios de neuroimgenes son normales. Atrofia cerebral y dilatacin
ventricular se observan en una minora de pacientes.

Gentica molecular de los sndromes de Angelman y de Prader-Willi

El PWS y el AS resultan de la prdida de expresin paterna o materna
respectivamente, de los genes localizados en la regin 15q11-13 del
cromosoma. Diferentes mecanismos moleculares que llevan a la prdida de
la expresin han sido identificados, incluyendo microdeleciones, mutaciones
intragnicas disoma uniparental y defectos de imprinting:
A.
Microdeleciones
en
PWS
y
AS
75% de los pacientes con PWS y 70% de los pacientes con AS tienen
deleciones cromosomales grandes de +/- 4 Mb en la misma regin
cromosomal 15q11-13, la regin deletada tpica (TDR). En el PWS hay una
delecin en el cromosoma heredado va paterna, mientras que en el AS hay
una delecin en el cromosoma heredado de la madre.
B.
Mutaciones
en
un
solo
gen
en
PWS
y
AS
No se conocen pacientes de PWS con solo una mutacin, sugiriendo que el
PWS es un sndrome de genes continuos. En 4% de los casos, AS es causado
por mutaciones en el gen de la ubiquitina ligasa, UBE3A [76,77].
C.
Disoma
uniparental
en
PWS
y
AS
Disoma uniparental ocurre en 24% de los pacientes con PWS (disoma
materna) y en 3-5% de los pacientes con AS (disoma paterna). La
explicacin ms plausible es eliminacin de trisoma 15, sugerida por la
observacin de mosaicismo en trisoma 15 en pacientes con
manifestaciones inusuales de PSW [78-80].
D.
Defectos
de
imprinting
en
PWS
y
AS
El centro de imprinting (IC) regula el borrado, establecimiento y
mantenimiento de imprinting de genes maternos y paternos. Ha sido
mapeado en el locus SNURF-SNRPN y se presenta con una estructura
bipartita con traslape en el promotor SNRPN. El promotor del exon alfa de
SNRPN se encuentra en una isla de CpG que es metilada por completo en el
cromosoma materno y est sin metilar en el cromosoma paterno. Defectos
en el IC se hallan en el 2% de los casos de AS y en menos de 1% de los
casos de PWS.

Cromosomas y Genes: Los Fundamentos

Para entender la gentica del sndrome de Prader Willi (PWS por sus siglas
en ingls), ayuda el tener un conocimiento bsico de los cromosomas y los
genes. Los cromosomas son estructuras diminutas que estn presentes en
casi todas las clulas de nuestro cuerpo. Ellos son los paquetes de genes
que heredamos de nuestros padres. Los genes contienen las instrucciones
detalladas que nuestro cuerpo necesita para crecer, desarrollarse y
funcionar adecuadamente, nuestro ADN. Genes especficos dirigen nuestras
clulas para producir protenas, enzimas y otras sustancias esenciales. Cada
uno de nuestros muchos genes se encuentra en un cromosoma especfico.
La mayor parte de las clulas de nuestro cuerpo contienen 46 cromosomas,
23 heredado de nuestra madre y 23 de nuestro padre. (vulos y
espermatozoides normalmente contienen slo 23 cromosomas, porque esas
son las clulas que se unen en la concepcin y proporcionan al beb el
nmero correcto de cromosomas.) Veintids de los pares de cromosomas
estn etiquetados con un nmero basado en su tamao (el cromosoma 1 es
el par ms grande, y el cromosoma 22 es casi el ms pequeo), y los dos
cromosomas de cada par numeradas contienen los mismos genes (un juego
de la madre y otro del padre). Los cambios que causan el sndrome de
Prader-Willi se producen en el par conocido como el cromosoma 15. El par
de cromosomas 23 se designa como el par de cromosomas sexuales Este
par determina el sexo del beb:. XX para una chica, XY para un nio.
Los cambios o errores en los genes y los cromosomas son comunes en la
formacin de vulos y espermatozoides. Algunos de estos cambios
genticos no tendrn efecto cuando se concibe un beb; algunos pueden
causar un aborto involuntario; y algunos, como los del sndrome de PraderWilli, provocarn diferencias significativas en cmo se desarrolla y funciona
el beb. Mientras que muchos trastornos genticos son causados por un

cambio en un solo gen y se puede transmitir de padres a hijos, el sndrome

de Prader-Willi es ms complicado.
Algunas de las caractersticas genticas importantes de PWS
identificados a travs de la investigacin son:
Ms de un gen est involucrado en el sndrome de Prader-Willi, y estos
genes estn cerca unos de otros en un rea pequea la que se le llama el
brazo largo del cromosoma 15 en una regin marcada 15q11-q13. Los
cientficos an no saben exactamente cuntos genes y cules son los genes
especficos involucrados.
Los genes crticos deben venir de el padre del beb para poder funcionar
adecuadamente; genes de la madre en esta rea estn apagados por un
mecanismo llamado la impronta genmica (Metilacin o epigentica).
Hay por lo menos tres errores de cromosomas diferentes que pueden evitar
que estos genes clave trabajajen normalmente, y todos resultan en que el
nio tenga el sndrome de Prader-Willi.
Los dos errores ms comunes que causan sndrome de Prader-Willi puede
ocurrir en cualquier concepcin, en otras palabras, el sndrome de PraderWilli no suele ser una condicin hereditaria; simplemente sucede. En casos
muy raros, sin embargo, los padres pueden tener una probabilidad del 50
por ciento de tener otro hijo con SPW.
El papel de la impronta genmica
Durante la dcada de 1980, los cientficos desconcertados por qu algunas
personas que parecan tener sndrome de Prader-Willi no tenan la delecin
del cromosoma 15, y por qu algunas personas con la delecin del
cromosoma 15 pareca tener una condicin diferente de sndrome de
Prader-Willi. Dr. Merlin Butler y sus colegas comenzaron a desentraar el
rompecabezas cuando informaron en 1983 de que la delecin del
cromosoma 15 en el sndrome de Prader-Willi fue en el cromosoma del
padre.
El siguiente avance se produjo en 1989, cuando el Dr. Robert Nicholls y sus
colegas investigadores anunciaron su descubrimiento de que en el SPW
puede haber impronta gentica, un proceso bien conocido en la gentica de
las plantas, pero no identificado previamente en humanos. Esto significa
que algunos de nuestros genes tienen que venir de uno de nuestros padres
en particular para funcionar con normalidad. Estos genes raros se dice que
est impronta, o tienen la capacidad de ser apagado o encendido,
dependiendo de cul de los padres aport el gen. En lo que los cientficos
llaman la regin de Prader-Willi del cromosoma 15 (la zona donde se

produce la delecin), hay genes que deben venir del padre del beb que
deben estar activos, o expresados, para funcionar adecuadamente. Estos
genes no se activan o se expresan en el cromosoma 15 heredado de la
madre debido a la impronta gentica de la madre, es decir ellos estn
apagados. Para que se manifieste el sndrome de Prader-Willi, estos genes
crticos faltan (delecin) del cromosoma del padre 15, o funcionan de forma
incorrecta debido a un defecto de impronta, o todo el cromosoma 15 del
padre ha desaparecido y los dos cromosomas 15 provienen de la madre.
(Ver las tres formas genticas de PWS para obtener ms detalles sobre cada
uno de estos errores.)
Cuando una delecin de la regin 15q11-q13
se encuentra en el
cromosoma 15 de la madre, el resultado es un sndrome totalmente
diferente llamada sndrome de Angelman (AS). Esto es as porque tambin
hay un gen en la regin de Prader-Willi, que est impronta, o apagado, en el
cromosoma 15 del padre; personas que carecen de este gen de su madre
tienen AS lugar de PWS. Este descubrimiento explica los misteriosos casos
de personas que tenan una delecin del cromosoma 15, pero que no tienen
las caractersticas de PWS, su delecin fue en el cromosoma 15 que vena
de la madre. Debido a que los errores genticos ocurren en la misma
seccin del cromosoma 15, PWS y AS son a veces llamados sndromes
hermanas a pesar de que los trastornos tienen algunas caractersticas en
comn.

Las diferentes formas genticas del sndrome de Prader-Willi

Aunque todos los casos de sndrome de Prader-Willi es debido a que el beb

no recibe genes activos de una seccin especfica del cromosoma 15 del
padre , hay varias maneras diferentes en que esto puede ocurrir:

Delecin Paternal alrededor del 70% de todos los casos

de SPW
ser identificado con estudios de alta
resolucin de cromosomas realizados
con un microscopio; en otros casos, es
demasiado pequea, pero se puede
detectar con otra prueba cromosmica
llamada FISH (ver pruebas para
diagnosticar el sndrome de Prader-Willi).
Deleciones tpicas o comunes ahora se
clasifican como Clase / Tipo 1 o Clase /
En la forma ms comn
de PWS, parte del cromosoma 15
heredado de padre-la parte del nio que
contiene el PWS genes-es crtica
desaparecidos. En algunos casos, la
seccin que ha desaparecido (llamado un
borrado o, a veces un microdelecin)
es lo suficientemente grande como para

Tipo 2, basado en el tamao de la

delecin. Por lo general, una delecin
ocurre por razones desconocidas, y no
es probable que se repita en otro
embarazo (menos del 1% de probabilidad
de recurrencia). No hay nada que el
Padre hizo (o no hizo) para hacer que l
y no hay manera de evitarlo.

Nota: En los casos raros de deleciones atpicas, imprimiendo defectos (vase ms

adelante), o cuando un cambio en el cromosoma como una translocacin hizo que los
genes PWS para no funcionan normalmente, la familia podra tener otro hijo con la misma
afeccin. (En una translocacin, parte de un cromosoma se rompe y se une a un
cromosoma diferente.) Es especialmente importante para estas familias tener ms
pruebas y el asesoramiento gentico.

Disoma uniparental materna (UPD) aproximadamente

el 25% de los casos

general comienza con tres copias del

cromosoma 15 (una condicin llamada
trisoma 15), porque no haba un
cromosoma 15 en el vulo de la
madre. Ms tarde, uno de los tres se
pierde, el cromosoma 15 que vino del
espermatozoide del padre. El resultado
tiene el mismo efecto que una
delecin. El nio no tiene los genes
activos en el cromosoma 15 que deben
venir del padre con el fin de expresarse
De esta
forma menos comn de PWS, el beb
recibe ambas copias del cromosoma 15
de un progenitor, la madre. (Maternal
significa madre; uniparental significa uno
de los padres, y disoma significa dos
cuerpos de cromosomas). En estos
casos, el beb en desarrollo por lo

(funcionar). A pesar de que existen dos

copias completas del cromosoma 15 de
la madre, los genes clave en la regin
PWS estn impronta o apagados, en las
copias de la madre. Debido a que este
error en esta forma de PWS comienza
con un cromosoma extra en el vulo de la
madre, y los huevos ms

viejos son ms propensos a tener errores de este tipo, las madres mayores tienen ms
probabilidades que las madres ms jvenes a tener un beb con esta forma de PWS. Aun
as, no es probable que suceda (y todava no) a un segundo nio de la misma familia.
Cuando un beb hereda dos cromosomas 15 de la madre idnticas (isodisomy, o dos
copias de la misma en vez de uno de cada uno de los propios cromosomas de la madre),
existe la posibilidad de tener problemas genticos adicionales.

Impronta gentica menos de 5% de los casos

cromosoma del padre estn presentes

pero no funcionan debido a que el
proceso de impresin es defectuoso. La
actividad de los genes est controlada
por un centro de impresin pequeo en el
cromosoma 15 en la misma zona que los
genes crticos PWS. Normalmente,
cuando los genes se transmiten de
padres a un nio, las impresiones previas
se borran de distancia, y nuevos sellos se
hacen de acuerdo con el sexo de los
En casos muy

padres.

raros, los genes de PSH en el

Cuando hay una microdelecin u otro defecto en el centro de control de la impresin, la
funcin de genes en el cromosoma del padre de 15 aos no puede ser definido para
funcionar normalmente. Un defecto de impronta puede aparecer repentinamente o puede
estar presente en el cromosoma del padre que recibi de su madre. Si recibi el defecto
de su madre, el padre no tendra el mismo PWS (porque est en su cromosoma 15
materno), pero poda drselo a su hijo (sera cromosoma paterno del nio 15). Hay una
posibilidad de 50-50 de que cualquier nio que tenga recibir el cromosoma con el defecto
en lugar de la que est funcionando correctamente. Del mismo modo, los hermanos del
padre podran llevar y transmitir la mutacin a sus hijos. Ms pruebas y el asesoramiento
gentico es especialmente importante para las familias que tienen un hijo con un defecto
de impronta.

Mutacin y translocacin cromosmica Menos del 0.1

% de los casos

los genes de la regin de Prader-Willi en

el cromosoma 15 del padre estn
alterados porque hay informacin
genetica diferente en esa parte del
cromosoma, ya sea porque hay
informacin de otro cromosoma
(translocacin) o hay informacin
diferente o incorrecta (mutacin).

En esta ltima categora la ausencia de

Las pruebas genticas para el sndrome de Prader-Willi

Pruebas
genticas

Qu detecta esta prueba

Qu NOdetecta esta
prueba

Disponibilidad
en BioCore

Cariotipo

Deleciones grandes y otras

anomalas cromosomicas
como translocaciones y
cromosomas extra.

Deleciones
pequeas, Disoma
uniparental y casos
de Impronta
gentica

Disponible

FISH (son las

siglas de
hibridacin
fluorescente
in situ)

Todas las deleciones tpicas

Disomia
uniparental, de que
padre viene que
cromosoma 15 (una
delecin puede ser
Prader-Willi o
Angelman)

Disponible

Prueba de
Metilacin de
ADN
(Confirma
snrome de
Prader-Willi
con 99% de
exactitud)

El patron de impronta en la
regin 15q11-q13 (los
resultados normales
muestran los patrones
paternales y maternales de
ADN. En el sndrome de
Prader-Willi solamente
aparece el patron materno
sin importar si es una
delecin, Disoma
uniparental, defecto
impronta, etc.).

Que tipo de
sndrome de PraderWilli tiene el
paciente

Disponible