TEMA 1.

- GLUCONEOGNESIS
Introduccin e importancia biolgica

Localizacin tisular
Secuencia reaccional
Precursores de la sntesis de glucosa
Regulacin.
Relaciones intertisulares en la sntesis heptica de glucosa

INTRODUCCIN E IMPORTANCIA BIOLGICA

CONCEPTO DE GLUCONEOGNESIS: sntesis de glucosa a partir de precursores no glicdicos (lactato/piruvato,
aminocidos, glicerol e intermediarios del ciclo del cido ctrico) (sntesis de novo, sntesis de nueva glucosa).
- Es una ruta biosinttica (anablica)
- Requerimientos : ATP, NADH (termodinmicamente favorable)
IMPORTANCIA DE LA VA: la glucosa es absolutamente necesaria en mamferos.
- Principal combustible metablico, en ocasiones combustible exclusivo para determinadas clulas.
- Precursora de biomolculas.
HOMEOSTASIA

Fase I

II

REQUERIMIENTOS: ~ 180 g/da (120 g/da para sistema nervioso

central)
RESERVAS DE GLUCOSA: ~ 20 g glucosa circulante + 190 g
glucgeno.
Estas reservas son suficientes para cubrir las necesidades de glucosa
de aproximadamente un da.
La gluconeognesis es especialmente importante en periodos
largos de ayuno o inanicin.

Glucosa utilizada (g/h)

(en ayuno)

70-126 mg/dL
3.9-7.0 (mmol/L)

III

IV

40

Exgena
30

20

Glucgeno

10

Gluconeognesis

0
4

12

16

Horas

20

24

28

16

24

32

Das

Fases de la homeostasia de la glucosa

40

TEJIDOS QUE UTILIZAN GLUCOSA COMO PRINCIPAL FUENTE DE ENERGA: Cerebro y sistema
nervioso central, mdula renal, testculos, msculo durante en el ejercicio fsico, piel, tejido sanguneo
(ejemplo eritrocitos es su combustible nico) y en general cualquier tejido hipxico o anaerbico.
TEJIDOS QUE SINTETIZAN GLUCOSA (GLUCONEOGNICOS): Hgado (~ 90 %) y rin (corteza renal)
(~ 10 %) .

REQUERIMINETOS PARA QUE TENGA LUGAR LA GLUCONEOGNESIS:

La gluconeognesis requiere una fuente de energa para la biosntesis y una fuente de carbono
para la formacin del esqueleto carbonado de la glucosa.
La energa es suministrada por el metabolismo de los cidos grasos liberados por el tejido
adiposo.
La estructura carbonada es aportada por tres fuentes principales:
1. El lactato producido por los tejidos anaerbicos (ejemplo los hemates) y el
msculo en contraccin.
2. Los aminocidos derivados de las protena musculares.
3. El glicerol liberado a partir de los tracilgliceroles durante la liplisis en el tejido
adiposo.

VISIN GENERAL DE LA RUTA

RUTA UNIVERSAL.
LOCALIZACIN TISULAR (tejidos gluconeognicos):
Hgado (principalmente) y rin (corteza renal)
LOCALIZACIN SUBCELULAR: Citosol (mayoritariamente) y otros
orgnulos (mitocondria/ RE).

3
2

LA GLUCONEOGNESIS NO ES LA SIMPLE IMVERSIN DE LA

GLICOLISIS.
Variaciones de energa libre de las reacciones glicolticas (eritrocito)
(Hexoquinasa)
(Fosfofructoquinasa)

(Piruvato quinasa)

3 reacciones de la gliclisis son irreversibles en condiciones fisiolgicas, por lo que

NO pueden funcionar en la direccin de SNTESIS DE GLUCOSA (1, 2, 3).

4 reacciones irreversibles en condiciones fisiolgicas en la direccin de la

gluconeognesis evitan las reacciones irreversibles de la gliclisis (1, 2, 3, 4).

SECUENCIA REACCIONAL. (Reacciones propias de la gluconeognesis 4 las 7 restantes comunes a gliclisis)

Conversin de piruvato en fosfoenolpiruvato (PEP): G = 22.6 kJ/mol

1. Piruvato carboxilasa
PIRUVATO CARBOXILASA
Tetrmero (4x120KD)
Mitocondria
Anaplertica
Biotina

Acetil-CoA

G 0 =2,1 KJ/mol
El Acetil-CoA es absolutamente necesario para que la piruvato carboxilasa este activa

1. Piruvato carboxilasa (cont)

BC: dominio biotina carboxilasa.
BCCP: dominio portador de carboxibiotina.
CT: dominio carboxitransferasa.

Biotina

G 0 =2,1 KJ/mol

Conversin de piruvato en fosfoenolpiruvato (Cont.) 2. Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK)

FOSFOENOLPIRUVATO (PEP)
Monmero (74 KD)
Mitocondria / citosol.
Descarboxilacin y fosforilacin simultnea
PEPCK: mitocondrial y citoslica. La actuacin de PEPCK
mitocondrial predomina cuando el precursor es lactato (ver
diapositiva 14).

Reaccin anterior

oxalacetato + GTP

Fosfoenolpiruvato + CO2 + GDP G 0 =+ 2,9 KJ/mol

Conversin de piruvato en fosfoenolpiruvato (PEP):

La reaccin global para evitar la reaccin catalizada por la piruvato
quinasa es la siguiente:

Piruvato + ATP + GTP + H2O

+ ADP + GDP + Pi + 2H+

Fosfoenolpiruvato

G 0 =+ 0,8 KJ/mol

El G0 para las dos reacciones combinadas es ligeramente

positivo. Sin embargo en las condiciones intracelulares, la
secuencia de reacciones es muy exergnica, con un G de unos
22,6 KJ/mol

2.- Conversin de fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato

Fructosa-1,6-bisfosfato
H2O
Pi

Fructosa-2,6-bisfosfato
AMP

Actividad FBPasa-1 (% Vmax)

Fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa-1)

Fructosa-6-fosfato

G = 8.6 kJ/mol

Fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa-1):
Tetrmero
Citosol

[Fructosa-1,6-bisfosfato] (M)

3.- Conversin de glucosa-6-fosfato en glucosa

Glucosa-6-fosfatasa

H2O

Pi

Glucosa-6-fosfato

Citosol

Glucosa

G = 5.1 kJ/mol

Protena
estabilizadora
dependiente
de Ca2+

Retculo endoplsmico

Glucosa-6fosfatasa
Lumen del retculo
endoplsmico
Glucosa-6H2O + fosfato

Hgado y rin !!!

Pi + Glucosa

Balance energtico de la gluconeognesis

Reacciones secuenciales de la gluconeognesis empezando desde el piruvato

The bypass reactions are in red; all other reactions are reversible steps of glycolysis. The figures at the right indicate that the reaction is to be counted twice, because two
three-carbon precursors are required to make a molecule of glucose.

2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6H2O Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 2 NAD+ + 2H+ 6 Pi
G = 38 kJ/mol
RECUERDO DEL BALANCE ENERGTICO DE LA GLICOLISIS
Glucosa + 2ADP + 2Pi + 2NAD+ 2 piruvato + 2ATP + 2 NADH + 4H+ + 2H2O

= 84 kJ/mol

PRECURSORES DE LA SNTESIS DE GLUCOSA

glicerol

+ skin
Aspartate

cidos grasos de
cadena impar

Todos los precursores de la gluconeognesis (excepto el glicerol) se

incorporan a la va a travs de su conversin en oxalacetato. Todos los
aminocidos excepto leucina y lisina pueden convertirse en OA y, por tanto, en
glucosa

Patrn del metabolismo de la glucosa tras ayuno nocturno: Los

nmeros son mg/min para una persona tpica de 65 kg de peso
corporal y son slo aproximados. La mayor parte de la glucosa
consumida por los tejidos perifricos (eritrocitos, piel, msculo c.
rpida) es transformada en lactato que vuelve al hgado como
sustrato para gluconeognesis. Una proporcin importante es
completamente oxidada, especialmente en cerebro, y esto
constituye una prdida irreversible de glucosa a partir de los
almacenes glicdicos.

PRECURSORES DE LA SNTESIS DE GLUCOSA

Conversin del glicerol en dihidroxiacetona fosfato

La ruta predominante depende del precursor: (lactato/ piruvato) viene determinada por las necesidades citoslicas de NADH.
La actuacin de PEPCK mitocondrial predomina cuando el precursor es lactato porque se genera NADH citoslico en la reaccin de la LDH.

PEPCK (C)

PEPCK (M)

Sin embargo cuando el precursor del piruvato es la alanina. El oxalacetato resultante de la reaccin de carboxilacin del piruvato es reducido a malato que
sale al citoplasma mediante la lanzadera del malato/aspartato. En el citoplasma la malato deshidrogenasa citoplasmtica trasnforma el malato en
oxalacetato y al mismo tiempo genera el NADH necesario para la gluconeognesis (raccin catalizada por la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa)

REGULACIN COORDINADA Y RECPROCA DE LA GLUCONEOGNESIS Y LA GLICOLISIS

Disponibilidad de sustratos
Efectores alostricos.
Regulacin hormonal
Cantidad de enzima (regulacin a largo plazo)

Efectores alostricos de las diferentes enzimas gluconeognicas y glicolticas

GLUCOSA
Glucosa-6-fosfatasa

Pi

ATP Glucoquinasa
H2O
ADP
Glucosa-6-fosfato

Fructosa-6-fosfato
Pi

Fuctosa-1,6-bisfosfatasa
Fructosa-2,6-bisfosfato; AMP

H2O

ATP Fosfofructoquinasa-1
ADP
Fructosa-2,6-bisfosfato;

Fructosa-1,6-bisfosfato

ATP; Citrato

AMP

Fosfoenolpiruvato

GDP + CO2
Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
GTP
Piruvato carboxilasa
Acetil-CoA

ADP + Pi
ATP + HCO3-

ADP
Oxalacetato

ATP
PIRUVATO

Piruvato quinasa
Fructosa-1,6-bisfosfato
ATP
Alanina

Regulacin hormonal de la concentracin de F-2,6-bisfosfato y su repercusin en la va

gluconeognica en hgado

Glucagn

Receptor del
glucagn

Adenilato
ciclasa

cAMP
Protena
Quinasa A

ATP
ADP

PK (activa)
ATP

ATP

Fosfofructoquinasa-2/
Fructosa-2,6-bisfosfatasa
Fructosa-6-P

P
PFK-2
inactiva

(PKA activation)

ADP

FBP-2
activa

Pi

ATP

H2O

ADP

P
PFK-2
activa

Fructosa-2,6-bisP

FBP-2
inactiva

PK
(inactiva)

PFK-1
(inactiva)
FBP-1

(activa)
H2O

Fosfoprotena
fosfatasa

Xilulosa-5-P

Pi

Regulacin a largo plazo de la gluconeognesis

El aumento a largo plazo del glucagn (aumento del cociente G/I), que tiene lugar en
situaciones de ayuno, diabetes y consumo de dietas bajas en glcidos, estimula la expresin
de enzimas claves de la gluconeognesis (fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, fructosa 1,6bisfosfatasa y glucosa 6- fosfatasa) y reprime la expresin de las enzimas glicolticas (GK,
FFK-1 y piruvato quinasa, as como la de la enzima bifuncional que sintetiza y degrada la
fructosa 2,6-bisfosfato). Este efecto, en general, es similar al inducido por un aumento de las
hormonas tiroideas, de glucocorticoides y de catecolaminas.
-

- El

aumento a largo plazo de la insulina (disminucin del cociente G/I) estimula la expresin
de las enzimas glicolticas (GK, FFK-1 y piruvato quinasa, as como la de la enzima
bifuncional) y reprime la expresin de, en general, las enzimas gluconeognicas
anteriormente mencionadas.

Ciclos de sustrato
Amplificacin del flujo neto

Aquellos constituidos por una secuencia de enzimas

que catalizan reacciones opuestas cuyo balance neto
es la hidrlisis de ATP (ciclos ftiles).

Ejemplo:
ATP

Flujo neto de B = 10

Fructosa-1,6-bisfosfato

Fructosa-6-fosfato

Flujo neto de B = 48

ADP

Inversin del flujo

Pi

80

108

Flujo neto de A = 28

H2O

Produccin de calor

F-6-P + ATP
F-1,6-bisP + ADP
F-1,6-bisP + H2O
F-6-P + Pi

ATP + H2O

ATP + H2O

ADP + Pi
CALOR

ADP + Pi

RELACIONES INTERTISULARES EN LA SNTESIS HEPTICA DE GLUCOSA

Consiste en el intercambio de sustratos entre tejidos que implica gluconeognesis en el hgado y
transporte de la glucosa a los tejidos perifricos que la requieran. La participacin de los tejidos
extrahepticos consiste en liberar sustratos utilizables por el hgado como precursores
gluconeognicos.

Ciclo glucosa-lactato (Ciclo de Cori)

HGADO

MSCULO (c.rpid), ERITROCITOS,

GLUCONEOGNESIS

GLUCLISIS

Glucosa

Piruvato

Lactato

SANGRE

6 ATP

Glucosa
2 ATP
Piruvato

Lactato

Ciclo glucosa-alanina

HGADO

MSCULO

GLUCONEOGNESIS

GLUCLISIS

Glucosa

Piruvato

SANGRE

6 ATP

Glucosa
2 ATP
Piruvato
NH4+

4 ATP
Urea

Excrecin
renal

Alanina

Alanina

Aa ramificados

Esqueletos
carbonados para
oxidacin aerbica

Glicerol

HGADO

TEJIDO ADIPOSO

GLUCLISIS

GLUCONEOGNESIS
Glucosa

Glucosa

Dihidroxiacetona
fosfato

cidos
grasos

Glicerol-3-P

SANGRE

Glicerol-3-P

Lactato

Triacilgliceroles
LIPLISIS

Glicerol

Glicerol

cidos
grasos

Inhibicin de la gluconeognesis e hipoglucemia por consumo de etanol

El consumo de un exceso de etanol conduce al aumento de la relacin [NADH] / [NAD+]

(reaccin de la alcohol deshidrogenasa).
Etanol +

NAD+

Alcohol
deshidrogenasa

Acetaldehdo + NADH

El aumento de la relacin [NADH] / [NAD+] inhibe dos reacciones claves de la

gluconeognesis, la reaccin de la lactato deshidrogenasa (LDH) y la reaccin de la malato
deshidrogenasa (MDH).
Lactato + NAD+
Malato +

NAD+

LDH

MDH

Piruvato + NADH
Oxalacetato + NADH