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21. Toxicologa I y II

Ramas de la toxicologa

Toxicologa ambiental: se encarga el estudio de los efectos txicos sobre la flora y la fauna, ya que la toxicologa no
solo estudia los efectos adversos de los xenobiticos sobre los seres humanos sino sobre todo los organismos vivos.
Toxicologa molecular: se encarga del estudio de los mecanismos que afectan el crecimiento y diferenciacin celular y
la respuesta celular a los agentes txicos.

La toxicologa como ciencia se define porque tiene una fase de observacin y una fase de recoleccin de datos. El arte
de la toxicologa consiste en utilizar esos datos recogidos para predecir las consecuencias de la exposicin a esos agentes txicos
por parte de los seres vivos.
La mayora de las veces utilizamos los datos recogidos durante la fase de ciencia para hacer extrapolaciones e hiptesis
en aquellas donde tenemos pocas o ninguna informacin, es decir, podemos saber los efectos adversos o letales de una sustancia
sobre plantas y animales pero no podemos predecir a ciencia cierta que eso va a pasar en los seres humanos, ya que no se
puede experimentar en humanos, entonces utilizamos esos datos para predecir que algunos de esos pueden ocurrir en seres
humanos.
Un ejemplo es el Tetraclorodibenceno-p-dioxina (TCDD), un insecticida con el que se demostr experimentalmente que
al adminstraselo a ratas causa Carcinoma Hepatocelular, se puede decir que esto probablemente puede en ocurrir en seres
humanos pero no aseverar que si ocurrir. Se pueden hacer predicciones que son hiptesis, pero no son iguales los hechos a las
predicciones.

Historia de la toxicologa
EDAD ANTIGUA

Desde la aparicin del hombre sobre la faz de la tierra, ya conoca de sustancias venenosas que existen en el medio
ambiente. Usaban restos de plantas o sustancias provenientes de animales, como venenos para la caza o la guerra. Hay
evidencia impresa de esto en los Papiros de Ebers, considerados los primeros documentos que dejaron la civilizacin
egipcia donde plasmaban que conocan de algunas sustancias venenosas como cicuta, aconitina, opio, plomo, antimonio
y sustancias parecidas a la Belladona.
Hipcrates: medico y filsofo griego. Considerado el padre de la medicina, ya que fue el primero que puso la medicina
sobre la base de la observacin y la experimentacin. Enunci unos principios toxicolgicos clnicos relacionados con la
biodisponibilidad en la teraputica y la sobredosis.
Teofrasto: mdico griego. Fue el primero en realizar una clasificacin de sustancias venenosas provenientes de plantas,
publicado en su libro Historia Plantarum.
Dioscorides: mdico griego en la corte francesa. Hizo primera clasificacin de los agentes txicos de acuerdo a su
origen (Vegetal, Animal y Mineral).
Scrates: filsofo griego. Referencia del uso de venenos de plantas para infusiones.
Mitridates VI: rey romano que por temor a ser envenenado, ingera regularmente una mezcla de sustancias de 26 a 52
compuestos con una mezcla protectora. Una vez fue capturado y al intentar suicidarse ingiriendo veneno no pudo por el
consumo de la mezcla protectora, desde entonces se utiliza el trmino Mitridtico para cualquier mezcla protectora
(antdoto).
EDAD MEDIA

Maimonides: mdico judo espaol. Realiz varios tratados de intoxicaciones, siendo destacados los tratamientos para
intoxicaciones por insectos, serpientes y perros rabiosos. Tambin habl de la biodisponibilidad, donde resaltaba que la
Ley de la Manteca y de la Crema podan disminuir la absorcin intestinal de algunos agentes txicos (si una persona a
las pocas horas de haber consumido el veneno ingiere leche, mantequilla o nata se pueden atenuar los efectos txicos).
RENACIMIENTO

Paracelsus: mdico alquimista suizo francs. Enunci: Todas las sustancias son venenosas, no existe ninguna
sustancia que no lo sea. Solo la dosis correcta es lo que diferencia un veneno de un remedio.

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Para aquella poca utilizaban mucho el trmino mezcla o textura para hablar de la sustancia txica, introdujo entonces ese
trmino toxicn, que es el agente txico primario de una entidad qumica txica, y enunci estos principios o postulados. Primero,
que la experimentacin es esencial en el examen de la respuesta a los agentes qumicos, debemos hacer distincin entre las
propiedades teraputicas y txicas del toxicn.
Muchas veces estas propiedades no pueden distinguirse claramente, excepto por la dosis y se puede aceptar un grado de
especificidad del toxicn y sus efectos teraputicos. Basndose en esto, Paracelsus, entonces introdujo el mercurio que es un
metal txico pero para aquella poca ellos pudieron utilizar el mercurio para el tratamiento de la sfilis, una prctica que dur ms
de 300 aos.
Ya entonces para finales del Siglo XV, se comienza a hablar de enfermedades ocupacionales, se ven ms intoxicaciones por
plomo y mercurio en las personas que trabajan en la minera y a raz de eso Paracelsus publica unos tratados sobre las
enfermedades del minero, donde habla de las causas de esas enfermedades, cmo se previenen y cul es el tratamiento. Con La
revolucin industrial, a finales del Siglo XVIII, y la exposicin al humo y vapores de las mquinas, aumentan entonces las
enfermedades ocupacionales.
EDAD MODERNA:

PercivallPott (1775): es el primer cientfico que habla del papel del holln en el cncer de escroto en los limpiadores de
chimeneas, y ese es el primer ejemplo de carcinognesis por hidrocarburos poliaromticos. l demuestra que aquellas
personas que trabajan limpiando chimeneas en Europa, presentan cncer de escroto y eso es producido por la
exposicin que tienen estos pacientes al holln que es la parte negra que se queda pegada de las chimeneas.
EDAD CONTEMPORNEA:

Llegamos al Siglo XIX, hay un apogeo de la Revolucin Industrial, hay un apogeo poltico y se comienzan a sintetizar
gases txicos como el gas fosgeno y gas mostaza que se utilizan despus en La Primera Guerra Mundial. En ese Siglo se destaca
mucho la toxicologa experimental y tenemos tres grandes representantes de ella, Orfila, Magendie y Claude Bernard.

Orfila: fisilogo espaol. Fue el primero en utilizar el material de autopsia en materia legal, para evidenciar
envenenamiento.
Magendie: estudi el mecanismo de accin de la emetina y algunos venenos de flecha y su descubrimiento, la funcin y
distribucin de estos compuestos en el cuerpo constituye un clsico de la toxicologa y farmacologa.
Claude Bernard: fue un alumno muy destacado de Magendie, hizo un trabajo sobre el mecanismo de accin del
Monxido de Carbono que fue muy destacado para aquella poca, la toxicologa moderna ha crecido exponencialmente
gracias a la segunda guerra mundial donde hay mayor intoxicacin por mayor uso de gases txicos, todas esas
municiones, mayor produccin de drogas, fibras sintticas y de qumicos industriales, hicieron entonces que se
desarrollara la toxicologa. La introduccin del ter y el cloroformo que son gases anestsicos y el cido carbnico
produjeron muchas muertes iatrognicas y eso obligo a los toxiclogos a investigar el porqu de esas muertes, despus
se comenz a utilizar arsenicales en el tratamiento de sfilis cosa que tambin trajo muertes iatrognicas y eso tambin
hizo que los toxiclogos investigaran.

En 1920, se comienza a desarrollar la neurotoxicologa, se comienzan a realizar estudios de sustancias pero a nivel del
sistema nervioso. Se descubre entonces el DDT, el cual es un insecticida rgano clorado que se utiliz ampliamente pero que es
sumamente txico y bioacumulable, es decir, se acumula en el organismo.
En 1930, se produce en forma masiva la sulfanilamida que viene de la sulfamida. Como es una sustancia poco soluble en
agua, entonces se comenz a preparar en forma de elixir con dietilenglicol que es un alcohol y una vez que se administra ese
antibitico, el alcohol se metaboliza en el organismo y se forma cido slico y cidogliclico, los cuales se precipitan en los tbulos
renales causando una insuficiencia renal aguda. Durante la Segunda Guerra Mundial, se descubren los rganos fosforados que
son inhibidores de acetilcolinesterasa, y como no son bioacumulables reemplazaron al DDT.
En la dcada de los 60, hubo un suceso que conmocion a la sociedad y fue el uso de la talidomida en mujeres
embarazadas. La talidomida es una droga hipntica que hizo que muchos nios nacieran con defectos genticos. Los nios
nacan con aspecto de foca, con las manos y los pies unidos directamente al cuerpo, sin brazos ni piernas, este defecto se llama
focomelia. A partir de de esta poca se empezaron los estudios toxicolgicos en el feto.

Toxicologa
Toxicologa es el estudio de los efectos adversos de las sustancias qumicas en los organismos vivientes.

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Podemos dividir a la toxicologa en general, como toxicologa mecanstica y descriptiva regulatoria, cada una tiene su
campo, tienen que recopilar los datos de las tres para poder decidir si una sustancia es lo suficientemente segura, si contiene muy
poco riesgo para declararla segura y que pueda ser lanzada al mercado.

Toxicologa mecanstica: se encarga de identificar y entender el mecanismo celular, bioqumico y molecular para ejercer
el efecto txico, es decir, se estudia a fondo cual es el mecanismo de accin, a travs del cual los diferentes agentes
txicos pueden producir sus efectos sobre los diferentes organismos vivos.

La potencia txica de los organofosforados en los seres humanos, roedores e insectos se establece basndose en un
mecanismo comn que es la inhibicin de la acetilcolinesterasa, pero hay diferencias entre ellos por la biotransformacin que
tienen en las diferentes especies. Sabemos que los organofosforados todos inhiben la acetilcolinesterasa en todas las especies,
pero ese organofosforado se biotransforma de forma diferente en todas las especies, es por eso que el efecto toxico final es
diferente en cada una de ellas.
Similarmente a travs de la toxicologa mecanstica podemos ver que los datos mecansticos para identificar las respuestas
adversas se dan en animales de experimentacin, pero no en seres humanos. Por ejemplo la sacarina, se ha demostrado el efecto
que tiene para producir cncer en la vejiga de las ratas; se demostr que esa sacarina nunca va a producir cncer de vejiga en los
seres humanos, porque para que se produzca este cncer la persona tiene que consumir altas dosis de sta para que precipite los
cristales en la vejiga para y se produzca el cncer, ms an con todo lo que pueda consumir nunca llega a darse el cncer.

Toxicologa descriptiva: se encarga de buscar las pruebas de toxicidad o ensayos de toxicidad y de esas pruebas van a
proveer informacin para evaluar los riesgos y la seguridad que tiene una sustancia. Los toxiclogos descriptivos buscan
las pruebas para demostrar si se produce o no toxicidad y as de esta manera estar evaluando los riesgos.
Toxicologa regulatoria: es la encargada de tomar los datos que arrojan los toxiclogos mecansticos, tomar los datos
que arrojan los toxiclogos descriptivos y con ambos datos decidir si una sustancia tiene los rangos de toxicidad lo
suficientemente bajos para ser considerada segura o , para que as de esta manera pueda o no ser llevada al mercado
para su posterior administracin.
Toxicologa forense: estudia los aspectos mdicos legales de los aspectos dainos de los txicos en humanos y
animales, as como tambin investigar las causas y circunstancias de muertes (investigacin post mortem).
Toxicologa clnica: se trata de emergencias de intoxicaciones, envenenamientos, enfermedades asociadas a
exposicin a sustancias txicas.
Toxicologa ambiental: estudia el impacto de los contaminantes en el medio ambiente y los organismos vivientes.
Ecotoxicologa: enfoca especficamente el impacto de sustancias txicas sobre la dinmica poblacional de un
determinado ecosistema.

Sustancias Txicas:
Pudiramos decir nosotros que un trmino cualquier agente capaz de producir una respuesta toxica en un sistema biolgico
lesionando seriamente su funcin o causndole la muerte. Pero recuerden que esa definicin no es sumamente til en este campo
porque segn la definicin de Paracelsus: todo lo que hay en el medio ambiente es una sustancia txica
Debemos retomar en este tema la dosis letal 50 (DL) que es calculada mg/kg, expresa la muerte en un 50% de animales
expuestos al agente txico en las mismas condiciones experimentales para cada uno. sta es una medida de toxicidad aguda.
Hay un amplio espectro de dosis toxicas en base a la DL. En el alcohol etlico se necesita 10.000 mg/kg para que mate al
50% de la poblacin expuesta a l, mientras que la toxina botulnica es de 0.0001 mg/kg. La DL es una medida de toxicidad
aguda, porque en un organismo viviente que se haya expuesto a esa dosis, se da la muerte en forma aguda; pero existen
sustancia y agentes que producen efectos txicos a lo largo de los aos. Un mismo agente puede producir toxicidad aguda y
toxicidad crnica.
No siempre la medida de toxicidad aguda refleja todo el espectro de toxicidad de la droga porque bien sea el alcohol etlico
segn la DL podemos decir que no es muy txico, pero a la larga sabemos que el alcohol etlico puede producir cirrosis heptica
y cncer de hgado. Entonces algn agente qumico con baja toxicidad aguda como el alcohol etlico puede poseer efectos
carcinogenicos y teratognicos.

Clasificacin de los agentes txicos

De acuerdo al rgano blanco de ataque del toxico

De acuerdo a su uso

De acuerdo a la fuente de origen

De acuerdo al efecto toxico que produce

Podemos nombrar los agentes txicos de 2 formas:

Si es producido naturalmente es una toxina

Si es producida antropognicamente o bien sea por el hombre es toxicon o toxon

Para que exista un efecto toxico el agente intoxicante o su producto deben llegar al rgano blanco en una concentracin
adecuada, permanecer el tiempo necesario y tener una frecuencia de interaccin con el rgano.

Factores que afectan la toxicidad

Ruta de administracin: vas gastrointestinales, inhalacin, va tpica o percutnea, va parenteral (poco frecuente)
Duracin y frecuencia de la exposicin: Hay 2 formas de exponerse al agente txico, una sola vez o en repetidas
ocasiones. Si se expone al agente txico en una sola oportunidad, en <24 horas, sta es una exposicin aguda.
Una exposicin en varias oportunidades, por un mes o menos es una exposicin sub-aguda, si es de 1 mes a 3
meses es una exposicin sub-crnica, si es mas de 3 meses es una exposicin crnica.
Exposicin
Exposicin aguda
Exposicin subaguda
Exposicin subcrnica
Exposicin crnica.

Veces
Si se expone al
agente toxico en
una sola
oportunidad
Si nos exponemos
al agente toxico en
varias
oportunidades

Tiempo
En menos de
24 horas.
Por un mes o
menos
De un mes a
tres meses
Ms de tres
meses

Ejemplos
Por rutas Intraperitoneal (que al paciente
se lo inyectaron), intravenoso,
Subcutneo, Intubacin oral y aplicacin
drmica.
Un paciente que trabaje en una empresa
donde hay vapores txicos, que esta todos
los das inhalando esos vapores, es una
exposicin repetida y dependiendo del
tiempo que tiene podemos decir si es subaguda, sub-crnica o crnica.

Algunos agentes producen efectos diferentes si se produce la exposicin en forma aguda o por repetidas exposiciones y
un ejemplo es el benceno; si el paciente se expone en forma aguda al benceno, es decir, en una oportunidad en menos de 24
horas, le produce depresin en el SNC, pero si el paciente est recibiendo exposiciones repetidas del benceno en pequeas
cantidades, todos los das en forma repetida, ya no va haber depresin del SNC, va haber toxicidad en medula sea, el paciente
puede presentar una aplasia medular, una leucemia.
Entonces la duracin y la frecuencia con que se expone un agente o una sustancia toxica, puede cambiar el efecto toxico
final de una misma sustancia.

Efectos indeseados
Cuando tenemos un efecto no asociado al objetivo principal de la terapia, ese efecto indeseado o colateral de la droga
diferente para el cual fue administrado, puede ser un efecto colateral o un efecto toxico.
Ejemplo: la Difenhidramina que es un antihistamnico de primera generacin, es muy bueno como agente vitamnico
porque disminuye las respuestas vitamnicas asociadas a la alergia, pero produce una ligera depresin del SNC, es un efecto
colateral, un efecto no deseado, porque en la terapia se usa ese antihistamnico con la finalidad de disminuir las respuestas
histamnicas asociadas a la alergia, pero produce una ligera depresin del SNC, es decir, el paciente siente somnolencia; los
laboratorios aprovecharon, ahora que salieron unos nuevos antihistamnicos que no tienen ese efecto y la difenhidramina la
utilizan para otra cosa, la utilizan como una sustancia antigripal que la puede consumir el adulto y como produce somnolencia el
paciente puede descansar as estn aprovechando ese efecto colateral de esa droga.
Cuando ese efecto no deseado produce deterioro del bienestar del hombre, ya no es un efecto colateral simple, pasa a
ser un efecto adverso o toxico porque le est produciendo deterioro al paciente.

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ALERGA:
Otros efectos txicos, podemos hablar de una alergia qumica o reacciones alrgicas que no es ms que una reaccin
adversa mediada inmunolgicamente frente a una sustancia qumica que resulta de una previa sensibilidad a la sustancia; es lo
mismo hablar de hipersensibilidad, reaccin alrgica y reacciones de sensibilizacin.
Cuando esa sustancia que produce una reaccin alrgica es sumamente pequea, que por s sola no puede estimular al
sistema inmune para producir anticuerpos, debe unirse a una protena endgena de nuestro organismo y pasa a ser un Hapteno, y
se convierte en el antgeno que es el inmunogeno y as va a estimular al sistema inmune para producir anticuerpos, a las 1 o 2
semanas de haber estado en contacto con esa sustancia se producen los anticuerpos; cualquier cantidad de esa sustancia que
vuelva a estar en el organismo, se pone en contacto con ella, se va a generar una reaccin alrgica, porque ya tiene anticuerpos
formados que al interactuar con ese antgeno produce la reaccin alrgica.
Cmo es la manifestacin alrgica? Es muy variada, va desde una simple reaccin cutnea hasta un shock
anafilctico, puede abarcar varios rganos, desde leve, severa, e incluso puede producir la muerte si produce shock anafilctico
en el paciente, y va a depender tambin de las especies; en los seres humanos lo ms comn es dermatitis, prurito, urticaria,
conjuntivitis, no es comn un shock anafilctico, no todas las personas que tienen una reaccin alrgica tienen un shock
anafilctico y se mueren, en cambio en los Cobayos (de Guinea) lo ms comn en ellos que se produce es una bronco
constriccin; las reacciones alrgicas varan de una especie a otra.

IDIOSINCRASIA:
Otro efecto toxico que tenemos es la Idiosincrasia que no es ms que una reactividad anormal determinada
genticamente ante un agente toxico; es decir, que puede ser que la sustancia toxica en algunos no produzca nada pero en otra
produzca un efecto toxico sumamente grave, y eso es porque esta predispuesta genticamente a presentar esa respuesta toxica.
La respuesta que se va a dar es similar cualitativamente pero no cuantitativamente; o es una sensibilidad extrema ante
bajas dosis o una insensibilidad extrema ante altas dosis. Ejemplo: el Succinilcolina, es un relajante muscular que se utiliza en la
etapa pre anestsica para relajar al paciente, es una droga que relaja los msculos incluso el del diafragma, pero que tiene un
efecto de muy corta duracin porque hay una enzima que es la Succinilcolinesterasa que se encuentra en la sangre y es la que lo
inactiva rpidamente y es por eso que la duracin del efecto es muy corto; aquellos pacientes que presenten una respuesta
idiosincrtica a la Succinilcolina, van a presentar una relajacin muscular de larga duracin, incluso pueden hacer apnea, e hizo
una respuesta idiosincrtica con la misma dosis estndar que se le aplica a todos los pacientes, eso es Idiosincrasia, porque esos
pacientes tienen un polimorfismo gentico de los genes que codifican a la enzima Succinilcolinesterasa, la hacen poco activa ante
este frmaco.

Toxicidad inmediata Vs Toxicidad tarda:

Existen efectos txicos inmediatos que ocurren rpidamente posterior a la administracin nica de la sustancia y tambin
efectos tardos que ocurren posterior a un lapso de tiempo y tambin los efectos carcinognicos, que se dan 20 a 30 aos
despus de haberse expuesto al compuesto, como por ejemplo, aquellas nias hijas de madres que tomaban dietilestilbestrol
durante el embarazo tienen un alto riesgo de tener cncer de vagina a las 20 a 30 aos. Lo mismo ocurre con el
Triortocresylfosfato que produce nefrotoxicidad tarda.

Efectos txicos reversibles Vs Efectos txicos irreversibles:

Esto va a depender de la capacidad del tejido para regenerarse, en aquellos tejidos que pueden regenerarse el efecto
toxico es reversible, pero aquellos tejidos que no pueden regenerarse como el SNC el efecto toxico es irreversible; los efectos
txicos carcinognicos y teratognicos son considerados efectos txicos irreversibles.

Toxicidad local Vs Toxicidad sistmica:

Hay agentes txicos que producen efectos txicos locales, otros que producen efectos txicos sistmicos y hay unos que
producen ambos efectos txicos. Los locales se producen cuando hay ingestin de sustancias causticas e Inhalacin materiales
irritantes como gas clorhdrico. La toxicidad sistmica se da cuando se necesita de absorcin, distribucin, biotransformacin y se

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deposita en el organismo. El Tetraetilplomo produce ambos efectos, si tiene contacto con la piel de forma aguda y en altas dosis
produce una toxicidad local, y al ser ingerido produce efectos txicos sobre el SNC y sobre otros sistemas como el
hematopoytico y el muscular.
El rgano blanco u objetivo de toxicidad de un txico es el rgano donde se produce los principales efectos txicos.
El plomo que se encuentra mayormente en los huesos, pero sus efectos txicos los produce a nivel de los rganos
blandos como el SNC, hematopoytico, el sistema neuromuscular, ellos son el rgano blanco para el Plomo. El DDT se concentra
en tejido adiposo pero produce efectos txicos a nivel de SNC.

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Sistemas ms afectados
Toxicidad sistmica
Toxicidad Local
S.N.C. (Cerebro y Mdula Espinal)
Sistema Hematopoytico
1. Piel
2. Tracto gastrointestinal
Vsceras (Hgado, Rin, Pulmones)
3. Tracto respiratorio.
Piel
Msculos
Huesos