REACCIONES ADVERSAS

Los aminoglucsidos son antibiticos de toxicidad elevada, lo que constituye una

limitacin importante para su utilizacin. Las reacciones adversas ms importantes son la
ototoxicidad, la toxicidad renal y el bloqueo neuromuscular.
a) Toxicidad acstica. Es clnicamente detectable en el 0,5-5 % de los pacientes. Los
aminoglucsidos alcanzan concentraciones muy altas en la perilinfa, donde la semivida se
prolonga hasta 10-12 horas, tiempo muy superior a las 2-3 horas de la semivida plasmtica.
La toxicidad se manifiesta fundamentalmente por prdida de la funcin auditiva, que a
veces es precedida de tinnitus y otros signos, como sensacin de ocupacin del conducto
auditivo. La afectacin es habitualmente bilateral, su gravedad es dosis-dependiente y
mayor en tratamientos prolongados. No est perfectamente demostrado qu compuestos
producen ms sordera y cules ms alteraciones de la rama vestibular. Sin embargo, parece
que la estreptomicina afecta sobre todo la rama vestibular, mientras que la neomicina, la
kanamicina y la amikacina producen ms sordera, la gentamicina y la tobramicina pueden
afectar cualquiera de las ramas, y algunos estudios sugieren una menor toxicidad para la
netilmicina. El riesgo de ototoxicidad es mayor en tratamientos prolongados, as como si
existe bacteriemia, fiebre o lesin renal o cuando se asocian frmacos ototxicos (p. ej.,
cido etacrnico).
Es importante tener en cuenta que los tratamientos repetidos con aminoglucsidos producen
una lesin acumulativa, lo que parece que est en relacin con la imposibilidad de
regeneracin de las clulas cocleares previamente destruidas.
El primer efecto txico en el odo ocurre en las clulas del rgano de Corti y no en el VIII
par craneal, que se altera ms tarde. El mecanismo por el que se produce no se conoce con
exactitud, aunque se ha sugerido que puede haber relacin entre la ototoxicidad y la unin
de los aminoglucsidos al fosfatidilinositol.
b) Efecto nefrotxico. Aparece en el 5-20 % de los pacientes tratados. Este dato es difcil de
precisar, puesto que en general los pacientes que presentan nefrotoxicidad tienen algn
factor de riesgo aadido (sepsis o edad avanzada) o se estn tratando simultneamente con
otros frmacos nefrotxicos. Aunque la lesin ms importante se produce en las clulas del
tbulo proximal, se han demostrado tambin alteraciones en el glomrulo, consistentes en
una reduccin del filtrado glomerular secundario a un descenso del coeficiente de
ultrafiltracin y del flujo sanguneo renal. Con el microscopio electrnico se han podido
demostrar alteraciones morfolgicas concomitantes que consisten en una reduccin en el
nmero y tamao de los poros de la superficie del endotelio glomerular. En los tbulos se
observa necrosis celular que no llega a afectar la membrana basal. El antibitico se une
inicialmente al fosfatidilinosito de la membrana celular. Posteriormente, en el interior de la
clula, al que llega por pinocitosis, proceso que requiere energa y que es regulado por la
concentracin de calcio intracelular, se concentra en los lisosomas, donde origina la
formacin de unas estructuras denominadas cuerpos mieloides o citosegregasomas. A nivel
bioqumico, los aminoglucsidos inhiben las fosfolipasas A1, A2 y Cl, y reducen la
actividad de la esfingomielinasa. Una vez superada la capacidad acumulativa de los
lisosomas, stos se rompen y el aminoglucsido es liberado en el citoplasma de la clula,
donde interacta con diferentes estructuras, produciendo finalmente la muerte celular. Estos

cambios se acompaan de un aumento en la excrecin urinaria de enzimas, protenas,

electrlitos y clulas.
La toxicidad renal de los aminoglucsidos es un cuadro reversible que habitualmente
aparece varios das despus de comenzar el tratamiento y cuya gravedad aumenta con
rapidez. Por ello es imprescindible valorar peridicamente la creatinina plasmtica o el
aclaramiento, para realizar un ajuste de dosis en caso necesario. El riesgo de nefrotoxicidad
es mayor en personas de edad avanzada, en mujeres, en pacientes con insuficiencia renal
previa, estados de deplecin de agua y sodio o acidosis metablica; este ltimo no es un
hecho constante y puede estar ms en relacin con una mala situacin clnica generalizada
del paciente. Adems, el riesgo aumenta tambin en estados de hipotensin previa,
enfermedad heptica o si se asocian otros frmacos nefrotxicos
(anfotericina B, ciclosporina, etc.).
En cuanto a la relacin nefrotoxicidad-dosificacin o nefrotoxicidad-concentracin
plasmtica, en este momento parece claro que tanto la dosis como la duracin del
tratamiento y la cantidad total de antibitico recibida influyen en la toxicidad. Adems, se
ha observado que la administracin en infusin continua origina mayor nefrotoxicidad que
la administracin intermitente y sta ms que la infusin de la dosis diaria total en una sola
vez; no obstante, esto ltimo es todava discutible, no slo desde el punto de vista
farmacocintico, sino tambin desde un punto de vista bacteriolgico. En cuanto a la
relacin toxicidad-concentracin plasmtica, est claro que mantener los niveles
plasmticos en el intervalo teraputico, en particular el mnimo, reduce notablemente la
nefrotoxicidad, aunque existe una gran variabilidad individual tanto en el nivel alcanzado
para una misma dosis, como en la aparicin de toxicidad.
c) Bloqueo neuromuscular. Ocurre slo cuando se alcanzan concentraciones muy altas de
aminoglucsidos en la placa motriz. Estas concentraciones se producen si el antibitico se
administra en inyeccin rpida IV o si la absorcin es muy rpida, como ocurre cuando se
administran concentraciones elevadas de aminoglucsidos en lquido pleural o peritoneal.
Por ello se recomienda realizar la administracin IV en forma de infusin de 20-30 min y,
en caso de utilizar los espacios pleural o peritoneal, emplear concentraciones ms bajas.
El mecanismo del bloqueo consiste tanto en la inhibicin de la liberacin de acetilcolina a
nivel presinptico como en el bloqueo de receptores colinrgicos postsinpticos. A nivel
presinptico parece que los aminoglucsidos compiten con el Ca2+ por sus sitios de unin,
evitando su participacin en la liberacin de acetilcolina. Esto explica el hecho de que el
bloqueo sea antagonizable por calcio y tambin, aunque en menor grado, por neostigmina.
Sin embargo, es potenciado por los frmacos bloqueantes de placa motriz, por el magnesio
y por la toxina botulnica, as como en pacientes con miastenia grave.
d) Otros efectos secundarios. Comprenden las reacciones de hipersensibilidad que aparecen
en ocasiones en sus distintas formas; alguna vez producen reacciones anafilcticas graves.
Por va oral pueden provocar algunas molestias gastrointestinales; en administracin oral
crnica pueden llegar a causar un sndrome de malabsorcin.
Las discrasias sanguneas son muy raras.

8. CONTRAINDICACIONES
Aunque no se tiene seguridad absoluta sobre su posible accin teratgena, se piensa que
podran provocar en el feto una lesin ototxica o nefrotxica, por lo que su uso en
embarazadas queda restringido a infecciones graves que no responden a otros antibiticos o
a casos de hipersensibilidad a otros antibiticos.
Se debe tener mucha precaucin en ancianos, en pacientes con insuficiencia renal en
quienes se debe adecuar la dosificacin y en pacientes recientemente anestesiados por la
asociacin con bloqueantes neuromusculares que puede provocar parlisis al igual que en la
miastenia grave que se constituye en una contraindicacin absoluta para la administracin
de aminoglucsidos.
9. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Como ya se ha indicado, la nefrotoxicidad de los aminoglucsidos resulta aumentada si se
asocian a otros frmacos potencialmente nefrotxicos: metoxifluorano, anfotericina B,
vancomicina, cisplatino, ciclosporina y cefaloridina. El riesgo de ototoxicidad aumenta con
la asociacin a cido etacrnico, siendo ms dudoso el peligro con otros diurticos del asa.

Mecanismos implicados en la
nefrotoxicidad producida por
aminoglucsidos
F. PREZ-BARRIOCANAL , A. I. MORALES , M. ARVALO
NEFROLOGA. Vol. XX. Nmero 5. 2000 Mecanismos implicados en la nefrotoxicidad
producida por aminoglucsidos A. I. Morales, M. Arvalo y F. Prez-Barriocanal Instituto
Reina Sofa de Investigacin Nefrolgica. Departamento de Fisiologa y Farmacologa.
Universidad de Salamanca. Desde su introduccin en teraputica en 1944, los
aminoglucsidos (AMG) han constituido una familia de antibiticos ampliamente
utilizados, cuya principal ventaja ha sido su actividad bactericida contra microorganismos
gram negativos, representanto en muchos casos, la nica alternativa teraputica contra
grmenes resistentes a otros antibiticos. Los aminoglucsidos (neomicina, gentamicina,
tobramicina, amikacina, netilmicina), son antibiticos naturales o semisintticos de
estructura heterocclica formados por dos o ms aminoazcares unidos por enlaces
glucosdicos a un anillo aminociclitol. Desde el punto de vista farmacocintico, poseen
escasa absorcin oral, por lo que la administracin intravenosa es la ms empleada en
pacientes con infecciones severas. Debido a su tamao y carga policatinica, los AMG
atraviesan pobremente las membranas biolgicas que carecen de mecanismo de transporte,
esto explica las bajas concentraciones alcanzadas en casi todos los tejidos humanos. Las
clulas de los tbulos proximales renales constituyen una excepcin, ya que poseen un
mecanismo de transporte particular y pueden concentrar AMG hasta niveles muy superiores
a los encontrados en plasma. Los AMG no son metabolizados por el ser humano y se
excretan inalterados por los riones. Sufren una filtracin y una pequea porcin, pero

toxicolgicamente importante del AMG total filtrado, es reabsorbido por las clulas de los
tbulos proximales 1. Esta reabsorcin implica la unin de los AMG a fosfolpidos con
carga negativa, situados en el ribete en cepillo de las membranas de los tbulos renales con
posterior internalizacin por pinocitosis 2-6. No existen evidencias concluyentes de
secrecin tubular de estos agentes, cuantitativamente Correspondencia: Dr. Fernando PrezBarriocanal Departamento de Fisiologa y Farmacologa Edificio Departamental Campus
Miguel de Unamuno 37007 Salamanca la mayor parte de los AMG excretados en la orina
se corresponden con los filtrados. Su utilizacin est limitada por la nefrotoxicidad que
producen. Se sabe que 8-26% de individuos que reciben un AMG durante varios das
muestran trastorno renal 7-9 siendo el dao proporcional a la duracin del tratamiento,
pudiendo incrementarse hasta en un 50% en el caso de terapias prolongadas 10. La primera
sintomatologa de dao renal tras la administracin de AMG se caracteriza por un aumento
de la excrecin urinaria de varias enzimas tubulares (alanina aminopeptidasa, -Dglucosamina y fosfatasa alcalina), proteinuria e incremento en la excrecin de 2microglobulina. Ms tarde, aparecen modificaciones en el sedimento urinario (leucocituria
y cilindruria), para finalmente disminuir la filtracin glomerular, provocando un aumento
del nitrgeno ureico (BUN) y de la creatinina plasmtica. Constituyen las alteraciones
enzimticas marcadores precoces de los efectos renales 11, siendo la determinacin de la
actividad de la N-acetil-beta-D-glucosaminidasa (NAG) en orina la ms utilizada para la
deteccin temprana de los efectos txicos. La separacin de los isoenzimas de NAG por
cromatografa en columna de cambio inico o por electroforesis es un mtodo que nos
indica los sitios especficos de daos renal 12. Asimismo, se ha propuesto la gammaglutamil-transpeptidasa en la determinacin diagnstica de fallo renal inducido por AMG
13. La determinacin urinaria de Cu y Zn es tambin un indicador de deterioro renal, ya
que su concentracin en orina se incrementa por administracin de AMG, posiblemente por
alteraciones a nivel de la reabsorcin. Desafortunadamente el alto coste de la tcnica hace
este mtodo impracticable en el uso clnico diario 14. Los cambios histolgicos incluyen en
una primera fase alteraciones en los lisosomas, seguidos por alteraciones en el borde en
cepillo, retculo endoplasmtico, mitocondrias y citoplasma, llegando finalmente, en casos
de gran toxicidad, a la necrosis celular (fig. 1). Tambin se ha observado prolifera- 408
NEFROTOXICIDAD POR AMINOGLICOSIDOS Fig. 1.--Microfotografa electrnica de
la corteza renal de un animal tratado con un AMG. Obsrvese un tbulo proximal viable
pero con prdida parcial del ribete de microvellosidades, aumento del nmero de vacuolas y
lisosomas y aparicin de cuerpos multivesiculares. X4583. cin de las clulas del tbulo
proximal, inmediatamente despus del inicio de la nefrotoxicidad. Todos los AMG son
capaces de causar accin txica renal, si bien, existen diferencias individuales entre los
miembros de esta familia con respecto a su potencial nefrotxico. La acumulacin del
antibitico en el tejido renal es un importante factor de riesgo en la toxicidad. En la rata,
gentamicina, tobramicina o kanamicina administradas por va subcutnea alcanzan altas
concentraciones en la corteza renal, mientras que la netilmicina considerada menos
nefrotxica, se elimina con mayor rapidez 15, lo que podra explicar su menor toxicidad.
Estos resultados no se pueden trasladar de forma irrefutable al hombre, he hecho, los
ensayos clnicos realizados en pacientes evaluando eficacia y toxicidad de netilmicina
frente a gentamicina, no han encontrado evidencias convincentes del menor dao renal de
netilmicina 16. MECANISMOS Son diversas las hiptesis que se han formulado en los
ltimos aos para intentar revelar los posibles mecanismos implicados en la nefrotoxicidad
producida por AMG, llegndose a la conclusin de que no hay un slo mecanismo, sino que

pudieran ser varios los responsables del efecto txico. Algunas de las caractersticas
fisicoqumicas y farmacocinticas de estos compuestos, como son: un rpido transporte,
una gran acumulacin y una vida retencin durante perodos prolongados, contribuyen
definitivamente a la manifestacin del dao renal. El transporte de AMG se realiza
principalmente a travs del ribete en cepillo luminal de las clulas de los tbulos renales, e
incluye la unin inicial del AMG (con carga positiva) al fosfatidilinositol con carga
negativa dentro de la membrana 2, 3, 6, 17. Se ha correlacionado la afinidad del AMG por
la membrana del borde en cepillo con la nefrotoxicidad potencial del mismo 18. Sin
embargo estudios ms recientes sugieren que la afinidad de unin no es un parmetro
determinante en la patognesis de estos antibiticos 19. Otro de los estudios realizados en
este sentido, apunta a que un incremento de los sitios de unin del AMG a las vesculas de
la membrana del borde en cepillo pudiera estar relacionado con un aumento de la
nefrotoxicidad, dicho incremento se favorecera con agentes que inducen cambios de carga
en la membrana y aumentan cuantitativamente la unin del AMG, esta conclusin podra
explicar la potenciacin nefrotxica producida por administracin conjunta de vancomicina
y tobramicina, habindose comprobado in vitro, que la unin de tobramicina a las vesculas
de membrana fue mayor en vesculas preincubadas con vancomicina 20. Se considera que
la internalizacin se realiza por pinocitosis, formndose vesculas que luego coalescen con
lisosomas, cuyo interior cargado negativamente atrapa de forma efectiva el AMG 1, 21. La
extensa acumulacin de estos compuestos est confinada a la corteza renal, donde se
pueden encontrar acumulaciones de 5-50 veces ms elevadas que en el plasma 22. Dentro
de la corteza renal, los AMG se localizan exclusivamente en las clulas de los tbulos
proximales 1, 23. Morfolgicamente causan una acumulacin de estructuras
multilamelillares dentro de los lisosomas, que se llaman cuerpos mieloide s21, 22, 24 (fig.
2). Debido a la acumulacin de los AMG en los lisosomas, el dao producido sobre ellos
tiene importantes implicaciones funcionales, entre ellas, la alteracin de la permeabilidad
de la membrana y su agregacin con las de los lisosomas adyacentes 25. Algunos autores
26-28 han apuntado que la nefrotoxicidad de gentamicina se produce fundamentalmente
por una fosfolipidosis provocada por una inhibicin de enzimas responsables del
metabolismo de los lpidos (fosfolipasas lisosomales A1, A2 y C1), habindose asociado
tambin con una prdida de la actividad de la esfingomielinasa 29, 30. Considerando que
hay un dao importante a nivel de membrana, diversos trabajos han sugerido que la
administracin 409 A. I. MORALES y cols. Fig. 2.--Microfotografa electrnica de la
corteza renal de un animal tratado con un AMG. Obsrvese la necrosis prcticamente total
de los tbulos renales. X3149. de fosfolpidos (constituyentes esenciales de las membranas)
podra reparar y acelerar la regeneracin de sta, en los casos en los que se ha daado por
agentes como la gentamicina 31. La fosfolipidosis finalmente conllevara destruccin del
orgnulo y subsecuentemente necrosis celular. Los AMG inhiben la fosfolipasa C especfica
para fosfatidilinositol citoslico 32, esta inhibicin es particularmente importante, ya que
esta enzima es responsable de un paso temprano y crtico de la biosntesis de
prostaglandinas y prostaciclinas. Un efecto a este nivel, inhibe la produccin de
prostaglandinas vasodilatadoras, permitiendo la accin vasoconstrictora, lo que lleva a una
vasoconstriccin arteriolar y una disminucin en la filtracin glomerular 33. Tambin se ha
relacionado la activacin de la fosfolipasa A2 con la administracin de AMG 34. La
fosfolipasa A2 cataliza a partir de fosfolpidos de membrana, la formacin de cido
araquidnico y factor activador de plaquetas (PAF). El cido araquidnico por la va de la
ciclooxigenasa dara lugar a la sntesis de tromboxanos (TXA2) y prostaglandinas (PGE).

Papanikolau y cols.35, describieron como la administracin de inhibidores de la sntesis de

TXA2 ejerca una accin protectora frente a gentamicina y Assael y cols. 36, comprobaron
que la coadministracin de gentamicina y cido-acetil-saliclico (inhibidor de PGE) ejerca
igualmente un efecto beneficioso, sugiriendo con ello, que el incremento en TXA y PGE,
mediadores vasoconstrictores, pudieran jugar 410 un papel en la generacin del fallo renal
agudo producido por AMG. Experimentos de nuestro laboratorio han demostrado que la
administracin de suplementos de fosfolipasa A2 inhiben el efecto contrctil y proliferativo
de la gentamicina sobre las clulas mesangiales 34. Por su parte el PAF, produce
disminucin en la tasa de filtracin glomerular cuando se administra por va parenteral 3739. Diversos estudios han mostrado un incremento en la produccin de PAF en ratas
tratadas con gentamicina y una reversin parcial de los efectos de la misma con
antagonistas de los receptores de PAF 40, 41, lo que sugiere que este mediador local
pudiera estar implicado en el mecanismo txico a travs de un efecto vasoconstrictor que
provocara un descenso en la presin efectiva de ultrafiltracin y una disminucin de la tasa
de filtracin glomerular, efectos que se evidencian en los tratamientos con AMG. Otra de
las enzimas que se ve afectada por la administracin de AMG es la Na-K adenosina
trifosfatasa (Na-K ATPasa) localizada en la porcin basolateral de la membrana plasmtica
42. En homogenados corticales de ratas tratadas crnicamente con gentamicina la actividad
de esta enzima disminuye 43-45. Estos cambios, as como la prdida de integridad de la
Na-K ATPasa, se han sealado como responsables del efecto nefrotxico 46, ya que esta
enzima regula el transporte de electrolitos intracelulares y volumen celular. A nivel
mitocondrial los AMG: interfieren en la generacin de ATP, alterando funciones de
transporte celular dependientes del mismo, produccin de energa y respiracin celular. Se
ha evidenciado necrosis celular tras la depleccin de ATP en modelos experimentales de
nefrotoxicidad 47. Se ha visto tambin, como en este orgnulo se potencia la produccin de
radicales libres en presencia de gentamicina 48, 49. La formacin de radicales libres de
oxgeno es otro de los mecanismos que se han relacionado con la nefrotoxicidad de estos
compuestos 50, 51. Los radicales libres formados durante las reacciones oxidativas por
oxidasas asociadas al citocromo P-450 y la xantinooxidasa, pueden generar molculas muy
inestables que reaccionan qumicamente con macromolculas celulares como protenas y
cidos nucleicos, produciendo dao celular por modificaciones covalentes 52. El glutation
(GSH) constituye un elemento esencial en la defensa antioxidante, estructuralmente es un
pequeo pptido constituido por tres aminocidos: glutamina, cistena y glicina, siendo el
grupo sulfhidrilo (-SH) de la cistena el responsable de la capacidad neutralizadora de
radicales libres. La disminucin de GSH conlleva a un desequilibrio en el sistema oxiNEFROTOXICIDAD POR AMINOGLICOSIDOS dante GSH/GSSH (glutation reducido),
cuyo resultado se expresa como un fallo en la accin autoprotectora de la clula. Diversos
estudios han evidenciado una disminucin en la GSH por la administracin de gentamicina
53-55, sugiriendo ste como un posible mecanismo nefrotxico. Partiendo de esta hiptesis,
otro trabajo estudi el efecto de la administracin exgena de GSH a ratas tratadas con
gentamicina, considerando que esto podra ser til en la reduccin del dao renal. Los
resultados encontrados no revelaron evidencias positivas de proteccin, concluyendo que
los radicales libres no son el principal mediador de la nefrotoxicidad experimental por
gentamicina 56. Esto est en concordancia con lo sealado por Wu y cols. 57, que
apuntaban que la nefrotoxicidad de gentamicina no afecta significativamente a la
concentracin renal de GSH. Sin embargo, en otros trabajos la suplementacin de Fe en la
dieta o la administracin del mismo por va intramuscular, agrav la nefrotoxicidad por

gentamicina 58, 59. El Fe es un inductor de peroxidacin lipdica y por lo tanto, podra

potenciar el efecto txico de la gentamicina a travs de la formacin de radicales libres. De
hecho, la administracin de desferroxamina, un quelante de Fe, ejerci un efecto protector
60; por una parte la formacin del quelato reducira los efectos generadores de radicales
libres inducidos por el anin ferroso (Fe2+) 61 y por otra la desferroxamina estara
directamente implicada en la produccin de xido ntrico (NO) por un aumento en la
actividad de la sintasa del xido ntrico inducible (NOSi) 62. Como se detallar ms
adelante la accin vasodilatadora del NO ejerce un efecto beneficioso frente a la
nefrotoxicidad producida por gentamicina. Otros autores 63-65, observaron en ratas Wistar
que la preadministracin de Zn (10 mg/kg/da s. c. 5 das) disminua el efecto adverso de la
gentamicina, pudiendo estar implicada la induccin de la sntesis de metalotieninas, las
cules actuaran como barredores de radicales libres generados por gentamicina. Efectos
similares se han encontrado con Se, vitamina E 66 y cido ascrbico 59, estas sustancias
actan como antioxidantes en los procesos fisiolgicos de degradacin de los radicales
superxido e hidroxilo hasta oxgeno y agua; todas ellas administradas previamente al
AMG disminuyeron la nefrotoxicidad. Estudios realizados con methimazol y aceite de
pescado 67 mostraron que estas sustancias administradas por va oral y simultneamente
con gentamicina, reducan los efectos secundarios de la misma, incluyendo nefrotoxicidad
y sin comprometer la actividad antibitica. El methimazol pudiera actuar como antioxidante
a nivel renal, mientras que el aceite de pescado contrarrestara algunas alteraciones lipdicas
producidas por el AMG. Otros trabajos que apoyan el papel de los radicales libres en la
nefrotoxicidad son los realizados con la enzima superxido dismutasa (SOD) 68, 69. Esta
enzima es clave en el proceso fisiolgico de eliminacin de radicales libres y se ha
evidenciado que la actividad de la misma est disminuida en los tratamientos con
gentamicina, lo cual justificara que el incremento en la produccin de radicales libres
contribuyera a los efectos txicos renales; de hecho la administracin de la SOD revirti, al
menos en parte, la nefrotoxicidad. A pesar de la falta de acuerdo sobre este punto, son
numerosos los estudios en los cuales se evidencia que la administracin de antioxidantes
protege frente al dao renal producido por AMG. La implicacin de factores
vasoconstrictores como causantes de la disminucin del flujo sanguneo renal y posterior
aparicin del fracaso renal agudo en respuesta al tratamiento con AMG, ha sido
ampliamente documentada con estos compuestos. La gentamicina activa el sistema reninaangiotensina 70, por lo que la administracin de corticoides, inhibidores del sistema reninaangiotensina, atenua la nefropata producida por la misma 71, tambin se ha encontrado una
elevacin de la renina glomerular incluso una semana despus de finalizar el tratamiento
72. La liberacin de endotelina, otro mediador vasoconstrictor, podra estar implicado en la
nefrotoxicidad por administracin de AMG 73. Se ha visto como la endotelina es liberada
por las clulas endoteliales en respuesta a una estimulacin de angiotensina II. El
mecanismo por el cual la angiotensina II induce un incremento de endotelina parece estar
relacionado con una movilizacin de calcio intracelular y activacin de la protena kinasa C
en clulas endoteliales 74. La estimulacin de la sntesis y liberacin de PAF tambin se ha
relacionado con el dao renal como ya se ha indicado 40, 41. Otro de los efectos que
esperara encontrarse como causantes de vasoconstriccin, sera la inhibicin de factores
vasoactivos como el xido ntrico, sin embargo estudios hechos en nuestro laboratorio han
demostrado el efecto contrario, es decir, una produccin glomerular aumentada de NO en
ratas tratadas con gentamicina 75, 76, cuya funcin renal se deterior cuando se le
administraba un inhibidor de la sntesis de NO (L-NAME) 77, estos resultados sugieren que

el NO, cuya sntesis est estimulada por gentamicina, podra tener la funcin de proteger al
rin de la vasoconstriccin e isquemia que produce este agente nefrotxico. A nivel
glomerular, los AMG inducen un descenso en la tasa de filtracin glomerular (TFG), del
flujo plasmtico renal (FPR) y del coeficiente de ultrafiltracin (Kf), e incrementan la
resistencia glomerular 411 A. I. MORALES y cols. aferente y eferente 78. Schor y cols.79,
han observado que la disminucin de la TFG inducida por estos antibiticos es debida a un
marcado descenso en el Kf, sugiriendo as una nueva alternativa fisiopatolgica a la
nefrotoxicidad inducida por los mismos. Varios autores han relacionado la disminucin de
Kf con la contraccin de clulas mesangiales inducida por sustancias vasoactivas 80. Se ha
comprobado que el descenso del Kf es similar al provocado por la infusin de angiotensina
II 81 y que la administracin de un inhibidor de la enzima de conversin de la angiotensina
I (captopril) durante el perodo de administracin de los AMG, evita la reduccin del Kf 78.
Luft y cols. 82, han demostrado el efecto beneficioso del captopril en la insficiencia renal
inducida por estos agentes, pese a que el dao histolgico tubular es similar. Por tanto, la
reduccin de Kf parece ser secundaria a la generacin intrarrenal de angiotensina II 79. Por
otra parte, se ha visto que el efecto de los AMG sobre la hemodinmica glomerular est
mediado por la liberacin de sustancias vasoactivas como el PAF, habindose podido
comprobar que sustancias antagonistas de PAF producen un aumento en el Kf 83. En base a
los estudios realizados sobre los posibles mecanismos de accin implicados en la
nefrotoxicidad por AMG, se han desarrollado estrategias clnicas y experimentales con el
fin de disminuir la toxicidad y aumentar la seguridad de estos compuestos. La
administracin de agentes protectores (tabla I) ha sido uno de los objetivos de los ltimos
aos y parece tener un futuro prometedor en la prctica clnica, de cara a disminuir, retrasar
o abolir la nefrotoxicidad de los AMG

Aminoglucsidos: toxicidad
Una de las principales limitaciones de los aminoglucsidos (AMG) es su perfil de toxicidad
que incluye fundamentalmente:

Nefrotoxicidad: Se estima que ocurre en un 10-20% de pacientes tratados con

AMG. Se produce por acumulacin del frmaco a nivel de las clulas epiteliales del
tbulo proximal, lo que conduce a la necrosis tubular. Suele ser reversible.

Ototoxicidad: Dao vestibular o coclear, que puede ser finalmente irreversible,

pudiendo llegar a ser incapacitante (sobre todo el dao vestibular). Existe un
componente importante de susceptibilidad individual.

Bloqueo neuromuscular: Raro pero grave. La mayora de los pacientes afectados

tienen patologa predisponente o uso concomitante de otras drogas que bloquean la
transmisin neuromuscular. Por esta razn los AMG estn contraindicados en
Miastenia Gravis.

.
FACTORES DE RIESGO DE NEFROTOXICIDAD CON AMINOGLUCSIDOS

Duracin prolongada del tratamiento: es raro que ocurra antes del 5-7 da

Edad avanzada

Comorbilidad

Disminucin del volumen intravascular

Uso concomitante de otros nefrotxicos

Concentraciones plasmticas elevadas

Tipo de aminoglucsido: Nefrotoxicidad de gentamicina > tobramicina >

amikacina > estreptomicina

Intervalo de administracin: mayor nefrotoxicidad con intervalos cortos de

administracin

.
ESTRATEGIAS PARA MINIZAR LA NEFRO (Y OTOTOXICIDAD) DE LOS
AMINOGLUCSIDOS

Seleccin del AMG menos txico, cuando sea posible: Nefrotoxicidad de

gentamicina > tobramicina > amikacina > estreptomicina

Correccin de hipopotasemia e hipomagnesemia previo a la administracin del

aminoglucsido.

Evitar el uso de AMG en pacientes con disminucin del volumen intravascular

Limitar la duracin del tratamiento a 7-10 das

Minimizar el uso concomitante de otros nefrotxicos

Utilizacin de un rgimen consolidado (dosis elevada nica diaria) cuando sea

posible

Monitorizacin de niveles plasmticos y de la evolucin de la funcin

renal/sntomas auditivos y vestibulares