SNTESIS ORGNICA

Las causas que pueden llevar al desarrollo de una sntesis las podemos resumir
de la siguiente manera:
-

Que sea un producto orgnico que tenga una cierta demanda comercial,
como puede ser la elaboracin de un determinado medicamento.

Que se trate de un producto natural obtenido a partir de una planta con el

objeto de establecer su estructura y que pueda tener una aplicacin industrial.

Que se pretenda elaborar un nuevo producto mejorando las caractersticas de

otro ya conocido y que pueda tener aplicaciones industriales importantes.

Al disear una sntesis de un determinado compuesto hay que tener en cuenta

que lo que se pretende es obtener una muestra pura del producto que se desea, utilizando
para ello el procedimiento que sea ms eficaz y en todo momento el ms conveniente.
Para lograrlo hay que recurrir a aquellas reacciones que dan lugar de forma clara a un
solo producto o que por lo menos sea mayoritario en gran medida y que despus sea
posible su separacin de forma factible y sencilla, eludiendo en consecuencia aquellas
reacciones que an siendo posibles, dan una mezcla de productos. Asimismo una
sntesis para que sea eficaz debe implicar el menor nmero de pasos posibles, ya que
por ejemplo, una sntesis en 10 etapas, suponiendo un rendimiento por trmino medio
del 80 % en cada etapa, tendr como resultado un rendimiento total de solo el 10 %.
Al disear una sntesis conviene tener en cuenta tres factores que estn
relacionados entre s:
1.- Construir el esqueleto carbonado adecuado.
Para poder construir un esqueleto carbonado adecuado hay que tener en cuenta
aquellas reacciones que dan lugar a la formacin de un nuevo enlace carbono-carbono,
que son los que nos permiten construir estructuras cada vez ms complicadas. Como
ejemplo de ello tenemos:
Reaccin de los haluros de alquilo 1 con los iones acetiluro.
R

R C

Adicin de HCN a los aldehdos y cetonas (cianhidrinas).

O
R

OH
R

HCN

C
CN

 Reaccin de los haluros de alquilo 1 con el ion cianuro (NaCN, CuCN,.....).

R

CN

Adicin de los iones acetiluro a aldehdos y cetonas.

O
R2 C

R
R

R2

OH

C
R

Reaccin de los reactivos de Grignard con epxido.

R

MgX

O
CH2 CH2

CH2 CH2

OH

Una reaccin similar es aquella en la que el nuclefico es un ion acetiluro para dar
un alcohol con un triple enlace.
Reaccin de los reactivos de Grignard y compuestos de alquil-litio con el grupo
carbonilo en aldehdos y cetonas, as como en derivados de los cidos carboxlicos.
O
R

MgX

R C

O
R

MgX

R C

R1

MgX

CH

OH

O
R

OH

R1

CH2 OH

en los derivados del cido carboxlico se requieren dos equivalentes de reactivo

de Grignard.
Adicin aldlica.
OH

O
R

CH2 C

NaOH
diluido

CH2 CH
aldol

O
CH

O
H

-H2O

CH2 CH

2.- Colocar los grupos funcionales que se deseen en el lugar adecuado.

C
R

Para ello hay que tener en cuenta como se introducen, eliminan o transforman
los diferentes grupos funcionales, segn los procesos ya estudiados. Ejemplo de ello lo
tenemos en:
a) Introduccin de grupo funcional:
R

R1 CH

R2

Br 2

R1 C

R2

Br
Perxido
CH

CH2

CH2 CH2Br

CH

HBr
ausencia
aire

CH3

Br

a su vez los haluros de alquilo as obtenidos se pueden transformar mediante una

reaccin con Mg en ter anhdro, en reactivos de Grignard los cuales por ataque
nucleoflico a grupos carbonilo de aldehdos y cetonas a su vez dan lugar a la
formacin de alcoholes o bien por carbonilacin dar cido carboxlico, grupos
que a su vez se pueden transformar en otros grupos funcionales.
b) Eliminacin de un grupos funcional.
O
R

C
H
C

Zn(Hg)
HCl

R
OH

CH2 R (Reduccin de Clemmensen)

H
-H2O

H2
Pt

c) Interconversin de grupos funcionales.

O
R

NH2

OH
R

CH

Br 2, NaOH
(BrONa)
O
Ox.
R C
Red.

alcohol 1
alcohol 2
O

H2O

H
OH

NH2 (Degradacin de Hoffman)

OH

Ox.
aldehdo
Red.
Ox.
cetona
Red.

Ox.
Red.

cido carboxlico

3.- Control de la estereoqumica cuando sea necesario.

Cuando se da el caso de que es posible obtener ms de un estereoismero del
producto deseado, hay que plantear la sntesis de forma que se obtenga solamente el
producto deseado: Para ello, es necesario tener en cuenta aquellas reacciones que sean
estereoselectivas. Por ejemplo, es el caso de:
R

H2
catalizador

Si el catalizador es el de Lindlar
R

Na
NH3

ismero cis
R

H
R

(ismero Trans)

A veces no ser posible controlar una sntesis de manera que slo se produzca un
estereoismero, debido a que no se dispone de un mtodo adecuado. En estos casos la
mejor solucin sera preparar la mezcla de ismeros y separar aquel que se desea por los
procedimientos que ya hemos estudiado en el tema de estereoqumica.
PLANIFICACIN DE UNA SNTESIS.
Supongamos que queremos sintetizar un determinado compuesto. Un
procedimiento para disear una sntesis adecuada consiste en trabajar partiendo del
producto final e ir hacia atrs, es decir, partiendo del producto que deseamos obtener
vemos que productos pueden ser los precursores y a su vez que productos nos permiten
obtener estos precursores. Todo ello implica una serie de reacciones, por lo cual
debemos proceder de tal manera que en cada etapa o paso se produzca, siempre que sea
posible, un nico producto con altos rendimientos o en su defecto que el producto
mayoritario sea el producto deseado.
Este procedimiento de ir hacia atrs partiendo del producto final se denomina
mtodo retrosinttico o retrosntesis y el resultado de ese proceso de anlisis se
denomina rbol sinttico.
A = producto de inters industrial

B
F

C
H

D
K L

M N O P

posibles precursores de A
Q

4
posibles precursores de B, C, D y E

En lneas generales podemos decir que el problema se puede resolver mediante

una combinacin del anlisis de las reacciones conocidas en cada caso, basado en el
conocimiento de las reacciones ms caractersticas de los diferentes grupos funcionales
y por otro lado en la intuicin.
Hay que tener en cuenta que bsicamente lo que hace el qumico o el ingeniero
qumico es modificar una parte de la molcula en cada etapa, manteniendo el resto de la
misma intacto, por ello, a la hora de elegir una ruta sinttica hay que tener en cuenta una
serie de factores como es la eleccin de materiales de partida que sean baratos y
asequibles (es el caso de la sntesis industrial), aunque muchas veces no sea lo ms
lgico desde el punto de vista del qumico, porque ello podra implicar el empleo de
reacciones que pueden ser peligrosas, o bien que los rendimientos no sean los
adecuados lo cual podra suponer que se pierda material de partida, aunque en el caso de
las sntesis industriales es posible reciclar material de partida e incluso los
intermediarios que se puedan ir formando.
Otros aspectos que influyen en una buena sntesis son por un lado la pureza, ya
que los materiales de partida y los productos secundarios pueden provocar una
contaminacin del producto y por otro lado la velocidad de cada una de las etapas del
proceso ya que aquellas que sean lentas habr que acelerarlas bien por elevacin de la
temperatura de la reaccin o bien empleando catalizadores, pero ello lleva consigo que
no se afecte al producto buscado ni que se produzcan otras sustancias que no interesen.
SNTESIS QUMICA ASISTIDA POR ORDENADOR.
El sintetizar un compuesto qumico determinado podemos considerarlo como
una obra de arte que el caso de la Qumica Orgnica permite obtener compuestos de
aplicaciones tan variadas como pueden ser, medicamentos, pesticidas, plaguicidas,
perfumes, colorante y un campo tan amplio como es el de los elastmeros y las fibras
sintticas, adems de las aplicaciones qumicas propiamente dichas como son el
comprender mejor el mecanismo de las reacciones.

El primer programa de sntesis asistida por ordenados OCSS (Organic

Chemistry Synthesis Simulation) fue desarrollado por E.J. Corey y Wipke,
posteriormente se desarrollaron otros sistemas informticos como es el PASCOP
(Programme dAide a la Synthse en Chimie Organique et Organo-Phosphore) que es
utilizado por la Industria Rhone-Poulenc, y de hecho la industria qumica cada vez
utiliza en mayor medida la sntesis asistida por ordenador.
En estos sistemas de sntesis asistida por ordenador se emplean dos enfoques
muy distintos. As un primer enfoque consiste en analizar de forma minuciosa todos
aquellos aspectos que un qumico desarrolla cuando trata de disear una va de sntesis
(cuales son las reacciones ms adecuadas, etc.) al objeto de simular todo este proceso
humano en un ordenador. Esto permite elaborar un banco de datos sobre reacciones en
qumica orgnica y es el mtodo empleado en programas como el LHASA (Logic and
Heuristic Applied to Synthesis Analysis) desarrollado en la Universidad de Harvard por
el equipo de Corey, as como en los programas SECS (Simulation and Evaluation of
Chemical Synthesis) desarrollado en la Universidad de Princeton por Wipke
SYNCHEM (Synthesis Program) en Stony Brook por el grupo de Gelernter.
Un segundo enfoque consiste en un formalismo matemtico ms o menos
complejo que pretende describir de un modo no emprico la reactividad qumica
transformando una matriz que contiene los tomos y los enlaces de todos los reactivos
en otra matriz que describe los productos y subproductos. Es el caso del programa
EROS (Elaboration of Reactions for Organic Synthesis) desarrollado en la Universidad
de Munich por Ugi-Gasteiger. Posteriormente se han desarrollado otros programas o
formalismos, los cuales se diferencian por sus caractersticas informticas, pero en la
mayora de los casos utilizan el mtodo retrosinttico.
Desde el punto de vista prctico, el procedimiento para obtener la molcula
producto empleando por ejemplo el sistema PASCOP, tiene lugar en cuatro etapas:
1.- El qumico disea sobre la pantalla la estructura de la molcula buscada.
2.- El programa procede al anlisis de las caractersticas qumicas y topolgicas
del objetivo, reconociendo de forma particular la naturaleza y el tamao de los
ciclos de la base, los grupos funcionales presentes, as como la configuracin de
los eventuales centros de asimetra.
3.- A continuacin, el mdulo de sntesis explora sistemticamente los ficheros que

contienen los cdigos de transformacin, selecciona aquellas que contienen las

subestructuras que se detectan en la molcula objetivo y a partir de ah construye
los precursores adecuados.
4.- Una vez que se ha procedido a este proceso, la lista de precursores seleccionados
aparece en la pantalla en lo que constituye el primer nivel del rbol de sntesis.
Para proceder al nivel siguiente, el qumico escoge un nuevo objetivo entre los
precursores que se han seleccionado y el proceso se vuelve a iniciar a partir de la
segunda operacin hasta la obtencin de un camino de sntesis que el qumico o el
ingeniero qumico considere que es el adecuado a las necesidades planteadas.
Veamos un ejemplo de cmo acta el programa de sntesis asistida PASCOP.
Este programa utiliza el mtodo retrosinttico donde se procede a la bsqueda de
molculas que son susceptibles de ser transformadas en una sola etapa y que con ayuda
de reacciones conocidas se transforma en la molcula que se quiere sintetizar, repitiendo
el proceso de forma que se obtengan productos de partida que sean accesibles. Para ello,
el sistema elabora un rbol de sntesis.
Cada transformacin que se lleva a cabo es codificada por medio de un lenguaje
especializado, de tal forma que el cdigo que se genera se compone principalmente de:
Descripcin de la subestructura mnima que deber estar presente en el
objetivo para que la transformacin pueda ser seleccionada y aplicada por el
mdulo de sntesis del sistema.
Las investigaciones a efectuar sobre el objetivo, fijando los lmites de
aplicacin de la transformacin.
La descripcin de las modificaciones topolgicas a realizar en el objetivo
para alcanzar la estructura del precursor correspondiente.
La informacin bibliogrfica adecuada.
Despus de su codificacin, las transformaciones son almacenadas en un fichero donde
se reagrupan en cinco categoras (la flecha indica el sentido retrosinttico):
1.- Las transformaciones que puedan ser seleccionadas en vista de un solo grupo
funcional.
H3C

O
C

O
CH2

CH2

CH3

H3C

CH3

XCH2

CH2

CH3

2.- Las transformaciones que requieren dos grupos funcionales unidos por una cadena
carbonada ms o menos larga.
O
O

CH2
C
C
+ H2C
C
C compleja
3.-HLas
con
a una
subestructura
CH2
CH2 seleccionadas
CH3
3C transformaciones
H3Cvista CH
CH
CH3
3
(generalmente un ciclo) descritas tomo por tomo.

CH2
CH2

H2C

CH

CH

H2C

(reaccion Diels-Alder)
4.- Las transformaciones de intercambio de un grupo funcional.
O
H3C

O
CH2OH

H3C

CH3

5.- Las transformaciones que introducen un grupo funcional.

O
H3C

CH2

CH3

H3C

CH3

Las transformaciones de las categoras 1,2 y 3 tienden a la simplificacin del

problema de sntesis planteado, por fragmentacin de la molcula objetivo. Pueden ser
directamente seleccionadas y aplicadas por el sistema mediante el simple
reconocimiento en la molcula objetivo de la subestructura correspondiente. Las
transformaciones 4 y 5, al dar lugar a nuevas subestructuras o modificar las que
aparecen en el objetivo sin fragmentar a sta, generan precursores clave.
As, tomando como ejemplo las sntesis del ster metlico del cido trisporico-B,
las fases principales de la bsqueda con el sistema PASCOP la podemos esquematizar
de la siguiente manera:

1.- El qumico disea la estructura de la molcula objetivo en la pantalla de su

ordenador.

O
CH3
CH3
O

H3C
H2C

CH3 CH3

ester metilco de cido trisporico-B

2.- Luego el sistema muestra un primer nivel del rbol de sntesis, as como un
precursor de este nivel.

A B C

D E

CH3
O
O

H3C
H2C

CH3 CH3

3.- Finalmente se presenta el rbol de sntesis final y la estructura de un precursor que

puede servir de producto de partida.
A B C

O
H3C

CH

CH

O
CH3

D E

Al objeto de poder comprender la eficacia de este herramienta, bastan slo 7

minutos de clculo, empleando un ordenador UNIVAC 1110, para poder obtener el
rbol de sntesis del ster metlico del cido triporico-B.
En un primer paso en la estrategia de diseo de la sntesis, la seleccin de los
precursores que sean coherentes a partir de un conjunto de N precursores que
proporciona el sistema, se obtiene comunicando previamente a este ltimo un conjunto
de acciones que debe realizar para intentar alcanzar uno o varios de los objetivos
estructurales precisos, los cuales han sido definidos por el qumico.
As, en el ejemplo que hemos visto del ster metlico del cido triporico-B, el
qumico o ingeniero qumico puede explorar caminos de sntesis cuya ltima etapa sea
la formacin del ciclo o bien la formacin de uno de los dobles enlaces etilnicos de la
cadena carbonada. Para ello se fija como objetivo al programa la ruptura retrosinttica
del ciclo o de uno de los dobles enlaces. De esta forma la ejecucin de la combinacin
lgica de las directrices transmitidas al programa proporciona un primer nivel de
precursores que satisfacen uno u otro de los objetivos definidos, mientras que los
restantes son automticamente eliminados por el programa.
En un segundo paso, la elaboracin del rbol de sntesis es realizada por unos
subprogramas denominados autmatas, los cuales se han especializado en aplicar una
reaccin de gran inters sinttico (como por ejemplo la reaccin de Diels-Alder) o bien
en la bsqueda de precursores para molculas que contienen una caracterstica
estructural precisa (como por ejemplo, la dicetona 1-4).
En este procedimiento, el autmata, una vez que ha detectado la molcula a
sintetizar, analiza su entorno qumico y una vez que ha realizado este anlisis procede
automticamente a cualquier modificacin del objetivo (proteccin, desproteccin,
introduccin de un grupo funcional,... etc.) que crea necesario para alcanzar la meta
para la que ha sido programada.
Muchos de los sistemas que se han mencionado estn siendo en la actualidad
utilizados por las grandes empresas industriales como Dupont du Nemours (LHASA),

10

Sandoz, Merk, Basf y Bayer (SECS), el programa EROS por las empresas Bayer y
Hoechst y el SYNCHEM por Lederle. El desarrollo de programas de sntesis asistida
por ordenador, ha determinado la creacin de algoritmos y estructuras de datos
especializados en la manipulacin dialogada y grfica de toda estructura molecular,
representada por su frmula semidesarrollada o por un modelo tridimensional. Estos
logros de la investigacin fundamental permiten la concepcin de nuevos instrumentos
informatizados adaptados a distintos aspectos de la sntesis, como la documentacin
automtica, la previsin de la actividad farmacolgica de las sustancias qumicas, etc.
Muchos sistemas son ya operativos y permiten incluso visualizar las estructuras
y las interacciones moleculares, la previsin del metabolismo de

los compuestos

qumicos o el estudio de las relaciones existentes entre la actividad biolgica y la

estructura molecular.
Sin embargo, a pesar de todos estos avances en el campo de la teora qumica, la
Qumica Orgnica sigue siendo de hecho una ciencia ampliamente experimental y, si
bien es posible explicar a posteriori el resultado de una reaccin, su previsin es con
frecuencia incierta.
GRUPOS PROTECTORES.
Suele suceder a veces que cuando diseamos una sntesis, el reactivo que
provoca la transformacin del grupo funcional que deseamos puede tambin reaccionar
con otro grupo funcional que este presente en la misma molcula. Por ejemplo,
supongamos que queremos preparar el 1-(1-hidroxiciclohexil)-metilfenilcetona. De
acuerdo con lo que hemos visto en clase, una forma de hacerlo sera a partir de la
ciclopentanona hacindola reaccionar con un reactivo de Grignard adecuado, segn se
puede observar en el siguiente esquema:
O
OH

O
+

BrMg

O
CH2 C

CH2 C

11

Ahora bien este proceso no sera posible porque el reactivo de Grignard indicado tiene
un grupo carbonilo que reaccionara con el grupo organometlico, que es nuclefilo,
por lo cual dicho reactivo sera imposible.
Entonces lo que puede hacerse es proteger temporalmente el grupo que no
queremos que se vea afectado, transformndolo en otro grupo que no reaccione con el
reactivo que vamos a utilizar (o bien con otro grupo dentro del mismo reactivo). Una
vez realizada la transformacin adecuada se recupera el grupo funcional, mediante un
procedimiento sencillo como puede ser una hidrlisis. En nuestro caso el proceso a
realizar sera:
O
Br

HOCH2 CH2OH

CH2 C

Br

O
CH2 C

OMgBr

Mg
ter

BrMg

O
CH2 C

BrMg

O
CH2 C

CH2 C

H3O

OH

CH2 C

En resumen, los pasos a seguir para disear una ruta de sntesis podran ser:
1.- Identificar los grupos funcionales y observar cual es el esqueleto carbonado del
compuesto que deseamos obtener.
2.- Conocer los grupos funcionales y el esqueleto carbonado de los compuestos de
los cuales partimos. Tratar de deducir como se pueden ensamblar con el fin de
llegar al compuesto deseado.
3.- A partir de los conocimientos previos de las caractersticas de los grupos
funcionales identificados intentar obtener el mtodo ms adecuado para armar
el esqueleto de carbono del compuesto deseado. Para ello se buscan aquellos
mtodos que dan un intermediario clave con el esqueleto de carbono y los
grupos funcionales correctos en las posiciones adecuadas que permitan una
posterior conversin al grupo funcional que presenta la molcula buscada.
4.- Comprobar los mtodos de sntesis de los reactivos que se necesitan para

12

obtener el producto que acta como intermediario clave con el esqueleto de

carbono correcto y el grupo funcional que se va a transformar en la posicin
adecuada.
5.- Disear la ruta de sntesis donde se incluyan todos los pasos y todos los
reactivos y comprobar que no se comete ningn error.
BIBLIOGRAFA.-

McMurry, J. Qumica Orgnica. Grupo Editorial Interamericana.

Streitweiser, A. y Heathcock, C.H. Qumica Orgnica. Editorial McGrawHill.

Wade, L.G. Qumica Orgnica (2 Edicin). Editorial Prentice-Hall.

Kaufman,G., y Laureno, C. La sntesis Qumica asistida por ordenador.

Mundo Cientfico (1982), Vol. 1, N 6, pp. 653-655.

13