SECRECION DE LIPIDOS BILIARES Y LITOGENESIS

(FISIOPATOLOGA DE LA LITIASIS BILIAR)

MEC-231-A
Dr. Juan Fco. Miquel P.
Departamento de Gastroenterologa
Facultad de Medicina
Pontificia Universidad Catlica de Chile
Objetivos principales:
1. Conocer la relevancia, origen y mecanismos de secrecin heptica de lpidos
biliares (colesterol, sales biliares y fosfolpidos).
2. Conocer la composicin y las funciones fisiolgicas de la secrecin biliar.
3. Conocer los mecanismos fisiopatolgicos involucrados en la formacin de clculos
en la vescula biliar y la composicin qumica de los clculos.
4. Comprender la relevancia epidemiolgica, las consecuencias e implicancias clnicas
generales de la colelitiasis.

I.

SECRECION DE LIPIDOS BILIARES

A. Introduccin
El hgado es un rgano central en el metabolismo del colesterol corporal y el nico
rgano capas de secretar hacia el medio externo, va secrecin biliar, cantidades
significativas de colesterol, ya sea como colesterol libre o mediante su conversin a
sales biliares. El colesterol es una molcula esteroidal fundamental en la estructura de
las clulas (membranas celulares) y sirve como sustrato para distintas molculas que
cumplen funciones biolgicas muy relevantes (e.j. hormonas esteroidales, vitamina D,
sales biliares). Dado que el colesterol es a su vez una molcula altamente insoluble en
agua y es txica para la clula cuando est en exceso, se requieren mecanismos que
regulen finamente su balance corporal e intracelular, como tambin su transporte en
fluidos corporales (plasma y bilis). Alteraciones en la regulacin de este balance
metablico llevan al desarrollo de enfermedades altamente prevalentes en nuestra
poblacin, como lo es la aterosclerosis (precipitacin de colesterol en las paredes
arteriales) y la colelitiasis (precipitacin de colesterol en la va biliar).
B. Secrecin heptica de colesterol biliar
El hgado capta en forma muy eficiente el colesterol lipoproteico tanto de origen
diettico (transportado en el plasma en quilomicrones, rQM) como de origen endgeno
proveniente de los rganos perifricos (ej. msculos y tejido graso) va receptores
lipoproteicos especficos (receptores de rQM, LDL, HDL) y tiene la capacidad (al igual
que toda clula) de sintetizar colesterol de novo a partir de acetato (colesterol de
neosntesis). El colesterol dentro del hepatocito (tanto el proveniente de lipoprotenas
como de neosntesis) tiene distintas posibilidades de destinacin: a) puede ser
esterificado para ser almacenado en gotas de grasa o ser incorporado a partculas
lipoproticas VLDL para secrecin hacia el plasma; la enzima clave en esta va

metablica es denominada ACAT (acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase), b)

puede ser incorporado a la membrana plasmtica y/o membranas de organelos
intracelulares, c) puede ser destinado a sntesis de sales biliares (SB) para su posterior
secrecin biliar; las enzimas limitantes de esta va metablica son la colesterol 7-hidroxilasa (Cyp7a1) y la oxysterol 7--hidroxilasa (Cyp7b1); esta funcin metablica
slo ocurre en el hgado, y d) puede ser secretado como colesterol libre hacia la bilis,
junto a SB y fosfolpidos. Estas vas metablicas del colesterol en el hgado se grafican
en la figura 1. De esta forma el hgado es un rgano clave en censar y regular los
niveles de colesterol en el plasma y es la principal va de excrecin o escape de
molculas esteroidales en nuestro organismo.
El colesterol heptico que ser secretado hacia la bilis, debe primero ser destinado
vectorialmente hacia el polo canalicular del hepatocito; una vez alcanzado este
compartimento celular, debe salir hacia el lumen biliar (canalculo biliar) y ser
mantenido en una solucin estable. No est an del todo claro los mecanismos
responsables de la destinacin del colesterol hacia el polo canalicular y como esta
molcula alcanza el lumen biliar. Lo que s sabemos es que la secrecin biliar de
colesterol requiere como fuerza impulsora indispensable la secrecin concomitante de
los otros dos lpidos biliares, sales biliares y fosfolpidos (figura 2). Si se bloquea
hipotticamente la secrecin de sales biliares y/o de fosfolpidos, el hgado ser incapaz
de secretar colesterol hacia la bilis.
C. Secrecin heptica de sales biliares (SB)
Las SB son detergentes corporales naturales y se sintetizan exclusivamente en el hgado
a partir de colesterol mediante una cascada enzimtica. El hgado sintetiza cido clico
y quenodeoxiclico (denominadas SB primarias), las que son conjugados con
aminocidos glicina o taurina. Las SB son transportadas hacia el polo canalicular del
hepatocito y secretadas hacia la bilis contra una gradiente de concentracin mediante la
accin de un transportador de membrana denominado BSEP (bile salt export protein).
Las SB secretadas hacia la bilis son la principal fuerza osmtica (solutos con capacidad
osmtica) para la secrecin de agua hacia el lumen biliar y la mantencin del flujo
biliar. La secrecin de colesterol y lecitina es a su vez dependiente de la secrecin de
sales biliares, dada la capacidad detergente (pueden solubilizar lpidos como colesterol y
lecitina) de estas molculas. Las sales biliares secretadas hacia la bilis alcanzan el
intestino y en el leon distal son recaptadas eficientemente por un receptor ileal
especfico (Ibat), llevadas por va portal al hgado donde son recapturados en forma muy
eficiente por un transportador ubicado en el polo sinusoidal del hepatocito (NTCP) para
ser nuevamente secretado hacia la bilis. De esta forma las SB pasan a formar parte de lo
que se denomina la circulacin enteroheptica de SB (figura 3). Normalmente, casi la
totalidad de la masa de SB en el organismo (denominado pool de SB) est confinado a
la circulacin enteroheptica de SB. Las SB expuestas a las bacterias intestinales
pueden sufrir deconjugacin (remocin de aminocidos) o dehidroxilacin, formando
las denominadas SB secundarias (deoxiclico, litoclico). Las SB, ademsde ser
productos finales de degradacin del colesterol, cumplen importantes funciones
metablicas como por ejemplo: a. mantener el flujo biliar, b. solubilizar el colesterol
biliar, c. solubilizar y emulsionar nutrientes liposolubles (colesterol, grasas, vitaminas
liposolubles) permitiendo su absorcin intestinal.
D. Secrecin heptica de fosfolpidos

Los fosfolpidos constituyen los segundos solutos de la bilis desde un punto de vista
cuantitativo. El hgado secreta casi exclusivamente fosfatidilcolina (o lecitina), lo que
refleja un mecanismo de seleccin altamente especfico por parte del hepatocito. La
lecitina destinada a secrecin biliar se origina fundamentalmente de neosntesis heptica
(sntesis en el retculo endoplsmico de hepatocitos) y una fraccin menor parece
originarse de lipoprotenas plasmticas de alta densidad (HDL). La lecitina es
transportada hacia la membrana canalicular del hepatocito y secretada hacia la bilis por
un mecanismo facilitado por una protena que se expresa en el canalculo biliar,
denominada MDR3. Esta protena facilita la transferencia especficamente de lecitina
desde el citoplsma hacia el lumen del canalculo biliar, desde donde este lpido es
extrado hacia la bilis por el efecto detergente de las sales biliares presentes en el
canalculo biliar. Por lo tanto, la secrecin de lecitina depende por una parte de una
adecuada funcin de esta protena MDR3 y por otra parte, de la secrecin de sales
biliares (figura 4).
II.

COMPOSICION DE LA
COLESTEROL BILIAR.

BILIS

SOLUBILIZACION

DEL

La bilis es un fluido complejo generado por la secrecin heptica (hapatocitos) y

modificado (secrecin, absorcin) por la va biliar (colangiocitos) en su trfico desde el
hepatocito hacia la vescula biliar y el intestino. Sus principales solutos son las sales
biliares (68%), lecitina (22%), colesterol libre (4%), protenas (4,5%) y bilirrubina
(0,3%). Dado que el colesterol es una molcula prcticamente insoluble en agua, la
presencia de sales biliares y lecitina en la bilis es fundamental para mantener en
solucin al colesterol biliar. En condiciones fisiolgicas esto se logra formando
complejos moleculares donde se asocian estos tres lpidos en relaciones de
concentracin (relacin molar) definidas que le dan estabilidad en una solucin acuosa.
Estos complejos moleculares son denominados micelas mixtas (sales biliares, lecitina,
colesterol) y vesculas o liposomas (lecitina y colesterol). Se cree que en el canalculo
biliar el colesterol es transportado casi exclusivamente en vesculas y luego a medida
que la bilis se concentra e incrementa la concentracin relativa de sales biliares,
predomina el transporte en estructuras micelares.
El fluido biliar es ms estable desde un punto de vista termodinmico cuando el
colesterol presente es solubilizado en micelas mixtas. Cuando existe un exceso relativo
de colesterol en la bilis se habla de una bilis sobresaturada (> ndice colesterol/sales
biliares+lecitina). En estas condiciones la bilis se vuelve inestable siendo las micelas
mixtas ms ricas en colesterol y persisten en la bilis vesculas o liposomas ricos en
colesterol. En estas condiciones el colesterol tiende a salir de una fase soluble estable, a
una fase insoluble inestable y precipitar.
III. PATOGENIA DE LA LITIASIS BILIAR
A.

Relevancia de la enfermedad por clculos vesiculares (colelitiasis).

La presencia de clculos en la vescula biliar es una enfermedad muy frecuente en los

pases occidentales. Esta enfermedad alcanza una frecuencia especialmente elevada en
algunas poblaciones de Amrica, en particular en nuestro pas. En Chile, ms del 60%
de las mujeres y ms del 30% de los hombres sobre 50 aos han tenido o son portadores
de clculos en la vescula biliar. Por esta razn, la operacin abdominal ms frecuente
realizada en los servicios de ciruga en Chile es la ciruga destinada a tratar los clculos

vesiculares (colecistectoma). La litiasis vesicular es a su vez el principal factor de

riesgo para desarrollar cncer de la vescula biliar, la complicacin ms grave de la
litiasis vesicular. El cncer de la vescula biliar es la principal causa de muerte por
cncer en las mujeres Chilenas y la cuarta causa de muerte por cncer en hombres. Todo
esto hace que la colelitiasis sea una enfermedad que genera un gran impacto de
morbilidad y de costos directos e indirectos generados por esta enfermedad en el
sistema de salud en Chile.
B.

Composicin qumica de los clculos vesiculares

La composicin qumica de los clculos se estima analizando mediante diferentes

metodologas los componentes especficos de los clculos secos y triturados. En
occidente y en Chile, el 80 a 90% de los clculos son de colesterol; esto quiere decir que
ms del 75% de su peso seco es colesterol libre. Aproximadamente un 10% de los casos
son de composicin mixta (de colesterol y pigmento) y un 5% son pigmentarios (ms
del 80% de su peso seco es bilirrubinato de calcio fundamentalmente).
El desarrollo de clculos pigmentarios en la va biliar, menos frecuentes de ver,
obedecen a mecanismos patognicos muy diferentes a los clculos de colesterol. Se
postula que su patogenia se debe a la deconjugacin de la bilirrunina secretada a la bilis,
por presencia de bacterias que han colonizado la va biliar y que contienen una enzima
denominada -Glucuronidasa capaz de deconjugar la bilirrubina biliar. La bilirrubina
no-conjugada es menos soluble en agua y precipita formando complejos con el clcio
presente en la bilis, formando agregados insolubles de Bilirrubinato de Calcio. Por ello,
los clculos pigmentarios son ms frecuentes de ver en condiciones donde se ve
facilitada la colonizacin o infeccin crnica de la va biliar por bacterias de origen
entrico. Por ser poco frecuentes en nuestro medio, no nos referiremos mayormente a
este tipo de clculos.
C.

Fases de la formacin de clculos biliares de colesterol.

Se reconoce que la formacin de colelitiasis por clculos de colesterol es en mltiples

etapas probablemente sucesivas y sobrepuestas (figura 5). Se requiere inicialmente la
formacin de una bilis sobresaturada de colesterol en forma sostenida en el tiempo (1ra
fase). Esta etapa inicial indispensable es causada porque el hgado hipersecreta
colesterol y no por un defecto o menor secrecin de sales biliares o lecitina. Por lo
tanto, la colelitiasis de colesterol debe ser entendida como un defecto heptico en el
metabolismo del colesterol. No est claro an cual o cuales son los mecanismos que
condicionan esta situacin, pero existen evidencias que sugieren que puede estar
determinada tanto por factores genticos (uno o ms genes) y por factores ambientales
(ej. dieta, balance energtico). Los factores de riesgo clnicos que favorecen el
desarrollo de colelitiasis se asocian efectivamente a estados de mayor secrecin de
colesterol biliar (Tabla 1).
Sin embargo, la presencia de una bilis sobresaturada es frecuente en el ser humano
adulto, y no necesariamente lleva al desarrollo de clculos. Se requiere una 2da fase
donde el colesterol cristaliza y precipita (denominada fase de nucleacin o
cristalizacin) formando pequeos cristales o "microclculos" visibles a microscopa
ptica. Se ha postulado que esta fase puede ser facilitada por mayores niveles de
saturacin de colesterol biliar, mayor tiempo de retencin (estasia) de la bilis inestable
en la vescula (ayuno prolongado por ejemplo) y/o protenas biliares que pueden
facilitar este proceso de cristalizacin del colesterol biliar (ej. mucina o mucus secretado

por el epitelio biliar). Adems, para formar clculos visibles macroscpicamente, estos
cristales de colesterol deben crecer y agregarse en forma progresiva (3ra fase de
crecimiento); esta tercera etapa es de velocidad muy variable y puede tomar semanas,
meses o generalmente aos.
D.

Rol de la vescula biliar en la formacin de clculos de colesterol

La vescula biliar cumple una funcin de reservorio de bilis durante los perodos de
ayuno. Durante ese tiempo la vescula biliar se llena de bilis para luego absorber
activamente agua y electrolitos, concentrando los solutos biliares 4 a 7 veces; una
fraccin de colesterol y lecitina (15-20%) puede ser absorbida tambin por el epitelio
biliar. Luego, frente a la ingestin de nutrientes la vescula biliar se contrae activamente
y vaca su contenido al coldoco y desde ah al duodeno. Frente a la presencia de una
bilis litognica (sobresaturada de colesterol y con cristales de colesterol), la vescula
biliar experimenta cambios morfolgicos y funcionales notorios que van a favorecer a
su vez la formacin de clculos (fase dos y tres). Por esta razn la gran mayora de los
clculos de la va biliar se forman y residen en la vescula biliar (ms del 95% de las
veces).
La bilis litognica produce los siguientes cambios en la vescula biliar:
1. Incrementa su tamao y peso (mayor grosor de la pared vesicular).
2. Se llena menos eficientemente en los perodos de ayuno, y disminuye su capacidad
contractil posterior a las comidas (disminuye el vaciamiento de su contenido).
3. Incrementa la secrecin de mucus (mucina) y otras protenas.
4. Existe inflamacin crnica y a veces fibrosis de su pared.
Estos cambios son progresivos pero se inician en etapas iniciales de la enfermedad, y
son una consecuencia o respuesta de este rgano a la presencia de una bilis litognica en
forma sostenida. El colesterol biliar en exceso pareciera ser el principal factor inductor
de estos cambios (recordar que el colesterol libre excesivo es txico para las clulas).
Todos estos cambios de la vescula biliar tienden a favorecer la cristalizacin del
colesterol biliar, agregacin y crecimiento de los clculos, al existir mayor tiempo de
residencia de colesterol precipitado (cristales) en su lumen. La secrecin incrementada
de mucina favorece ms este proceso formando una matriz mucinosa, viscosa y
adherente (sustrato inmovil) en la cual los cristales de colesterol pueden adherirse y
crecer (figura 6).