HIPERTERMIA ONCOLOGICA

Introduccin
El cncer sigue siendo una de las principales causas de fallecimiento a nivel mundial, sin
embargo gracias al avance de las tcnicas y los nuevos tratamientos muchos pacientes se
convierten en largos supervivientes. El aumento de la temperatura de forma moderada (entre
38 y 43-44 C) es una modalidad de tratamiento para el cncer conocido como hipertermia
(HT), que slo ha empezado a ser evaluado rigurosamente en las ltimas dcadas [1]. Hoy en
da parece haber un inters creciente en oncologa (fundamentalmente en Oncologa
Radioterpica) gracias a la publicacin de diversos estudios aleatorizados que demuestran que
las mejoras en los resultados del tratamiento con HT junto a los tratamientos estndar de
radioterapia (ms/menos quimioterapia) pueden ser muy prometedores, ofreciendo mejores
resultados clnicos, siempre y cuando se utilicen procesos de calentamiento adecuados. [2]
La temperatura normal del cuerpo humano se encuentra entre los 36-36.5C con una gama
dinmica pero estrecha de variaciones a lo largo del da. Se define hipertermia como la
elevacin artificial y controlada de la temperatura en el interior de un tumor, entre 40-44C,
sin superar a los lmites de la tolerancia de los tejidos vecinos normales. De hecho, las
temperaturas de ms de 45 C se utilizan para la ablacin trmica .El efecto de la HT depende
de la temperatura y del tiempo de exposicin. A temperaturas superiores a 42,5-43 C las
clulas tumorales ya se ven afectadas mientras que la mayora de los tejidos normales no
resultan daados por un tratamiento durante 1 hora a una temperatura de hasta 44 C [3].
Mecanismo de accin
Los primeros estudios con hipertermia se centraron en los efectos citotxicos de las altas
temperaturas y la muerte directa de las clulas tumorales (temperaturas por encima de 45
grados). Sin embargo al implementar una Hipertermia moderada junto a la radioterapia los
efectos que resultan a nivel celular de la combinacin de estas dos modalidades de
tratamiento se ven potenciados por varios mecanismos. El mecanismo ms importante es
porque las protenas necesarias para reparar el dao causado en el ADN por la radiacin se
daan por el calor, [5] es lo que se denomina desnaturalizacin de las protenas, observada a
temperaturas > 40 C, lo cual conduce, entre otras cosas, a alteraciones en las estructuras
moleculares celulares, como el citoesqueleto, las membranas, etc, todo ello llevando a
cambios en los complejos enzimticos implicados en la sntesis y reparacin del ADN [4,5].
La hipertermia aumenta la perfusin y oxigenacin de las clulas tumorales hipxicas (que
son tres veces ms resistentes a la radiacin ionizante que las clulas normales), haciendo por
consiguiente que la accin de la radioterapia sea ms eficiente (de 1 a 1.5 veces ms, trmino
conocido como TER) (6). Pero adems la hipertermia tiene una accin citotxica directa sobre
el tumor debido a que los vasos sanguneos de los tumores son, en gran medida, aberrantes y
se produce una isquemia crnica en el interior de los mismos, por lo que la elevacin de la
temperatura se prolonga en el interior del tumor, mientras que los tejidos normales de
alrededor, que estn perfundidos de forma adecuada, pueden ser enfriado. A 43 C, las

clulas normales no resultan daadas, mientras que las clulas tumorales la temperatura tiene
un efecto letal que puede acabar induciendo la apoptosis.
La hipertermia tiene mayor efectividad sobre las clulas neoplsicas en un medio de pH cido
(2,4) y en clulas que estn en la fase S del ciclo celular, situaciones ambas que producen una
mayor radio-resistencia; a nivel prctico esto significa que la radioterapia y la hipertermia
tienen la capacidad de complementacin en su accin. Adems el efecto de la radioterapia
produce radicales libres, que daan el ADN de las clulas tumorales, mientras que la
hipertermia inhibe su reparacin. [6]
Otro aspecto que tambin ha sido muy estudiado es el papel que juega el sistema inmune y su
activacin por el calor, ya que en parte los significativos efectos clnicos de la HT han sido
atribuidos a una activacin del sistema inmune [7]. Los mecanismos moleculares responsables
del aumento de la reactividad del sistema inmune frente a las clulas tumorales gracias a la HT
incluyen la generacin de las HSPs (heat shock proteins), la activacin de las clulas
presentadoras de antgeno y los cambios en la circulacin de linfocitos [8]. Las HSPs son una
familia de protenas que se inducen en condiciones fisiolgicas ante una situacin de stress
para la clula y tienen diferentes funciones de regulacin en la cascada enzimtica celular. Las
Hsps pueden estar presentes en una gran cantidad de diferentes tumores [9] y cuando son
liberadas por las clulas tumorales estresadas por el calor, activan el sistema inmunitario
mediante las clulas dendrticas (DC), transformndolas en clulas presentadoras de antgeno
maduras (ADPs antigen-presenting cell). Las HSPs son procesadas por las clulas dendrticas y
promueven la activacin de las clulas NK (Natural Killers). Despus de la captacin de los
antgenos tumorales las ADPs tiene la capacidad de crear los linfocitos efectores especficos
programados contra los antgenos tumorales, lo cual tiene un efecto sobre las clulas
tumorales y limita los daos colaterales a los tejidos sanos normales, que no expresan el
antgeno diana [10]. Tambin est documentado que la hipertermia por s solo puede mejorar
la presentacin de antgenos por las clulas tumorales, lo que los hara incluso ms
susceptibles a la respuesta inmunitaria [11].
Modalidades de Hipertermia Oncolgica
La hipertermia que se aplica en Oncologa puede ser superficial (hasta 4 cm de la superficie de
la piel), generalmente producida por un generador de microondas, o profunda, producido por
unas fuentes de aplicacin de calor (generalmente radiofrecuencia, pero tambin se pueden
producir mediante resonancia, etc) que producen un calentamiento focalizado profundo a ms
de 4 cm de la superficie, sin calentar la piel, o el tejido intersticial de alrededor. Todos estos
sistemas que generan Hipertermia profunda lo hacen mediante la aplicacin de radiaciones no
ionizantes, con las que la energa en forma de calor presenta una distribucin heterognea en
el interior de los tejidos, en funcin de sus caractersticas trmicas y de la perfusin sangunea
del rgano.
Existen muchas maneras de aplicar la hipertermia oncolgica (local, regional e incluso corporal
total) y su uso va a depender del tipo de tumor que presente el paciente, localizacin, estadio,
etc. La gran ventaja de esta arma teraputica es la buena tolerancia en la mayora de los
pacientes, sin que se haya descrito toxicidad grave, siendo compatible con los protocolos
actuales de tratamiento oncolgico (Radioterapia, quimioterapia, frmacos biolgicos).

Experiencias clnicas en Oncologa

Muchos ensayos clnicos se han realizado con el fin de demostrar que la hipertermia, en
combinacin con la radioterapia y/o quimioterapia oferta una ventaja en supervivencia y el
control local en comparacin con la radioterapia exclusiva [6,12,13]. Si se comparan los
resultados obtenidos hasta la fecha con una visin retrospectiva se pone en evidencia que el
resultado clnico depende en gran medida de la tcnica de calentamiento utilizada y del
control de calidad en su aplicacin. Una revisin publicada en 2010 y realizada por el Hospital
de Verona que inclua 14 estudios con un total de 3.430 pacientes en muchos de ellos se
pusieron de manifiesto resultados decepcionantes, sin mostrar beneficio con el uso de la
HT[13]. Analizados retrospectivamente estos estudios fueron criticados por fallos
metodolgicos a la hora de aplicar la tcnica de HT en los pacientes incluidos [14-15]. Por ello
la HT qued en Oncologa un poco en entredicho hasta que fueron apareciendo nuevos
estudios mejor diseados y con resultados positivos. Se han realizado al menos otros 24
ensayos aleatorios que estudian la adicin de hipertermia a la radioterapia y/o quimioterapia,
de los cuales 18 mostraron resultados significativamente mejores con el grupo de hipertermia.
Los ensayos aleatorios ms relevantes se han realizado en tumores de cabeza y cuello con
ganglios linfticos afectos [16,17], en melanoma maligno [18], cncer de mama [19], y en
tumores plvicos avanzados (fundamentalmente cncer de crvix)[20], que se llevaron a cabo
tanto en Europa como en EEUU.
Un estudio en colaboracin con 5 centros diferentes (el UK Medical Research Council, la
Sociedad Europea de Hipertermia Oncologa ESHO, el Grupo de hipertermia holands, el
Princess Margaret Hospital y Ontario Cancer Institute) aunaron esfuerzos a fin de recopilar
suficientes datos para probar los efectos de la adicin de la hipertermia a la radioterapia en
pacientes con cncer de mama [21].
Para la revisin realizada por Van de Zee sobre el beneficio de aadir hipertermia a la
Radioterapia (y/o quimioterapia), el efecto de la hipertermia parece especialmente valioso
para los pacientes con cncer recto y tumores de cuello uterino avanzado, donde la tasa de
control local aumentan del 57 al 83%, el control local a 3 aos mejor de 41% a 61%. En el
estudio de Van de Zee la supervivencia global a los 3 aos mejor del 27% al 51%, corroborado
recientemente por una revisin de la Cochrane [22-23].
En la actualidad, la combinacin de la hipertermia con quimioterapia est despertando un gran
inters dentro de la Oncologa Mdica, sola con quimioterapia o como radio-quimioterapia, y
se est investigando en el contexto de mltiples ensayos clnicos, la mayora en fase II/III, con
el fin de mejorar el control local del tumor y la supervivencia libre de recada, pero lo que es
ms importante la supervivencia global, en aquellos pacientes con tumores de alto riesgo o
avanzado de diferentes estirpes, en los que actualmente la supervivencia con el tratamiento
convencional sigue sin ser buena (24,25).
Los resultados que se van obteniendo hasta la fecha han confirmado las expectativas
generadas por los resultados de los estudios experimentales. Estos resultados justifican ya el
uso de la hipertermia como parte del tratamiento oncolgico estndar en las localizaciones
descritas (en las que su eficacia ya sea en mejora del control local o supervivencia) se ha
probado y, adems anima a iniciar nuevos estudios en otros tumores. En ese sentido en

nuestro pas actualmente est en marcha un estudio de factibilidad y tolerancia en el uso de la

hipertermia local profunda con el tratamiento oncolgico estndar (radio y/o quimioterapia)
promovido por MagnaMedic System, coordinado por el Dr. Ismael Herruzo y llevado a cabo en
los hospitales Carlos Haya de Mlaga (Dr. Jorge Contreras) y Juan Ramn Jimnez de Huelva
(Dra. Eloisa Bayo) (26).
Reflexin final
La hipertermia oncolgica es , sin duda, un enfoque prometedor para el tratamiento
multidisciplinar del cncer, consiguiendo resultados en muchas ocasiones positivamente
sorprendentes y alentadores a la hora de ofrecer ms posibilidades a los pacientes oncolgicos
con patologas que actualmente no consiguen buenos resultados con el tratamiento
convencional, y pienso que merece ms atencin por parte de los onclogos de la que ha
recibido hasta ahora (la Oncologa Mdica en Europa, fundamentalmente en Alemania y
Holanda est empezando a realizar estudios de Hipertermia combinada con quimioterapia
exclusiva). Sin embargo an queda mucho camino por recorrer, puesto que la aplicacin
clnica de la Hipertermia est sujeta a una gran variabilidad en cuanto a tcnica, dosificacin y
estandarizacin de tratamiento, lo cual continua siendo un problema importante porque
aunque todos los estudios apuntan a que hay que realizar un sobrecalentamiento del tejido
tumoral todava no hay definiciones estrictas y nicas en relacin a la temperatura a alcanzar
y la duracin-nmero de las sesiones[27). Recientemente se han publicado unas guas de
implantacin de Hipertermia Oncolgica en los servicios de Oncologa Radioterpica avaladas
por ms de 15 Universidades Americanas lo cual va a ayudar a establecer protocolos de
aplicacin de Hipertermia ms homogneos que nos permitan corroborar con mayor precisin
los positivos resultados que pueden aportar la Hipertermia para el tratamiento del cncer (28).
Quiero finalizar este documento manifestando mi sincera conviccin de que se nos presenta a
la comunidad de Oncologa Radioterpica una oportunidad de desarrollo y proyeccin en un
rea de conocimiento muy afn a la Radioterapia (incluida en nuestro plan de formacin (29)
motivo por el que se ha propuesto a la Junta Directiva de la SEOR crear un grupo de trabajo
dentro de nuestra sociedad para el estudio y desarrollo de la Hipertermia Oncolgica, al cual te
animamos a participar y que presentaremos el prximo mes de Junio en el Congreso de la
SEOR en valencia.
Saludos muy cordiales
Dr. Jorge Contreras
Oncologa Radioterpica
Hospital Regional de Mlaga

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