Clase 2 Etiopatogenia Dm1 - Mariano Taverna - Salta 2012 (Modo de Compatibilidad)

Etiopatogenia de la
Diabetes Mellitus Tipo 1

Mariano Javier Taverna, MD, PhD
CONICET (Instituto IDEHU)
Divisin de Diabetologa del Hospital de Clnicas
Jos de San Martn de la Universidad de Buenos Aires

Mariano Javier Taverna Salta 2012
Introduccin Histrica
Etienne Lancereaux (1829- 1910)

Primera distincin clnica entre diabetes de tipo 1 y de tipo 2
Primera postulacin del origen pancretico de la diabetes
Primera designacin de la diabetes como sndrome
Inspir el descubrimiento
de la insulina por Paulesco
Introduccin
Introduccin
Willy Gepts (19221991)

Primera descripcin de infiltrados inflamatorios en islotes

pancreticos
Postulacin del origen inmune de la diabetes infanto-juvenil
Gepts W (1965) Pathologic anatomy of the pancreas in juvenile diabetes mellitus. Diabetes 14:619-633
Introduccin
Insulitis
Introduccin
Gian Franco Bottazzo (1946 )

Descubrimiento de anticuerpos contra los islotes pancreticos en

diabetes insulino-dependiente (1974)
Confirmacin del origen autoinmune de la diabetes tipo 1
Bottazzo GF et al. Islet-cell antibodies in diabetes

mellitus Javier
with autoimmune
Mariano
Taverna polyendocrine
Salta 2012 deficiencies. Lancet. 1974 Nov 30;2:1279-83.
Introduccin
ICAs (anticuerpos contra los islotes pancreticos)
Introduccin
JORN NERUP DESCUBRIO LA ASOCIACION ENTRE HLA Y
RIESGO DE DIABETES DE TIPO 1
Nerup J. et al. HL-A antigens and diabetes mellitus.

Lancet 1974;2:8646.
Mariano
Javier Taverna Salta 2012
Introduccin
Aumento explosivo en la incidencia de diabetes
mellitus tipo 1 (y tipo 2)
Diferencias maysculas en la incidencia de diabetes
mellitus de tipo 1 de acuerdo a regiones geogrficas
Los sndromes de diabetes tipo 1 y tipo 2 son
entidades nosolgicas espectrales
La diabetes tipo 1 es la resultante de interacciones
entre factores genticos y adquiridos, e intergnicas
Agregacin familiar de diabetes tipo 1
Introduccin
Incidencia de DM1 en < 15 aos finlandeses

Introduccin
DBT TIPO 1A
DBT TIPO 1B
AUTOINMUNIDAD
+
CLINICA
AUSENCIA DE
AUTOINMUNIDAD
+
CLINICA
?
Introduccin
Genes
Autoinmunidad
Ambiente
Regulacin
Inmune
Historia Natural de la Diabetes Mellitus de Tipo 1A
Masa Celular Beta
Factores Precipitantes
Susceptibilidad
Gentica
Alteraciones Metablicas
Progresivas
Autoinmunidad
Secrecin de
Insulina Normal
Prdida Progresiva
de la Secrecin de
Insulina
Diabetes
InsulinoDependencia
Prediabetes
Pptido C
Presente
Edad (aos)
Pptido C
Ausente
Historia Natural de la
Diabetes Mellitus Tipo 1A
I. Susceptibilidad Gentica
II. Factores Desencadenantes

III. Autoinmunidad Activa
IV. Anormalidades Metablicas Progresivas
V. Diabetes
VI. Insulinodependencia
REVOLUCIN TECNOLGICA :
SNP MICROARRAYS (AFFYMETRIX)
Genotipificacin de >2.000.000 SNPs
Costo: <500 US$
Historia Natural de la Diabetes Mellitus Tipo 1A
Fase I: Gentica
Formas Polignicas o No Mendelianas (comunes)
HLA de Clase II (DRB1 + DQA1 + DQB1) 40% del riesgo

Insulina 10% del riesgo
PTPN22 2 a 5% del riesgo
CTLA-4 2 a 3% del riesgo
Formas Monognicas o Mendelianas (raras)
Sndrome APS-I (APECED): gen AIRE
Sndrome IPEX: gen FoxP3
Genotipos y Haplotipos
Alelos / Genotipos
Falta de Asprtico en la posicin 57 de DQB1 RIESGO ++++
-90% de Caucasianos con Diabetes 1 son Asp57(-)/Asp57(-)
Arginina en la posicin 52 de DQA1 RIESGO +++
Haplotipos
DR4-DQ8
DR3-DQ2
DQB1. Alelos principales
ALELO SUSCEPTIBILIDAD
DQB1*0302
ALELO PROTECTOR
DQB1*0602
Genes Alfa & Beta. Genotipos y Haplotipos
Genotipos
DQA1 0301, 0501
DQB1 0201, 0302
Haplotipos (DR3/DR4)
DR4/DQ8
0302
0301
DR3/DQ2
0201
0501
MHC de Clase II
RIESGO GENETICO DE DIABETES

DE TIPO 1A DE ACUERDO A MHC II
MARCADOR GENETICO
Familiar de Primer Grado con DBT
HLA-DR3
HLA-DR4
HLA-DR3 / HLA-DR4
HLA-DR2
RIESGO
2-4
3-4
6-7
30 - 40
0,2 0,3
Locus IDDM2
IDDM2
Riesgo
Aumentado
26-63 repeticiones
21 alelos
IDDM2
Riesgo
Reducido
Gen de la Insulina
(INS)
Gen de la Insulina
(INS)
140-200 repeticiones
15 alelos
VNTR = Variable Number of Tandem Repeats

Genes No-HLA

V. Diabetes
Fase II: Factores Desencadenantes

VIRUS
Coxsackie
Rubeola
Papera
Citomegalovirus
Rotavirus
Humanos, roedores
Humanos, hamsters
Humanos
Humanos
Humanos
- Va de Ingreso
- Carga Viral
- Base Gentica
Fase II: Factores Desencadenantes

VIRUS
MECANISMOS DE ACCION
Mimetismo molecular
Accin citotxica directa
Activacin de linfocitos T
Desequilibrio Th1/Th2
GENES NO-HLA y VIRUS
Los genes IFIH y TLR7-TLR8, asociados a DM1A y

miembros de la inmunidad innata, responden al ARN
viral, especialmente a picornavirus (v.g. enterovirus)
HIPOTESIS DE LA SOBRECARGA
(Dahlquist, Acta Paediatr Scand 1985)
(Dahlquist, Diabetologia 2006)
Overload of the beta cell mediated by a variety
of mechanisms, may sensitise it to immune
damage and apoptosis, and thus accelerate
ongoing autoimmune process leading to its
destruction
Dahlquist. Diabetologia, 2006

BETA E INCIDENCIA DE DM1
La hiptesis de la sobrecarga metablica de la clula
beta trata de explicar el aumento pandmico de DM1
La incidencia de DM1 aumenta 3% cada ao,
principalmente en la primera infancia
Una elevacin del peso, talla e IMC del recin nacido
explicara, en parte, la pandemia de DM1 en pequeos

V. Diabetes
Fase III: Autoinmunidad

Evidencias de Etiologa Inmune
1. INSULITIS
2. AUTOINMUMIDAD CONTRA CELULA BETA
PREDICE EL DESARROLLO DE DBT 1
3. INMUNOSUPRESION REDUCE INCIDENCIA
DE DBT 1
4. ASOCIACION ENTRE GENES DEL HLA DE
CLASE II Y RIESGO DE DBT 1
5. AGREGACION DE OTRAS ENFERMEDADES
AUTOINMUNESMariano Javier Taverna Salta 2012
AUTOINMUNIDAD MEDIADA POR

LINFOCITOS T
TOLERANCIA INMUNOLOGICA
Linfocitos Treg
FISIOPATOLOGIA
Sensibilidad y Especificidad Diagnstica de

Autoanticuerpos para Diabetes Tipo 1A
Autoantgeno Sensibilidad Especificidad
Insulina
49 a 92%
99%
GAD65
65 a 80%
99%
IA-2
74%
99%
ZnT8
65-75%
98%
HLA II
DR4DQA1*0301B1*0302
DR3DQA1*0501B1*0201
DR4DQA1*0301B1*0302
?
Autoanticuerpos Anti-Insulina (IAA)

No es raro en individuos normales, debido a
respuesta inmunolgica a la ingesta de carne
vacuna
Suele ser el primer autoanticuerpo detectable en
diabetes de tipo 1
Los niveles sricos ms elevados se observan en los
nos ms jvenes con diabetes de tipo 1
La prevalencia de IAA en diabetes 1 es ligeramente
inferior a la de los anticuerpos antiproinsulina
Autoanticuerpos Anti-GAD (GADA)

Contra antgeno GAD65
A diferencia de otros anticuerpos contra la
clula beta, persiste en el tiempo
El mejor marcador de autoinmunidad en
formas de diabetes autoinmune del adulto
Fase III: Autoinmunidad

Nmero de Autoanticuerpos Riesgo Relativo de
Contra la Clula Beta
Diabetes de Tipo 1
Un Autoanticuerpo
10 a 20
Dos Autoanticuerpos
100 a 200
Tres Autoanticuerpos
> 200
Diabetes Tipo 1A y
Otras Autoinmunopatas
La tiroiditis de Hashimoto es la autoinmunopata
ms comn en la diabetes de tipo 1 (hasta 25%)
- 95 % tiroideopata subclnica
- 5 % hipotiroidismo clnico
La enfermedad celaca se presenta en 7% de los
individuos diabticos de tipo 1, especialmente de
sexo femenino, principalmente nias o jvenes
- ~ 40 % enfermedad celaca asintomtica
- ~ 60 % enfermedad celaca sintomtica
Diabetes Tipo 1A y
Otras Autoinmunopatas
La anemia perniciosa es 3 veces ms comn en la
diabetes de tipo 1 (hasta 20%)
La enfermedad de Addison se presenta en 1% de
los individuos diabticos de tipo 1
Diabetes Mellitus de Tipo 1A
IV. Anormalidades Metablicas

Progresivas
V. Diabetes
V. Diabetes
V. Diabetes
FASE V: DIABETES
&
FASE VI: INSULINODEPENDENCIA
CONTROVERSIAS
FASE V: DIABETES
&
FASE VI: INSULINODEPENDENCIA
Cuando comienza la diabetes tipo 1 hay una destruccin
aproximada del 80% de las clulas , pero ciertos pctes
pueden tener una reserva beta elevada durante dcadas
La destruccin celular beta se produce por linfocitos T
CD4+ y CD8+
La clula beta muere por apoptosis, principalmente por
una va extrnseca mediada, en parte, por Fas (CD95)
La destruccin beta sera acronolgica y regional
afectando irregularmente reas diversas del pncreas
Etiopatogenia de la Diabetes Tipo 1A
Hiptesis y Vas Fisiopatolgicas
Hiptesis de la Higiene
Hiptesis de la Sobrecarga/Aceleracin
Modelo Copenhague (citoquinas inflam. Th1)
Eje Intestino-Pancretico (v.g. gluten)
Hiptesis Viral (v.g. rubola)
Protena de la Leche de Vaca (casena A1)
Hiptesis de la Vitamina D
Estacionalidad / Latitud / Temperatura
Etiopatogenia de la Diabetes de Tipo 1A
Hiptesis y Vas Fisiopatolgicas

Modelo Copenhague
NOVEDADES
GEN FUT2 (SNP) = RIESGO DM1A

Produce Antgeno H del Sistema ABO
Modifica Microbiota Intestinal
Regula Susceptibilidad a Infecciones
NOVEDADES
DM1A ENFERMEDAD GENETICA
DM1A = ENF. METAGENETICA
METAGENOMA =
Suma de Todos los Genes (Genoma del Huesped +

Genoma de los Microorganismos que lo habitan)
Importancia del Microbioma Intestinal
Rol de la Inmunidad Innata y del Intestino
Base Futura para Medicina Personalizada
NOVEDADES
SISTEMA LINFATICO = RIESGO DM1A

No Hay Sistema Linftico en el Islote Normal
Linfangiognesis en Islotes de Ratones NOD
Linfangiognesis = Inflamacin del Islote
NOVEDADES
SISTEMA LINFATICO = RIESGO DM1A
NOVEDADES
HLA CLASE I = RIESGO DM1A

HLA Clase II (DR, DQ y DB) = Presentacin de
Antgenos a Linfocitos CD4
HLA Clase I (HLA A y B) = Presentacin de
Antgenos a Linfocitos CD8
NOVEDADES
CAMBIOS EPIGENETICOS = RIESGO DM1A

EPIGENOMA = Puente Molecular Entre Factores
Adquiridos y Genticos
Cambios Epigenticos = Metilacin ADN, Cambios
de Histonas y Micro ARNs
NOVEDADES
ACTIVACION VIA Th17 = RIESGO DM1A

Th17 = Linfocitos Productores de IL-17
Th17 = INFLAMACION DEL ISLOTE
Th17 Activa Va Inflamatoria Th1
Th17 Inhibe Vas Antiinflamatorias Th2 y Treg
NOVEDADES
MUTACIONES RARAS = RIESGO DM1A
NOVEDADES
ACTIVACION Th17 = DM1A
NOVEDADES
DM1A

Th1 + Th17 / Th2 + Treg
NOVEDADES
DM1A = DESTRUCCION BETA PARCIAL
NOVEDADES
DM1A = DESTRUCCION BETA PARCIAL
No existen hechos,
solo existen explicaciones
Friedrich Nietzche

Clase 2 Etiopatogenia Dm1 - Mariano Taverna - Salta 2012 (Modo de Compatibilidad)

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Clase 2 Etiopatogenia Dm1 - Mariano Taverna - Salta 2012 (Modo de Compatibilidad)

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Etiopatogenia de la

Diabetes Mellitus Tipo 1

Jos de San Martn de la Universidad de Buenos Aires

Etienne Lancereaux (1829- 1910)

Primera distincin clnica entre diabetes de tipo 1 y de tipo 2

Primera postulacin del origen pancretico de la diabetes

Primera designacin de la diabetes como sndrome

Mariano Javier Taverna Salta 2012

Willy Gepts (19221991)

Primera descripcin de infiltrados inflamatorios en islotes

Postulacin del origen inmune de la diabetes infanto-juvenil

Mariano Javier Taverna Salta 2012

Mariano Javier Taverna Salta 2012

Gian Franco Bottazzo (1946 )

Descubrimiento de anticuerpos contra los islotes pancreticos en

Confirmacin del origen autoinmune de la diabetes tipo 1

Bottazzo GF et al. Islet-cell antibodies in diabetes

Mariano Javier Taverna Salta 2012

Nerup J. et al. HL-A antigens and diabetes mellitus.

Incidencia de DM1 en < 15 aos finlandeses

Mariano Javier Taverna Salta 2012

Historia Natural de la Diabetes Mellitus de Tipo 1A

Masa Celular Beta

Mariano Javier Taverna Salta 2012

II. Factores Desencadenantes

Mariano Javier Taverna Salta 2012

Mariano Javier Taverna Salta 2012

Historia Natural de la Diabetes Mellitus Tipo 1A

HLA de Clase II (DRB1 + DQA1 + DQB1) 40% del riesgo

Mariano Javier Taverna Salta 2012

DQB1. Alelos principales

Mariano Javier Taverna Salta 2012

Genes Alfa & Beta. Genotipos y Haplotipos

Mariano Javier Taverna Salta 2012

Mariano Javier Taverna Salta 2012

RIESGO GENETICO DE DIABETES

Mariano Javier Taverna Salta 2012

VNTR = Variable Number of Tandem Repeats

Mariano Javier Taverna Salta 2012

Mariano Javier Taverna Salta 2012

II. Factores Desencadenantes

III. Autoinmunidad Activa

Fase II: Factores Desencadenantes

Fase II: Factores Desencadenantes

GENES NO-HLA y VIRUS

Los genes IFIH y TLR7-TLR8, asociados a DM1A y

Mariano Javier Taverna Salta 2012

Mariano Javier Taverna Salta 2012

Dahlquist. Diabetologia, 2006

Mariano Javier Taverna Salta 2012

III. Autoinmunidad Activa

Fase III: Autoinmunidad

AUTOINMUNIDAD MEDIADA POR

Mariano Javier Taverna Salta 2012

Mariano Javier Taverna Salta 2012

Mariano Javier Taverna Salta 2012

Mariano Javier Taverna Salta 2012

Sensibilidad y Especificidad Diagnstica de

Mariano Javier Taverna Salta 2012

Autoanticuerpos Anti-Insulina (IAA)

Autoanticuerpos Anti-GAD (GADA)

Mariano Javier Taverna Salta 2012

Fase III: Autoinmunidad