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I. DEFINICIN
La farmacodinmica o farmacodinamia es el estudio de los efectos bioqumicos y
fisiolgicos de los frmacos y de sus mecanismos de accin y la relacin entre la
concentracin del frmaco y el efecto de ste sobre un organismo. Puede ser estudiada a
diferentes niveles, es decir, sub-molecular, molecular, celular, a nivel de tejidos y rganos y
a nivel del cuerpo entero, usando tcnicas in vivo, post-mortem o in vitro.
LOS RECEPTORES
La recepcin de la informacin y la transduccin del mensaje en el organismo es un
mecanismo complejo. Para este propsito el organismo presenta tanto en el medio
intracelular, medio extracelular y, fundamentalmente, en la misma membrana celular,
estructuras de naturaleza proteica denominadas receptores
CONCEPTO DE RECEPTOR
Los receptores son molculas o macromolculas proteicas complejas que captan las
modificaciones del medio intracelular y/o extracelular, y originan una respuesta al
interaccionar de manera especfica con una sustancia denominada ligando o primer
mensajero. Esta interaccin provoca un cambio en la estructura tridimensional del receptor,
lo cual origina como consecuencia, cambios en la concentracin de determinadas molculas
denominadas segundos mensajeros, los cuales a su vez, son mediadores de la respuesta
final a las modificaciones ocurridas en el medio intracelular y/o extracelular.
1. Dominio de Unin con el Ligando, es la regin del receptor que determina la especificidad
del receptor para la molcula del ligando.
2. Dominio Efector, es la parte del receptor que propaga el mensaje en la clula diana, ya
sea directamente o a travs de segundos mensajeros.
TIPOS DE RECEPTORES
1. Receptores tipo canales o conductos inicos
2. Receptores acoplados a Protenas G.
P. ej. Los Receptores del Glutamato son de cuatro tipos: tres tipos de receptores
ionotrpicos: AMPA, NMDA (N-metil-D-Aspartato) y Kainato; y un tipo de receptor
metabotrpico. Estos receptores son canales inicos permeables al sodio y al calcio.
Los Receptores Ionotrpicos del Glutamato: AMPA, Kainato y NMDA son complejos
macromoleculares que contienen tres dominios transmembrana denominados M1, M3 y M4 y
un dominio reentrante M2, que le confiere al receptor la selectividad inica del canal. Los
receptores de AMPA median las sinapsis glutamatrgicas para la formacin de la memoria;
los receptores de kainato median las funciones superiores: corteza, sistema lmbico y
cerebelo y los receptores de NMDA son permeables al sodio, potasio y calcio y bloqueados
por el magnesio. Son responsables del incremento del calcio intracelular y de la puesta en
marcha de la cascada isqumica dependiente de calcio que conduce a la muerte celular, y a
los procesos que llevan al dao celular irreversible. Los receptores de NMDA median la
estimulacin repetitiva de las vas aferentes en los estados hiperalgsicos asociados a
inflamacin y a neuropata perifrica.
Las patologas de los receptores de NMDA se relacionan con trastornos del aprendizaje,
ataxia, miorelajacin y sedacin. Los frmacos moduladores de los receptores de NMDA
tienen un potencial teraputico en trastornos relacionados con drogodependencia, epilepsia,
la enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebrovascular y el dolor.
Los Receptores Metabotrpicos del Glutamato son receptores acoplados a protena G
que modulan la produccin de segundos mensajeros intracelulares.
P. ej.
2.
4.
ESTRUCTURA DE LA PROTENA G
Estructuralmente, la protena G es un heterodmero constituido por tres subunidades:
1) La subunidad alfa de 40 000 a 45 000 dalton,
2) La subunidad beta de 37 000 dalton.
3) La subunidad gamma de 8 000 a 10 000 dalton.
La funcin y especifidad de la protena G depende la subunidad alfa.
Ultraestructura de la Protena G
TIPOS DE PROTENAS G
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5.
configuracin molecular que se ajusta al dominio de unin del receptor. Las interacciones
entre el frmaco y su receptor vienen modelados por la ecuacin de equilibrio:
Somatostatina,
Pptido
Intestnal
Vasoactivo,
AMINOCIDOS:
Algunos medicamentos tienen una muy baja selectividad por lo que ejercen sus efectos
sobre muchos rganos y tejidos, mientras que otras drogas son altamente selectivos,
como un anticido que ejerce su funcin en clulas de un rgano especfico. Para la
mayora de las drogas, la accin que ejercen sobre el cuerpo es crticamente
dependiente de su estructura qumica, de tal modo que variaciones minsculas en esa
estructura altera tremendamente la selectividad del medicamento.
2. ESPECIFIDAD: Un tipo de receptor es especfico para cada ligando. El grado de
especificad es mayor de 0 menor o igual a 1.
SEGUNDOS MENSAJEROS
CONCEPTO DE SEGUNDO MENSAJERO
Son compuestos que modulan las seales transmitidas por el complejo ligando-receptor, y
que, a su vez, regulan la actividad de diversas enzimas conocidas como proteinquinasas y
proteinfosfatasas. Las proteinquinasas originan fosforilacin de algunas protenas celulares,
mientras que las proteinfosfatasas originan desfosforilacin de otras protenas celulares.
Los principales segundos mensajeros con actividad sobre las proteinquinasas y las
proteinfosfatasas son: el monofosfato cclico de adenosina (AMPc), el monofosfato cclico
de guanosina (GMPc), el in Calcio (Ca2+), el trifosfato de inositol (IP3), y el diacilglicerol
(DAG).
Algunas proteinquinasas como la enzima quinasa de la cadena ligera de la miosina o
Miosinoquinasa dependen del complejo Calcio-Calmodulina.
1. ADENILILCICLASA
La adenililciclasa o adenilatociclasa es la enzima que cataliza la sntesis del AMPc por
hidrlisis del ATP en presencia de Mg2+.
La adenililciclasa puede ser estimulada por la fosfocolina, e inhibida por la adenosina.
ESTRUCTURA DE LA ADENILILCICLASA
La molcula de adenililciclasa contiene cuatro tipos de protenas y, funcionalmente, se
encuentra dividida en dos regiones hidrofbicas, cada una de las cuales tiene seis dominios
de unin con la membrana y dos dominios citoplasmticos. Uno de los dominios
citoplasmticos se encuentra entre las dos regiones hidrofbicas y el otro dominio
citoplasmtico, en el extremo carboxilo de la enzima. Los dos dominios citoplasmticos
contienen lugares de unin con los nucletidos de ATP y ambos son necesarios para la
actividad cataltica de la enzima.
TIPOS DE ADENILILCICLASA
La adenililciclasa tipo I se encuentra fundamentalmente en el cerebro.
La adenililciclasa tipo II es producido en mayor proporcin en el cerebro, y en proporciones
ms bajas en los pulmones y en mucosa olfatoria.
La adenililciclasa tipo III se sintetiza en grandes cantidades en el epitelio olfatorio.
La adenililciclasa tipo IV se sintetiza y encuentra distribuido fundamentalmente en el cerebro.
3- 5- AMPc
Descubierto en 1958, el AMPc 3', 5' - Monofosfato cclico de Adenosina es un compuesto
qumico que se sintetiza a partir de la hidrlisis del ATP en una reaccin catalizada por la
enzima Adenililciclasa. El 3', 5' - AMPc es degradado por las fosfodiesterasas III y V. El
AMPc resulta a travs de la siguiente reaccin:
Adenililciclasa
Mg2+ +
ATP
ADP
El AMPc est compuesto por un azcar ribosa, una base nitrogenada la Adenina y un grupo
fosfato que forma un enlace cclico, en forma de anillo, al unirse en dos sitios, los puntos 3'
y 5' de la molcula de ribosa.
El AMPc ejerce sus mltiples efectos fisiolgicos a travs de la activacin de la
proteinquinasa A (PKA) o proteinquinasa dependiente de AMPc.
Cuando el AMP cclico se acopla a la subunidad reguladora de la proteinquinasa A, se
origina la fosforilacin de la subunidad quinasa cataltica, quedando la proteinquinasa A
activada.
grupos prostticos hemo del xido ntrico. La guanililciclasa activada degrada, por
hidrlisis, al trifosfato de guanosina (GTP) en 3', 5'-GMP cclico + pirofosfato.
3. GUANILILCICLASA
La guanililciclasa tambin conocida como guanilatociclasa o GMPc-fosfodiesterasa o GTP
difosfatoligasa cclica es la enzima que cataliza la sntesis de GMPc a partir del GTP.
Las formas de guanililciclasa unidas a la membrana poseen dos dominios de superficie que
funcionan como receptores de membrana. La unin del ligando con el receptor activa al
dominio receptor, lo cual conduce a la activacin del dominio cataltico.
Adems, estas enzimas contienen un tercer dominio, denominado dominio de protena
quinasa basado en su homologa estructural a las protenas quinasas. Se acepta que este
dominio contiene un lugar de unin para en GTP, que se requiere para la actividad de la
Guanililciclasa.
3-5-GMPc
Descubierto en 1963, el GMPc 3', 5' - fosfato cclico de Guanosina es un compuesto,
qumicamente similar al AMP cclico. El GMPc resulta de la hidrlisis del GTP a travs de la
siguiente reaccin:
Guanililciclasa
GTP
Pi
El GMPc est compuesto por un azcar, ribosa, una base nitrogenada, guanina, y un grupo
fosfato que forma un enlace cclico, al unirse en dos puntos, los sitios 3' y 5' de la molcula
de ribosa. La molcula se sintetiza a partir del GTP en una reaccin catalizada por el
enzima guanililciclasa y es degradada por fosfodiesterasas.
FOSFOLIPASA C
La Fosfolipasa C es una enzima que cataliza la hidrlisis del 4, 5 Difosfato de
Fosfatidilinositol en 1, 4, 5 Trifosfato de Inositol (IP 3) y Diacilglicerol (DAG), ambos
compuestos son biolgicamente activos. El Diacilglicerol, que contiene dos molculas de
cido graso, se difunde en el plano de la membrana y activa una encima, protena quinasa c.
El IP3, por otro lado, causa liberacin de Ca2+ desde las cisternas del retculo
sarcoplasmtico del msculo liso vascular.
FOSFODIESTERASA
La Fosfodiesterasas (PDEs) son enzimas que catalizan la conversin de 3-5-AMPc y 3-5GMPc en 5-AMP y 5-GMP va la hidrlisis de los enlaces 3-fosfoester.
TIPOS DE FOSFODIESTERASAS
La Fosfodiesterasa I es estimulada por Ca2+/calmodulina. Esta enzima est regulada por la
concentracin del Ca2+ intracelular.
Las Fosfodiesterasas II y III estn reguladas por la concentracin de GMPc. La
Fosfodiesterasa II es estimulada por el GMPc y la Fosfodiesterasa III es inhibida por el
GMPc.
por la accin del xido Ntrico cuya sntesis es mediada por la Acetilcolina y otros
ligandos.
MECANISMO DE ACCIN
Es el conjunto de procesos bioqumicos que ocurre a nivel molecular en el interior del
organismo despus del acoplamiento entre el frmaco y su receptor. A travs de estos
Los principales factores que modifican las acciones de los frmacos incluyen:
1. Fisiolgicos: Edad, sexo, raza, gentica, peso corporal.
2. Patolgicos: Estrs, factores endocrinos, insuficiencia renal, cardiopatas.
3. Farmacolgicos: Dosis, vas de administracin, posologa, tolerancia, taquifilaxia.
4. Ambientales: Condiciones meteorolgicas, fenmenos de toxicidad de grupo.
EFECTO FARMACOLGICO
Es la respuesta del organismo a la accin del frmaco, se define como la expresin captada
por los rganos de los sentidos o por otros instrumentos de medicin que permiten
determinar la accin del frmaco.
Efecto txico: Por lo general se distingue de los anteriores por ser una accin
indeseada generalmente consecuencia de una dosis en exceso. Es entonces
dependiente de la dosis, es decir, de la cantidad del medicamento al que se expone
el organismo y del tiempo de exposicin.
Efecto letal: Accin biolgica medicamentosa que induce la muerte.
4. DOSIS
Es la cantidad de una droga que se administra para lograr eficazmente un efecto
determinado. El estudio o estimacin de la dosis efectiva y la forma correcta de
administracin del frmaco se denomina dosificacin, administrada por la posologa. La
dosis puede clasificarse en:
DOSIS SUBPTIMA. Es la mxima dosis que no produce efecto farmacolgico apreciable.
DOSIS MNIMA. Es la dosis mnima en la que un frmaco empieza a producir un efecto
efectivo.
DOSIS MXIMA. Es la dosis mxima que puede ser tolerada sin provocar efectos txicos.
DOSIS EFECTIVA 50 (DE50). Es la dosis mnima para que un frmaco produzca un efecto
teraputico en el 50% de la poblacin que recibe el frmaco.
DOSIS TXICA 50 (DT50). Es la dosis mnima para que un frmaco sea txico, sin llegar a ser
letal en el 50% de la poblacin.
DOSIS MORTAL. Es la dosis que inevitablemente produce la muerte.
DOSIS LETAL 50 O DOSIS MORTAL 50% (DL50). Es la dosis mnima para que un frmaco sea
mortal para el 50% de la poblacin que recibe el frmaco.
DOSIS TERAPUTICA. Es la dosis comprendida entre la dosis mnima y la dosis mxima.
P. ej. En la leucemia los baos con radioistopos de Cobalto causan toxicidad: alopecia,
nuseas, vmito, prdida de peso; sin embargo el beneficio que se consigue es tan alto que
inclusive puede revertir el cuadro leucmico.
En la tabla siguiente, los dos frmacos son analgsicos:
FRMACO:
Acetaminofn
DE50
DT50
IT
500 mg
7500 mg
15
Morfina
5 mg
20mg
Anlisis:
1. La Morfina es ms eficaz que el Acetaminofn (Para que la Morfina logre el efecto de
analgesia la DE50 es de slo 5 mg, mientras que, para que el Acetaminofn logre el
efecto de analgesia la DE50 es de 500 mg)
2. El Acetaminofn tiene mayor ndice teraputico o nivel de seguridad (15 contra 4) es
decir es ms seguro de usar sin mayor riesgo que la Morfina.
Grficamente:
P. ej. La Adrenalina tiene actividad midritica intrnseca igual a 0.6 y origina midriasis de la
pupila al dilatar al msculo radial del iris. La cocana per s no tiene actividad midritica
intrnseca, sin embargo origina midriasis al inhibir a la enzima COMT que degrada a la
Adrenalina, al incrementarse los niveles de Adrenalina se produce a nivel pupilar midriasis.
2. VARIABILIDAD BIOLGICA:
Es la respuesta o reaccin particular que presenta cada individuo ante un determinado
frmaco. Por lo tanto la curva dosis-respuesta de un individuo slo puede aplicarse al
mismo. Este tipo de respuesta puede ser:
HIPO E HIPERREACTIVIDAD. Es la dificultad o facilidad para el logro del efecto deseado,
ante una dosis teraputica de un frmaco.
TOLERANCIA: Es el requerimiento posterior de mayores dosis para lograr un efecto que
antes se lograba con dosis menores.
IDIOSINCRACIA: Es una respuesta exagerada o efecto inusual de un frmaco en un
porcentaje pequeo de individuos de una poblacin determinada.
Figuras A y B:
1. AGONISMO FARMACOLGICO
Es cuando la interaccin entre dos o ms frmacos dentro de un mismo sistema biolgico,
aumenta el efecto o respuesta biolgica. Caractersticamente, el frmaco agonista tiene
actividad intrnseca mayor que cero y menor o igual que uno y, ocupan los mismos
receptores. La respuesta va a depender de:
1) Unin de Frmaco a su Receptor. Lo cual depende de:
a)
b)
2. POTENCIACION
Cuando la interaccin entre un frmaco B sin actividad intrnseca para una determinada
accin, es capaz de aumentar el efecto de otro frmaco A que si tiene actividad intrnseca
para tal accin. Esto se logra porque el frmaco B, por un mecanismo diferente al del
frmaco A, aumenta la concentracin del frmaco A en su sitio de accin, aumentando el
efecto mximo del frmaco A, es decir el frmaco B potencia el efecto del frmaco A.
La potenciacin se caracteriza por:
1. Los frmacos ocupan receptores diferentes.
2. La grfica Concentracin del agonista s. Efecto mximo, muestra desplazamiento de la
curva del agonista hacia la izquierda, lo cual refleja aumento de la concentracin del
agonista en presencia del antagonista, P. ej.
1. La cocana no tiene efecto midritico directo, sin embargo, aumenta la concentracin
(potencia) de la Noradrenalina a nivel de los receptores Alfa 1 de las clulas del
msculo liso radial del iris, al evitar la recaptacin de la Noradrenalina por bloqueo
competitivo con la Catecol-O-metil-transferasa (COMT), enzima que cataliza la
degradacin de la Noradrenalina en las terminaciones simpticas, aumentando el efecto
midritico de la Noradrenalina.
2. El cido Clavulnico no tiene accin antibitica intrnseca, sin embargo, aumenta la
accin antibitica de la Amoxicilina al inhibir por competencia a la enzima Betalactamasa. La Beta-lactamasa que producida por algunas cepas bacterianas rompe el
anillo Beta-lactmico de la Amoxicilina, inhibiendo su efecto antibitico.
3. ANTAGONISMO FARMACOLGICO
Cuando la interaccin entre dos o ms frmacos produce una respuesta menor a la suma de
sus efectos individuales.
Los antagonistas puros tienen actividad intrnseca igual a cero, es decir no tienen actividad
intrnseca.
2.
2.
La unin frmaco - receptor puede ser reversible o irreversible, ello depende del
tipo de unin qumica.
3.
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5.
4. ANTAGONISMO FUNCIONAL
Se da entre frmacos agonistas diferentes que tienen actividad intrnseca mayor que
cero menor igual a 1, cada cual para una determinado efecto. Estos frmacos al
actuar, simultneamente, dentro de un mismo sistema biolgico (organismo), cada cual
sobre sus respectivos receptores, que son diferentes y especficos para cada frmaco,
originan respuestas que son opuestas entre s, de tal manera que, la accin de uno de
ellos sobre su receptor especfico, disminuye la respuesta biolgica del otro frmaco
agonista que tambin se encuentra actuando, simultneamente, sobre su receptor
especfico, por lo que se comportan como antagonistas, pero de sus respectivas
funciones.
del frmaco