MEDICINA INTERNA

LO COTIDIANO, LO AGUDO, LO COMPLEJO

TOMO
NUTRICION (2013)
Prof Dr Ricardo Juan Rey
Profesor Titular asociado de Medicina Interna
Facultad de Medicina de la Fundacin H. A. Barcel
Especialista en Medicina Interna, Terapia Intensiva
y Gastroenterologa
.
Prof Dr Lucio Criado
Profesor adjunto de Medicina Interna
Facultad de Medicina de la Universidad de la Plata
Jefe de Clinica Mdica del sanatorio de la Providencia

Prlogo
Tenemos una gran satisfaccin al entregar a nuestros alumnos y
colegas el primer tomo de la serie de Medicina Interna que nos hemos
propuesto realizar.
El objetivo ha sido confeccionar un manual accesible y prctico para la
enseanza de la materia, que tenga un equilibrio entre la importancia de
la precisin diagnstica y la eleccin teraputica adecuada.
Creemos que el enfoque de la obra es original ya que hemos dividido a
las especialidades clnicas en patologas cotidianas o frecuentes,
patologas agudas o graves y patologas complejas. Consideramos esto
de gran utilidad ya que le permite al alumno orientarse en el estudio de
los temas discriminando su importancia por frecuencia, por su gravedad
o por su dificultad.
La base con que hemos confeccionado el libro es el material utilizado
en las clases de Medicina Interna que dictamos en la Facultad de

Medicina del Instituto de Ciencias de la Salud de la Fundacin H. A

Barcel desde hace 15 aos.
Nuestro profundo agradecimiento al Sr Rector Prof Dr Hctor A. Barcel
por la permanente confianza que ha depositado en nosotros para llevar a
cabo nuestra tarea docente en esta casa de estudios y su apoyo a la
concrecin de esta obra. Nuestro agradecimiento tambin al Sr Decano
Prof Dr Flix Etchegoyen por su prdica incansable para la innovacin y
mejora de la enseanza de la medicina.
En esta segunda edicin hemos agregado temas como Mal de Montaa,
Oxigenador de Membrana extracorporea, Hemoptisis masiva, Patologia
pulmonar producida por drogas. Hemos modificado la distribucin de
otros temas y hemos actualizado la farmacologa con las nuevas drogas
pulmonares que han aparecido en el mercado.
Esperamos seguir contando con el apoyo de los mdicos jvenes y
residentes de Medicina Interna, asi tambin de los alumnos de Medicina
Interna que han encontrado a la primera edicin de este libro de utilidad.
Deseamos dedicar este libro al Prof Dr Bonifacio Snchez que desde su
ctedra de Medicina Interna del Hospital Durand ha sido para nosotros
un ejemplo permanente por su entusiasmo en la enseanza de la
Medicina Interna y por su continuo empeo en el estudio y en la
excelencia acadmica.

COLABORADORES
Dr Diego Sala Mdico egresado de la Facultad de Medicina de la Fundacin H.
A. Barcelo. Docente de la ctedra de Medicina Interna de la Facultad de
Medicina de la Fundacin H. A. Barcel. Temas: asma en consultorio, crisis
asmtica, mal de montaa agudo, hemoptisis masiva
Dra Virginia Montero: Mdico egresado de la Facultad de Medicina de la
Fundacin H. A. Barcelo. Docente de la ctedra de Medicina Interna de la
Facultad de Medicina de la Fundacin H. A. Barcel. Temas: EPOC, EPOC
descompensado, Neumona en el inmunocomprometido.
Dr Sergio Aguirre: Mdico egresado de la Facultad de Medicina de la Fundacin
H. A. Barcelo. Docente de la ctedra de Medicina Interna de la Facultad de
Medicina de la Fundacin H. A. Barcel. Temas: EPIC, Derrame pleural, Absceso
pulmonar.
Dra Mnica Sanjurjo: Mdica, especialista en Medicina Interna. Jefa de Clinica
mdica de la Clnica Modelo de Lans. Temas : insuficiencia respiratoria, apnea
del sueo, atelectasia, bronquiectasias.
Erika Guadalupe Morais: alumna del internado rotatorio de la carrera de
Medicina de la Facultad de Medicina Interna de la Fundacin H. A. Barcel
Ayudante de la Ctedra de Medicina Interna de dicha facultad. Temas:
hemorragia alveolar, enfisema subcutneo, fibrosis qustica, neumotrax
Mariana Galarza alumna del internado rotatorio de la carrera de Medicina de la
Facultad de Medicina Interna de la Fundacin H. A. Barcel
Ayudante de la Ctedra de Medicina Interna de dicha facultad. Temas: Cianosis,
Neumona atipica, asistencia respiratoria mecnica.

CAPITULO 1
INSULINA: FISIOLOGA DE SU SECRECIN
La insulina es una protena de 51 aminocidos producida por la clula del
islote de Langerhans del pncreas. Est formada por dos cadena peptdicas,
la cadena A de 21 aminocidos y la cadena B de 30 aminocidos. Su peso
molecular es de 5800. Ambas cadenas estn unidas por dos puentes disulfuro
y la cadena A contiene un puente disulfuro intracatenario.
El gen de la insulina humana est ubicado en la regin p13 del brazo corto del
cromosoma 11. La glucosa ejerce un efecto mitognico sobre las clulas beta
aumentando su nmero. Este gen presenta un promotor de la transcripcin de
insulina.
Las clulas controlan estrechamente el ritmo de la sntesis y de la secrecin
de insulina utilizando a la concentracin de glucosa circulante como un
calibrador del estado nutricional. La glucosa estimula indirectamente la
transcripcin del gen de la insulina a travs de los productos terminales de su
catabolismo. El paso limitante de la velocidad de la gluclisis en la clula es
la fosforilacin de la glucosa a glucosa-6-P. Cuando el ritmo de la fosforilacin
aumenta se acelera la glucolisis y se activa el promotor de la insulina.
La hormona es sintetizada en el retculo endoplsmico granular de la clula
beta como pre-proinsulina, siendo el principal estmulo para su sntesis las
concentraciones incrementadas de glucosa en el interior de la clula y el
aumento del AMPc intracelular.
La pre-proinsulina se transforma en proinsulina por la prdida de un pptido
seal de 23 aminocidos que ocupa el extremo amino terminal. Dicha prdida
permite el pasaje al REG de la proinsulina. La proinsulina se pliega y se
forman los puentes disulfuros de la molcula por la accin de una enzima
llamada reductasa tiol-proteica.
La conversin de proinsulina a insulina requiere la eliminacin del llamado
pptido conector o pptido C. Esta ltima conversin ocurre en el aparato
de Golgi y en el interior del propio grnulo secretorio. La conversin de la
proinsulina en insulina requiere de la accin de dos endopeptidasas que se
activan secuencialmente y su actuacin dependera del descenso del pH en el
grnulo producido por una bomba de protones dependiente de ATP. El
aumento de la glucosa aumenta las concentraciones de estas
endopeptidasas.
Los grnulos maduros contienen insulina cristalina y el pptido C. Para
excretar el grnulo al exterior es necesario el normal funcionamiento de los
microtbulos (estimulada por la glucosa) y microfilamentos de la clula . Los
microtbulos determinan la direccin del movimiento y los microfilamentos
proporcionan la energa para que el movimiento se produzca.
Si la insulina almacenada dentro del grnulo no se libera puede sufrir
degradacin por fusin con los lisosomas (proceso llamado crinofagia), lo que
regula la cantidad de insulina en el interior de la clula .
En solucin, la insulina se encuentra como monmero, dmero o como
hexmero formado por 3 dmeros. Cada hexmero tiene en su interior dos

molculas de zinc, y sera sta la forma en que la insulina es almacenada en

el interior de los grnulos de secrecin. El zinc es imprescindible para la
cristalizacin y el almacenamiento de la hormona. La forma activa de la
hormona es la monomrica.
Las zonas de la insulina que corresponden a la porcin carboxiloterminal de la
cadena B y las porciones amino y carboxilo terminales de la cadena A son las
que interactan con el receptor perifrico de la insulina
Las insulinas porcina y bovina fueron utilizadas durante muchos aos como
reemplazo de la insulina humana, son equipotentes con ella pero difieren en
su composicin aminoacdica. La porcina difiere slo en 1 aminocido en la
posicin 30 de la cadena B, la bovina difiere en 3 aminocidos B30, A8, A10.

REGULACIN DE LA SNTESIS Y
DE LA SECRECIN DE INSULINA
Para que la glucosa estimule la biosntesis de proinsulina se requiere la
metabolizacin previa del azcar en el interior de la clula . La glucosa
penetra en la celula por una difusin facilitada a travs de un transportador.
La glucokinasa es una de las enzimas de la glucolisis anaerobia y se piensa
que actuara como sensor de la glucemia y como marcapasos de la velocidad
de la glucolisis en la clula . Algunos autores se inclinan a pensar que es un
aumento del metabolismo oxidativo a nivel mitocondrial lo que podra jugar el
rol de sensor de la glucemia y gatillar la produccin de insulina.
El aumento del ATP intracelular generado por el aumento de la glucosa en el
interior de la clula , provoca el cierre de los canales por los cuales es
expulsado el potasio al exterior, lo que generara una despolarizacin celular
seguida de la apertura de los canales de calcio, con aumento de los niveles
intracelulares de calcio.
Dicho aumento del calcio intracelular se acompaa de una despolarizacin de
la clula , al comienzo oscilatoria y luego mantenida a lo largo del tiempo. El
calcio intracelular activara a la fosfolipasa A2 y a la fosfolipasa C provocando
la formacin de inositol polifosfatos que a su vez movilizan el calcio del
retculo endoplasmtico aumentando an ms sus niveles intracelulares.
Ahora bien cmo es que el calcio induce con su aumento la mayor secrecin
de insulina? Se postula la existencia de una interaccin calcio-calmodulina
que podra activar proteinkinasas que fosforilan enzimas del citoesqueleto. Se
requiere integridad de la tubulina del citoesqueleto para que la secrecion se
produzca. El calcio activara a una trasglutaminasa que incorporara
poliaminas a las protenas y estara implicada en la liberacin de la insulina.
El calcio neutralizara cargas negativas presentes en la superficie de los
grnulos facilitando su fusin con la membrana plasmtica.
La secrecin de insulina depende sobre todo de los niveles circulantes de
glucosa y de la velocidad con que se modifican sus concentraciones
plasmticas. Cuando la concentracin de glucosa aumenta abruptamente, el
incremento de insulina sigue una curva bifsica con un pico inicial rpido
seguido de una meseta y un lento incremento progresivo luego hasta alcanzar
un segundo pico. As la liberacin de insulina por la clula Beta tiene tres
fases:
Primera fase: con aumento rpido de la liberacin en 10 a 15 minutos por la
liberacin de insulina preformada. Las alteraciones de esta fase son un
hallazgo precoz en el diabtico tipo I.
Segunda fase:: hay un aumento progresivo de la secrecin en la cual la
propia glucosa amplifica de manera continua la liberacin.
Tercera fase: si continan por ms de 1 a 3 horas los niveles aumentados de

glucosa hay una disminucin en la secrecin de insulina (inhibicin

dependiente del tiempo). Podria deberse a la declinacin de la va del
fosfoinositol por la estimulacin repetida.
La liberacin de insulina estimulada por la glucosa presenta oscilaciones
repetidas cada 10 a 15 minutos, dichas oscilaciones evitan el fenomeno de
down regulation del receptor de insulina. En la diabetes tipo II en el comienzo
de la afeccin se daa este mecanismo oscilatorio.
INICIADORES, POTENCIADORES Y
AMPLIFICADORES DE LA SECRECIN DE INSULINA
Las sustancias que aumentan la secrecin de insulina se dividen en:
a) iniciadoras: glucosa, gliceraldehido, manosa, leucina, cido
alfacetoisocaproico, y la inosina
b) potenciadoras: slo actan secundariamente a la accin de una
iniciadora: fructosa, aminocidos, cidos grasos, cuerpos cetnicos,
acetilcolina, glucagn, enterohormonas.
c) amplificadores de la respuesta secretoria insulnica son:
--AMPc: El aumento del AMPc incrementara el influjo inico de calcio y
aumentara la sensibilidad del mecanismo secretorio a la accin del calcio.
--GTP (guanosin trifosfato): varios receptores de la membrana plasmtica
estimulan a un grupo de protenas unidas al GTP. Ello ocurra con el
glucagn, el pptido simil glucagn tipo 1 y el polipptido gstrico inhibidor.
Estos pptidos seran responsables del aumento postprandial de la glucemia
y se sintetizan en clulas de la mucosa intestinal.
--Acetilcolina: su receptor M3 estimula a la fosfolipasa C provocando la
sntesis de inositol trifosfato y diacilglicerol. El inositol trifosfato provoca
liberacin del calcio de su depsito en el retculo endoplsmico. El
diacilglicerol produce una sensibilizacin del mecanismo secretor de calcio.
La acetilcolina actuando en la membrana celular provoca una despolarizacin
aumentando la conductancia al Na+, y dicha despolarizacin aumenta la
entrada de calcio a la clula. La estimulacin vagal aumenta la liberacin de
insulina.
--Colecistokinina (CCK): actuando sobre receptores propios aumentara
tambin la conductancia al Na+.
--Agonistas adrenrgicos beta 2: aumentan la secrecin de insulina.
--Enterohormonas: muchas enterohormonas promueven la secrecin de
insulina en particular el pptido gastrointestinal inhibidor, el pptido 1 simil
glucagn, la gastrina, la secretina , el pptido vasoactivo intestinal, el pptido
liberador de gastrina y el enteroglucagon.
INHIBIDORES O ATENUADORES
DE LA SECRECIN DE INSULINA
Los inhibidores o atenuadores de la secrecin de insulina son: las
catecolaminas con su efecto -2, la galamina secretada por las terminaciones
simpticas del pncreas y la somatostatina.. Seran atenuadores menores el
factor de crecimiento tipo 1 simil insulina, la pancreastatina, algunos opioides,
y el pptido relacionado con el gen de la calcitonina.
5

REGULACIN DEL INGRESO DE LA GLUCOSA A LA CLULA

La entrada de glucosa a la clula se logra mediante transportadores de
glucosa independientes del sodio llamados Glut-2, Glut-1 y Glut-3. La glucosa
al entrar a la clula es rpidamente fosforilada a glucosa-6-P por la
glucocinasa.
En la diabetes tipo 1 la merma en la produccin de insulina va de la mano con
una inercia en la capacidad de la clula para captar la glucosa. Ello ocurrira
por una prdida del Glut-2 de la membrana. Hay en estos pacientes una
declinacin del Glut-2 de hasta el 60% y dicha prdida es mayor an cuando
se desencadena la diabetes.
En la diabetes inducida por glucocorticoides hay tambin una menor
expresin de Glut-2 en la membrana de la clula .
En humanos se cree sin embargo que el principal paso limitante para la
secrecin de la insulina estara dado por la hexocinasa.
POTENCIAL DE MEMBRANA DE LA CLULA
En ausencia de glucosa el potencial de membrana en reposo de la clula es
de 70 mV. El agregado de la glucosa produce una despolarizacin gradual y
al llegar a 50 mV se inicia una activIdad elctrica bifsica que consta de una
fase 1 de disparo del potencial de accin seguido luego por oscilaciones
rpidas del potencial hacia arriba y hacia abajo. El trazo ascendente refleja la
apertura de los canales de calcio. Dicha actividad sera sincrnica para todas
las celulas que forman un islote para ello las clulas estn comunicadas
entre s por uniones de hendidura a travs de conexinas.
El aumento de la glucosa en la clula beta genera un aumento del ATP y
dicho aumento cierra el canal de K+ provocando la despolarizacin de la
clula beta. En la diabetes tipo II , la exposicin prolongada de estos canales
a concentraciones elevadas de cidos grasos libres en plasma puede reducir
la sensibilidad del canal al ATP. El aumento del K+ intracelular induce la
apertura de los canales de calcio, que son controlados por voltaje
produciendose su apertura con un voltaje de 45 mV.
El diazxido se utiliza para bloquear la produccin de insulina en los
pacientes portadores de insulinomas, y actua hiperpolarizando a la celula
beta, inhibiendo la actividad elctrica inducida por los cambios en la glucemia.
AMILOIDE EN LOS ISLOTES EN DAIBETES TIPO II
En los diabticos tipo II hay depsitos de polipptido amiloide en los islotes,
en los sitios donde estaban las clulas . El PAIP (polipptido amiloide del
islote pancretico) es secretado al mismo tiempo que la insulina y tendra un
efecto inhibidor sobre la secrecin de insulina. La celula pancretica normal
tendra algn mecanismo que inhibe la formacin de fibrillas de amiloide. Se
cree que una falla en la acidificacin del grnulo de insulina favorecera la
formacin de los depsitos de amiloide y ello desencadenara apoptosis y
necrosis de las clulas .

REGULACIN DE LA SECRECIN DE INSULINA

El 50 al 60% de la insulina producida por el pncreas es extrada por el
hgado y no llega a la circulacin sistmica. Los grnulos de insulina liberan
insulina, pptido C y proinsulina. La proinsulina solo tiene un 10% del efecto
biologico de la insulina. En los pacientes diabticos tipo II hay aumento de la
proinsulina.

El pptido C es un buen marcador de la secrecin de insulina ya que se

secreta en forma equimolar a ella, no es captado por el hgado , se excreta
por el rin y su vida media es de 30 minutos. Se utiliza su dosaje para
diferenciar si una hipoglucemia es producida por insulina endgena o por
administracin de insulina exgena, en casos en que sospecha
administracin factitia de insulina.
La sensibilidad de la clula a la glucosa disminuye en caso de ayuno
prolongado, Dichas modificaciones se produciran por modificaciones de la
glucocinasa. El 50% de la secrecin de insulina diaria es basal y 50%
estimulada por la ingesta. Habra menor reactividad de la clula por la tarde
y por la noche.
La insulina se libera en forma pulstil con oscilaciones rpidas cada 8 a 15
minutos y oscilaciones lentas cada 80 a 150 minutos. Se han atribuido dichas
oscilaciones rpidas a un marcapaso pancretico intrnseco, y las lentas a un
sistema de retroalimentacin glucosa-insulina.
En los obesos hay hiperinsulinemia, aumento de la masa de celulas e
hipertrofia de los islotes por la excesiva resistencia perifrica. La disfuncin
metablica comienza por el aumento de la insulinemia postprandial. La
hiperinsulinemia se produce por desplazamiento hacia la izquierda de la curva
de respuesta de la insulina a la glucosa y disminuye la depuracin plasmtica
de la insulina.
En los diabticos tipo II hay un defecto en la respuesta de la clula a la
glucosa en la primera fase y en la segunda fase, un retraso y merma en la
respuesta postprandial, mayor concentracin de proinsulina y alteraciones en
las pulsaciones de la insulina. El aumento de la proinsulina indica que se
liberaran grnulos inmaduros a la circulacin. Se produce una disfuncin
entre la retroalimentacin normal entre la insulina y la glucemia.
EFECTOS NOCIVOS DE LA HIPERGLUCEMIA CRONICA
EN LA CELULA BETA. (TOXICOSIS POR LA GLUCOSA)
En condiciones normales una elevacin de la glucosa desencadena un
aumento rpido y bifsico en la secrecin de insulina, pero la hiperglucemia
crnica provoca la desaparicin de esta respuesta. Dicho efecto es reversible
si los niveles de glucemia descienden a lo normal. La hiptesis de la clula
agotada indicara que la hiperglucemia mantenida durante mucho tiempo
agota algun sustrato o cofactor que produce menor produccin de insulina.
Los mecanismos postulados para explicarla son:
a) Alteracin transcripcinal en la biosntesis de proinsulina
b) Aumento de la relacin proinsulina/insulina por hipermovilizacin de los
grnulos de proinsulina
c) Disminucin del Glut-2 en la membrana de la clula
d) Trastornos mitocondriales en la produccin de ATP
Se denomina esteatosis a la acumulacin de triacilglicerol en exceso en las
clulas no adiposas. Se llama lipotoxicosis a la afectacin de la funcin
celular por la esteatosis, y lipoapoptosis a la apoptosis celular inducida por la
esteatosis.
La acumulacin de grasa en la clula puede producir lipotoxicosis y
esteatosis. El aumento de la leptina producida en el tejido adiposo protege a
los otros tejidos de la esteatosis. En obesos dicha acumulacin grasa
sobrepasa la capacidad compensadora de la leptina. Los diabticos tienen
aumento de los triglicridos en los islotes, deteriorando la produccin de
insulina.

El aumento de los cidos grasos intracelulares es inhibido por la accin del

PPAR- que plusregula a las enzimas que oxidan a los cidos grasos lo que
evita el aumento de los triglicridos. La leptina plusregula a las protenas de
desacoplamiento UCO1 y UCO 2 aumentando la disipacin de la energa
como calor.
En los pacientes obesos o con receptores defectuosos de leptina hay
reduccin de la oxidacin de los cidos grasos y aumento del PPAR- lo que
estimula a las enzimas lipognicas lo que produce esterificacin aumentada
de los cidos grasos y formacin incrementada de triglicridos. Dicho
aumento lleva a la acumulacin intracelular de ceramidas lo que provoca
apoptosis.

CAPITULO 2
FARMACOCINETICA Y EFECTOS FISIOLGICOS
DE LA INSULINA
FARMACOCINTICA DE LA INSULINA
La insulina circula en la sangre como hormona libre monomrica. En
condiciones basales el pncreas sintetiza 1 mg de insulina por da o 1 unidad
por hora. Las concentraciones de insulina en sangre perifrica son de 0,5 ng
por ml. La vida media plasmtica de la insulina inyectada intravenosa es de 5
a 6 minutos, pero puede prolongarse varias horas en diabticos con
anticuerpos contra la insulina.
Los sitios principales de degradacin de la hormona son el hgado, el rin y
el msculo. El 50% de la insulina secretada es captada por el hgado en el
primer pasaje. La insulina es filtrada a nivel glomerular pero es reabsorbida y
degradada por los tbulos renales.
En el hgado, la insulina es internalizada luego de su unin al receptor
formando vesculas donde se inicia la degradacin por insulinasas. La
principal enzima aislada es la IDE (enzima degradante de insulina), siendo
adems importante la glutation-insulina-transhidrogenasa que rompera los
puentes disulfuro de la molecula.
La insuficiencia renal afecta mucho ms los niveles circulantes de la hormona
que la insuficiencia heptica. En los pacientes renales crnicos la vida
media de la insulina se incrementa sensiblemente con mayor riesgos de
hipoglucemia
La insulina sera degradada por insulinasas que se encuentran a nivel
heptico, renal, intestinal y en el epitelio alveolar. A nivel cerebral la insulinasa
sera la principal proteasa que participa de la degradacin de la protena beta
amiloide lo que la relacionara con la enfermedad de Alzheimer. Se ha
postulado que la adiccin de inhibidores de la insulinasa a la insulina podra
permitir alcanzar mayores niveles de insulina cuando se la administra por va
oral o inhalatoria.
RECEPTOR DE LA INSULINA
El receptor sobre el cual ejerce sus efectos la insulina es del tipo tirosina
cinasa. El nmero de receptores vara entre 40 a 300.000 por clula. El
receptor es una glicoprotena transmembrana de 300 a 400 kD compuesta por
dos subunidades y dos subunidades unidas por puentes disulfuros. La
subunidad es extracelular y contiene el sitio para la unin con la insulina Su
gen se localiza en el brazo corto del cromosama 19.
El receptor insulnico es una clsica enzima alostrica en la cual la subunidad
sobresale por fuera de la membrana plasmtica, capta a la insulina y tiene

funciones regulatorias; mientras que la subunidad es transmembrana y

cataltica y ejerce sus efectos sobre la tirosina kinasa iniciando una cascada
de fosforilaciones intracelulares
La subunidad beta al ser fosforilada produce la activacin de protenas como:
1- La IRS de la cual hay 4 tipos, siendo las formas IRS-1 e IRS-2
responsables del control de la glucosa. Ello provoca el inicio de una cascada
de activacin qumica siendo la proteina que continua la cascada la
fosfoinositol 3 quinasa, que acta sobre el inositol de la membrana
promoviendo acciones sobre el transporte de glucosa, sntesis de glucgeno,
sntesis de insulina, efectos antiliplisis y control de la gluconeognesis. La
inhibicin de esta fosfoinositol cinasa suprime la captacin de glucosa
estimulada por la insulina e inhibe la llegada a la membrana plasmtica del
msculo del Glut-4.
2- La kinasa MAP sera la mediadora de los efectos de la insulina en el
metabolismo del glucgeno.
3- Protena RAS: es una protena fijadora de GTP, activa una cadena de
fosforilaciones siendo la enzima MAP cinasa la ms importante. Parece
producir la activacin de la protena CREb que regula la transcripcin gnica.
4- Fosfatasa SHP2
Tras su fijacin a los receptores la insulina sufre endocitosis tanto de la
insulina como del receptor. Luego la insulina se degrada y los receptores
vacos recirculan Cuanto mayor es la concentracin de insulina circulante
menor es el nmero de receptores en los que ejerce sus efectos.
Los pacientes con diabetes tipo II manifiestan concentraciones y actividad
reducidas en las cinasas del receptor de la insulina. La resistencia a la
insulina mediada por el TNF- se produciria porque la IRS-1 sera
fosforilada en el aminocido serina en vez de en el aminocido tirosina
como ocurre normalmente. La carencia de la IRS-1 ocasiona resistencia
perifrica aumentada a la insulina tanto en msculo como en tejido adiposo y
una notoria merma en el crecimiento.
La carencia de la IRS-2 produce diabetes tipo II ya que es crtica para los
efectos ejercidos por la insulina sobre los hepatocitos. La carencia de IRS-2
provoca que no se formen nuevas clulas a partir de las celulas ductales del
pncreas excrino y que el contenido de los islotes est disminuido con
respecto a la produccin de insulina.
La etapa final de la activacin del receptor de la insulina es la aparicin en la
membrana celular de los transportadores de glucosa (Glut). Hay 9 Glut. El
Glut-1 es un trasportador constitutivo que se expresa en cerebro, clulas
endoteliales, y eritrocitos. El Glut-2 es el sensor pancretico del islote y se
expresa adems en intestino delgado, hgado y rin. El Glut-3 se ubica en la
placenta y en las neuronas. El Glut-5 en intestino delgado, en los
espermatozoides, en rin, cerebro, msculo y tejido adiposo. El Glut-8 en
testculo.
El Glut-4 es el principal responsable del ingreso de glucosa al msculo y
al tejido adiposo.
En ausencia de insulina el 90% del Glut-4 est secuestrado en vesculas
intracitoplasmticas que son llevadas a la membrana al activarse el receptor
de la insulina.
En los pacientes diabticos tipo II se han descrito:
1- Raras mutaciones de la insulina que afectan su unin con el receptor

2- Disminucin del nmero de receptores a la insulina

3- Trastornos en las cascadas de fosforilacin
4- Gran disminucin en la accin de las tirosina kinasas por la accin del
TNF- y del aumento de los cidos grasos libres en plasma
5- Disminucin de la expresin del Glut-4
6- Alteracin en la actina lo que evita el transporte normal del Glut-4 a la
membrana.

EFECTOS METABOLICOS DE LA INSULINA

La accin hipoglucemiante de la insulina depende de su capacidad para
promover la captacin de la glucosa sobre todo en msculo esqueltico,
cardaco y adiposo. La insulina aumenta la utilizacin de la glucosa en
hgado, msculo y grasa. Promueve la captacin y la oxidacin de la glucosa.
De estos rganos el mayor captante de glucosa es el msculo, slo 10% es
captado por el higado y la grasa. Adems la insulina produce vasodilatacin
de las arterias musculares mejorando la perfusin del msculo. Aumenta la
sntesis de glucgeno en el msculo. Si hay hiperglucemia aumenta la
captacin heptica de la glucosa.
En el msculo esqueltico, aumenta la sntesis de glucgeno por induccin
de la glucgeno-sintetasa e inhibicin de la fosforilasa y aumenta la sntesis
proteica muscular por aumento de la captacin de aminocidos e inhibicin
del catabolismo muscular
En el tejido adiposo, inhibe la liplisis, estimula la sntesis de cidos grasos,
incrementando la concentracin de malonil-CoA y disminuye la concentracin
heptica de carnitina: todos estos factores disminuyen la produccin de
cuerpos cetnicos. La insulina activa a la lipoprotein lipasa capilar
incrementando la captacin de lipoprotenas VLDL y de quilomicrones
provocando su transformacin en lipoprotenas tipo LDL. Adems la hormona
inhibe a la lipasa hormono dependiente con reduccin de la liplisis de
triglicridos.
A nivel heptico: En el hgado estimula la glucgeno-sntesis, e inhibe a la
gluconeognesis, la cetognesis y la glucgeno-lisis. En particular activa a la
piruvatoquinasa, la fosfofructoquinasa y la glucoquinasa aumentando la
sntesis de glucgeno. Reprime a la piruvato-carboxilasa, la fosfoenolpiruvato
carboxiquinasas y a la glucosa-6-fosfatasa.
Efectos sobre los lpidos: Inhibe la movilizacin de los cidos grasos desde
el tejido adiposo, suprime la liplisis del tejido adiposo, estimula la
reesterificacin de los cidos grados libres dentros del adipocito, inhibe la
captacin y oxidacin de los cidos grasos libres en el plasma, inhibe la
sntesis heptica de VLDL, inhibe a la cetognesis heptica, acelera la
depuracin y el catabolismo perifrico de los cuerpos cetnicos, activa a la
lipoproteinlipasa del tejido adiposo e inhibe a la del msculo, aumenta la
depuracin de lipoprotenas ricas en triglicridos en los tejidos perifricos
(VLDL)
Estimula la lipognesis: La insulina inhibe la acetiltransferasa I de carnitina
y mediante ello suprime la oxidacin de los cidos grasos y la cetognesis y
desva a los cidos grasos hacia la sntesis de triglicridos.
Efectos sobre las protenas: La insulina facilita el transporte de aminocidos
hacia el hepatocito, el msculo estriado y el fibroblasto, (sobre todo de los
10

aminocidos no esenciales y no ramificados). La insulina reduce la proteolisis

muscular en el corazn y en el msculo esqueltico y en el higado, Estabiliza
a las membranas lisosmicas y disminuye la captacin lisosmica de
componentes celulares. La insulina aumenta la sntesis heptica de protenas
aumenta el nmero de ribosomas y su eficacia transduccinal. Estimula la
sntesis de protena muscular y la sntesis de albmina.
Efectos sobre el crecimiento: es anablica. La insulina disminuye la
oxidadacin de los aminocidos. Estimula el crecimiento y a los factores de
crecimiento simil insulina IGF 1 e IGF 2 (somatomedinas).
BIOLOGA MOLECULAR
DE LOS EFECTOS METABLICOS DE LA INSULINA
Los efectos sobre el metabolismo de los glcidos se producen por su accin
sobre la hexocinasa II y la 6-fosfoglucocinasa. El msculo acta
fisiolgicamente como un atenuador de la elevacin postprandial de la
glucosa al aumentar su captacin por el Glut-4 y almacenarla como
glucgeno o convertirla en lactato. Esta accin se ejerce an con el msculo
en reposo.
En la sntesis de glucgeno, la sintetasa de glucgeno es la enzima regulada
por la insulina y al inhibir a la fosforilasa del glucgeno se inhibe su
degradacin. En diabticos tipo II, hay un defecto en la capacidad de la
insulina para aumentar la sntesis de glucgeno ya desde las primeras fases
de la enfermedad. Ello provoca aumento de la produccin de lctico y mayor
estimulacin de la gluconeognesis heptica.
La insulina disminuye la gluconeognesis y la proteolisis muscular lo que
implica que menor nmero de aminocidos se dirigen la hgado, y disminuye
el flujo de cidos grasos libres y glicerol al hgado.
Las prostaglandinas tipo E mejoran la sensibilidad a la insulina del msculo.
Las dietas poliinsaturadas aumentan estas prostaglandinas y mejoran las
complicaciones de la diabetes tipo II. El ejercicio aumenta el nmero y la
actividad de los transportadores Glut-4 de la membrana del msculo. El
ejercicio aumenta la sensibilidad a la insulina.
Los factores de crecimiento simil insulina IGF-1 e IGF-2 disminuyen la
glucemia y aumentan las sntesis de glucgeno en el msculo. El IGF-1
aumenta el nmero de Glut-4 en la membrana de la clula muscular, y
administrado junto con glucosa mejora la sensibilidad a la insulina del
msculo.
GENES REGULADOS POR LA INSULINA
La insulina estimula o inhibe la transcripcin de unos 150 genes que codifican
enzimas o protenas celulares. La insulina estimula la transcripcin de la
metaloproteinasa 1 de la matriz colgena, de la prolactina, de la amilasa
pancretica, de la sintetasa de cidos grasos, y de la tiroglobulina. La insulina
inhibe la transcripcin del glucagn y de la APO III que reviste a los
quilomicrones y a las VLDL.
La insulina aumenta la captacin celular de Mg++ . En la diabetes tipo I y II
hay una reduccin del magnesio intracelular, Dicha deplecin de Mg++
aumenta la vasoconstriccin perifrica y la resistencia a la insulina. Los
suplementos orales con magnesio mejoran la sensibilidad a la insulina en el
diabtico tipo II. El magnesio protege contra el dao oxidativo y aumenta la
produccin de prostaciclinas que son vasodilatadoras.

11

GLUT 4 E INSULINA
El Glut-4 es el responsable del transporte de glucosa estimulado por insulina,
se ubica en tejido muscular y adiposo. Su estructura tridimensional sera un
poro, a travs del cual ingresa la glucosa. Los genes promotores del Glut-4
slo se expresan luego de la diferenciacin del adipocito.
La insulina participara en la regulacin gnica de la transcripcin del Glut-4.
El TNF- disminuye en grado impresionante la transcripcin del Glut-4 . La
hormona tiroidea y el cido retinoico aumentan la transcripcin del Glut-4 .
En el msculo el Glut-4 es secuestrado en el retculo sarcoplsmico y es
transferido al sistema de tbulos T transversos luego de la estimulacin con
insulina. En estos tbulos T tambin estn ubicados los receptores para la
insulina.
Probablemente la fosfoinositol-3-cinasa dirige los movimientos del Glut-4
hacia la membrana plasmtica luego de la estimulacin con insulina. Hay
adems un mecanismo de endocitosis de Glut-4 mediado por la clatrina y
regulado por una GTPasa.
Los cidos grasos libres en personas normales potencian la secrecin de
insulina por la clula . En diabticos tipo II y en obesos su aumento produce
insulinorresistencia, al inhibir la secrecin de insulina, disminuir la captacin
muscular de glucosa y aumentar la produccin heptica de glucosa por
gluconeognesis.
TNF ALFA E INSULINA
En los pacientes obesos el tejido adiposo fabrica un exceso de TNF- y esta
sustancia provocara en el msculo un aumento de la resistencia a la insulina.
El TNF- es codificado por el cromosoma 6p.
En la obesidad el TNF- sera producido por los adipocitos y por los
macrfagos. En el tejido muscular del obeso habra tambin una mayor
expresin del TNF- . Hay correlacin directa entre los niveles de obesidad y
los niveles circulantes de TNF y sus niveles en el tejido adiposo.
En la obesidad la resistencia estara en relacin al receptor R1 del TNF alfa.
El aumento del TNF- produce mayor concentracin de glucocorticoides y de
adrenalina que son hormonas de stress que producen aumento de la
resistencia a la insulina.,
Al administrar a clulas insulino sensibles TNF- se modifica la actividad
cataltica del receptor de insulina con una disminucin del 20 al 50% en la
autofosforilacin del receptor y de la IRS-1. La IL-1 y la IL-6 tendran similares
efectos. Ello bloqueara efectos de la IRS-1 sobre el fosfoinositol 3 cinasa.
El TNF alfa minusregula la concentracin del ARNm del Glut-4 en adipocitos y
en clulas musculares estriadas. Quizs el efecto sobre el msculo podra ser
paracrino, ya que el msculo tiene una importante cantidad de tejido adiposo
que se ubica entre las fibras musculares. En la obesidad hay una tendencia al
aumento del tejido adiposo que rodea y est en el interior del msculo.
La neutralizacin del TNF-alfa produce una disminucin de los cidos grasos
circulantes lo que tal vez inhibe la liplisis en los adipocitos.
El TNF-alfa podra tener adems ciertos efectos txicos al actuar
directamente sobre la clula del islote.
Quizs la mayor expresin de TNF-alfa en obesos estara en relacin con una
menor actividad de la enzima PPAR gamma. La pentoxifilina es un inhibidor
del TNF alfa del tejido adiposo y podra utilizarse terapeuticamente en la
diabetes.

12

ACIDOS GRASOS Y RESISTENCIA A LA INSULINA

Los obesos tienen niveles elevados de cidos grasos libres circulantes.
Dichos niveles podran inducir un defecto en las fosforilaciones que ocurren a
partir de la estimulacin del receptor de la insulina. Los cidos grasos libres
aumentan los niveles de uridin-di-fosfato-N-acetilglucosamina lo que induce
mayor resistencia a la insulina. Adems disminuyen los niveles del ARNm del
Glut- 4 y podran inducir cambios en el contenido lipdico de la membrana
celular.
Los cidos grados libres estimulan a la gluconeognesis heptica, pero
tambin estimulan la liberacin de insulina. Por cada 100 uM que aumentan
los cidos grasos libres aumenta la resistencia a la insulina un 5 al 10%.
En los diabticos tipo II habra una estimulacin deficiente de la produccin de
insulina mediada por la elevacin de los cidos grasos libres.
El incremento de los niveles de cidos grasos podra causar la resistencia a
la insulina a travs de tres mecanismos:
competencia con la glucosa por la oxidacin
inhibicin del transporte de la glucosa de la circulacin en el msculo
esqueltico

estimulacin de la gluconeognesis en el hgado y en el rin.

ENDOTELIO Y RESISTENCIA A LA INSULINA
La celula endotelial tiene receptores para la insulina en su superficie y
cuando son activados se estimula la sntesis de xido ntrico favoreciendo
la vasodilatacin muscular mejorando la captacin de glucosa por el
msculo.
En el paciente con resistencia a la insulina, el exceso de insulina produce
a nivel endotelial:
a) Un exceso de sntesis de endotelina
vasoconstrictor, proinflamatorio y trombtico

con

intenso

efecto

b) Aumento de la produccin endotelial de radicales libres de oxgeno

por aumento de la actividad de la oxidasa NADPH. El sistema
renina angiotensina tambin favorece esta hiperproduccin de
radicales libres.
c) Agotamiento de los sustratos para la sntesis de xido ntrico. La
enzima que lo forma puede pasar a producir radicales libres de
oxigeno.
d) Los radicales libres de oxgeno son txicos para la celula endotelial.

CAPITULO 3
CAUSAS DE HIPERGLUCEMIA
CLASIFICACIN Y TIPOS DE DIABETES.
Existen mltiples causas de hiperglucemia, siendo sin duda la diabetes tipo 1
y tipo 2 las causas principales.
Distinguimos en la clasificacin:
1- Diabetes tipo 1 (ser desarrollada en el captulo correspondiente)
2- Diabetes tipo 2 (ser desarrollada en el captulo correspondiente)

13

3-

Diabetes tipo LADA: se trata de una diabetes autoinmune latente del

adulto, se calcula que el 7% de los pacientes que aparentemente tienen
una diabetes tipo II presentan anticuerpos contra el islote positivos. Se
cree que representara un tipo de diabetes entre la tipo 1 y la tipo 2.
4- Diabetes tipo Mody
5- Diabetes gestacional (ser desarrollada en el captulo correspondiente)
6- Intolerancia oral a la glucosa anormal: Estos pacientes tienen glucemias
en ayunas entre 100 a 125 mg por dl, y a las dos horas de una prueba de
tolerancia oral a la glucosa con 75 g de glucosa tienen cifras de glucemia
entre 140 y 200 mg. Tener intolerancia oral a la glucosa es un factor de
riesgo importante para desarrollar diabetes, ya que 20 al 50% de las
personas afectadas progresan a la diabetes dentro de los 10 aos. Un
tercio revierte a lo normal la intolerancia a la glucosa oral, y un tercio
permanece con intolerancia oral a la glucosa durante aos. Tienen mayor
riesgo de complicaciones cardiovasculares.
7- Glucosa en ayunas anormal: son pacientes con cifras de glucemia en
ayunas entre 100 a 125 mg/dl y con pruebas de tolerancia oral a la
glucosa normal.
8- Enfermedad del pncreas con destruccin de los islotes de Langerhans:
secuela de pancreatitis aguda necrohemorrgica, cncer de pncreas,
pancreatectoma, pancreatitis crnica, fibrosis qustica, hemocromatosis
con afectacin del pncreas, pancreatitis autoinmune, pancreatopata
fibrocalculosa.
9- Enfermedades endcrinas con produccin excesiva de hormonas
hiperglucemiantes: acromegalia, sindrome de Cushing, glucagonoma,
feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma, aldosteronoma
10- Sindromes genticos asociados a intolerancia a la glucosa: sindrome de
Down, sindrome Klinefelter, sindrome de Turner, ataxia de Friedreich y
sindrome de Wolfram (tienen afectado el gen WFS1 implicado em la
sobrevida de la clula Beta. Los pacientes tienen diabetes insipida,
diabetes mellitus, atrofia ptica y sordera).
11- Sindromes con resistencia perifrica a la insulina : leprechaunismo,
sindrome de Rabson-Mendenhall, lipodistrofias, Sindrome de ovario
poliquistico y acantosis nigricans. (Ver captulo correspondiente en lo
complejo)
12- Hiperglucemia inducida por frmacos.

DIABETES TIPO MODY

Es una diabetes similar a la diabetes tipo II (no produce cetoacidosis) que
comienza antes de los 25 aos, y se debe a un defecto gentico de la clula
beta.
Es un grupo heterogneo de enfermedades caracterizadas por:
1- Presencia de una diabetes sin cetoacidosis
2- Herencia autosmica y dominante
3- Comienzo antes de los 25 aos ( frecuentemente en la infancia o
adolescencia)
4- Un defecto gentico primario de la clula beta del pncreas
5- No suelen ser obesos ni tienen sindrome metablico
Se han descrito las siguientes variantes:
Mody 1: 5% de los casos el gen afectado es el HNF-4 alfa
Mody 2: 20 al 50% de los casos afecta al gen de la glucokinasa. Hay un
defeto en la sensibilidad de la clula beta a la insulina. Comienza en el
nacimiento

14

Mody 3: 20-50% de los casos el gen afectado es el HNF 1 alfa, son genes de
transcripcin de la clula beta.
Mody 4: menor del 1% afecta al gen IPF-1/PDX-1, tienen agenesia de islotes
y de pncreas, tienen diabetes desde el nacimiento
Mody 5 : 5% de los casos, el gen afectado es el HNF-1 beta
Mody 6 menor del 1% de los casos tienen anomalas en la regulacin
transcripcional en la clula beta.
El Mody 1 y el Mody 3 suelen presentar las complicaciones usuales de la
diabetes y requieren estrecho control.
Existen test genticos que pueden realizarse para confirmar a qu tipo
pertenece el paciente.

FRMACOS QUE PUEDEN AUMENTAR LA GLUCEMIA

1- Pentamidina: produced citolisis de las clulas beta en 25% de los casos,
y an puede inducir cetoacidosis diabtica.
2- Didanosina: produce hiperglucemia secundaria a pancreatitis, adems
produce hipokalemia lo que inhibe la liberacin de insulina.
3- L-asparaginasa: poroduce hiperglucemia transitoria , an con casos de
cetoacidosis diabtica
4- Beta bloqueantes: disminuyen la secrecin de insulina, sobre todo los
beta 1 selectivos
5- Difenilhidantona: inhibe la secrecin de insulina en forma reversible.
6- Diazxido: inhibe la secrecin de insulina en forma reversible.
7- Corticoides: el aumento de la glucosa ya se detecta a las pocas horas
de su uso. Su utilizacin prolongada provoca un estado de resistencia a
la insulina. Estimulan la gluconeognesis y aumentan el flujo de grasas y
aminocidos al hgado.
8- Acetato de megestrol: es un derivado progestacional que aumenta el
apetito, el peso y se usa en pacientes con caquexia.
9- Beta mimticos: al inducir una respuesta parecida al stress . Su uso
inhalatorio en general no provoca alteraciones, pero su uso continuo en
embarazadas para inhibir las contracciones uterinas puede provocar
diabetes gestacional.
10- Hormona de crecimiento
11- Tiazidas: pruducen hiperglucemia al inducir hipokalemia y menor
liberacin de insulina. Si se evita la hipokalemia dicho efecto adverso no
se produce.
12- Ciclosporina: se la administra en general asociada a corticoides, en
pacientes con transplantes. Inhibe el funcionamiento de la clula beta e
incrementea la resistencia periferica a la insulina.
13- Tacrolimus: sus efectos serian similares a la anterior
14- Acido nicotnico: aumento al gluconeognesis heptica por aumento de
la llegada de cidos grasos libres la higado. Produce un estado de
resistencia a la insulina.
15- Clozapina: es raro que produzca hiperglucemia
16- Nifedipina: es raro que produzca hiperglucemia.
17- Inhibidores de las proteasas: producen resistencia incrementada a la
insuliina con obesidad e hipertriglicieridemia.
18- Hormona tiroidea: la T4 y las T3 inhiben la fase tarda de la secrtecin
de la insulina. Hay aumento de los precursores de la gluconeognesis.
19- Andrgenos: se produce en el msculo un aumento de las fibras de
contraccin rpida tipo III insensibles a la insulina con menor sntesis de

15

glucgeno muscular. Hay disminucin del nmero de capilares en el

msculo con menor nmero de receptores para la insulina.
PUEDEN AUMENTAR O DISMINUIR LA GLUCEMIA
Beta bloqueantes, alcohol, litio y clonidina

CAPITULO 4
DIABETES TIPO 1
La diabetes tipo I es una enfermedad crnica del metabolismo de los hidratos
de carbono, grasas y protenas producida por la ausencia de insulina, como
consecuencia de la destruccin autoinmune de las clulas beta del islote de
Langerhans.
La enfermedad es ms comn en la niez y en la adolescencia. En adultos
aparecen casos entre los 30 y los 45 aos. Se calcula que 1 de cada 500
nios o adolescentes sufren la enfermedad. En los adultos, slo representa
un 5% de los casos de diabetes. La prevalencia de la enfermedad est
aumentando un 2 al 5% por ao, y hay alta incidencia en Escandinavia (20%
de la poblacin). Es levemente ms comn en varones (1,5:1).
Los familiares de un paciente con diabetes tipo I tienen mayor riesgo a
contraer la afeccin, se aconseja chequear los anticuerpos anualmente hasta
los 10 aos en estas personas, y luego una vez adicional en la adolescencia.

Etiologa
Los pacientes tienen una predisposicin gentica a la enfermedad sobre la
que acta un componente ambiental.
Hay varios genes implicados, hay mayor riesgo en hermanos y en mellizos.
Los nios cuya madre tiene diabetes tipo I tienen 3% de riesgo de desarrollar
la enfermedad, mientras que los que tienen al padre enfermo tienen 6% de
riesgo, si ambos padres padecen la enfermedad el riesgo es del 30%.
Entre 90 al 95% de los nios con diabetes tipo I tienen HLA DR3 DQB1*0201
o el HLA DR4 DQB1+0302 o ambos.
Los factores ambientales que influyen en su aparicin son: sobre todo las
infecciones virales (enterovirus, parotiditis, rubeola, Cocksakie B4), exposicin
a sustancias qumicas, exposicin a la leche de vaca en los primeros tres
meses de vida, y activacin de las citoquinas.
En la diabetes tipo I se produce una insulinitis con infiltrado inflamatorio que
destruye a las clulas beta del islote de Langerhans. Se requiere la
destruccin del 90% de las clulas para que aparezca la enfermedad. Se cree
que la infeccin viral estimulara la produccin de anticuerpos contra las
protenas virales y estos anticuerpos reaccionaran en forma cruzada contra la
clula beta del islote.
Aproximadamente el 85% de los pacientes tienen anticuerpos contra el islote
pancretico circulantes, y suelen tener adems anticuerpos contra la insulina.
El anticuerpo ms encontrado est dirigido contra la decarboxilasa del cido
glutmico, una enzima encontrada en el interior de la clula beta.
Los pacientes con tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves y
enfermedad de Addison tienen mayor prevalencia de diabetes tipo I. Los
pacientes con diabetes tipo I tienen cierta disfuncin de la produccin
enzimtica del pncreas excrino asociada.

Manifestaciones clinicas

16

Al comienzo, el paciente se presenta con poliuria, polidipsia, polifagia con

prdida de peso. Es comn que tengan cansancio fcil, nuseas, y visin
borrosa. A veces la enfermedad debuta con una cetoacidosis diabtica.
El diagnstico se confirma con:
1- Una glucemia en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl
2- Una glucemia a las dos horas mayor o igual a 200 mg/dl durante
una prueba de tolerancia oral a la glucosa con 75 g de glucosa.
3- Una glucosa al azar mayor o igual a 200 mg/dl con sntomas
clsicos de hiperglucemia.
La enfermedad tiene alta morbilidad y es causa de muerte precoz. Ms del
60% de los pacientes desarrollan complicaciones serias como ceguera,
amputaciones, insuficiencia renal crnica. El pronstico depende de la
capacidad, motivacin, educacin, e inteligencia del paciente para controlar
estrechamente sus glucemias elevadas.
Tienen mayor riesgo de hipercolesterolemia con predisposicin a infarto
agudo de miocardio, accidente cerebrovascular isqumico y enfermedad
arterial perifrica.
Tienen mayor frecuencia de neuropata perifrica y autonmica.
La falla renal crnica aparece en 2,2 % de los casos luego de 20 aos de
evolucin y de 8% luego de 30 aos de evolucin.
Son causas de muerte aguda las hipoglucemias y la cetoacidosis diabtica.
Tienen un mayor riesgo para sufrir infecciones.
Hay una microangiopata diabtica con aterosclerosis precoz con lesiones
isqumicas renales, retinianas, cerebrales y de los nervios perifricos.
Es fundamental el control de las glucemias, la hemoglobina glicosilada, los
niveles de colesterol y triglicridos, el control de la hipertensin y evitar el
sobrepeso. Se deber controlar los niveles de vitamina D ya que su
disminucin contribuye a la aparicin de calcificacin de las arterias
coronarias.

Manejo y tratamiento
El paciente debe monitorear sus niveles de glucosa por la maana, por la
noche y antes de cada comida. Se usan para ello monitores que requieren
que el paciente se pinche el dedo y vierta una gota de sangre en una tirilla
reactiva que es leda luego por el dispositivo.
Se han diseado monitores continuos de glucosa de tiempo real con sensores
subcutneos que miden los niveles intersticiales de glucosa cada un minuto a
cinco minutos, con una alarma que suena si la glucosa est elevada o muy
disminuida.
Los pacientes requieren la administracin diaria de insulina para sobrevivir
Se usa una insulina de accin prolongada (glargina o detemir) o de accin
intermedia (NPH) en una sola aplicacin diaria matinal. En 20% de los casos
puede ser necesaria una segunda aplicacin nocturna.
Antes de cada comida se administra una insulina de accin rpida (lispro,
aspart o glulisina) o una insulina regular de accin corta (insulina corriente)
Se puede tambin optar por el uso de una bomba de infusin continua
subcutnea de insulina, que utiliza insulina corriente, y permite administrar
bolos adicionales antes de las comidas.
El paciente debe efectuar actividad fsica en forma regular
Se confeccionar un plan dietario
Se efectuar con un control estricto de la hipercolesterolemia
Es fundamental la educacin del paciente y su familia.

17

CAPITULO 5
DIABETES TIPO 2
La Diabetes Mellitus de tipo 2 es un grupo heterogneo de trastornos que se
suelen caracterizar por grados variables de resistencia a la insulina, trastorno
de la secrecin de sta y aumento de los niveles circulantes de glucemia.
La prevalencia es semejante en ambos sexos dentro de la mayor parte de los
grupos de edad, pero es ligeramente ms elevada en los varones mayores de
60 aos. Entre los pacientes con diabetes tipo II el 40% tienen al menos un
progenitor que ha sufrido previamente la enfermedad.
Esta enfermedad, posee un fuerte componente gentico. Aunque todava no
se han identificado los genes principales que predisponen a este trastorno,
est claro que se trata de una enfermedad polignica y multifactorial. De esta
manera, la enfermedad se desarrolla cuando un estilo de vida implique una
excesiva ingesta de caloras, gasto calrico insuficiente, y obesidad, todo esto
en un genotipo susceptible.
FISIOPATOLOGIA
Hay dos elementos a tener en cuenta en su fisiopatologa: 1) la resistencia
perifrica a la accin de la insulina 2) una produccin de insulina disminuida
con respecto a las necesidades metablicas. Aunque persisten las
controversias en cuanto al defecto primario, en su mayor parte los estudios se
inclinan a favor de que la resistencia a la insulina precede a los defectos de
su secrecin, y que la diabetes se desarrolla slo si se torna inadecuada la
secrecin de la misma.
RESISTENCIA A LA INSULINA
La resistencia a la insulina se debera en parte a factores genticos y precede
a la aparicin de la hiperglucemia. Estos pacientes tendran un aumento del
contenido intracelular de lpidos, lo que sugiere la existencia de un defecto de
la funcin mitocondrial.
La resistencia a la insulina adems esta relacionada con la obesidad y con la
liberacin de toda una serie de mediadores a partir del tejido adiposo. En los
obesos habra una accin anormal de la kinasa JNK que podra ser un
mediador importante de la relacin entre diabetes y obesidad.
El tejido adiposo de los obesos presenta signos de inflamacin crnica
incrementada lo que se expresa con niveles elevados de protena C reactiva,
IL-6, inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1, TNF alfa y leucocitosis.
En el tejido adiposo los mediadores ms importantes del proceso seran:
1- Leptina: la deficiencia en leptina y la resistencia a la accin de la leptina
se relacionan con la diabetes tipo II. La leptina tendra ciertas funciones
sobre el pncreas regulando la masa y la funcin de la clula .
2- Adiponectina: su deficiencia podra inducir hiperinsulinemia y resistencia
aumentada a la accin de la insulina. Hay un fenmeno de down
regulation de la adiponectina en el tejido adiposo en los pacientes obesos.
3- TNF alfa: el incremento de su produccin en el tejido adiposo podra jugar
un rol en la resistencia perifrica a la accin de la insulina.
4- Quimoquina CXCL5: esta sustancia se expresa en altos niveles en los
macrfagos del tejido adiposo. Cuando se une a su receptor en el
msculo disminuye la captacin de glucosa mediada por la insulina. Sus
niveles plasmticos estn aumentados en los obesos.

18

5- Inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1: es un inhibidor de la

fibrinolisis, sus niveles plasmticos elevados se correlacionan con mayor
riesgo de diabetes tipo II.
6- Resistina: es fabricada por el tejido adiposo, disminuye la captacin de la
glucosa mediada por la insulina en el tejido adiposo.
7- Proteina ligadora del retinal tipo 4: sus niveles elevados ocurren en los
pacientes con resistencia a la accin de la insulina en msculo y en
hgado.
TRASTORNO EN LA SECRECIN DE INSULINA
La secrecin de insulina a cargo de la clula requiere que la glucosa sea
transportada al interior de dicha clula. Para ello hay un transportador llamado
GLUT 2 que puede ser defectuoso por razones genticas pero que tambin
podra daarse por las dietas ricas en grasas.
Los diabticos tipo II obesos tienen incrementada la produccin de proinsulina en relacin a la insulina lo que explicara la existencia de cierta
disfuncin de la clula .
Los pacientes con diabetes tipo II tienen en el pncreas una concentracin
aumentada de amilina, ello provocara una cierta inhibicin de la secrecin de
insulina.
Los niveles circulantes elevados de cidos grasos libres inhiben la secrecin
de insulina y podran jugar un rol en la patogenia de la enfermedad.
La interleucina 1 es una citoquina que disminuye la liberacin de insulina y su
sntesis est aumentada en la propia clula en condiciones de glucemia
elevada crnica.
La protena desacoplante tipo 2 se encuentra elevada en el propio islote en
pacientes obesos y en diabticos tipo II siendo un inhibidor de la liberacin de
insulina.
OTROS FACTORES
Obestatina: es una sustancia fabricada en el estmago, a partir del gen que
fabrica el GHrelin. Sus niveles circulantes estn disminuidos en diabticos
tipo II y en obesos.
Se ha postulado que el bajo peso al nacer podra estar relacionado con el
desarrollo ulterior de diabetes tipo II.
El alto peso al nacer conlleva un riesgo incrementado de desarrollar diabetes
tipo II. La exposicin prenatal a hiperglucemia materna incrementa el riesgo
de desarrollar diabetes tipo II.
La prematurez aumenta el riesgo de sufrir diabetes tipo II y otras
enfermedades del adulto relacionadas con aumento de la resistencia a la
insulina.
Se considera que el metabolismo de aminocidos puede desempear un
papel clave temprano en el desarrollo de la diabetes tipo 2. Altas
concentraciones plasmticas de 3 aminocidos (isoleucina, fenilalanina y
tirosina), en ayunas, fueron encontradas hasta 12 aos antes del inicio de la
diabetes.
Depresin: se cree que la depresin es un importante factor de riesgo para
desarrollar diabetes tipo 2. El uso de antidepresivos, por si solo, puede
aumentar riesgo de diabetes, posiblemente por alterar la homeostasis de la
glucosa o promover el aumento de peso. A su vez, la diabetes tipo 2 ha sido
identificada como un factor de riesgo para el desarrollo de depresin.
Esquizofrenia: se ha relacionado, esta patologa con un mayor riesgo para la
diabetes tipo 2. Una sealizacin disfuncional, que involucra a la protena
quinasa B, es un mecanismo posible para la esquizofrenia; por otra parte,

19

defectos adquiridos de esta protena, se asocian con una regulacin

deteriorada de la glucosa en la sangre. Adems, el uso de antipsicticos de
segunda generacin est asociado con un mayor riesgo de diabetes tipo 2.
FACTORES DE RIESGO:
Edad mayor de 45 aos.
1. Peso superior al 120% del peso deseable
2. Historia de la familia de diabetes tipo 2, en un familiar de primer grado
3. Intolerancia a la glucosa.
4. Hipertensin (> 140/90 mm Hg) o dislipemia (HDL colesterol nivel < 40
mg / dL o triglicridos nivel > 150 mg/dL)
5. Historia de diabetes gestacional, o nacimiento de un nio, con un peso
superior a 4 kilogramos.

MANIFESTACIONES CLINICAS
Estos pacientes suelen estar asintomticos en el momento en que se efecta
el diagnstico a partir del hallazgo de cifras elevadas de glucemia en ayunas.
A veces, pueden presentar sintomatologa por las complicaciones diabticas
como por ejemplo parestesias, hormigueos y sensacin de electricidad por la
polineuropata diabtica.
DIAGNSTICO
Los Criterios Diagnsticos de la Asociacin Americana de Diabetes (ADA)
incluyen:
1. Sntomas de diabetes ms concentracin de glucosa sangunea al azar
mayor de 200 mg/100 ml
2. Glucosa plasmtica en ayunas mayor de 126 mg/100 ml
3. En una prueba de tolerancia oral a la glucosa, a las dos horas de la ingesta
de la sobrecarga de glucosa niveles de glucemia mayores de 200 mg

COMPLICACIONES
Las complicaciones crnicas pueden dividirse en vasculares y no vasculares.
A su vez, las complicaciones vasculares se subdividen en microangiopata
(retinopata, neuropata y nefropata) y macroangiopata (cardiopata
isqumica, enfermedad vascular perifrica y enfermedad cerebrovascular).
Las complicaciones no vasculares comprenden problemas como
gastroparesia, disfuncin sexual y afecciones de la piel.
El desgaste de los telmeros puede ser un marcador asociado con la
presencia y el nmero de complicaciones de la diabetes. Algunos autores lo
consideran una causa y otros una consecuencia de la diabetes.
El riesgo de complicaciones crnicas aumenta con la duracin de la
hiperglucemia, siendo mayor cuando el paciente tiene ms de 10 aos de
evolucin de su enfermedad. Como la Diabetes Mellitus de tipo 2 puede tener
un perodo prolongado de hiperglucemia asintomtica, muchos individuos con
esta enfermedad de tipo 2 presentan complicaciones en el momento del
diagnstico.
Las complicaciones microangiopticas son el resultado de la hiperglucemia
crnica. La reduccin de la hiperglucemia crnica evita o reduce la
retinopata, neuropata y nefropata.

20

Son menos concluyentes las pruebas de que la hiperglucemia crnica sea un

factor causal en el desarrollo de complicaciones macrovasculares. Sin
embargo, los casos de arteriopata coronaria y la mortalidad son dos a cuatro
veces mayores en los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2. Estos
acontecimientos estn correlacionados con las concentraciones plasmticas
de glucosa en ayunas y posprandiales al igual que con la hemoglobina A1C.
Otros factores (dislipidemia e hipertensin) desempean tambin funciones
importantes en las complicaciones macrovasculares.
El riesgo de enfermedad cardiaca coronaria es 4.2 veces mayor en los
pacientes con diabetes que en las personas sin diabetes. La enfermedad
cardiovascular es la principal causa de mortalidad en pacientes con diabetes
mellitus tipo 2. Aproximadamente dos tercios de las personas con diabetes
mueren de enfermedades del corazn o un derrame cerebral. Un mayor
riesgo cardiovascular parece comenzar antes del desarrollo de hiperglucemia
franca, presumiblemente debido a los efectos de la resistencia a la insulina.
Los pacientes con diabetes tienen un desafo permanente para alcanzar y
mantener los niveles de glucosa en la sangre lo ms cerca posible del rango
de referencia posible. Con el control glucmico adecuado, el riesgo de
complicaciones
microvasculares
y
neuroptico
se
reduce
marcadamente. Adems, si la hipertensin y la hiperlipidemia son tratados
agresivamente, el riesgo de complicaciones macrovasculares disminuye
tambin.
TRATAMIENTO Y TECNICAS DE CONTROL
Si el paciente con diabetes tipo II no puede ser controlado con dieta
hipohidrocarbonada e hipocalrica y con aumento del ejercicio fsico, luego de
6 meses de intentar dicho tratamiento es hora de iniciar el tratamiento
medicamentoso con hipoglucemiantes orales.
Dicho tratamiento puede comenzar con sulfonilureas, con metformina o con
glitazonas.
Si el paciente no puede llegar a cifras de control aceptables puede ser
necesario recurrir a la combinacin de las drogas, utilizndose como
combinaciones sulfonilureas con glitazonas o sulfonilureas con metformina.
El objetivo del tratamiento es mantener glucemias en ayunas menores de 125
mg%. Puede utilizarse a la hemoglobina glicosilada para controlar si se
cumple el tratamiento. Sus niveles deben ser menores al 7% si el paciente
est bien controlado.
Una de las grandes dificultades del tratamiento del paciente diabtico tipo II
es la presencia de hiperglucemias postprandiales que persisten elevadas
durante varias horas y explicaran la progresin de las lesiones blanco de las
diabetes a nivel vascular, neurolgico, ocular o renal an en pacientes con
buen control diabtico en ayunas.
Para mejorar el control de las glucemias postprandiales puede recurrirse a los
inhibidores de las disacaridasas, o drogas relacionadas con el GLP-1
En los ltimos aos se han comenzado a usar regmenes combinados de
insulina con hipoglucemiantes orales tipo metformina o glitazonas. El objetivo
es lograr un mejor control de los niveles de glucemia con la insulina y
disminuir la resistencia perifrica con la metformina o con las glitazonas. Ha
sido muy util la combinacin con insulinas de accin corta de nueva

21

generacin (lispro o aspart) antes de las comidas con metformina o glitazonas

para reducir la resistencia perifrica a la insulina.
En pacientes de muy difcil control a veces puede ser necesario recurrir
exclusivamente a la insulina, utilizndose una insulina de accin intermedia
junto con insulina corriente para manejar los picos postprandiales de glucosa.
De acuerdo a las recomendaciones para el tratamiento de la diabetes mellitus
tipo 2, de la Asociacin Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) y
TRATAMIENTO
la Asociacin Americana de Diabetes (ADA), existen 7 puntos clave en el
tratamiento de la diabetes:
1. Objetivos glucmicos individualizados y terapias hipoglucemiantes
2. La dieta, el ejercicio y la educacin como la base del programa de
tratamiento
3. El uso de la metformina como el frmaco de primera lnea ptima menos
que est contraindicado
4. Despus de metformina, el uso de 1 o 2 agentes orales o inyectables
adicionales, con el objetivo de minimizar los efectos adversos si es
posible
5. En ltima instancia, la terapia con insulina sola o con otros agentes si es
necesario para mantener el control de glucosa en sangre
6. Siempre que sea posible, todas las decisiones de tratamiento deben
implicar al paciente, con un enfoque en las preferencias del paciente,
necesidades y valores
7. Un aspecto importante en la reduccin integral del riesgo cardiovascular
Los enfoques de la prevencin de complicaciones de la diabetes
incluyen los siguientes:
1. Dosaje de HbA1c cada 3-6 meses
2. Anualmente exmenes oculares
3. Controles anuales de la microalbuminuria
4. Exmenes del pie en cada visita
5. Tratamiento de la tensin arterial.
6. El tratamiento con estatinas para reducir el colesterol de las
lipoprotenas de baja densidad
ELECCIN DEL AGENTE HIPOGLUCEMIANTE INICIAL
El valor de hiperglucemia influye en la decisin del tratamiento inicial. Si se
supone que se ha logrado un beneficio mximo con la terapia nutricional y
con el aumento de la actividad fsica, los pacientes con hiperglucemia leve a
moderada (200 a 250 mg/100 ml) suelen reaccionar bien a un solo agente
hipoglucemiante oral.

22

Quienes experimentan hiperglucemia ms grave [glucosa plasmtica en

ayunas >13.9 mmol/L (250 mg/100 ml)] pueden reaccionar de manera parcial,
pero es poco probable que logren la normoglucemia con monoterapia oral.
Puede aplicarse un criterio escalonado que consiste en empezar con un solo
agente y aadir otro para lograr la glucemia deseada.
Se puede utilizar insulina como agente teraputico inicial en los individuos
que experimentan hiperglucemia grave de 250 a 300 mg/100 ml). Este
criterio se basa en la suposicin de que el control ms rpido de la glucemia
reducir la "toxicidad de la glucosa" para las clulas insulares, mejorar la
secrecin de insulina endgena y posiblemente permitir que los agentes
hipoglucemiantes orales sean ms eficaces. Si sucede as, podr
interrumpirse la administracin de insulina.
Secretagogos de insulina, biguanidas, inhibidores de la glucosidasa alfa,
tiazolidinadionas e insulina estn aprobados como monoterapia de la diabetes
de tipo 2. Aunque cada grupo de antidiabticos orales tiene ventajas y
desventajas peculiares, son vlidas ciertas generalizaciones: 1) los
secretagogos de insulina, biguanidas y tiazolidinadionas mejoran el control de
la glucemia en un grado similar (reduccin de la A1C de 1 a 2%) y son ms
eficaces que los inhibidores de la glucosidasa alfa; 2) suponiendo un grado
similar de mejora de la glucemia, no se ha demostrado que un grupo de
frmacos concreto tenga ventajas, y cualquier tratamiento que mejore el
control de la glucemia es beneficioso; 3) los segretagogos de insulina y los
inhibidores de la glucosidasa alfa comienzan a disminuir la glucemia de
inmediato, mientras que los efectos hipoglucemiantes de biguanidas y
tiazolidinadionas se retrasan varias semanas o meses; 4) no todos los
frmacos son eficaces en los pacientes con diabetes de tipo 2 (fracaso
primario); 5) biguanidas, inhibidores de la glucosidasa alfa y tiazolidinadionas
no provocan hipoglucemia directamente, y 6) la mayora de los pacientes
terminarn por necesitar ms de un grupo de antidiabticos orales, lo que
refleja la naturaleza progresiva de la diabetes de tipo 2.
La experiencia clnica acumulada con sulfonilureas y metformina es
considerable, porque han estado disponibles durante varios decenios. Se
supone que los inhibidores de la glucosidasa alfa y las tiazolidinadionas, que
son grupos ms recientes de antidiabticos orales, reducirn las
complicaciones relacionadas con la diabetes mejorando el control glucmico,
pero no se dispone de datos a largo plazo. Las tiazolidinadionas son
atractivas desde el punto de vista terico porque afrontan una anomala
fundamental de la diabetes de tipo 2, la resistencia a la insulina. Sin embargo,
en la actualidad son ms costosas que los otros tipos de antidiabticos y
requieren vigilancia de la funcin heptica.
Un algoritmo razonable de tratamiento inicial propone una sulfonilurea o la
metformina como rgimen inicial por su eficacia, su perfil conocido de efectos
secundarios y su coste relativamente bajo. La metformina tiene las ventajas
de promover una ligera prdida de peso, disminuir los valores de insulina,
mejorar el perfil lipdico y poseer una tasa menor de fracaso secundario. La
metformina es el frmaco inicial preferido por muchos mdicos para tratar al
diabtico obeso del tipo 2. Sin embargo, no se observan diferencias en la tasa
de reaccin o el grado de control de la glucemia cuando se compara la
metformina con las sulfonilureas en estudios clnicos prospectivos de
distribucin al azar. Con base en los resultados de la SMBG y las mediciones
de la hemoglobina A1C, la dosis de sulfonilurea o metformina debe
incrementarse hasta que se logre el valor deseado de glucemia. Las
tiazolidinadionas son agentes iniciales alternativos, pero mucho ms
costosos; los inhibidores de la glucosidasa alfa son los agentes menos
potentes, y no se consideran recomendables para monoterapia.

23

Alrededor de una tercera parte de los individuos satisfarn el valor deseado

de glucemia despus de recibir una sulfonilurea o metformina en
monoterapia. Cerca de 25% de los diabticos no reaccionarn a estas dos
clases de frmacos; si sucede as, deber interrumpirse la administracin de
los agentes mencionados. Algunos pacientes reaccionan a un agente, pero no
a otro. Los individuos restantes tratados con sulfonilureas o metformina solas
presentarn alguna mejora del control de su glucemia pero no alcanzarn el
valor deseado de sta, por lo que debern considerarse candidatos al
tratamiento combinado.
TRATAMIENTO COMBINADO CON ANTIDIABTICOS
En la diabetes de tipo 2 resultan eficaces varias combinaciones de frmacos,
y su dosificacin es la misma que cuando se emplean por separado. Como
los mecanismos de accin del primer y segundo frmacos son diferentes, su
efecto suele ser aditivo. Son pautas de uso frecuente: 1) un secretagogo de
insulina con metformina o tiazolidinadiona, 2) sulfonilurea con un inhibidor de
la glucosidasa alfa y 3) insulina con metformina o una tiazolidinadiona.
Tambin es eficaz y complementaria la combinacin de metformina y una
tiazolidinadiona. Si no se logra un control adecuado con dos antidiabticos
orales, se puede aadir, insulina.
Una vez que la diabetes de tipo 2 entra en la fase de dficit relativo de
insulina (como se ve en la diabetes de larga evolucin), se hace necesaria la
insulina, lo que viene anunciado por un control glucmico inadecuado con uno
o dos antidiabticos orales. La insulina se puede emplear combinada con
cualquiera de los antidiabticos orales en los pacientes que no consiguen
alcanzar su objetivo de glucemia. Por ejemplo, una dosis nica de insulina de
accin intermedia o prolongada en el momento de acostarse resulta eficaz
combinada con metformina. A medida que fracasa ms la produccin de
insulina endgena, son necesarias pautas de mltiples inyecciones de
insulina de accin intermedia y rpida para controlar las oscilaciones de la
glucemia posprandial. Estas pautas combinadas son idnticas a las
combinaciones de insulina intermedia, prolongada y rpida tratadas en la
diabetes de tipo 1. Como la hiperglucemia de la diabetes de tipo 2 tiende a
ser ms "estable", se pueden realizar incrementos de 10% cada dos o tres
das empleando los resultados de la autovigilancia. La dosis diaria de insulina
requerida puede llegar a ser elevada (1 a 2 U/kg/da) a medida que fracasa la
produccin de insulina endgena y persiste la resistencia a la insulina. En los
pacientes que requieren ms de 1 U/kg/da de insulina de accin intermedia
se debe considerar el tratamiento combinado con metformina o una
tiazolidinadiona. La adicin de una tiazolidinadiona puede disminuir las
necesidades de insulina en algunos individuos con diabetes de tipo 2,
manteniendo o incluso mejorando el control de la glucemia.
En diabticos de tipo 2 que no logran un control glucmico ptimo y que son
capaces de realizarlo, el tratamiento intensivo de la diabetes constituye una
opcin teraputica.
INSULINOTERAPIA EN LA DIABETES DE TIPO 2
Se debe considerar la insulina como tratamiento inicial en la diabetes de tipo
2, sobre todo en sujetos delgados o en los que han sufrido una prdida de
peso intensa, en personas con nefropata o hepatopata de base, que impiden
el empleo de antidiabticos orales, y en las personas hospitalizadas por
enfermedad aguda. La insulinoterapia termina siendo necesaria en un
porcentaje sustancial de diabticos de tipo 2 por la naturaleza progresiva del
trastorno y el dficit relativo de insulina que se desarrolla en los diabticos de
larga evolucin.

24

Como prosigue la secrecin endgena de insulina y sta puede ofrecer an

cierta cobertura de la ingesta calrica durante las comidas, la administracin
de insulina exgena suele iniciarse con una dosis nica de preparados
insulnicos de accin intermedia o de accin prolongada (0.3 a 0.4 U/kg/da)
administrados antes del desayuno (insulinas NPH, lenta o ultralenta) o
inmediatamente antes de acostarse (insulinas NPH, lenta, ultralenta o
glargina).
Como la hiperglucemia en ayunas y la produccin heptica incrementada de
glucosa son aspectos prominentes de los diabticos de tipo 2, en los estudios
clnicos la insulina administrada a la hora de dormir ha tenido ms eficacia
que la dosis matutina nica. Algunos mdicos prefieren una dosis inicial fija
relativamente baja de insulina de accin intermedia (unas 15 a 20 U por la
maana y 5 a 10 U al acostarse) para evitar la hipoglucemia. A continuacin
podr ajustarse la posologa de la insulina en incrementos de 10% con base
en los resultados de las valoraciones de glucosa realizadas por el propio
paciente. Puede emplearse la insulina intermedia tanto matutina como de la
hora de dormir en combinacin con agentes orales reductores de la glucosa
(biguanidas, inhibidores de la glucosidasa alfa o tiazolidinadionas).

CAPITULO
DAO TISULAR EN LA DIABETES MELLITUS
Se ha demostrado ampliamente que la hiperglucemia tanto intra como
extracelular genera una mayor produccin de radicales libres, principalmente
el radical superxido y que ello incrementa el dao por stress oxidativo.
El stress oxidativo est involucrado en la apoptosis de las clulas beta del
pncreas y en la resistencia a la insulina que se observan en la diabetes tipo
II. Los radicales libres de oxgeno ocasionan dao tisular por oxidacin de
lpidos, protenas e induciendo cortes en la cadena de ADN.
La produccin excesiva de radicales de oxgeno inhibe a la gliceraldehido 3
fosfato deshidrogenasa. Ello provoca la elevacin de los niveles de
gliceraldehido 3 fosfato, que al acumularse activa cuatro mecanismo de dao
tisular tpicos de la diabetes 1) glucosilacin de protenas 2) formacin de
productos finales de la glucosilacin avanzada 3) activacin de las vias del
sorbitol 4) activacin de la vas de las hexosaminas y de la proteina cinasa C

VIA DEL SORBITOL

Cuando la glucosa aumenta la enzima aldosa reductasa se encarga de
reducirla a sorbitol, y este es oxidado a fructosa por la sorbitol
deshidrogenasa. El sorbitol, y la fructosa, junto con la disminucin del NADP y
el incremento del NADPH son molculas implicadas en el desarrollo de las
complicaciones de la diabetes. El sorbitol ocasiona edema celular y axonal lo
que provoca neuropata, con aumento de la presin osmtica intracelular y
bloqueo de la actividad de la ATPasa Na/K en las fibras nerviosas.
La entrada de fructosa a la va glucoltica como fructosa 1-P genera
gliceraldehido 3 fosfato y dihidroxiacetona fosfato que tienen capacidad de
glucosilar protenas y generan radicales libres de oxgeno con mayor stress
oxidativo.
Las variaciones del NADP y del NADPH alteran a otras enzimas como la
glutatin reductasa y la xido nitrico sintasa. Por otro lado el NADPH es un
factor importante contra el dao ocasionado por el stress oxidativo.

25

GLICOLIZACIN DE PROTENAS
La glicolizacin de las protenas resulta de la formacin de un enlace
covalente entre la glucosa y el grupo -amino de la lisina de las protenas
plasmticas y tisulares o el grupo -amino terminal de la cadena polipeptdica.
El nivel de la glicosilacin depende de la concentracin de la glucemia y del
tiempo de vida media de la protena. Al modificar la estructura de la protena,
se modifican sus propiedades fisicoqumicas y sus funciones biolgicas. Se
glucosilan la albmina, la hemoglobina, las apolipoprotenas, el colgeno, el
fibringeno, las inmunoglobulinas. En presencia de metales como el Cu++ y el
Fe++ las protenas glucosiladas pueden ceder un electrn al oxgeno
molecular y producir radicales libres de oxgeno.
Cuando se glucosilan protenas de larga vida como el colgeno se forman
compuestos ms estables llamados productos de glucosilacin avanzada que
provocan cambios en la permeabilidad de las membranas basales siendo un
factor muy importante en el desarrollo de la retinopata y nefropata diabtica.
Se generan a partir de las protenas glicosiladas metabolitos txicos como el
metilglioxal.

VIAS DE LAS HEXOSAMINAS

El exceso de glucemia produce niveles aumentados de uridina bifosfato Nacetil glucosamina que afecta a los factores de transcripcin gnicos, sobre
todo al gen del factor de crecimiento transformante beta y al gen del inhibidor
del activador del plasmingeno lo que provoca oclusin capilar y vascular
respectivamente.

VIA DE LA PROTEINA CINASA C

Esta protena en estado de hiperglucemia aumenta su actividad en las celulas
endoteliales de la retina y del rin debido a un incremento del diacilglicerol.
Su aumento produce disminucin del xido ntrico y aumento de la endotelina
1 provocando alteraciones del flujo sanguneo.
Cuando esta aumentad la protena quinasa C tipo Beta se estimula a la
fosfolipasa A2 con lo que aumenta la produccin de tromboxanos que
modifican la permeabilidad endotelaial y la respuesta a la angiotensina II del
msculo liso vascular. Ello sera importante en el desarrollo de la retinopata y
de la nefropata diabtica. Origina tambin un aumento de las prostaglandinas
renales que son vasodilatadores y responsables de la hiperfiltracin
glomerular propia de la diabetes.

CAPITULO 6
NEUROPATIA DIABETICA PERIFERICA
La neuropata clnica y subclnica ocurre en el 10% de los diabticos y se cree
que el 50% de los pacientes diabticos eventualmente pueden desarrollarla.
La neuropata condiciona la presentacin de las complicaciones del pie
diabtico con infecciones que terminan en amputaciones.
Fisopatolgicamente se produce por la acumulacin en las fibras nerviosas de
sorbitol y fructosa debido a la hiperglucemia, ello reduce la concentracin de
mioinositol en los nervios, con disminucin de la actividad de las ATPasas
Na+-K+ dependientes, dificultad para el transporte axonal de
neurotransmisores, y dao estructural a las fibras nerviosas lo que afecta la

26

propagacin normal del potencial de accin. La glicolizacin excesiva podria

afectar adems la integridad neuronal y el transporte axonal.
La presentacin clnica puede ser:
1- Polineuropata simtrica distal
2- Poliradiculopatas de las races nerviosas dorsales o lumbares
3- Compromiso aislado de pares craneanos III, IV, VI o VII
4- Compromiso aislado de nervios perifricos sobre todo el mediano
5- Mononeuritis mltiple
6- Neuropata perifrica + poliradiculopata.
La amioatrofia diabtica es una plexopata lumbosacra que afecta a las
races nerviosas lumbosacras y a los nervios perifricos. La causa sera la
lesin neural isqumica. Se presentan com dolor agudo, asimtrico con
debilidad en el muslo, y con prdida de peso y falla autonmica asociada.
La progresin dura meses y puede haber una recuperacin parcial, pero
luego de un tiempo puede ocurrir el compromiso contralateral. Se confirma
con electromiograma y no tiene tratamiento efectivo.
La polineuropata dorsal presenta una banda de dolor torcico o abdominal
La neuropata perifrica + poliradiculopata es un cuadro severo con intensa
prdida de peso y depresin que puede llevar a la caquexia, suele mejorar
luego de uno a dos aos, pero pueden quedar secuelas neurolgicas.
El compromiso del nervio mediano a la altura de la mueca es frecuente, se
ha descrito tambin compromiso del nervio cubital y peroneo.

Manifestaciones clnicas de la neuropata

Se presenta como una polineuropata asensorial simtrica que afecta las
extremidades inferiores y superiores distales, un 10 al 18% de los pacientes
ya tienen lesiones neurales cuando se diagnostica su enfermedad diabtica.
Produce anestesia en bota y en guante con prdida de la sensibilidad
trmica. A veces hay debilidad muscular asociada.
Los signos ms precoces son:
1- La prdida de la sensacin vibratoria y alteraciones en la propiocepcin
2- Compromiso del dolor, temperatura y tacto en los miembros afectados
3- Disminuci{on o abolicin de los reflejos aquilianos y patelares
4- Parestesias, disestesias en manos y pies, sensacin quemante
5- Dolor lancinante que empeora por la noche
Las manifestaciones clnicas son ms severas en: diabticos de larga data,
hipertensos, fumadores, con dislipidemias, de edad avanzada con mal control
de su diabetes, alcohlicos, con fenotipo HLA DR3/4 y de alta talla.

Metodologa de estudio
Se confirma mediante al realizacin de un electromiograma con medicin de
la velocidad de conduccin nerviosa que estar enlentecida.

Complicaciones de la neuropata perifrica

1234-

Artropata de Charcot
Ulceraciones en pis con infeccin de la piel con osteomielitis
Amputaciones
Flexion crnica metatarso falngica con pie en garra lo que predispone a
la aparicin de ulceraciones

Tratamiento

27

1- Optimizar el control de la glucemia, tanto para su prevencin como para

lograr su mejora.
2- Cuidado diario del pi diabtico
3- Manejo del dolor: el dolor suele ser limitado, ya que al ao suele
atenuarse y luego desaparecer, muchas veces por destruccin final de las
fibras nerviosas. En su tratamiento puede usarse:
--- Amitriptilina 10 a 50 mg por da o duloxetina 20 a 60 mg por da o
venlafaxina 150 mg por da
--- Pregabalina 150 a 300 mg por da
--- Gabapentin 300 a 600 mg por da
--- Acido valproico 500 a 1000 mg por da
--- Crema tpica con capsaicina
--- Acido alfa lipoico es un potente antioxidante 600 mg por da
--- Tramadol en gotas para alivio del dolor.

CAPITULO 7
NEUROPATIA DIABETICA AUTONOMICA
NEUROPATIA AUTONOMICA CARDIOVASCULAR
Clinicamente se puede presentar con:
1- Taquicardia en reposo con intolerancia al ejercicio: se produce por mala
modulacin simptica, no disminuye la frecuencia cardaca al efectuar
maniobras parasimpticos como la maniobra de Valsalva o al respirar
hondo y profundo. Tienen mayor tendencia a las arritmias nocturnas, 16%
pueden tener prolongacin del QT.
2- Frecuencia cardaca fija: indica denervacin autonmica cardaca, la
frecuencia est fija en 80 a 90 por minuto, se asocia a infarto silente y a
muerte sbita.
3- Hipotensin ortosttica: se produce por una combinacin de denervacin
central y perifrica simptica. Hay un fracaso en la vasoconstriccin
esplcnica y perifrica al ponerse de pie. Tienen sncopes y puede ser
invalidante. A veces, tienen hipotensin ortosttica postprandial por una
compensacin simptica inadecuada ante la acumulacin de sangre en el
lecho esplcnico.
4- Sindrome de taquicardia postural
5- Hipertensin supina a la noche + hipotensin ortosttica diurna
6- Isquemia silente e infarto cardaca sin dolor
Se puede hacer la prueba de la variabilidad de la frecuencia cardaca ante la
respiracin profunda y la maniobra de Valsalva.
La hipotension ortosttica se puede tratar con:
--- fludrocortisona 0,1 a 0,4 mg por da
--- Midodrine
--- Pindolol
--- Octeotride 50 g 3 veces por da
--- Fluoxetina

DISFUNCIN AUTONOMICA VASCULAR PERIFRICA

La disfuncin autonmica vascular perifrica produce alteraciones en la
textura de la piel (piel seca), prurito, edemas perifricos, venas prominentes,

28

formacin de callos en miembros inferiores, prdida de uas, y prdida del

sudor en los pis. Pueden presentar calambres y parestesias. Puede
evolucionar a la artropata de Charcot y a las fracturas de los huesos del pie.
Se puede efectuar una prueba del sudor cuantitativa luego de estimulacin
neural.
Se la puede prevenir, descansando con los pies en alto, usando medias
elsticas, dosis bajas de diurticos y midodrine 10 mg 3 veces por da.

NEUROPATIA AUTONOMICA URINARIA Y GENITAL

Ocurre una disfuncin vesical con vejiga neurognica con denervacin
autonmica. Produce mayor incidencia de infecciones urinarias e
incontinencia urinaria con rebasamiento. El urlogo la confirma mediante
estudios urodinmicos.
A nivel sexual hay eyaculacin retrgrada, disfuncin erctil, dispareunia por
menor lubricacin vaginal

DISFUNCION AUTONOMICA PUPILAR

Hay anomalas en el tamao pupilar, lo que provoca un dficit de adaptacin
de la pupila sobre todo ante la oscuridad.

DISFUNCION AUTONOMICA DEL SUDOR

Hay anhidrosis distal con hiperhidrosis central, a veces en respuesta a
algunas comidas como el queso.

DISFUNCION AUTONOMICA DEL TUBO DIGESTIVO ALTO

El reflujo gastro-esofgico es ms comn en diabticos por la disminucin de
la presin del esfnter esofgico inerior, con disminucin del clearence del
esfago tubular. Se ha descrito una disminucin de la amplitud y de la
velocidad en las contracciones esofgicas.
El retraso en el vaciamiento gstrico afecta al 20 al 40% de los diabticos, al
hacer que la absorcin de nutrientes y de frmacos sea ms errtica dificulta
el control de la diabetes. Puede producir sntomas disppticos pero puede ser
asintomtica debido a la neuropata diabtica. Se ha descrito una
neurotransmisin neuroentrica anormal, dao en los nervios inhibitorios que
contienen xido ntrico, dao en las clulas intersticiales de Cajal que
cumplen funcin de marcapasos motores del estmago.
Se ha demostrado adems que la hiperglucemia relaja el estmago proximal
y suprime la frecuencia, propagacion y contraccin del antro, aumentando las
ondas de presin pilricas lo que retarda el vaciamiento gstrico
La velocidad del vaciamiento gstrico se correlaciona con la liberacin de los
pptidos intestinales como el GLP1 y el GIP. De esta manera, el vaciamiento
gstrico es una de los principales determinantes de los niveles postprandiales
de glucemia.
Los sintomas que sugieren su presencia son:
1- Saciedad precoz
2- Nuseas, vmitos
3- Distensin abdominal
4- Eruptos
5- Disconfort abdominal
29

6- Dificultoso control de las glucemias a pesar de los esfuerzos al respecto.

7- En la endoscopa, el hallazgo de comida en el estmago habiendo pasado
ms de doce horas de la ltima ingesta.
Se tendr en cuenta que el pramlintide y los analogos del GLP1 como el
exenatide retardan el vaciamiento gstrico.
Se puede evaluar el grado de la gastroparesia, midiendo la velocidad de
eliminacin de comidas marcadas con sustancias radiactivas.
La gastroparesia se puede tratar con drogas proquinticas o con eritromicina.

DISFUNCION AUTONOMICA DEL TUBO DIGESTIVO BAJO

Es comn la presencia de diarrea crnica acuosa y sin dolor que a veces
puede llegar a la incontinencia fecal en los pacientes diabticos de larga data.
A veces puede presentarse como crisis diarreicas que alternan con
deposiones normales o con constipacin. Su prevalencia oscila entre el 8 al
22 %.
Su fisiopatologa depende de:
1- Tratornos del sistema nervioso autonmico que afectan la motilidad del
intestino delgado y del colon. Hay una disminucin de la inervacin
inhibitoria intestinal
2- El trastorno de la motilidad se asocia a sobrecrecimiento bacteriano con
disminucin de la desconjugacin de los cidos biliares y malabsorcin de
las grasas.
3- La incontinencia fecal puede ocurrir por disfuncin del esfnter anorrectal.
La manometra anorrectal demuestra una disminucin de las sensaciones
anorrectales, con disminucin de las presiones de reposo esfinterianas. La
rectosigmoideoscopa revela el prolapso interno de la pared anterior del
recto al intentar defecar.
4- El uso de metformina es un factor de riesgo para la aparicin de diarrea
crnica e incontinencia
5- Por la neuropata autonmica se altera el transporte de agua a travs de
las mucosas y el fludo de iones.
6- Se deber descartar enfermedad celaca asociada a la diabetes tipo 1.
7- La ingesta de edulcorantes como sorbitol o polioles puede producir diarrea
crnica.
El tratamiento debe tener en cuenta:
1- Si hay sobrecrecimiento bacteriano: antibiticos
2- Loperamida 2 a 4 mg 4 veces por da
3- Codeina 30 mg 4 veces por da
4- Clonidina 0,6 mg tres veces por da
5- Octeotride 50 a 100 g cada noche, slo en casos muy intensos, ya que
tiene riesgo de producir hipoglucemia.
6- Suplementos de enzimas pancreticas
7- Dieta sin gluten
8- Reentrenamiento de la evacuacin para controlar la incontinencia.

CAPITULO 8
PATOLOGIA CARDIOVASCULAR EN LA DIABETES
Los pacientes diabticos tienen una incidencia aumentada de aterosclerosis
debido a la hiperlipidemia que suelen acompaar a la afeccin con
hipercolesterolemia con aumento del LDL colesterol, y aumento de los

30

triglicridos, y a la presencia concomitante de otros factores de riesgo

cardiovascular como la hipertensin arterial, obesidad y sedentarismo.
El compromiso coronario es muy frecuente en los diabticos, se calcula que
de 4 pacientes infartados, uno tiene diabetes. Estos pacienes pueden no
tener angor debido a la neuropata diabtica sensitiva, por lo cual a veces se
presentan con isquemia silente, con arritmias ventriculares con muerte sbita
o con disnea como equivalente anginoso.
Es conveniente efectuar periodicamente a estos pacientes diabticos
estudios de screening para cardiopata isqumica como ergometras,
eco-stress o centellogramas cardacos con talio o con tecnecio.
Los diabticos tienen adems mayor compromiso de aterosclerosis en vasos
que irrigan los miembros inferiores incluyendo a los vasos ilacos, femorales,
poplteos, tibial posterior y pedio. Se deben tomar todos los pulsos en los
pacientes diabticos y confirmar el compromiso vascular con ecodoppler.
Siempre se debe explorar en forma bilateral la presencia de soplos carotdeos
que alerten acerca de la posible oclusin aterosclertica de las cartidas. Los
ateromas pueden adems comprometer a la circulacin cerebral al producir
oclusin o ante la aparicin de accidentes de placa en ateromas localizados
en las cartidas o en la aorta que pueden general embolias a distancia.
Los pacientes diabticos tienen mayor incidencia de accidente
cerebrovascular isqumico y accidente isqumico transitorio.
Se ha comprobado que el control estricto de las glucemias y de la
hiperlipidemia protege contra la aparicin de de enfermedad cardiovascular
en la diabetes. En diabticos tipo 1 el uso de terapia intensiva con insulina
disminuye los riesgos de eventos cardiovasculares. El control de las
fluctuaciones postprandiales de la glucemia tiene un efecto protector.
En diabticos tipo II se ha establecido una correlacin directa entre la
hiperglucemia crnica y las altas tasas de enfermedad cardiovascular. Por
cada un punto que aumenta la hemoglobina glicosilada por encima de 7
aumenta el riesgo cardiovascular 1, 18.
En diabticos tipo II se ha demostrado que hay una disminucin del riesgo
cardiovascular con el tratamiento intensivo dirigido a bajar la glucemia y
controlar la hiperlipidemia sobre todo en los pacientes que recien comienzan
con su diabetes., pero dicha mejora no puede lograrse si el tratamiento
ocurre en pacientes que ya tienen ms de 6 aos de diabetes sin control
adecuado.
Al parecer es el uso de la metformina lo que produce los mejores resultados
en la prevencin de la patologa macrovascular en la diabetes.
Los objetivos del tratamiento diabtico para la prevencin de la patologia
macrovascular son:
Hemoglobina glicosilada menor de 7 %
Glucemias en ayunas entre 70 a 130 mg/dl
Glucemias postprandiales a los 90 a 120 minutos post ingesta, menor de 180
mg/dl

CAPITULO 9
NEFROPATIA DIABTICA
GLOMERULONEFRITIS DIABTICA

31

La nefropata es una de las complicaciones ms graves de la diabetes. Hasta

un 45% de los pacientes con diabetes tipo I desarrollan nefropata diabtica
(proteinuria patolgica persistente detectada con la tira reactiva convencional)
y su prevalencia esta claramente relacionada con la duracin de la diabetes.
La nefropata en la diabetes tipo I raramente se presenta antes de los 10 aos
de evolucin (solo un 4%), siendo normal su aparicin entre los 10 15 aos
de evolucin. La incidencia aumenta hasta un 30% en los pacientes que
tienen micro albuminuria patolgica como dao preclnico. Algunos estudios
demostraron que si despus de 20 aos de evolucin con diabetes no
aparece nefropata, es muy improbable de que aparezca despus.
Existen otros factores de susceptibilidad individual que pueden colaborar al
desarrollo de la enfermedad renal como: a) tnicos (hindes y
afroamericanos) y b) hipertensin arterial esencial tanto en el propio paciente
como en los antecedentes familiares.
La nefropata evoluciona a insuficiencia renal terminal con requerimiento de
tratamientos sustitutivos en 40% de los pacientes con diabetes tipo I y en 30%
de los pacientes con diabetes tipo II.
ANATOMIA PATOLOGICA

El concepto de glomeruloesclerosis diabtica se aplica a la coexistencia de

lesiones histolgicas de tipo glomeruloesclerosis difusa o nodular junto a las
denominadas lesiones hialinas, a las que se asocian de forma casi constante
cierto grado de arterioesclerosis.
Macroscpicamente el tamao de los riones es mayor de lo normal, incluso
en los estados avanzados de la falla renal, su superficie suele ser finalmente
granular o lisa.
Las alteraciones glomerulares de la diabetes son de dos tipos:
a) Glomeruloesclerosis difusa: consiste en el engrosamiento difuso y
homogneo de la membrana basal de los capilares glomerulares, sin
depsito electrodensos. Esta alteracin siempre se halla presente y
puede ser la nica lesin detectable en las fases precoces o preclnicas
de la glomerulopata diabtica.
b) Glomeruloesclerosis nodular: tambin llamada de Kimmelstiel-Wilson.
Es una lesin ms especfica pero menos frecuente que la forma difusa.
Esta lesin glomerular consiste en ndulos PAS+ sin proliferacin celular
y rodeada en su periferia por capilares glomerulares de aspecto normal
o con dilataciones aneurismticas. La misma lesin pero en los tbulos
renales - sobre todo el tubulo proximal - recibe el nombre de lesin de
Armani- Ebstein.
Otro grupo de lesiones asociadas lo constituyen las lesiones hialinas que
consisten el depsito focal de sustancia eosinfila, homognea en la pared de
algunos capilares glomerulares (capsula de fibrina) o en el seno de la
cpsula de Bowman (gota capsular). Por ltimo, entre las lesiones
vasculares destaca la arterioesclerosis hialina que no se distingue de la que
presentan los pacientes no diabticos, excepto por su mayor intensidad y
porque no siempre se correlaciona con la coexistencia de hipertensin arterial
o de edad avanzada. La inmunofluorescencia renal es negativa.
MANIFESTACIONES CLINICAS

Fase Preclnica: Con excepcin de la glucosuria y poliuria propias de todo

diabtico no se detecta ninguna otra alteracin renal en los exmenes
sistemticos de laboratorio. En esta etapa silente se detecta un aumento de
hasta un 50% en el filtrado glomerular acompaado de un aumento del flujo

32

renal. Un buen control glucemico en esta fase normaliza por completo el flujo
sanguneo renal pero solo corrige de forma parcial la hiperfiltracion
glomerular, lo que indica que hay otros factores no glucmicos que influyen
sobre este ltimo parmetro. Hay una ligera proteinuria (ms de 30 mg/24 hs).
de bajo peso molecular o micro albuminuria que aumenta con la
descompensacin diabtica o tras el ejercicio fsico y, por el contrario, tiende a
normalizarse con el buen control glucemico. Suele presentarse hasta en el
35% de los pacientes con diabetes tipo I tras 10 15 aos de evolucin. En
esta fase se detecta un aumento del tamao renal en la ecografa que
persistir, en trminos relativos respecto de otras nefropatas (excepto la
amiloidosis) hasta las etapas de insuficiencia renal avanzada de la etapa
clnica. La biopsia solo muestra un aumento del volumen glomerular y del
grosor de la membrana basal del capilar glomerular.
Fase Clnica: La deteccin de una proteinuria convencional permanente,
superior a 0.5 g/da junto a una normalizacin o un descenso del filtrado
glomerular marca el inicio de la fase clnica. La proteinuria pierde el carcter
de albuminuria selectiva y se halla compuesta adems por protenas de
mayor peso molecular. Esto suele ocurrir en el 40% de los diabticos tipo I y
en el 20% de los diabticos tipo II tras un periodo de 15 20 aos. La
magnitud de la proteinuria corre paralela a la disminucin del filtrado
glomerular. Puede adquirir rango nefrotico (ms de 3.5 g/da) y al contrario de
otras nefropatas, puede permanecer con estos valores hasta fases
avanzadas de insuficiencia renal. Aparece muy frecuentemente, edemas
importantes, aun con hipoproteinemia moderada.
La insuficiencia renal terminal con requerimiento de tratamiento sustitutivo, se
instaura despus de un intervalo de tiempo variable entre 1 24 aos, con
una media de 7 10 aos despus de descubrirse la proteinuria clnicamente
permanente.
El desarrollo de hipertensin arterial es muy frecuente.
La biopsia muestra todas las lesiones histolgicas de glomeruloesclerosis
diabtica. La presencia de retinopata diabtica es un hallazgo constante y
permanente en los pacientes con nefropata diabtica
En los estadios avanzados las manifestaciones clnicas urmicas, revisten la
mayor gravedad y el paciente requiere hemodilisis.
PATOGENIA

La hiperfiltracion glomerular de las fases precoces es consecuencia de un

flujo glomerular aumentado y la causa inicial de estos hechos residira en una
vasodilatacin de las arteriolas glomerulares aferentes y en menor grado de
las eferentes. Las consecuencias de estas alteraciones hemodinmicas
seran por un lado la micro albuminuria y por el otro la expansin de la matriz
mesangial.
Est comprobado que la expansin del mesangio es una expresin
inespecfica del sndrome de hiperfiltracion. En este sndrome de
hiperfiltracion estn implicados la hiperglucemia, la hiperglucagonemia y la
hormona de crecimiento. En una primera instancia, la hiperglucemia seria
responsable de la micro albuminuria y de la expansin mesangial.
El engrosamiento de la membrana basal glomerular se atribuye a un proceso
de alteracin estructural por la glicosilacion no enzimtica inicialmente
reversible de la membrana basal glomerular, con la posterior incorporacin de
los denominados productos avanzados de la glicosilacion terminal (AGE)
que la hacen irreversible.
Otras alteraciones de la MBG, y no por eso menos importantes incluyen
cambios en la composicin de aminocidos y la presencia de poros gigantes.
33

Todos los estudios apuntan a que un buen control metablico de la diabetes

evitara la aparicin de la nefropata clnica, una vez instalada, ningn
tratamiento puede frenarla pero si enlentecerla. Estas estrategias teraputicas
consisten en estricto control glucemico, control riguroso de la hipertensin
arterial , el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, y el
uso de una dieta hipo proteica.
TRATAMIENTO Y PREVENCIN

La prevencin de la nefropata diabtica consiste en la optimizacin del

control glucemico mediante dieta, el empleo precoz e intensivo de insulina o
hipoglucemiantes orales dependiendo del tipo de diabetes y la situacin
metablica. Debe intentarse mantener la cifra de glucemia en ayunas inferior
a 125 mg/dl y una hemoglobina glucosilada entre 7 y 8%.
El control metablico glucemico es fundamental y su optimizacin mediante
inyecciones mltiples o con bomba de insulina estabiliza la micro albuminuria
y preserva la funcin renal.
La disminucin de peso, permite un mejor control metablico de la diabetes y
de la presin arterial.
Otro aspecto importante es la disminucin de la ingesta proteica, dado que
esta medida reduce la hiperfiltracion glomerular y retrasa la evolucin de la
nefropata diabtica.
En cuanto a la presin arterial debe mantenerse en todo momento una cifra
tensional por debajo de 130/85 mmHg, puesto que reduce la incidencia de
nefropata diabtica.
Los IECA y los ARA II reducen al presin intraglomerular, la albuminuria y el
desarrollo de glomeruloesclerosis en mayor grado que los restantes
hipotensores, efecto que se inicia con anterioridad a la reduccin de la
presin arterial. Este efecto reno protector se demostr en pacientes tanto
con diabetes tipo I como II.
Una vez establecida la nefropata diabtica, que se caracteriza por la
presencia de proteinuria, el control metablico estricto ya no parece ser
eficaz para evitar su progresin, aunque la reduccin proteica en la dieta
retrasa parcialmente el deterioro renal. La ingesta proteica debe ser entre 0.8
y 0.6 g/kg/da.
Paradjicamente a medida que avanza la IR, disminuyen las necesidades
de insulina lo que se atribuye tanto a una prolongacin de su vida media
como a una interferencia de la uremia en el metabolismo de los hidratos de
carbono. Cuando existe insuficiencia renal crnica debe evitarse el uso de
biguanidas, dada su acumulacin y su tendencia a provocar acidosis lctica.
En presencia de insuficiencia renal avanzada, el tratamiento sustitutivo se
debe iniciar precozmente una vez que el filtrado glomerular disminuye por
debajo de 12 ml/min. Cualquier modalidad de dilisis o de trasplante es til y
proporciona resultados bastantes parecidos. Se acepta que el trasplante renal
ofrece una mejor calidad de vida y permite alcanzar una supervivencia ms
prolongada. La dilisis peritoneal continua ambulatoria permite administrar
insulina por va peritoneal y obtener un mejor control metablico. El trasplante
simultaneo de rin y pncreas es una opcin de tratamiento en el cual el
resultado del trasplante y la supervivencia del injerto de pncreas al ao
oscila entre el 55 85%.

CAPITULO 10
RETINOPATIA DIABTICA

34

La retinopata diabtica es la principal causa de ceguera adquirida en el

mundo, en adultos. Su prevalencia alcanza al 28% de los diabticos de ms
de 40 aos.
Los diabticos tienen adems de la retinopata una incidencia incrementada
de cataratas y de glaucoma.
En los estados iniciales de la retinopata diabtica los pacientes estn
asintomticos, pero en los estados avanzados pueden tener visin borrosa o
distorsin visual.
En general los pacientes que tienen nefropata diabtica suelen tener
retinopata diabtica y el tratamiento agresivo de la nefropata enclentece la
progresin de la retinopata diabtica.
El control estrico de las glucemias y de la hemoglobina glicosilada rduce la
progresin de la retinopata diabtica.
ETIOLOGIA Y PATOGENIA
El aumento de la hormona de crecimiento podra jugar un rol en el desarrollo
y en la progresin de la retinopata diabtica. Los trastornos en la agregacin
de eritrocitos, disminucin de la capacidad de deformacin de los eritrocitos,
aumento de la agregacin plaquetaria predisponen a una circulacin
enlentecida, al dao endotelial y a la oclusin de los capilares lo que provoca
isquemia retiniana.
El aumento de la glucemia produce un aumento del sorbitol en los pericitos
que rodean a los capilares retinianos provocando la prdida de la
autoregulacin vascular. En los capilares retinianos, ello provoca
debilitamiento y distensin sacular de las paredes de los capilares (los
llamados microaneurismas)
Dichos microaneurismas pueden romperse provocando hemorragias en llama
superficiales en la retina o hemorragias profundas redondeadas.
Los capilares daados tienen un aumento de la permeabilidad lo que provoca
la salida de lquido y material proteinaceo que provocan la aparicin de
exudados. Si el edema y los exudados afectan la mcula el paciente tiene una
prdida o disminucin de su visin central.
Se ha implicado adems al aumento de los niveles retinianos de diacilglicerol,
que podran activar a la protein kinasa C provocando trastornos en la
permeabilidad capilar con pridda de lquido y aparicin de exudados.
La perdida progresiva de capilares va provocando hipoxia retiniana. El infarto
de las fibras nerviosas provoda la aparicin de manchas algodonosas. Las
anomalas del calibre venoso contribuyen a incrementar la hipoxia retiniana.
Dicha hipoxia estimula la aparicin de vasos de neoformacin con
neovascularizacin.
Se forma una red de capilares neoformados entre la capa interna superficial
de la retina y la cara posterior hialina del humor vtreo. Estos vasos son
delicados y se rompen con facilidad provocando hemorragias del humor vtreo
o del espacio preretiniano.
La proliferacin de los neovasos se asocia con aumento de depsito de
material fibroso en la retina. A partir de dicho momento, por traccin de dicho
material fibroso suele aparecer desgarros retinianos y desprendimiento de
retina.
La presencia concomitante de retinopata hipertensiva contribuye a empeorar
el cuadro.
Se debe hacer tratamiento precoz con lser a los pacientes con retinopata
diabtica que presentan edema macular, o que tienen vasos de neoformacin
con riesgo de desprendimiento de retina.

CAPITULO 11
35

INFECCIONES EN EL DIABTICO
Los pacientes con diabetes tienen mayor tendencia a sufrir infecciones. La
hiperglucemia y la acidosis producen impedimentos en la inmunidad humoral
y en el funcionamiento de los neutrfilos y linfocitos. Por otro lado, el
compromiso de la microvasculatura produce mala perfusin perifrica lo que
tambin incrementa el riesgo de infeccin y dificulta la llegada de antibiticos
a los focos infecciosos. Por la presencia de la neuropata diabtica, la falta de
sensibilidad favorece la aparicin de lesiones que al romper con la barrera
cutnea favorecen la aparicin ulterior de infecciones.
Son frecuentes las infecciones cutneas en los diabticos lo que incluye
mayor incidencia de foliculitis estafiloccica, infecciones cutneas por hongos,
celulitis, erisipela, e infecciones orales o genitales por Cndida.
La sepsis por Estafilococo es ms frecuente en los diabticos y tienen ms
frecuentemente desenlace fatal en estos pacientes.
Dentro de las infecciones comunes en diabticos tenemos:

OTITIS EXTERNA MALIGNA

Es una otitis necrotizante en diabticos mayores de 35 aos producida por
Pseudomona aeruginosa. La infeccin comienza por el canal auditivo externo
y se disemina al tejido blando adyacente , cartlago y hueso. Los pacientes se
presentan con dolor de odo y otorrea. Puede ser afebril. Se extiende
rpidamente al tejido preauricular y a la zona de la mastoides, siendo comn
la afectacin del VII par craneal. La infeccin puede llegar a las meninges y
puede ser mortal. Se debe recurrir a la resonancia magntica y a la
tomografa computada para aseverar su extensin. Se trata con ceftazidime 1
g cada 8 hs + amikacina 500 mg cada 12 hs junto con debridamiento
quirrgico inmediato.

MUCORMICOSIS RINOCEREBRAL.
Ocurre en pacientes con diabetes mal controlada y a veces durante una
cetoacidosis diabtica. El hongo coloniza nariz y senos paranasales, y de all
invade tejidos blandos, rbita y vasos sanguneos.
Los pacientes se presentan con dolor periorbitrio y perinatal con tumefaccin
e induracin. Tienen descarga nasal sanguinolenta o negruzca. De alli,
progresa invadiendo rbitas, con proptosis y diplopa. El examen nasal revela
zonas ulceradas y fracamente necrticas. Puede haber lesiones necrticas
del paladar. La infeccin puede llegar al sistema nervioso central por la placa
cribiforme y puede provocar absceso cerebral, trombosis del seno cavernoso
o de la cartida interna. La tomografa computada y la resonancia magntica
permiten ver la extensin de la enfermedad. Se la trata con anfotericina B,
cmara hiperbrica y debridamiento quirrgico.

INFECCIN URINARIA EN EL DIABTICO

Los diabticos tienen una mayor tendencia a la bacteriuria, piuria, cistitis e
infeccin urinaria alta. Se recomienda que en estos pacientes toda infeccin
urinaria baja sea tratada al menos durante 7 das. Si hay neuropata
autonmica el vaciamiento vesical puede ser incompleto y ello favorece a las
infecciones urinarias.
La infeccin urinaria alta debe ser internada ya que es comn que
descompense el manejo de la diabetes y son ms susceptibles a
complicaciones como el absceso renal, la necrosis papilar renal, y la sepsis a
gram negativos.

36

La infeccin urinaria alta enfisematosa es una infeccin renal necrotizante

producida por E. coli o Klebsiella, o por organismos productores de gas,
pudiendo observarse el mismo en la radiografa simple, en la tomografia o en
la ecografa renal. En este caso y en el absceso renal el tratamiento es con
antibiticos y quirrgico.

INFECCIONES DE LA PIEL EN EL DIABETICO

Ante las heridas cutneas es comn que el paciente diabtico desarrolle
celulitis, linfagitis y sepsis por estreptococos o estafilococos. Se los trata con
cefalexina oral, pero en los ltimos aos se han incrementado las cepas
meticilino resistentes, por lo cual se puede usar como opcin ciprofloxacina
oral+ rifampicina oral.
Pueden aparecer infecciones necrotizantes de la piel, tejido celular
subcutneo, fascias o msculos, que suelen ser polimicrobianas con
participacin de anaerobios. Radiolgicamente se debe descartar la presencia
de gas ya que ello implica una gangrena gaseosa. Pueden requerir
antibiticos y debridamiento quirrgico.

INFECCIONES VESICULARES
La colecistitis alitisica y la colecistitis enfisematosa son ms comunes en
diabticos y asociadas a germenes anaerobios o productores de gas. Tienen
riesgo de rpida perforacin vesicular con peritonitis, por lo cual deben
operarse rpidamente.

CAPITULO 12
COMPROMISO DERMATOLOGICO
La enfermedad bullosa de la diabetes es una enfermedad ampollar
espontnea de la piel acral, tpica de los pacientes con diabetes de larga
evolucin. Ocurre en 0,5% de los diabticos siendo ms comn en varones.
Las ampollas que aparecen en los miembros inferiores tienden a cicatrizar
espontneamente en 2 a 6 semanas sin dejar cicatriz, pero pueden recurrir
con facilidad en la misma localizacin o en otra. Es comn que sufran
infeccin secundaria. A veces pueden evolucionar a la ulceracin.
Las lesiones no se relacionan con el control de la glucemia
NO se sabe la causa de su aparicin. Se han postulado alteraciones del tejido
conectivo que esta en contacto directo con la membrana basal. Al guno s
autores postulan que ocurrira una hialinosis de los microvasos subcutneos,
y la exposicin de los rayos ultravioletas podra tener algn rol.

CAPITULO 13
PIE DIABTICO
El pi del diabtico es asiento de severas lesiones ulcerativas e infecciosas
provocadas por la interaccin de mltiples factores predisponentes:
1- La neuropata perifrica diabtica que provoca anestesia frente al dolor.
Si el diabtico tiene una piedra en el zapato o alguna irregularidad en el
zapato y continua con la marcha se produce una lesin, que como no
duele pasa inadvertida

37

234-

La microangiopata diabtica dificulta la llegada de sangre y oxgeno a

los tejidos, y hace ms difcil la llegada de los antibiticos para controlar
la infeccin.
La presencia de microangiopata por oclusin de vasos arteriales de los
miembros provoca isquemia y favorece la aparicin de lesiones
necrticas.
La mayor tendencia del diabtico a sufrir infecciones por hongos y
bacterias y el deterioro inmune que produce la enfermedad.

Evaluacin clnica del pi diabtico

Ante una lesin que afecta el pie en un diabtico se debe:
1- Tomar los pulsos perifricos, pedio y tibial posterior
2- Tomar los reflejos aquileano y patelar
3- Observar si hay ulceracin con material purulento
4- Observar si hay exposicin sea
5- Observar si hay compromiso de tendn o msculo
6- En el laboratorio hay leucocitosis, desviacin a la izquierda de la frmula
leucocitaria y neutrofilia
7- Solicitar una radiografa para descartar la presencia de osteomielitis.
8- Tomar muestras para cultivo de la lesin y del hueso si es necesario.

Tipo de lesiones y microbiologa

1- Cuando hay lceras superficiales y celulitis suele deberse a estafilococo
aureus, estreptococo agalactiae, estreptococo pyogenes o estafilococo
epidermidis.
2- Las lceras profundas, crnicamente infectadasa o tratadas previamente
con antibiticos suelen tener infecciones polimicrobianas. Suelen tener
gram negativos, Pseudomonas, anaerobios y enterococo.
3- Las lesiones con gran inflamacin local, necrosis, drenaje ftido o
gangrena con crepitacin suelen tener participacin de anaerobios.
4- El estafilococo meticilino resistente es comn si el paciente estuvo
internado, si es un paciente de geriatrico, o ha tendio infeccin en la piel
por estafilococo
5- Los gram negativos productors de gas pueden provocar una fasceitis
necrotizante con miositis.
6- La Pseudomona se cultiva con frecuencia en el material obtenido de las
heridas penetrantes o ulceras, pero ello se debe a colonizacin
superficial y no es frecuente que produzca osteomielitis.

Manifestaciones clinicas
El pie diabtico se desarrolla a partir de lcereas neuropticas o isqumicas,
heridas traumticas, fisuras cutneas o paroniquia. Se observa eritema, calor
tumefaccin y dolor y puede haber pus, lceras, o trayectos fistulosos. En las
infecciones necrotizantes hay bullas cutneas, crepitacin por presencia de
gas, u olor ftido lo que indica la presencia de anaerobios. Las lesiones
pueden evolucionar a la gangrena y la necrosis tisular. Se evaluar siempre si
hay signos sistmicos de infeccin como fiebre, escalofros, taquicardia y
tendencia a la hipotensin.
La osteomielitis del pie es una complicacin grave. En la raadiografa se
detecta por la erosin de la cortical del hueso, la raeaccin periostica, y la
presencia de secuestros oseos. La resonancia magntica puede ser til para
los casos con dudas diagnsticas. Su confirmacin requiere el aislamiento de
la bacteria de una bioopsia tomada del hueso.
La probabilidad de osteomielitis es mayor si hay:

38

Hueso expuesto o visible en elfondo de la lcera

Ulcera mayor de 2 cm
Duracin de la lcera mayor de 1 a 2 semanas
Eritrosedimentacin mayor de 70 mm/hora.
La osteomielitis dejada a su evolucin se cronifica y puede dar como
complicacin una amiloidosis, y pueden aparecer cncer espinocelular en el
sitio de drenaje a la piel de la osteomielitis.

Tratamiento
Las infecciones en los pacientes con pie diabtico son difciles de tratar,
porque estos pacientes tienen una microcirculacin muy dificultosa, lo que
limita el acceso de clulas fagocticas al rea infectada y limita la llegada del
antibitico a la zona de la infeccin.
1- Debridamiento quirurgico de callos y tejido necrtico, limpieza de la
herida
2- Cultivo de la lesin de y del hueso, aspirado o curetaje de la lcera.
3- Interconsulta con Traumatologia
4- Interconsulta con ciruga vascular para ecodoppler de vasos de
miembros inferiores.
5- En las infecciones superficiales: cefalexina + rifampicina
6- En las infecciones moderadas a severas ceftazidime + metronidazol
7- Se ha utilizado el cierre de la lcera estimulado o asistido con la
produccin de vaco
8- Se puede utilizar la cmara hiperbrica para acelerar la cicatrizacin.
9- Puede ser necesaria la amputacin, se fijar a criterio de ciruga
vascular e infectologa el nivel necesario de la amputacin.

CAPITULO 14
DIABETES Y EMBARAZO
Dentro del embarazo, en 3 al 10% de los casos hay una regulacin anormal
del metabolismo de los hidratos de carbono. Distinguimos:
1Diabetes gestacional: cuando la diabetes es reconocida por su aparicin
a lo largo del embarazo, puede retrogradar luego del parto o la paciente
puede continuar diabtica luego de l.
2Diabtica tipo I que se embaraza
3Diabtica tipo II que se embaraza (a veces la paciente ignora su
diabetes tipo II, pero desde la primera visita al obstetra ya se presenta
con diabetes).

DIABETES GESTACIONAL
Aparece en el 8,5% de las mujeres mayores de 30 aos y en 12% de los
casos si consideramos a las mujeres con BMI mayor de 30 kg/m2 y 11% si
consideramos a las mujeres con historia familiar de diabetes en pariente de
primer grado.
La presencia de hipertensin previa al embarazo o que aparece desde los
primeros meses del emabarazo es un factor de riesgo para la aparicin de la
diabetes gestacional. Lo mismo ocurre con la hipercolesterolemia.
La Asociacin Americana de Diabetes indica mayores controles en:
1- Mujeres obesas
2- Con diabetes gestacional en embarazo previo

39

3456-

Mujeres que dieron a luz nios de alto peso al nacer

Mujeres con glucosuria positiva
Mujeres con sindrome de ovario poliquistico
Mujeres con historia familiar de diabetes tipo II.

El chequeo de glucemia debe ser efectuado en la primera visita al obstetra y

se lo repite en la semana 24 o 28.
Se objetiva la presencia de diabetes gestacional con dos pruebas:
1- Sobrecarga oral con 50 g de glucosa con dosaje de glucemia a la hora:
si es mayor de 130 mg/dl tiene 90% de probailidad de presentar
diabetes gestacional.
2- Sobrecarga oral con 100 g de glucosa con dosaje de glucosa en
ayunas (mayor de 95 mg/dl es anormal), en la primera hora (ms de
180 mg/dl es anormal), en la segunda hora (ms de 155 mg/dl es
anaormal) y en la tercera hora (ms de 140 mg/dl es anormal)
Los das previos a esta prueba la mujer debe ingerir 150 g de hidratos de
carbono por dia, y la prueba se hace con ayuno de 8 a 14 hs. Durante la
prueba la mujer debe permanecer sentada y no puede fumar.

LA EMBARAZADA CON DIABETES TIPO II

La diabetes tipo II previa al embarazo o que se detecta en la primera visita al
obstetra. Se diagnostica por:
Una hemoglobina glicosilada mayor de 6,5%
Glucemia en ayunas mayor de 126 mg/dl
Sobrecarga oral de glucosa de 75g a las dos horas dosaje de glucemia mayor
de 200 mg/dl
Cualquier glucemia al azar mayor de 200 mg/dl con sintomas de
hiperglucemia o crisis de hiperglucemia.
Estas pacientes tienen mejor control de la glucemia y menos complicaciones
en el nio que las pacientes con diabetes tipo I.

LA EMBARAZADA CON PREDIABETES

Se incluye en esta categoria:
1- Pacientes con glucemia en ayunas entre 100 a 125 mg/dl
2- Pacientes con prueba de sobrecarga oral a la glucosa con 75 g de
glucosa, que a las dos horas tienen dosaje de glucosa en sangre entre
140-199 mg/dl.
Ambos grupos tienen mayor riesgo de desarrollar diabetes gestacional.

MORBILIDAD MATERNA EN DIABETES Y EMBARAZO

1- Si la paciente es una diabtica con retinopata, suele empeorar la
retinopata durante el embarazo y mejora en el postparto
2- Si la paciente tiene compromiso renal previo, suele haber deterioro de la
funcin renal durante el emabrazo con aumento de la proteinuria. Las
complicaciones perinatales son ms comunes en estas pacientes.
3- Si hay coexistencia de hipertensin + diabetes hay mayor riesgo de
retardo de crecimiento uterino, preclampsia, desprendimiento de la
placenta, y accidente cerebrovascular materno.

MORBILIDAD FETAL

40

1-

Aborto: 9-14% de caqsso, mayor riesgo cuando la diabetes est mal

controlada.
2- Malformaciones congnitas: 5-9% sobre todo cardiovasculares y defecto
de cierre del tubo neural.
3- Retardo de crecimiento intrauterino: se ve sobre todo en diabticos tipo I
con compromiso renal o retiniano
4- Edad gestacional avanzada: ocurre en 30% de los casos
5- Nios de alto peso al nacer 15-40%, son nios de ms de 4 kg. Los
factores de riesgo para ello son el tabaquismo de la madre, aumento de
peso excesivo durante el embrazo, obesidad materna, madre muy alta,
hipertensin materna. Se correlaciona con los niveles postprandiales de
glucemia en la embarazada. Tiene mayor riesgo de distocias y lesin del
plexo braquial.
6- Mayor riesgo de distress respiratorio
7- Mayor riesgo de cefalohematoma
8- Mayor riesgo de lesion del nervio facial
9- Mayor riesgo de policitemia en neonato
10- Mayor riesgo de hipoglucemia en elneonato
11- Hipocalcemia neonatal
12- Hiperbilirrubinemia postnatal 25% de los casos

CAPITULO 15
SINDROME METABOLICO
Este sndrome fue descrito por Gerald Reaven en 1988 proponiendo a la
resistencia a la insulina como el nexo comn o factor subyacente que explica
todas las manifestaciones del sndrome.
El sndrome ha sido definido de la siguiente manera:
1- Aumento de la circunsferencia abdominal mayor o igual a 102 cm
en el varn y mayor o igual a 88 cm en la mujer
2- Aumento de los triglicridos mayor de 150 mg/dl
3- Disminucin del colesterol HDL menor de 40 en el varn o menor
de 50 en la mujer
4- Hipertensin arterial
5- Hiperglucemia (glucemia en ayunas mayor de 100 mg/dl) o
diabetes tipo II
Es com{un que estos pacientes adems de presentar obesidad abdominal
tengan hgado graso y en algunos casos esteatohepatitis con aumento de las
transaminasas lo que si se mantiene crnicamente predispone a la cirrosis.
Es comn la asociacin con hiperuricemia, acantosis nigricans y con
psoriasis.
ETIOLOGIA
An no ha sido totalmente dilucidado. En general son pacientes sedentarios
con resistencia a la insulina. Otros autores ponen el acento en el stress y en
la depresin como enfermedades subyacentes. Es comn que tengan
elevados ciertos marcadores sistmicos de la inflamacin como la protena C
reactiva, el fibringeno, la IL-6 y el TNF-alfa.
Se cree que los adipocitos incrementados en el paciente con obesidad
abdominal fabrican niveles incrementados de TNFalfa y ello produce aumento
de la adiponectina y resistina. El aumento del TNF alfa acta en las clulas
41

del msculo estriado impidiendo la normal captacin de glucosa provocando

as resistencia a la accin de la insulina. Hay un aumento de las clulas
inflamatorias en el tejido adiposo que explicaran el riesgo incrementado a
hipertensin arterial, aterosclerosis, y diabetes.
Un eje hipotlamo-hipofisis-adrenal disfuncional produce niveles elevados de
cortisol circulantes lo que provoca obesidad abdominal, resistencia a la
insulina, dislipidemia, hipertensin y osteoporosis de bajo recambio seo.
El sedentarismo es un factor predominante que tiene que ver con la obesidad,
la reduccin del colesterol HDL y el aumento de los triglicridos.
El 44% de la poblacin de EEUU mayor de 50 aos presenta el sndrome, el
cual es ms comn en mujeres. Se estima que 60% de los diabticos tipo II
presentan el sndrome.
De los pacientes que tienen enfermedad coronaria 50% tienen sndrome
metablico, con una prevalencia de 37% en aquellos que tienen enfermedad
coronaria prematura (menores de 45 aos).
En pacientes esquizofrnicos y que reciben antipsicticos atpicos un 45%
tienen sndrome metablico como efecto colateral a su medicacin.
El tratamiento incluye
1- Dieta para disminuir la obesidad con restriccin de hidratos de carbono
2- Ejercicio fsico programado
3- Control y tratamiento de la hipertensin arterial
4- Tratamiento enrgico de la hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia
5- Control de la diabetes tipo II

CAPITULO
EVALUACION GENERAL DEL PACIENTE DIABETICO
La estimacin de prevalencia de diabetes en Estados Unidos de Norteamrica
es de alrededor del 10% de la poblacin pero esta enfermedad se lleva
alrededor del 14% del gasto total en salud.
Los cuidados en el control del diabtico deben incluir:
1- Exmenes anuales de rutina oculares para detectar en forma
temprana la retinopata y evitar la ceguera.
2- Examen minucioso del pie en cada visita, nunca debe caminar
descalzo, calzado comodo, medias de algodn, pie humectado con
cremas, uso de cremas antimicticas, uas cortadas por pedicuro,
Detectar deformidades seas y cuerpos extraos en los zapatos,
detectar trastornos en la marcha.
3- Tomar pulsos tibial posterior y pedio y tomar pulsos carotdeos,
buscar soplos con estetoscopio en las cartidas.
4- Investigacin anual de la sensibilidad al dolor, probar el agua de
bao con el codo, reflejos aquileano y patelar, investigar sensibilidad
propioceptiva con diapasn.
5- Detectar microalbuminuria en orina su valor normal es menor de 30
mg por da, si supera 300 mg por da es severa.
6- Tratar los factores de riesgo coronario
7- Indicar ejercicio fisico progresivo
8- Indicar dieta y chequear su cumplimiento
9- Objetivo colesterol LDL menor de 100 mg/dl para ello dieta
hipograsa, estatinas, ezetimibe.
10- Dos veces por ao dosaje de hemoglobina glicosilada, mantenerla
menor de 6,5%.
11- Efectuar frecuentemente estudios no cruentos de evaluacin

42

coronaria como ergometrias o centellografias con talio o tecnecio.

12- Tienen mayor incidencia de cncer de pncreas, endometrio, colon,
vejiga, renal y melanoma.
13- Screening odontolgico frecuente ya que suelen desarrollar una
enfermedad periodontal severa.
14- Vacunar contra la gripe, neumococo, hepatitis B, tetanos y difteria.

CAPITULO
NUTRICION Y EJERCICIO FISICO EN EL DIABETICO.
CAPITULO 16
USO FARMACOLOGICO DE LAS INSULINAS
CLASIFICACIN DE LAS INSULINAS
Las insulinas que se utilizan son 1) de origen bovino, 2) de origen porcino, 3)
mezclas de origen bovino y porcino (llamadas insulinas standard) 4) insulina
humana. La insulina humana se obtiene mediante recombinacin de ADN
humano en plsmidos de E coli.
Debe advertirse a los pacientes que si cambian el tipo de insulina deben
hacerlo bajo supervisin mdica.. La insulina humana se absorbe ms
rpidamente del tejido subcutneo y su comienzo de accin es ms rapido.
Adems es menos antignica provocando menores niveles de anticuerpos
antiinsulina y menor incidencia de alergia o resistencia a la insulina.
Actualmente el 75% de las insulinas utilizadas en los paises desarrollados es
de origen humano. Se aconseja a los pacientes pasar a insulina humana en
particular si hay alergia, resistencia o lipoatrofia inducida por la insulina.
Deben recibir insulina:
1) los pacientes con diabetes insulino dependiente tipo I,
2) los pacientes con diabetes tipo II cuando no se logra buen control de las
glucemias con dieta e hipoglucemiantes orales
3) las embarazadas con diabetes
4) los diabticos en estado de descompensacin.
5) Los pacientes con pancreatectoma total o con total abolicin de la funcin
pancretica.
En pacientes tipo I que comienzan la terapia con insulina se ha descrito una
etapa inicial llamada "luna de miel" donde bajan mucho los requerimientos
insulnicos y hay mayor riesgo de hipoglucemias. Se aconseja en estos casos
utilizar dosis pequeas de insulina pero no suspenderla totalmente ya que ello
aumenta su antigenicidad.
Los objetivos del tratamiento insulnico se exponen a continuacin:
1- Eliminar la glicosuria, evitar el coma cetoacidtico e hiperosmolar
2- Restaurar el peso corporal
3- Mejorar la capacidad de ejercicio y laboral y el bienestar general
4- Reducir las infecciones frecuentes.
5- Reducir las malformaciones fetales y la morbilidad materno-fetal

43

durante el embarazo
6- Evitar las complicaciones tardas de la diabetes (oftlmicas, renales
micro y macrovasculares). El control intensivo de las cifras
hiperglucmicas ha demostrado que es posible reducir drsticamente la
propensin a estas complicaciones.
Formas farmacuticas de expendio de la insulina
La insulina se expende en frascos que contienen la hormona expresada en
unidades internacionales. Una unidad de insulina es la cantidad requerida
para disminuir la concentracion de glucemia del conejo en ayunas a 45 mg/dl.
Adems de su origen bovino, porcino o humano los preparados farmaceticos
se clasifican por el tiempo en que tardan en ejercer sus efectos y en la
duracin de su accin en horas. Se discriminan as las insulinas rpidas,
intermedias y lentas
Las insulinas rpidas o de accin corta son la insulina cristalina, regular o
corriente y la llamada insulina semilenta (esta ltima casi no se usa en la
actualidad). La insulina regular o corriente es la utilizada en situaciones de
cetoacidosis o de descompensacin diabtica. Es el nico tipo de insulina que
se usa por va intravenosa. Tambin se la puede utilizar para suplementar a
los pacientes que utilizan en forma crnica insulina NPH, para controlar mejor
los picos postprandiales de glucemia. Para ello se la administra una hora
antes de la ingesta.
La insulina corriente se utiliza para la administracin continua subcutnea de
insulina con bomba de infusin continua.
Las insulinas intermedias son la insulina NPH (Neutral protamina Hagedorn)
y la insulina llamada lenta (casi no se usan en la actualidad). La insulina NPH
es una suspensin de insulina en un complejo con zinc y protamina en un
buffer de fosfato.
Las insulinas lentas son la ultralenta y la insulina protamina zinc, sus vidas
medias muy prolongadas hacen que sea dificultoso encontrar la dosis de
mantenimiento exacta y se las utiliza poco hoy en da por dicha razn.

NUEVAS INSULINAS DE ACCION PROLONGADA

INSULINA GLARGINA (Lantos )
Es una insulina recombinante humana de accin prolongada que permite
lograr una concentracin relativamente estable y constante de insulina
durante las 24 horas., con una sola aplicacin diaria. Puede asociarse a
insulinas de accin corta o a hipoglucemiantes orales.
Se administra por va subcutnea. No puede mezclarse o diluirse con otros
tipos de insulina.
Qumicamente el aminocido asparagina de la posicin A 21 es reemplazado
por glicina y se agregaron 2 argininas al final de la cadena beta. Ello provoca
un cambio en el punto isoelctrico a un pH de 4. Cuando es inyectada por va
subcutnea, el pH de 7,4 del organismo neutraliza su acidez provocando su
microprecipitacin y de esos microprecipitados se libera la insulina en forma
lenta y constante.
Puede producir mayor dolor en el sitio de la inyeccin que la NPH. Si el
paciente usaba NPH y se pasa a esta insulina se aconseja utilizar una dosis
20% menor.
Permite controlar a los pacientes con elevaciones persistentes de la glucemia
evitando sus efectos deletreos sobre la clula .
INSULINA DETEMIR (LEVEMIR )

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Es una insulina de accin prolongada de absorcin lenta, sus efectos duran

24 horas. Es un lquido claro en su envase de presentacin por ello no debe
ser confundida con las insulinas corrientes que son transparentes (en general
las insulinas de accin prolongada son opacas). No debe ser mezclada con
otros tipos de insulina al ser aplicada. Se administra una vez por da por la
noche, produce dolor en el sitio de aplicacin en 2% de los casos.
Se obtuvo por ingeniera gentica con cepas modificadas de Saccharomyces
cervisiae por omisin del aminocido 30 de la cadena (treonina) y por el
agregado de un cido mirstico al grupo amino de la lisina ubicada en la
posicin B 29. Se expende en envases con 100 U por ml. Se administra por
va subcutnea.
Tiene alta afinidad a la albmina mucho mayor que los otros tipos de insulina
y por dicha afinidad que se prolongan sus efectos. Tiene menor potencia que
la insulina humana y menor afinidad por el receptor insulnico (un 25%
menor).
INSULINA DEGLUDEC
Es una insulina de accin ultralarga que se administra por va subcutnea.
Puede administrarse diariamente o hasta 3 veces por semana para controlar
los niveles de glucemia. Tiene una vida media de 40 hs lo que supera a todas
las otras insulinas del mercado.
Es una insulina humana modificada con la prdida de un aminocido con
respecto a ella, y es conjugada con cido hexadecaoico en el aminocido
lisina de la posicin B29. Ello permite que se formen multihexmeros de
insulina en el tejido celula subcutneo que obran como depsito, provocando
as el lento pasaje de la insulina a la circulacin. Esta insulina comienza a
actuar en 30 a 90 minutos. Se refiere que tendra menor riesgo de
hipoglucemia.

NUEVAS INSULINAS DE ACCIN RAPIDA

INSULINA LISPRO (HUMALOG )
Es una insulina de accin rpida que comienza a actuar y alcanza su mayor
pico de accin en forma ms rapida que la insulina corriente. Se usa 15
minutos antes de las comidas por va subcutnea. Se la ha creado revirtiendo
el orden natural de los aminocidos de la posicin 28 y 29 de la cadena beta
de la insulina (lisina y prolina). El frasco contiene 100 U por ml. Alcanza el
pico de accin en una hora y su accin dura en total 4 horas. (contra 6 a 8
horas de la insulina corriente). Ha permitido adems disminuir mucho la
variabilidad de absorcin de la insulina corriente.
INSULINA ASPART (NOVOLOG )
Es una insulina de accin rpida. Es similar a la insulina corriente humana
salvo en que se cambia una prolina en la posicin b 28 por un aspartato. Es
producida por recombinacin gentica a partir del Saccharomyces cerevisae.
Se expende en frascos con 100 U por ml. Tiene el mismo efecto que la
insulina corriente pero su comienzo de accin es ms rpido, ya que se
reduce la tendencia natural de la insulina a formar hexmeros. La duracin de
su efecto es ms corto. Alcanza su pico de accin a los 40 a 50 minutos,
contra 80 a 120 de la corriente. Su unin a protenas es similar a la insulina
corriente. La duracin de su accin es de 3 a 5 horas (comparada con las 5 a
8 horas de la insulina corriente). Puede usarse en las bombas de insulina.
INSULINA GLULISINA

45

Es una insulina de accin rpida. Difiere de la insulina humana en que el

aminocido asparagina de la posicin B3 es reemplazado con lisina, y la lisina
ubicada en la posicin B29 es reemplazada por cido glutmico.
Se administra por va subcutnea y aparece rpidamente en la circulacin lo
que permite su administracin desde 15 minutos antes hasta 20 minutos
despus de comenzada la comida.
Estrategias para el tratamiento insulnico
a) Tratamiento con nica dosis de insulina: Se inicia con una nica dosis
diaria de insulina NPH, antes del desayuno, subcutnea, la dosis inicial es de
0,2 a 0,3 U/kg/da. Los pacientes controlarn sus glucemias con tirillas
reactivas antes del desayuno y de la cena. Las dosis se irn incrementando
de a 5 U por da en forma progresiva hasta lograr el mejor control de las
glucemias. Se puede asociar inyecciones subcutneas de insulina corriente
para controlar los picos hiperglucemicos postprandiales, administrados 30
minutos antes de las comidas.
Este rgimen de insulinoterapia puede asociarse con episodios de hipo e
hiperglucemia.
b) Tratamiento con dos dosis diarias de insulina NPH: Si con el rgimen
de una dosis diaria no se logra buen control de las glucemias se puede pasar
a un rgimen con dos dosis diarias. La segunda dosis se recibe antes de la
cena. Para evitar hipoglucemias se aconseja agregar colaciones dietarias a
media maana y nocturnas antes de dormir. Recordar que el aumento de la
actividad o del ejercicio pueden disminuir los requerimientos diarios.
c) Rgimen con inyecciones multiples diarias: El objetivo es mantener
durante todo el da las glucemias lo ms cercanas a lo normal. Requieren
combinaciones de insulinas intermedias con insulina regular para controlar los
picos hiperglucmicos postprandiales. Requiere aumentar el nmero de
chequeos diarios con tirillas reactivas de las glucemias pre y postprandiales.
d) Rgimen con bomba de infusin continua: Consiste en una bomba que
proporciona en forma subcutnea 0,5 a 2 U/hora de insulina corriente. Los
pacientes tratados con bomba requieren el 80% de su dosis habitual de
insulina. Se puede ajustar la bomba para obtener bolos de insulina
postprandiales para reproducir el pico fisiolgico postprandial de insulina. El
costo de este metodo es mayor, se agrega el mal funcionamiento de la bomba
como riesgo, el catter subcutneo permanente puede taparse o desplazarse
y como slo se usa con insulina corriente de accin corta en horas el paciente
puede entrar en cetoacidosis.
Factores a tener en cuenta
en la aplicacin de la insulina
Los factores a tener en cuenta son:
a) el sitio donde se aplica la inyeccin: de preferencia se utilizan el
abdomen, muslos, nalgas o parte dorsal del brazo. Se evitar la
administracin intramuscular que es dolorosa y produce absorcin ms rpida
y puede provocar cicatrices tisulares. No inyectar en extremidades que van a
ser expuestas a ejercicio (bicicleta) ya que ello aumenta su absorcin. Se
recomienda rotar el sitio dentro de una misma regin anatmica.
b) ejercicio : el ejercico se asocia con un aumento de la sensibilidad del tejido
perifrico a la insulina y con una disminucin de las glucemias, pudiendo
producirse hipoglucemias entre las 12 a 24 hs que siguen a un ejercicio muy

46

intenso.
Riesgo del uso de la insulina
en la cetoacidosis diabtica
En el paciente en cetoacidosis el tratamiento de eleccion es la
administracion de insulina intravenosa, usndose para ello insulina
cristalina. Debe recordarse que la insulina estimula la entrada de potasio
dentro de la celula. El paciente con cetoacidosis en general se presenta
con hipokalemia por perdida incrementada de potasio a nivel renal por la
glucosuria, y hay una severa disminucin de potasio intracelular por la
propia acidosis. Al corregir la acidosis con bicarbonato y al administrar
insulina se puede producir una brusca entrada de potasio a las clulas
con produccin de hipokalemias muy graves que pueden matar al
paciente. Por ello monitorear frecuentemente la kalemia en la
cetoacidosis y reponer las prdidas de potasio que se detecten.

Insulina inhalatoria
La administracin inhalatoria de insulina es una via alternativa que evita las
inyecciones diarias. Se absorbe ms rpido ya que es aclarada del plasma en
forma ms rpida que la insulina corriente. Se expende en inhalador de polvo
seco y en aerosol, la absorcin se produce en el alvolo pulmonar. El
comienzo de su accin es similar a la insulina Lispro pero la duracin de su
accin es algo mayor. Se puede usar preprandial. El nombre comercial es
Exubera , 1 mg = 2 a 3 U de insulina subcutnea. La dosis es de 1 a 3
mg. Los efectos adversos son tos e hipoglucemia. Produce menor ganancia
de peso que los otros tipos de insulina. An se conoce poco acerca de los
efectos que el cigarrillo o las enfermedades pulmonares crnicas o agudas
pueden tener en su absorcin.
Insulina nasal
Para mejorar la absorcin de insulina por esta va se mezcla la insulina con
sustancias que aumentan su penetrabilidad por las membranas biolgicas
como el glicolato de sodio y las sales biliares. Se absorbe y acta rpido en
10 a 20 minutos, pero pueden ocurrir cambios con la absorcin si la mucosa
nasal est inflamada o si hay cambios climticos.
BOMBAS DE INFUSIN IMPLANTABLES
Se implantaron en humanos en 1986, la dificultad con su uso fue el deterioro
de la calidad de la insulina administrada cuando pasaron ms de 5 aos de su
uso continuo. Su uso fue satisfactorio con menor nmero de episodios de
hipoglucemia.
INSULINA ORAL
Se ha propuesto la insulina con cubierta liposomal debera administrarse por
sonda enteral en el duodeno. Se ha propuesto su uso oral para interrumpir el
proceso autoinmune en pacientes con diabetes tipo I mediante la modulacin
inmunolgica intestinal. Ello est en investigacin.
Nuevas vas de administracin de la insulina en investigacin
1- Pellets polimricos impregnados de insulina para uso subcutneo:
Estos polmeros implantados subcutaneamente proporcionan una cantidad
47

fija de insulina por da por perodos prolongados.

2- Insulina rectal en supositorio o gel
3- Insulina para administracin oftlmica
USO DE SENSORES DE GLUCOSA
Se han probado agujas con sensores con glucosa-oxidasa, sensores no
invasivos con anlisis espectroscpico, y sistemas de microdlisis en la piel.
Tambin se ha probado usar como sensor un islote de Langerhans ubicado
en la punta de una aguja que detecta las variaciones de potencial de las
clulas del islote.
Un dispositivo de este tipo permite: detectar hipo e hiperglucemias, ajustar los
tratamientos insulinicos en forma personalisada, y si se lo conecta a un
sistema dispensador de insulina permitira la administracin automtica de
insulina a demanda

CAPITULO 17
COMPLICACIONES DE LA TERAPIA INSULINICA
HIPOGLUCEMIA
La hipoglucemia severa es responsable del 4 al 7% de las muertes en
pacientes diabticos insulino dependientes. La hipoglucemia grave puede
producir adems dao cerebral. El paciente presenta encefalopata
hipoglucmica (letargo, somnolencia, obnubilacin, estupor, coma,
convulsiones, cefalea, hambre) asociado a sntomas adrenrgicos de stress
(midriasis, taquicardia, sudoracin, ansiedad, temblor).
Se aconseja evitar tratar a los diabticos con beta bloqueantes para no
ocultar los sntomas adrenrgicos que nos pueden alertar que se esta
produciendo una hipoglucemia.
La hipoglucemia que se produce durante el sueo puede ser difcil de detectar
pero se la debe sospechar si hay una historia de cefaleas matinales, sudores
nocturnos y sintomas de hipotermia.
Pueden provocar hipoglucemias:
a) que el paciente no haya comido o haya omitido alguna comida.
b) ejercicio excesivo
c) la disminucin de peso de cualquier causa manteniendo las dosis usuales
de insulina
d) disminucin de la metabolizacin de la insulina por falla renal o heptica. e)
en pacientes diabticos tratados por aos con insulina est disminuida
adems la respuesta habitual del glucagn y de la noradrenalina a la
hipoglucemia. El dficit en la respuesta catecolamnica puede deberse a
neuropata autonmica.
El tratamiento de los estados hipoglucmicos incluye la administracin de
carbohidratos de rpida absorcin (azcar, miel o bebidas azucaradas). Si el
paciente est en coma requerir administracin intravenosa de ampollas de
glucosado hipertnico, pudiendo requerir varias ampollas antes de salir del
coma. Pueden utilizarse inyecciones de glucagn 1 mg en forma subcutnea
o intramuscular para producir hiperglucemia.
Todo diabtico debe llevar una tarjeta de identificacin aclarando su afeccin
y las dosis usuales de insulina que consume, as como debe llevar siempre
encima algn hidrato de carbono de fcil ingestin para manejar cualquier

48

episodio ocasional de hipoglucemia.

FENOMENO DE ALBA
Es un fenmeno fisiolgico, se produce a las primeras horas de madrugada,
cuando una hipoglucemia por el ayuno prolongado induce a una secrecin de
hormonas contrainsulares (GH, glucocorticoides) lo que mantiene la glucemia
dentro de su rango normal.
En los pacientes con insulinoterapia la superposicin del fenmeno de alba y
el efecto de Somogyi puede provocar hipoglucemias graves.
EFECTO SOMOGYI
El efecto Somogyi se produce cuando por exceso de insulina el paciente tiene
un episodio de hipoglucemia nocturno seguido de hiperglucemia matinal. Se
producira por el dficit matutino de insulina y por la accin incrementada de
las hormonas hiperglucemiantes ante la hipoglucemia (en particular la
hormona de crecimiento)
DIABETES CON CONTROL INESTABLE
Son pacientes con fluctuaciones severas de la glucemia con riesgo de
descompensaciones hipo e hiperglucmicas. Debern descartarse las
siguientes causas.
a) Resistencia a la insulina por anticuerpos circulantes
b) Gastroparesias o sindromes de malabsorcin por la propia diabetes que
impiden la correcta absorcin de los nutrientes.
c) Desrdenes hormonares asociados (tiroideos, suprarrenales, hipofisarios,
feocromocitoma) o no hormonales (anorexia-bulimia)
d) trastornos emocionales, depresin, abuso de alcohol o drogas.
e) errores en la manipulacin de la insulina provocados o accidentales
f) Infeccin o enfermedad sistmica oculta
g) Situaciones vitales estresantes.
EDEMA POR INSULINA
Los pacientes con glucemias descontroladas pueden desarrollar edema
cuando se los lleva a niveles adecuados de glucemia en forma rpida
mediante el tratamiento insulnico. El edema puede ubicarse en tobillos o ser
generalizado con anasarca y edema periorbitario. Puede descompensar a una
insuficiencia cardaca previa. Se producira por una accin directa de la
insulina a nivel renal reteniendo agua y sodio.
LIPOATROFIA Y LIPOHIPERTROFIA POR INSULINA
Se puede producir una lipoatrofia que es una prdida localizada o ausencia
de tejido graso subcutneo en las reas donde se aplica crnicamente la
inyeccin de insulina. Es ms comn en nios y en mujeres. y tiene a ocurrir
dentro de los primeros seis meses de comenzada la terapetica insulnica.
Se considera que se debe a una reaccin local inmunolgica por la presencia
de la insulina. Se han hallado inmunocomplejos en las biopsias obtenidas en
la zona. El tratamiento consiste en usar insulinas purificadas porcinas o
humana.
Se ha descrito tambin una lipohipertrofia que se produce por fibrosis
subcutnea la cual puede retardar la absorcin de la insulina al insistirse en
su aplicacin en dicha zona.
ANTICUERPOS CONTRA LA INSULINA
En todos los pacientes aparecen anticuerpos contra la insulina administrada.
Se debe destacar que algunos pacientes con diabetes tipo I desarrollan

49

espontneamente anticuerpos contra la insulina, aunque no hayan recibido

insulina exgena. En general, con el uso de insulinas ms purificadas su
antigenicidad es menor. Las interrupciones y recomienzos de tratamiento
insulnico estimulan una mayor produccin antignica.
Los anticuerpos circulantes pueden interferir con el perfil de absorcin y con
la biodisponibilidad de la insulina inyectada. Los anticuerpos del tipo de la IgG
pueden unirse a la insulina disminuyendo los niveles de insulina libre
circulante. Adems la insulina ligada a los anticuerpos puede liberarse en
momentos inadecuados provocando hipoglucemias. Se ha postulado que los
anticuerpos antiinsulina podran jugar algun rol en la patogenesis de las
complicaciones a largo plazo, en particular en la nefropata, la retinopata y la
enfermedad de grandes vasos.
ALERGIA A LA INSULINA
Actualmente es muy rara por el uso de formas ms purificadas. Pueden ser
localizadas o sistmicas. Suelen ocurrrir dentro de los 6 meses de
tratamiento. Las interrupciones del tratamiento insulnico favorecen su
aparicin.
Las alergias localizadas presentan parches de tumefaccin y enrojecimiento
en el sitio de la inyeccin con prurito y dolor, tambin pueden aparecer
ndulos subcutneos palpables. Esta hipersensibiidad estara mediada por
IgE en la mayora de los casos.
El cuadro de alergia generalizada provoca una reaccin anafilctica severa
con rash, broncoespasmo, e hipotensin.
Se han descrito otras dos reacciones alrgicas menos comunes a) tipo
enfermedad del suero con artralgias, mialgias, fiebre, cefalea y sntomas
gastrointestinales. b) prpura trombocitopnica autoinmune y c) una anemia
hemoltica Coombs positiva mediadas por IgG.
En caso de alergias los pacientes pueden requerir un plan de
desensibilizacin progresivo con cantidades crecientes de insulina
intradrmica.
RESISTENCIA AL TRATAMIENTO CON INSULINA
Se define arbitrariamente cuando un adulto presenta requerimientos diarios
de insulina mayores de 100 U por da , o en el caso de un nio cuando
requiere mas de 2,5 U/kg de insulina por da para controlar sus glucemias.
Puede ser provocada por 1) Enfermedad aguda 2) Infeccin 3) Ciruga 4)
Cushing o uso de esteroides 5) Acromegalia 6) embarazadas en el ltimo
trimestre 7) Obesidad .
Se ha descrito la resistencia por altos ttulos de anticuerpos antiinsulina
aunque este cuadro clnico es muy raro ya que se ve en 0,01% de los
pacientes tratados con insulina bovina, no se ve con insulina humana o
porcina. En estos casos los pacientes pasan a ser tratados con insulina
humana y si an mantienen los altos requerimientos y los altos titulos de
anticuerpos administran 20 mg de prednisona asociados a la insulina lo que
provoca en general la cada brusca de los niveles de anticuerpos.
AUMENTO DE PESO
En pacientes que comienzan a ser tratados con insulina suele haber un
aumento de peso de 2 a 4,5 kg en un ao. Dicho aumento se ve en particular
en aquellos con mejor control glicmico y en aquellos con severos episodios
hipoglucmicos. El aumento de peso se produce por la correccin del efecto
catablico de la falta de insulina, tambin puede deberse a hipoglucemias con
mnimos sntomas (hambre), lo que produce una mayor ingesta. Se ha
afirmado adems que habra cierto efecto lipognico directo de la insulina.

50

Dicho aumento de peso puede provocar un crculo vicioso llevando a

aumentar los requerimientos insulnicos.
FARMACOS QUE DISMINUYEN LA GLUCOSA
1- IECA
2- Disopiramida
3- Fibratos
4- Fluoxetina
5- IMAO
6- Salicilatos
7- Octeotride
8- Antibioticos con sulfas

CAPITULO 18
HIPOGLUCEMIANTES ORALES: SULFONILUREAS
Son las drogas ms utilizadas como hipoglucemiantes orales en los pacientes
diabticos tipo II sobre todo en los pacientes de peso normal o con ligera
obesidad. Las sulfonilureas se dividen en dos grupos:
a) de primera generacion: ellas incluyen a la tolbutamida, la acetohexamida,
la tolazamida y la clorpropamida
b) de segunda generacin: ellas incluyen al glipizide, la gliburida
(glibenclamida) y la glicazida.
c) de tercera generacin: glimepiride

Mecanismo de accin de las sulfonilureas

Su mecanismo de accin es estimular la secrecin de insulina por lo que
requieren que haya un remanente de clulas capaces de secretar insulina
para ejercer sus efectos. A nivel molecular existe para todas estas drogas un
receptor en la membrana plasmtica de la clula beta salvo para la gliburida
que requiere ingresar al interior de la celula para ejercer sus efectos.
El receptor de las sulfonilureas est acoplado a un canal de K+. La unin del
hipoglucemiante con el receptor disminuye la salida de K+ a travs del canal
lo que aumenta la concentracin intracelular de K+, ello despolariza a la
membrana y provoca la apertura de los canales de calcio y el ingreso del
calcio proveniente del exterior. Dicho aumento del calcio intracelular gatilla la
secrecin de insulina. El efecto intrnseco de las sulfonilureas de segunda
generacin sera mucho ms intenso que el de las sulfonilureas antiguas.
La estimulacin de la liberacin de insulina por la accin de las sulfonilureas
ocurre por la ocupacin de un receptor de la membrana de la clula beta
llamado SUR 1 que tiene sobretodo alta afinidad por las sulfonilureas de
segunda generacin. El receptor utiliza ATP como fuente de energa. El sitio
inhibitorio de las sulfonilureas se ubica en la cara citoplasmtica del canal de
K+.
Las mutaciones del canal de K + junto con el receptor de sulfonilureas
produce la enfermedad llamada nesidioblastosis pancretica o hipoglucemia
hiperinsulinica persistente del lactante con secrecin inapropiada de insulina
ante estados de hipoglucemia.
Las sulfonilureas estimularan la liberacin de somastostatina y podran
suprimir levemente la secrecin de glucagn.
En 1996 se ha descrito una accin directa de las sulfonilureas actuando sobre
el grnulo de insulina estimulando su liberacin, lo que requerira la activacin
de la proteincinasa C.
La glicazida tendra una menor tasa de fallas secundarias, posee efectos

51

beneficiosos vasculares y de prevencin de la aterosclerosis. Disminuye la

agregacin plaquetaria, disminuye la Beta tromboglobulina y el tromboxano
Beta 2, aumenta la fibrinolisis y disminuye los radicales libres de oxigeno.
Se ha comercializado recientemente una glipizida-GITS de liberacin
prolongada que se utiliza 5 a 20 mg una vez por da.
Utilizamos en general a las sulfonilureas de segunda generacin ya que
por su menor vida media tienen menor incidencia de hipoglucemia,
adems son 1000 veces ms potentes que las de primera generacin. No
se deben utilizar actualmente las de primera generacin.
Glipizida: Minodiab comp. 5 mg
Glibenclamida: Daonil comp. 5 mg
Gliclazida: Diamicron MR comp. 30 mg
Farmacocintica de las sulfonilureas
Las sulfonilureas se unen extensamente a la albumina (95%) en forma no
inica. Por ello es menor la posibilidad que presentan de interacciones
medicamentosas con drogas que puedan desplazarlas de su unin con la
albmina.
Las sulfonilureas se metabolizan en el hgado por lo cual no deben utilizarse
en pacientes con insuficiencia heptica ya que pueden producir
hipoglucemias graves. En pacientes con falla renal esta contraindicada la
clorpropamida ya que por su prolongada vida media de no ser excretada
puede producir hipoglucemias muy severas.
INDICACIN CLINICA PARA SU USO
Son candidatos para su uso los diabticos tipo II con cierta funcin beta
remanente y que no logran glucemias adecuadas con la dieta y con el
ejercicio.
Existen los pacientes no respondedores primarios a las sulfonilureas (1520%). El uso de la droga no implica que el paciente pueda abandonar la dieta
hipoglucmica habitual. Se calcula que cada ao de tratamiento el 3-5% de
los pacientes respondedores
pierden su respuesta adecuada a las
sulfonilureas (falla secundaria de respuesta). Dicha falla se produce por
agotamiento de las reservas de insulina en el islote de Langerhans por lo cual
en ese momento el paciente debe pasar a recibir insulina.
En un porcentaje pequeo pero significativo de pacientes las sulfonilureas
pueden provocar una remisin de la hiperglucemia que puede mantenerse
an cuando se suspenda la administracin de la droga. Est en discusin si
conviene o no mantener a este grupo de pacientes de todos modos con dosis
bajas de la medicacin.
En general, se esperan con la medicacin reducciones de la glucemia entre el
25 al 30% y una disminucin de los niveles de hemoglobina glicosilada del 1
al 2%. Se comienza con dosis bajas de comprimido por da, y se aumenta
en forma progresiva hasta un mximo de 3 comp por da.
Ante el fracaso del control con sulfonilureas debe plantearse: 1) si el paciente
no aument de peso y ello torn insuficiente a la droga, al aumentar an ms
la resistencia a la insulina 2) si cumple con la medicacin 3) si es muy
sedentario 4) si hay intercurrencias infecciosas o stress exagerado vital 5) si
hay una progresiva disminucin de la funcin beta. 6) si hay una creciente
resistencia a la insulina 7) si las dosis son las adecuadas 8) si hay
desensibilizacin por el uso crnico de la droga.

52

Efectos adversos de las sulfonilureas

a) Hipoglucemia: se calcula que un 10% de los pacientes tratados pueden
presentarla. Es ms comn con la gliburida. El 60% de los casos de
hospitalizacion por hipoglucemia son producidos por sulfonilureas. Los
pacientes pueden fallecer o experimentar secuelas cardacas o neurolgicas
permanentes. Los pacientes aosos, cardipatas o con nefropatas y aquellos
con hbitos irregulares de ingesta son los ms expuestos a sufrirla.
La gliburida y la clorpropamida por su accin prolongada se asocian a
hipoglucemias ms severas y prolongadas.
b) Nuseas, vmitos, disconfort intestinal en 1-3% de los casos
c) Rash cutneo en 0,5 al 1,5% de los casos
d) Aumento de las transaminasas, hepatitis medicamentosa, hepatitis
granulomatosa, ictericia colosttica (muy raro)
e) Agranulocitosis y anemia hemoltica (muy raro)
f) La clorpropamida tiene ciertas propiedades antidiurticas lo que puede
provocar retencin de agua libre e hiponatremia dilucional en el 7% de los
casos. Ello se produce porque potencia los efectos renales de la hormona
antidiurtica.
g) La clorpropamida y la tolbutamida pueden provocar flush con el consumo
de alcohol., en 10 al 15% de los casos.
h) Aumento de peso: en promedio aumentan 2,8 kg en los primeros 3 a 4
aos de su uso. Se lo atribuye a la hiperinsulinemia, el aumento del apetito y
la mayor ingesta calrica.
Interacciones medicamentosas de las sulfonilureas
Por aumentar el riesgo de hipoglucemias son peligrosas:
-- La aspirina , los fibratos , la trimetoprima , sulfonamidas, el dicumarol, los
salicilatos, y la fenilbutazona ya que desplazan a la sulfonilureas de su unin
con la albmina.
-- El alcohol, los bloqueantes H2 y los anticoagulantes por ser inhibidores
competitivos del metabolismo de la droga
-- El probenecid y el allopurinol son inhibidores de su excrecin renal.
--El alcohol y la aspirina potencian el efecto hipoglucmico
Los beta bloqueantes y las drogas simpaticolticas tienen un efecto
contraregulatorio
Por empeorar el control de la hiperglucemia son peligrosos:
--Los barbitricos y la rifampicina aumentan el metabolismo de las
sulfonilureas
Contraindicaciones al uso de las sulfonilureas
Estn contraindicadas en el embarazo, en las diabetes con destruccin
pancretica total, en la descompensacin diabtica, en pacientes muy
predispuestos a sufrir hipoglucemias, y en pacientes con hipersensibilidad a
las sulfas y a las sulfonilureas.
Usos combinados de las sulfonilureas
En el 50% de los pacientes en los que fracasa la terapia con sulfonilureas el
agregado de metformina permite un adecuado control de las hiperglucemias.
Su asociacin con los inhibidores de la alfaglucosidasa permite mejorar las
hiperglucemias postprandiales.
Pueden asociarse con la rosiglitazona y la pioglitazona.

53

GLIMEPIRIDE
(Amaryl comp de 2 y 4 mg)
Es una nueva sulfonilurea similar a la glibenclamida y glipizida. Es 2,5 a 3
veces ms potente que la glibenclamida. Su acoplamiento en la clula beta
sera diferente al de las otras sulfonilureas. Tiene una velocidad de asociacin
con el receptor 2,5 a 3 veces mayor que la que presentan las otras
sulfonilureas y presenta una velocidad de disociacin del receptor que es 8 a
9 veces mayor que las otras sulfonilureas. Ello produce una accin ms
inmediata y una duracin de su accin ms breve. Aumenta sobre todo la
secrecin de la insulina en la segunda fase de su secrecin.
La dosis 1 a 4 mg por da. Su efecto mximo se alcanza en 2 a 3 horas. Se
metaboliza en el hgado y 60% de la dosis se excreta sin modificar por el
rin.
Los efectos adversos son similares a las sulfonilureas, pero su riesgo
hipoglucmico es bajo ya que preserva la suprensin fisiolgica de la
secrecin de insulina en respuesta a los bajos niveles de glucosa en sangre.
Por ello produce menor riesgo de hipoglucemia en ancianos y en pacientes
renales.
MEGLITINIDAS
Es un nuevo grupo de drogas utilizadas en los diabticos tipo II. Actan en el
mismo receptor que las sulfonilureas pero en otro sitio y su accin es de corta
duracin. Se expenden dos frmacos de este grupo:
REPAGLINIDA
Novonorm , Sestrine 0,5 - 1 2 mg
Tiene alguna similitud qumica con el gliburide, se une al receptor de las
sulfonilureas pero en un sitio diferente de unin con respecto a las
sulfonilureas convencionales. Cierra el canal de K+, y aumenta la entrada de
calcio, lo que estimula la secrecin de insulina. Provoca un pulso breve y
rpido de liberacin de insulina por ello se la usa para disminuir los picos
postprandiales de glucemia
Se absorbe rpido del intestino luego de su ingesta oral, y se metaboliza
totalmente y rpidamente en el higado siendo la eliminacin de sus
metabolitos no activos por va biliar. Su vida media es menor de una hora.. La
dosis es de 0,5 mg a 4 mg tres veces por dia 15 minutos antes de las
comidas, la dosis mxima es de 16 mg por da. Requiere disminucin de las
dosis en pacientes hepatpatas.
Puede producir hipoglucemia y aumento de peso pero en menor grado que
las otras sulfonilureas. Es metabolizada por el citocromo P450 heptico 3 A4.
Se la considera til en ancianos y pacientes con falla renal. Puede asociarse
a metformina.
La nateglinida ( Nateglin Starlix comp. 120 mg) es similar al anterior en
sus caractersticas farmacocinticas y mecanismos de accin. La dosis es de
120 mg tres veces por dia antes de las comidas.

CAPITULO 19
HIPOGLUCEMIANTES ORALES: BIGUANIDAS
Derivan de una hierba llamada Galega oficinalis que se usaba ya en la Edad
Media para mejorar la diabetes. El agente teraputico es la guanidina, pero
ella slo se tolera oralmente como biguanidas (dos molculas de guanidina
unidas conprdida de un radical amonio). Las que se llegaron a usar

54

clnicamente fueron la fenformina, la buformina y la metformina. Las dos

primeras fueron retiradas del mercado por producir alta incidencia de acidosis
lctica.
METFORMINA
DBI comp. 500 mg y DBI AP de 850 mg, forte de 1000 mg.
Islotin comp 250 mg AP 850 mg
Es la nica biguanida que se comercializa actualmente. Su mecanismo de
accin est en discusin:
a) induce anorexia.
b) reduce la absorcin intestinal de glucosa
c) disminuye la produccin heptica de glucosa. Suprime la
glucoconeognesis heptica inhibiendo la conversin del cido lctico a
piruvato (luego el piruvato ingresa a la gluconeognesis). Ello explica que se
eleve el cido lctico con su uso.
d) aumenta la captacin de glucosa del msculo y del tejido adiposo por un
efecto directo y potenciando los efectos de la insulina. Aumenta la actividad
de la cinasa del receptor de la insulina y aumenta el nmero de receptores
perifricos a la insulina en el msculo.
e) incrementa los transportadores de glucosa tipo GLUT 4 en el tejido
muscular.
e) disminuye la concentracin de los cidos grasos libres en el plasma.
f)Aumenta la utilizacin intestinal de la glucosa a travs de un metabolismo no
oxidativo.
Actuara sobre una enzima llamada protein-kinasa activada por el AMP. La
droga no se metaboliza en el hgado y se elimina por el rin. Su vida media
es de tres horas. Se aconseja suspender su uso si el paciente va a efectuar
un estudio contrastado renal, ya que hay ms riesgo de necrosis tubular
aguda y ello incrementa el riesgo de acidosis lctica.
La droga no produce hipoglucemia y se asocia con cierta disminucin de peso
por lo que se prefiere su uso en obesos.
Es tan efectiva como las sulfonilureas para tratar a diabticos tipo II. Se
informa una tasa de fracasos primarios del 12% y de fracasos secundarios del
5%. La dosis usada es de 500 mg una a dos veces por da y se aumenta 500
mg semanalmente hasta lograr el control de las glucemias o llegar a la dosis
mxima de 2,5 g por da.
Se la utiliza combinada a las sulfonilureas en pacientes que no logran buen
control slo con sulfonilureas con resultados satisfactorios en el 50% de los
casos. Su uso junto con insulina, aumenta la eficacia del tratamiento con
insulina y produce menor aumento de peso que si se usa insulina sola y
permite disminuir las dosis de insulina.
La metformina produce una disminucin del 30 al 50% en los triglicridos por
disminucin de la sntesis de lipoprotenas VLDL. Disminuye un 5 al 10% las
cifras de colesterol total y LDL. Tanto la disminucin de los lpidos como la
prdida de peso sigue una curva logartmica lineal dosis-respuesta.
La metformina disminuye un 20% la concentracin del inhibidor 1 del
activador del plasmingeno lo que disminuye la hipercoagulabilidad y el riesgo
cardiovascular. Este efecto puede ser secundario a la menor concentracin de
tromboglobulina, la disminucin del tromboxano beta 2, la disminucin de la
concentracin de fibringeno plasmtico y el aumento de la actividad
fibrinoltica.

55

Efectos adversos de la metformina

Los efectos adversos ms comunes son anorexia, nuseas y vmitos,
distensin abdominal, flatulencia, sabor metlico en la boca y diarrea en 5 al
20% de los casos en general transitorios por ello se recomienda comenzar el
tratamiento con dosis bajas. Sus efectos adversos digestivos disminuyen si es
administrada junto con las comidas.
Produce disminucin de peso de 0,7 a 3,8 kg tanto en diabticos como en
quienes no lo son. La reduccin de peso se presenta en los primeros 3 a 6
meses de su uso. Dicho efecto podra deberse a 1) menor ingesta, 2) mayor
actividad termognica del tejido adiposo pardo 3) los efectos secundarios
digestivos, y 4) la disminucin en la hiperinsulinemia.
Se han descrito casos de acidosis lctica slo en pacientes con insuficiencia
renal con una mortalidad del 33% de los casos por lo que la droga est
absolutamente contraindicada en la insuficiencia renal. No se debe usar la
droga en pacientes con falla heptica.
En 30% de los pacientes puede tener como efecto adverso malabsorcin de
vitamina B12 y cido flico y hay casos descritos de anemia perniciosa por su
uso.
Si se la combina con la acarbosa, la metformina disminuye la
biodisponibilidad de la acarbosa por sus efectos adversos digestivos.
OTROS USOS DE LA METFORMINA
La droga se est utilizando para:
Sndrome del ovario poliqustico: es un sndrome que produce anovulacin
crnica e infecundidad con obesidad, hirsutismo, oligomenorrea o amenorrea.
Tienen resistencia perifrica aumentada a la insulina, aumenta la testosterona
total y libre y aumenta la LH. Frecuentemente estas pacientes tienen
disminucin del colesterol HDL, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, e
hipertensin arterial. . Se produce un aumento de la produccin ovrica de
testosterona. La hiperinsulinemia aumenta la actividad del citocromo P450
c17alfa. La administracin de metformina a estas pacientes normaliza la
testosterona, la LH, la relacin LH/FSH, y la sensibilidad a la insulina, lo que
mejora a la ovulacin y la fecundidad. Se la usa asociada al clomnifeno.
Sndrome metablico: en los pacientes con alteraciones de glucemia en
ayunas o de tolerancia a la glucosa.
.

CAPITULO 20
INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA
Son drogas que retardan la digestin y la absorcin de carbohidratos
bloqueando las enzimas alfa glucosidasas ubicadas en el ribete en cepillo del
enterocito. Estas enzimas fragmentan a los oligosacridos producidos luego
de la accin de la amilasa pancretica sobre los glucidos de la dieta.
ACARBOSA
Glucobay comp 50 y 100 mg
La acarbosa es un inhibidor no absorbible de la alfa glucosidasa. Es un
pseudo-tetrasacrido de origen microbiano que inhibe de manera competitiva
a la amilasa y a las alfa glucosidasas. No afecta la absorcin de lactosa ya
que ella se realiza a travs de las beta glucosidasas. Bloquea la digestin de
sucrosa y de maltosa.
Al retrasar la absorcin de los carbohidratos provoca que su absorcin se

56

lleve a cabo en todo el yeyuno y no solo en la parte alta, lo que induce luego
de cierto tiempo la aparicin de alfa glucosidasas en el ileon. La droga no
afecta la absorcin de glucosa y otros monosacridos. La acarbosa
disminuye la secrecin postprandial de GIP y de otras enterohormonas. La
acarbosa prolonga y aumenta la secrecin del GLP-1 (peptido glucagoniforme
tipo 1), que es una hormona insulinotrpica y glucagonotrpica.
La droga provoca picos de glucemia postprandiales menores. Su uso
disminuye la hemoglobina glicosilada un 2 o 3%.
Se toma tres veces al da con el primer bocado de comida, la dosis usual es
de 50 mg en cada toma. Luego de dos semanas la dosis puede aumentarse a
100 a 200 mg en cada toma. El metodo para evaluar su eficacia consiste en
medir las glucemias en las horas que siguen a la ingesta.
Puede usarse como tratamiento nico en pacientes con leves incrementos de
la glucemia. Asociado a la insulina permite disminuir su dosis en 10 al 30%.
Se puede utilizar asociado a la metformina y a las sulfonilureas.
Los efectos adversos ms comunes son la plenitud postprandial, borborismos,
meteorismo, y diarrea que ceden al continuar con el tratamiento. Raramente
producen aumento de las transaminasas sobre todo en japoneses, por ello se
recomienda control con hepatograma cada 3 meses.
No se deben usar concomitantemente
resinas biliares, anticidos o
absorbentes intestinales o enzimas digestivas. Estn contraindicados en
embarazo y lactancia. Podra interferir con la absorcin de la digoxina.
MIGLITOL
El miglitol es un inhibidor de la alfaglucosidasa. Se lo usa asociado a otros
hipoglucemiantes orales. Produce una inhibicin reversible de la alfa
glucosidasa de la membrana celular, lo que impide la hidrlisis de
oligosacridos y la disminucin de la glucemia postprandial. La dosis es de 25
mg tres veces por da con el primer bocado en cada comida del da. Dicha
dosis se puede aumentar a 50 a 100 mg como dosis mxima.
Los efectos adversos gastrointestinales son los ms comunes con: flatulencia,
materia fecal blanda, diarrea, disconfort abdominal. Se ha descrito la
presencia de rash. La droga se elimina sin modificar por va renal.
VOGLIBOSA Y EMIGLITATO
La voglibosa se utiliza solamente en Japn, se absorbe levemente en el
intestino delgado Puede producir aumento de las transaminasas. El
emiglitato, tambin se absorbe levemente en el intestino y presenta
recirculacin enteroheptica por lo cul sus efectos duran ms tiempo.

CAPITULO 21
HIPOGLUCEMIANTES ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS (GLITAZONAS)
Se trata de un nuevo grupo de hipoglucemiantes orales que actan
aumentando la sensibilidad a la insulina en el msculo, hgado y tejido
adiposo. La droga madre del grupo fue el troglitazone que fue retirada del
mercado por presentar alta toxicidad heptica. Luego surgieron la pioglitazone
y la rosiglitazone.
Este grupo de drogas disminuyen la resistencia perifrica a la insulina y la
produccin heptica de glucosa. No producen hipoglucemia. 2/3 de los
diabticos tipo II responderan a sus efectos. Se pueden usar en combinacin
con sulfonilureas, metformina o insulina.
Los preadipocitos tendran receptores PPAR alfa, gamma y delta. El PPAR

57

alfa es el receptor sobre el cual actan los fibratos. El PPAR alfa se presenta
en hgado, corazn, msculo esqueltico, y pared vascular.
Las glitazonas se unen con alta afinidad al receptor PPAR gamma. Este
receptor en animales induce la aparicin de peroxisomas, pero el hombre
carece de peroxisomas. Las glitazonas cuando se unen al receptor PPAR
gamma forman junto al acido retinoico un complejo que aumenta la funcin y
la eficacia de los procesos de transcripcin de factores que se gatillan
normalmente cuando la insulina se une a su receptor.
En humanos este receptor: 1) reduce la expresin de la leptina 2) reduce la
expresin del TNF-alfa y 3) aumenta la expresin de la lipoprotein lipasa del
adipocito y facilita a travs de la protena Glut-4 el ingreso de glucosa a los
adipocitos y msculo esqueltico. Producen una disminucin del contenido
muscular y heptico de triglicridos.
El receptor PPAR gamma se encuentra sobre todo en tejido adiposo, clulas
beta del islote de Langerhans, endotelio vascular, y macrfagos y sistema
nervioso.
La roziglitazona acta slo sobre el receptor PPAR gamma, en cambio la
pioglitazona acta simultneamente sobre el receptor PPAR gamma y
PPAR alfa. Por dicha diferencia la pioglitazona disminuye las
concentraciones plasmticas de los triglicridos y aumenta el colesterol
HDL, lo que no produce la roziglitazona.
Estas drogas aumentan la sensibilidad al efecto insulnico en hgado, msculo
y tejido adiposo, aumentan la utilizacin de la glucosa y disminuyen la
produccin de glucosa. Las concentraciones de PPAR gamma estn
incrementadas en los obesos y en los diabticos tipo II. Estas drogas mejoran
la resistencia a la accin de la insulina al facilitar la captacin de glucosa en el
msculo, aumentar la sntesis de glucgeno y la oxidacin tisular de la
glucosa.
Estas drogas promueven el depsito de los lpidos y disminuyen la expresin
de genes relacionados con la IL-6 que estn aumentados en los obesos y
producen inflamacin en el tejido adiposo. Regularan la produccin de
adipoquinas en el tejido adiposo.
Por sus efectos en el sistema nervioso central, contribuyen a mejorar la
sensibilidad heptica a la insulina e inducira un aumento de la ingesta que
podra explicar el aumento de peso con el uso de estas drogas.
Tendran adems un efecto protector sobre la funcin de la clula beta.
La droga ha demostrado proteger contra el desarrollo y la progresin de
injuria renal en los diabticos. Se pueden usar como tratamiento temprano en
individuos con alto riesgo de desarrollar diabetes tipo II pero segn los ltimos
consensos internacionales se aconseja no hacerlo debido a los efectos
adversos.
La pioglitazona se usa en dosis de 15 a 30 mg por da
La rosiglitazona se usa en sosis de 4 a 8 mg por da.
Esta en investigacin el aleglitazar con efecto dual alfa y gamma. Se usa
en una dosis de 150 a 300 mg por da.
No deben administrarse en pacientes con insuficiencia cardaca o con baja
masa sea.
Farmacocintica del rosiglitazone
En lo que respecta a su farmacocintica requiere unas 12 semanas de uso
continuo para alcanzar sus efectos mximos. Se une casi totalmente a las

58

protenas plasmticas. Su metabolismo es heptico a travs del citocromo P450 2C8 y en menor proporcin 2C9. La vida media plasmtica es de 4 horas.
Sus metabolitos se excretan el 65% por orina y el resto por materia fecal. Est
contraindicada en embarazo y durante la lactancia. Si un paciente deja de
tomar roziglitazona para pasarlo a pioglitazona se recomienda una semana de
wash out de la droga. La roziglitazona se usa a una dosis de 4 mg/da en una
nica dosis o dividido en dos dosis diarias. Si luego de 12 semanas de
tratamiento con dieta y ejercicio la respuesta es inadecuada la dosis puede
aumentarse a 8 mg por da. La administracin dos veces por da logra mejor
control de la hemoglobina glicosilada y de la glucosa plasmtica en ayunas.
La pioglitazona se utiliza a una dosis de 15 a 30 mg por da, se puede
aumentar la dosis hasta un mximo de 45 mg por da.
Efectos adversos
Los efectos adversos principales producidos por la droga son:
Hepatotoxicidad: puede producir hepatitis medicamentosa. se recomiendan
chequeos cada dos meses del hepatograma, si las transaminasas aumentan
ms de 3 veces se aconseja discontinuar la droga. Est contraindicada en
pacientes con hepatopata crnica. Se han descrito hasta ahora slo 2 casos
de toxicidad hepatica con rosiglitazona y dos casos con pioglitazona
Aumento del peso, por la proliferacin de nuevos adipocitos, en la grasa
subcutnea, en detrimento de la grasa abdominal. Tambin por mayor
retencin hdrica y por una mayor ingesta por sus efectos en el sistema
nervioso central. Se cree que el aumento de peso alcanzara una meseta
luego de 30 meses de uso.
Aumento del colesterol total, HDL y LDL. (aunque aumenta el colesterol
LDL, las partculas son ms grandes y menos oxidadas)
Edemas , se producen por retencin de liquido ya que a nivel renal el PPAR
gamma es ms abundante en el tbulo colector produciendo una reabsorcin
aumentada de sodio, ello puede agravar una insuficiencia cardaca, por ello
la droga no debe ser usado en cardiopatas severos. (5% de los casos)
Cefalea y sensacin de cansancio
Anemia con reduccin del hematocrito. Se ha descrito adems disminucin
de los glbulos blancos.
Puede producir irregularidades menstruales.
Hay mayor frecuencia de infecciones respiratorias, sinusitis y faringitis
Mialgias (5% de los pacientes).
Eczema ha sido descrito slo con la rosiglitazona.
Se ha descrito edema macular con la roziglitazona.
Disminucin de la densidad osea con mayor riesgo de fracturas sobre todo
en mujeres. Produciran una suprensin de la diferenciacin y formacin de
osteoblastos. La estimulacin del PPAR gamma induce que las clulas
precursoras de la mdula sea se diferencien para formar ms adipocitos y
menor nmero de osteoblastos. Las fracturas ocurren predominantemente en
los extremos distales de las extremidades (mano, muca, antebrazo, pie,
tobillo, peron y tibia)
Cncer vesical: el riesgo de cncer de vejiga aumenta en forma proporcional
a la dosis de pioglitazona (pero no de rosiglitazona) en pacientes que
consumen la droga durante ms de dos aos consecutivos.

CAPITULO 22

59

DERIVADOS DEL PEPTIDO INSULINOTROPICO

SEMEJANTE AL GLUCAGON (GLP-1)
Las incretinas son hormonas peptdicas secretadas por clulas
enteroendocrinas del intestino. Hay dos incretinas que participan de la
transmisin entero-insular. El GIP (pptido gstrico inhibidor, qque estimula la
liberacin de la insulina un 20 a un 30 %) y el pptido semejante al glucagon
(GLP-1). Ello explica que se produzca una mayor descarga de insulina ante la
administracin oral de la glucosa que ante la administracin intravenosa. El
efecto del GLP-1 est atenuado en la diabetes tipo II.
El GLP-1 es un potente estimulante de la insulina y de la secrecin de
somatostatina por la clula delta, y suprime la secrecin de glucagon por la
clula alfa. El GLP-1 es 100 veces ms potente que el glucagon para inducir
liberacin de insulina y es tres veces ms potente que el GIP.
La eficacia del GLP-1 como secretagogo de la insulina aumenta cuanto
mayores son los niveles de glucosa y su efecto desaparece con glucemias
menores de 60 mg%. Se requiere glucosa para que acte el GLP-1 y es
necesaria su presencia para que las celulas beta se vuelvan competentes
para reaccionar a la glucosa.
La suprensin de la secrecin de glucagon se producira por un efecto
paracrino dentro del islote, mediado por el aumento de la insulina. En la
diabetes tipo II se altera dicho mecanismo paracrino y por ello hay
hiperglucagonemia y ello exacerba an ms la hiperglucemia.
El GLP-1 acta en receptores y estimula la formacin de AMPc . El receptor
llamado GLP-1R se expresa en alto grado en el pulmn, estmago e
hipotlamo, adems de en los islotes de Langerhans. En pulmn estimula la
produccin de moco y la relajacin de la arteria pulmonar, en el estmago
inhibe la motilidad gastrica y la secrecin de acido clorhdrico. En el
hipotlamo favorece la saciedad. El GLP-1 estimula la lipognesis en los
adipocitos y la glucognesis en miocitos y hepatocitos (efecto insulinomimtico).
El GLP-1 estimula la secrecin de insulina, la transcripcin del gen de la
insulina, la biosntesis y almacenamiento de la insulina. Dicho aumento se
producira aumentando el AMPc.
Las clulas que fabrican el GLP-1 se denominan clulas L y estn ubicadas
en ileon y en colon. Mientras que las que producen GIP se encuentran en el
intestino delgado proximal. El principal estmulo para la secrecin es la
llegada de nutrientes. Habria adems una estimulacin neuroendocrina de su
produccin ya que se detecta su presencia en la sangre a los 15 a 30 minutos
postingesta, antes de la llegada de los alimentos a su sitio de produccin. Se
libera en gran cantidad en el sindrome postgastrectomia (5 a 6 veces mayor
que lo normal) y en la diabetes tipo II (1,5 a 2 veces mayor que el normal). Se
depura en plasma en 8 a 10 minutos, por el rin , su vida media es de 1 a 2
minutos.
Se ha postulado que en los diabticos tipo II, el dficit de produccin de
insulina sera agravado por la prdida de la eficacia del GLP-1. La prdida de
su efecto se produce a pesar del aumento de sus niveles circulantes
(fenmeno de desensibilizacin de su receptor) Quizs dicha
desensibilizacin contribuya a la lipolisis y disminuye la glucognesis en el
tejido adiposo, msculo e hgado.
Se efectuaron estudios administrando GLP-1 en diabetes tipo II durante las
comidads y se vi que restablece de manera eficaz la fase temprana de la
secrecin de insulina y atena la elevacin postprandial de la glucemia,
disminuye la ingesta y disminuye el peso. En diabetes tipo 1 su administracin

60

mejor la sensibilizacin de los tejidos extrapancreticos a la insulina.

USO FARMACOLOGICO DE DERIVADOS DEL GLP-1
El GLP-1 aumenta la secrecin de la insulina estimulada por la glucosa,
enlentece el vaciamiento gstrico, regula los niveles postprandiales de
glucagon, y disminuyen la ingesta con prdida de peso. Al producir sensacin
nauseasa ello contribuye a la prdida de peso.
El GLP-1 es producido a partir del gen del proglucagon por las clulas L del
intestino delgado, y es secretado ante la llegada de los nutrientes. Estimula la
proliferacin y la diferenciacin de las clulas beta evitando su agotamiento.
Los niveles de GLP-1 estn disminuidos en los diabticos tipo II y su
regulacin sera anormal en los diabticos tipo I. Por ahora, las drogas
fabricadas a partir del GLP-1 slo se utilizan en diabticos tipo II.
El GLP-1 tiene una vida media muy corta de slo 1 a 2 minutos y es
degradado por una enzima llamada dipeptidil peptidasa 4.
Hay dos grupos de drogas derivadas del GLP-1
ANALOGOS DEL GLP-1 QUE EVITAN LA DEGRADACIN DE LA DPP 4
Las drogas incluidas en este grupo son:
Exenatide
Liraglutide
Albiglutide
Taspoglutide
Lixisenatide
Todas estas drogas se consideran terapia de segunda lnea en diabticos tipo
II. Reducen la hemoglobina glicosilada 1 punto con su uso continuo. Se usan
asociadas a metformina o sulfonilureas. Slo hay riesgo de hipoglucemia
cuando se asocian a sulfonilureas.
EXENATIDE
Es un compuestos sinttico anlogo a la exendina-4, que es un compuesto
natural que se encuentra en la saliva del animal llamado monstruo de Gila, y
tiene una secuencia de aminocidos que tiene un 53% de identidad con el
GLP-1, por ello es resistente a la degradacin por la dipeptidil peptidasa 4.
Su vida media es de 2,4 hs. Se usa a una dosis de 5 a 10 g dos veces por
da, a la maana y a la tardecita. Ha salido al mercado una forma de
liberacin prolongada que se administra una vez por semana.
Su uso produce un sostenido descenso de la hemoglobina glicosilada y una
prdida de peso de 5 kg. Hay una mejora en el control de los niveles de
glucemia postprandial. Un 20% de los pacientes no toleran la medicacin por
nuseas.
Se han reportado unos 36 casos de pancreatitis aguda por la medicacin, en
algunos casos necrohemorrgica y ha habido casos fatales.
Hay 78 casos reportados de insuficiencia renal aguda, por vmitos + el uso
concomitante de IECA y diurticos. No usar en pacientes con clearence de
creatinina menor de 30 ml/min.
LIRAGLUTIDE
Es un anlogo del GLP-1 que se administra una vez por da en forma
inyectable. Es una molcula de GLP-1 modificada para que no una a la
albmina permitiendo asi una degradacin ms lenta. Se expende en

61

lapiceras prellenadas: la dosis inicial es de 0,6 mg una vez por da durante

una semana, luego se aumenta a 1, 2 mg por da por otra semana. De ser
necesario la dosis se puede aumentar a 1, 8 mg por dia.
Los efectos adversos son: nuseas, vmitos y diarrea entre 10 al 40% de los
casos. Hay 7 casos descritos con pancreatitis. Es rara la hipoglucemia. Esta
contraindicada en pacientes con antecedentes personales o familiares de
cncer medular de tiroides (en animales induce la transformacin tumoral de
las clulas C de la tiroides)
INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA 4
Este grupo incluye a las siguientes drogas:
Sitagliptina
Saxagliptina
Vildagliptina
Linagliptina
Alogliptina
Se usan como drogas de segunda lnea en pacientes con diabetes tipo II,
combinadas con metformina usualmente.
SITAGLIPTINA
Se usa oral 100 mg por da (si hay compromiso renal la dosis se reduce a la
mitad). La droga disminuye la hemoglobina glicosilada 0,6%. Mejora las
glucemias postprandiales. Se expende en tabletas asociada a la metformina
en dosis 50 mg /500 mg de metformina, 50 mg/1000 mg de metformina, para
tomar dos veces al da con las comidas. Tambin hay tabletas compbinadas
con metformina de liberacin prolongada que set oman una vez por dia a la
noche.
SAXAGLIPTINA
Se usa a una dosis de 2,5 a 5 mg una vez por dia, requiere disminucin de
dosis en la falla arenal. Se expende en tabletas asociadas a metformina 5
mg/500 mg de metformina, 5mg/1000 mg de metformina, y 2,5 mg / 1000 mg
de metformina, y hay forma de liberacin prolongadas que se usan una vez
por da.
VILDAGLIPTINA
Se usa a una dosis de 50 a 100 mg por da.
LINAGLIPTINA
Se usa a una dosis de 5 mg por dia una vez por dia. Se elimina por el sistema
enterohepatico por lo cual no requeire ajuste de dosis ante falla renal o
hepatica. Los inductores del citocromo C4P 3 A4 disminuyen su eficacia. Hay
tabletas combinadas con metformina 2,5/ 500 mg de metformina, 2, 5mg/800
mg de metformina, 2,5 mg/1000 mg de metformina, que se toman dos veces
por da con las comidas.
AZOGLIPTINA
Se usa a una dosis de 25 mg una vez por da. Se reduce a la mitad en caso
de falla renal.
Los efectos adversos de los inhibidores de la DPP4 son:

62

1234-

Incidencia aumentada de cefaleas, mareos, nasofaringitis e

infecciones respiratorias y urinarias
Se han descritos casos aislados de pancreatitis
Hepatitis medicamentosa pero no es comn
Se han descrito casos de anafilaxia, angioedema y de StevensJohnson.

CAPITULO
ANLOGOS DE LA AMILINA HUMANA
PRAMLINTIDE
Es un anlogo de la amilina humana. La amilina es una hormona del islote
pancretico que se localiza en la clula y sera liberada cuando se libera
insulina. Complementa los efectos de la insulina al regular los niveles
postprandiales de glucosa, suprime la secrecin de glucagon estimulada por
nutrientes y endentece el vaciamiento gstrico. Adems podra regular los
niveles de ingesta actuando a nivel del hipotlamo. La administracin de
pramlintide subcutneo en pacientes diabticos tratados con insulina en el
momento de la ingesta mejora el control glucmico.
La droga se expende en ampollas de 0,6 mg/ml y de 1 mg/ml. Se administra
por va subcutnea en el muslo o en el abdomen y requiere que se rote el sitio
de la administracin. Tiene una biodisponibilidad del 30 al 40%. En un 40%
circula libre en el plasma. Se metaboliza en el rin dando metabolitos
activos. Su accin y la de sus metabolitos dura unos 48 minutos, y no
requiere correccin de su dosis en caso de falla renal. Nunca debe mezclarse
con insulina en la misma jeringa. La droga debe mantenerse en la heladera.
Se usa como adyuvante al tratamiento en diabticos tipo I y tipo II que usan
insulinas de accin corta antes de las comidas.
En la diabetes tipo 1 se comienza con 15 g antes de las comidas. Ello
permite disminuir las dosis de la insulina rpida preprandial en un 50%. Luego
la dosis se va aumentando lentamente a 30 y a 60 g.
En la diabetes tipo 2 se usa de la misma manera pero la dosis inicial es de 60
g , y si se tolera se puede intentar administrar 120 g.
Los efectos adversos son:
1- Hipoglucemia
2- Nuseas, vmitos, anorexia, dolor abdominal
3- Cefalea y mareos
4- Artralgias y cansancio
5- Tos y faringitis
6- Alergia a la droga.

CAPITULO
INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR RENAL
TIPO 2 SELECTIVO DE GLUCOSA DEPENDIENTE DEL
SODIO
Este transportador se ubica en el tbulo contorneado proximal y se encarga
de reabsorber prcticamente toda la glucosa filtrada por el glomrulo renal,
por ello no hay glucosuria en los pacientes normales.
En los diabticos, cuando la glucemia supera los 200 mg/dl se supera el
umbral renal para la reabsorcin de la glucosa y ella aparece en orina.
Las dos drogas en uso son la canagliflozina y la dapagliflozina. Se usaran

63

asociadas a la metformina. La canagliflozina a una dosis de 100 a 200 mg por

dia y la dapagliflozina a una dosis de 5 a 10 mg por dia.
Los efectos adversos reportados son:
15- Poliuria e hipotensin
16- Hipoglucemia
17- Infecciones urinarias reiteradas
18- Infecciones genitales por hongos

CAPITULO 23
INTRODUCCIN AL ESTUDIO
DEL METABOLISMO DEL COLESTEROL
Colesterol dietario, su absorcin y transporte
En una dieta occidental habitual se absorben 0,5 a 1 g de colesterol por da.
Para que dicho colesterol pueda ser absorbido se requiere
a) la presencia de bilis producida por el hgado y que dicha bilis sea
conducida a travs del coldoco para llegar a la luz del intestino donde ejerce
una accin emulsificante de las grasas, necesaria para su absorcin posterior
b) la hidrlisis de los steres de colesterol de los alimentos a travs de una
hidrolasa pancretica.
El enterocito capta al colesterol no esterificado a travs de una protena
transportadora de lpidos. En el interior del enterocito se forma el quilomicrn,
que es la lipoprotena con la que comienza el transporte del colesterol de la
dieta a la circulacin general. Estos quilomicrones son vertidos al quilfero
central de la vellosidad intestinal. Dichos quilferos convergen en la cisterna
de Pequet y de all surge el conducto torcico que transporta las grasas hacia
la circulacin general desembocando en la unin entre la subclavia y la
yugular del lado izquierdo.
Los quilomicrones sufren, ya en la circulacin general, las siguientes
transformaciones:
a) Por accin de la lipoprotena-lipasa ubicada en la superficie capilar
sufren deplecin de los cidos grasos que son almacenados en el tejido
adiposo.
b) El colesterol, los fosfolpidos, un 10% de los triglicridos originales y la
apo B48 y la apo E forman una partcula llamada remanente del
quilomicrn que es captada por el hgado a travs del receptor apo E.
En el hepatocito, dicha partcula es hidrolizada a aminocidos, cidos
grasos y colesterol.
Sntesis heptica del colesterol
Cuanto mayor es el aporte de colesterol de la dieta menor es la sntesis
heptica de colesterol. Este mecanismo de regulacin se producira por la
inhibicin de la hidroximetilglutaril CoA reductasa.
La sntesis heptica del colesterol tiene los siguientes pasos:
a) El acetilCoA es convertido a acetoacetilCoA
b) El acetoacetilCoA es transformado a hidroximetilglutarilCoA
c) El HidroximetilglutarilCoA por la accin del la HMGCoA reductasa
es transformado en cido mevalnico. Este es el paso enzimtico
regulatorio de la intensidad de la sntesis de colesterol endgeno.
d) El cido mevalnico se convierte en isopentenilpirofosfato
e) El isopentenilpirofosfato se convierte en escualeno

64

f)
El escualeno origina el lanosterol
g) El lanosterol se transforma en desmosterol
h) El desmosterol se transforma en colesterol
El colesterol y los triglicridos sintetizados en el hgado se unen a la apo B100, apo C y apo E formando una lipoprotena llamada VLDL (lipoprotena de
muy baja densidad). Una alta ingesta de carbohidratos puede incrementar la
produccin de VLDL.
Una vez que la VLDL circula su contenido en triglicridos es hidrolizado por la
lipoprotein lipasa ubicada en el endotelio capilar en msculo y tejido adiposo.
Los cidos grasos liberados pueden entrar al adipocito para ser almacenados
como triglicridos o ingresar al msculo donde son oxidados para producir
energa.
La particula residual de la VLDL, llamada IDL (lipoprotena de densidad
intermedia) puede retornar al hgado -siendo removida del plasma por el
receptor de las LDL (lipoprotena de baja densidad) y la llamada protena
relacionada con dicho receptor- o puede ser metabolizada a LDL. En
condiciones normales su vida media es de minutos y sus niveles plasmticos
son bajos. Contienen como nica apoprotena la apoB-100.
Las LDL representan las dos terceras partes del colesterol circulante. Cuando
el hgado o los tejidos extrahepticos requieren ms colesterol, se incrementa
el nmero de receptores hepticos para la LDL, por ello la regulacin del
receptor heptico de LDL es el principal mecanismo para controlar los
niveles plasmticos de LDL. Este receptor (que slo reconoce a
lipoprotenas con apo-protenas B-100 y E) capta a las LDL circulantes, y
luego el receptor unido a la LDL es engolfado por endocitosis, formando una
vescula que se une a los lisosomas. A continuacin por accin enzimtica la
LDL es fragmentada y ello libera colesterol en el interior de la clula.
Los niveles intracelulares hepticos elevados de colesterol :
a) Inhiben a la HMGCoa reductasa.
b) Aumentan la esterificacin del colesterol estimulando a la acil-colesterol
aciltransferasa.
c) Disminuyen la formacin de receptores LDL.
Se calcula que un tercio de las LDL son removidas por un mecanismo no
mediado por el receptor. Cuando las concentraciones plasmticas de LDL
aumentan, la lipoprotena es removida del plasma por los macrfagos y
clulas endoteliales, que se llenan de lpidos y comienza as la formacin de
la placa aterosclertica.
Excrecin del colesterol producido por el hgado
El colesterol es excretado por la bilis. Cuando la excrecin biliar de colesterol
esterificado est aumentada hay una mayor propensin a formar clculos
biliares de colesterol en la vescula. La prdida diaria fecal de colesterol
iguala a los ingresos por la dieta es de 1 a 1,5 g por da.
Relacin entre la LDL y la formacin de ateromas
Las LDL aumentadas en plasma son captadas por los macrfagos ya que
estas clulas tienen receptores de alta alfinidad para la LDL y las VLDL
pudiendo aumentar su contenido en colesterol unas 30 a 40 veces.
La clula muscular lisa de la pared vascular capta LDL por un mecanismo de
baja afinidad no saturable. La LDL ejercera un efecto mitognico sobre dicha
clula. Adems el factor de liberacin plaquetario proveniente de las
plaquetas adheridas al endotelio puede inducir tambin la proliferacin de las
65

clulas musculares lisas. Las clulas musculares en proliferacin aumentan la

produccin de dermatn sulfato y de condroitn sulfato A y C que tienen la
capacidad de retener y secuestrar una cantidad importante de la LDL
plasmtica.
Los niveles elevados de LDL inhibiran a las prostaciclinas del endotelio lo que
estimulara la adhesin y la agregacin plaquetaria.
Sintetis de las HDL (lipoprotenas de alta densidad)
Las lipoprotenas HDL se sintetizan en el hgado y contienen fosfatidilcolina,
colesterol no esterificado y apo I y apo II. En la circulacin est partcula
interacta con una enzima secretada por el hgado llamada LCAT (lecitincolesterol acil transferasa) que cataliza la formacin de steres de
colesterol y de lisolecitina.
El ster de colesterol formado por la HDL es transferido a las lipoprotenas
LDL y VLDL, siendo este mecanismo mediado por apoprotenas de
transferencia intercambindose por triglicridos.
Esta transferencia provoca que los niveles de colesterol de la HDL sean
bajos, por ello tienen la capacidad de captar y reducir la cantidad de colesterol
de las paredes arteriales. Las HDL se unen a la superficie de las clulas
musculares lisas inhibiendo la captacin de LDL, disminuyendo as su
potencial aterognico.

CAPITULO 24
HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS
Clasificacin segn el lipidograma
Se las clasifica de la siguiente manera:
Tipo I : el plasma presenta una capa cremosa superior. Los triglicridos estn
muy elevados con colesterol normal o leve aumento. Se produce por aumento
de los quilomicrones.
Tipo IIa: el plasma es de color amarillo naranjado, hay aumento aislado de
colesterol y se produce por aumento de las LDL.
Tipo IIb: plasma leve a moderadamente turbio. Aumento del colesterol y de
los triglicridos. Se produce por aumento de LDL y VLDL.
Tipo III: plasma opaco con capa superior cremosa turbia, aumento del
colesterol y aumento de los triglicridos. Se produce por aumento de la VLDL
y por lipoprotenas de composicin anormal
Tipo IV: plasma turbio u opaco. Aumento de los triglicridos, colesterol normal
o leve aumento. Se produce aumento de la VLDL
Tipo V: plasma turbio o opaco con aumento de los triglicridos, aumento del
colesterol, aumento de los quilomicrones y de las VLDL.
HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS
A) CON AUMENTO AISLADO DEL COLESTEROL.
Hipercolesterolemia familiar: se produce por dficit de receptores de LDL
con aumento de LDL y de IDL. Es autosmica y dominante. Afecta a 1 de
cada 500 personas. El receptor para la LDL puede no funcionar, o tener un
funcionamiento escaso, o ser incapaz de internalizar a la lipoprotena al

66

interior celular. El hgado de estos pacientes no elimina a las IDL, lo que

aumenta adems la conversin de las IDL a LDL. Las manifestaciones
clnicas son: aterosclerosis prematura y acelerada sobre todo coronaria, y
xantomas tendinosos en tendn de Aquiles, rodillas, codo y dorso de la mano,
xantelasmas en prpados y arco corneal. Pueden presentar una poliartritis
migratriz por depsito de cristales de colesterol. Un 20% de los afectados
tienen coronariopata antes de los 40 aos y un 75% antes de los 60 aos.
Los casos homocigotas pueden tener mortalidad precoz y requieren
plasmafresis o transplante heptico para descender los niveles elevadsimos
de colesterol.
Defecto familiar de apo B-100: se produce por mutacin del gen de la apo B.
El receptor de LDL no reconoce a las LDL con esta mutacin. Hay aumento
de las LDL. Autosmica y dominante. Produce aterosclerosis prematura y
xantomas tendinosos. Los niveles de apo-B100 se pueden detectar por PCR.
Hipercolesterolemia polignica : se desconoce la causa. Produce aumento
de las LDL. Produce aterosclerosis precoz. No produce xantomas tendinosos
B) CON AUMENTO AISLADO DE LOS TRIGLICRIDOS
Hipertrigliceridemia por dficit de LPL: cursa con aumento de los
quilomicrones. Es autosmica y recesiva. Hay una menor lipolisis de los
triglicridos. Pueden sufrir pancreatitis y xantomas eruptivos. La pancreatitis
se presenta como episodios recidivantes de dolor abdominal Se produce por
una hidrlisis parcial de los triglicridos y de los fosfolpidos del quilomicrn
por exposicin a la lipasa pancretica a su paso por los capilares del
pncreas. . Los xantomas eruptivos son ppulas amarillentas de base
eritematosa ubicadas sobre todo en las nalgas. El plasma de estos pacientes
es lipmico y pueden tener lipemia en la retina. Pueden tener hepatomegalia,
esplenomegalia e infiltracin de la mdula sea.
Hipertrigliceridemia por dficit de apo CII: cursa con aumento de la VLDL,
y de los quilomicrones. .Es autosmica recesiva. Se presupone un aumento
de las VLDL enriquecidas con triglicridos. Pueden sufrir xantomas eruptivos,
pancreatitis y aterosclerosis precoz. Es autosmica y dominante. La apo-CII
es un cofactor esencial para la funcin de las lipoprotenas. Presentan plasma
lipmico que mejora al transfundir plasma normal (que contiene apo-CII).
Hipertrigliceridemia familiar: es una afeccin autosmica y dominante por
un defecto en el catabolismo de las VLDL. Presentan aumento de los
triglicridos y colesterol normal. Suelen tener niveles reducidos de HDL. Se
asocia a diabetes, hipertensin arterial e hiperuricemia.
C) CON AUMENTO SIMULTNEO
DE COLESTEROL Y TRIGLICRIDOS
Hiperlipidemia combinada familiar: presentan aumento de las VLDL,
aumento de las LDL, y disminucin de las HDL. Tienen alto riesgo de
enfermedad cardiovascular temprana. Se asocia a obesidad visceral,
hiperinsulinismo, e hipertensin moderada en un sindrome llamado X o de
resistencia a la insulina. Pueden presentarse con hipertrigliceridemia aislada,
hipercolesterolemia
aislada
o
hipertrigliceridemia
asociada
a
hipercolesterolemia. Se transmite en forma autosmica dominante.

67

Disbetalipoproteinemia familiar: en esta enfermedad se acumulan

partculas residuales de los quilomicrones as como IDL producidas por el
catabolismo de las VLDL. Se debera a un bloqueo de la normal captacin
heptica de estas partculas por una mutacin gnica de la apo-E . Hay tres
alelos en la poblacin de apo-E (E2, E3, E4). La enfermedad slo se expresa
en homocigotas para E2 que presentan otra hiperlipidemia asociada,
diabetes, obesidad o hipotiroidismo. Estos enfermos pueden presentar
xantomas en los surcos palmares y digitales de color amarillo naranjado,
xantomas tuberosos o tuberoeruptivos en codos y rodillas, xantelasmas
parpebrales, y gerontoxon, Tienen riesgo muy elevado de aterosclerosis
coronaria, carotdea, artica y de miembros inferiores. Se la trata con fibratos.
HIPERLIPIDEMIAS SECUNDARIAS
Las principales causas son:
Diabetes: Produce glicolisacin de las lipoprotenas con aumento de la LDL y
disminucin de la HDL. Provoca aterosclerosis acelerada. Las lipoprotenas
glicosiladas no son reconocidas por el receptor normal de LDL. Suelen
presentarse con dos patrones:
a) Aumento de las VLDL y de los quilomicrones con hipertrigliceridemia con
xantomas eruptivos , lipemia retiniana e hgado graso.
b) Aumento de las VLDL con elevacin crnica de los triglicridos. La carencia
de insulina aumenta la produccin heptica de triglicridos.
Sindrome nefrtico: los pacientes presentan hipercolesterolemia con
aumento de las LDL, VLDL e IDL. Cuando la hipoalbuminemia es muy severa
hay disminucin de las HDL y aumento de los triglicridos. Se presentan con
hiperlipoproteinemias tipo II a , II b y V. Hay un 30 al 60% de descenso de la
lipoprotein-lipasa. El mecanismo de su produccin sera complejo, pero se
debera a: a) sobreproduccin de apoprotenas b) disminucin de la actividad
de la lipoproteinlipasa c) disminucin de la actividad de la LCAT d)
disminucin del aclaramiento plasmtico de la VLDL y de la LDL. Los
pacientes presentan mayor riesgo aterognico, con lipiduria y cilindros grasos
en orina y los lpidos elevados pueden agravar la propia glomerulopata.
Obesidad: los pacientes obesos tienen con mucha frecuencia aumento del
colesterol, aumento de los triglicridos y descenso del colesterol HDL. La
hipertrigliceridemia se debe al aumento de la secrecin heptica de la VLDL y
estara provocada por el hiperinsulinismo.
Ingesta de anticonceptivos: los anticonceptivos con estrgenos aumentan la
secrecin de VLDL por el hgado con aumento de la VLDL en plasma lo que
impide el catabolismo normal de los quilomicrones por la lipoprotein lipasa
con aumento de los triglicridos plasmticos y riesgo de cuadros reiterados de
dolor abdominal con pancreatitis a repeticin. Por ello antes de indicar un
anticonceptivo es de buena prctica efectuar un dosaje de triglicridos.
Alcoholismo: provoca aumento de la VLDL, el alcohol inhibe la oxidacin de
los cidos grasos y estimula su sntesis en el hgado. Compiten por la
lipoproteinlipasa con los quilomicrones con aumento de ellos. Pueden tener
lipemia retiniana, plasma lipmico, xantomas eruptivos y pancreatitis.
Hipotiroidismo: El dficit de hormona tiroidea produce un aumento del
colesterol y de las LDL con hipertrigliceridemia. Ello se producira porque en
estos pacientes est disminuido el clearence y el catabolismo de las LDL.

68

DROGAS QUE INTERFIEREN CON LOS NIVELES LIPIDICOS

Las principales drogas que modifican los niveles de lpidos son:
Estrgenos: aumentan la HDL y aumentan los triglicridos, disminuyen el
colesterol total y el LDL.
Progestgenos: disminuyen los niveles de triglicridos y HDL, y aumentan
los niveles de LDL.
Tiazidas: aumentan los triglicridos (25-50%) y aumentan los LDL
Beta bloqueantes: los beta selectivos aumentan los triglicridos (20 al 50%)
y disminuyen el HDL un 9%.
Prazosin: disminuye los triglicridos y aumenta un 10% el HDL.
Andrgenos: disminuye el HDL y aumenta el LDL
Retinoides: aumentan los triglicridos, disminuyen el HDL y LDL.
Corticoides: aumentan los triglicridos (10 al 15%), aumentan el HDL (30 al
60%) y aumentan los triglicridos.
Ciclosporina: aumento del colesterol total y aumento del LDL
Amiodarona: aumenta el colesterol total
Ranitidina: aumenta el HDL
Biguanidas: Disminuyen el colesterol, el LDL y los triglicridos
Aspirina: disminuye los triglicridos.

CAPITULO 25
MANEJO CLINICO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA
Con respecto al colesterol, la decisin de tratar o no al paciente se establece
con respecto a los niveles circulantes de colesterol LDL y a los factores
cardacos de riesgo que presenta.
a) En el paciente diabtico o con coronariopata conocida, o con
vasculopata cerebral conocida o carotidea, o con ms de 4 factores de
riesgo cardaco, el objetivo es mantener el colesterol LDL menor de
100 mg%.
b) En el paciente sin enfermedad coronaria conocida, no diabtico y sin
vasculopata cerebral conocida pero con ms de dos y menos de 5
factores de riesgo coronario, el objetivo es mantener el colesterol LDL
menor de 130 mg%
c) En el paciente sin enfermedad coronaria, no diabtico, sin vasculopatia
cerebral conocida y cuyo nico factor de riesgo es el colesterol elevado
el objetivo es mantener el colesterol LDL por debajo de 160 mg %.
MANEJO DIETARIO DEL COLESTEROL ELEVADO
El primer objetivo de la dieta para reducir el colesterol ser la reduccin de la
ingesta de grasas saturadas. Para ello se reducir la ingesta de carnes rojas,
achuras, piel de pollo, yema de huevo, aceite de palma y de coco, manteca
de coco.
El segundo objetivo es aumentar la ingesta de cidos grados poliinsaturados.
Ello puede lograrse aumentando la ingesta de pescados o con suplementos
dietarios como:

69

Acidos grasos tipo omega 6: se los encuentra en los aceites vegetales y el

aceite de oliva. Se cree que tienen un efecto antiaterognico aunque no
disminuyen los niveles usuales de colesterol
Acidos grasos tipo omega 3
Omega 3 500 mg con vitamina E, acido folico, piridoxina y
coenzima Q
Regulip
Son aceites provenientes de la grasa de los pescados. Los pases con alta
ingesta de pescados tienen menor incidencia de coronariopata, se cree que
se debe a que ejerceran un efecto protector sobre el tromboxano A2. Tienen
un intenso efecto reductor de los triglicridos. Se los utiliza como suplementos
dietarios a una dosis de 3 a 7 g por da, disminuyendo las cifras de
triglicridos entre 50 a 100 mg%. El nico efecto adverso es el aliento a
pescado.
El tercer objetivo es incrementar la ingesta de fibras: ello se logra
aumentando la ingesta de frutas y verduras y con suplemento de salvado y de
granos. Actan disminuyendo el colesterol aumentando su excrecin fecal.
Dosis moderadas de alcohol han demostrado efectos benficos ya que
aumentan los niveles de HDL.
RESINAS SECUESTRANTES
DEL COLESTEROL DIETARIO
Estn indicadas para producir descenso del colesterol, sobre todo LDL.
Producen una disminucin del 15 al 30% del colesterol LDL con un ligero
incremento del 5% del HDL. Su respuesta mxima se alcanza en dos a cuatro
semanas. Pueden elevar levemente los niveles plasmticos de triglicridos en
forma transitoria o persistente.
Su mecanismo de accin consiste en unirse a los cidos biliares en el
intestino interrumpiendo su circulacin enteroheptica, aumentando as la
excrecin fecal de cidos biliares. Ello provoca un incremento en la sntesis
de cidos biliares utilizando para ello los depsitos hepticos de colesterol. El
uso incrementado de colesterol provoca la necesidad de captar ms
colesterol de la circulacin lo que lleva al aumento en el nmero de
receptores LDL hepticos y a un aumento de la actividad de la HMG-CoA
reductasa. El aumento de la extraccin de LDL del plasma a travs de los
receptores LDL es lo que finalmente disminuye la concentracin de LDL en el
plasma.
Al aumentar la sntesis heptica de colesterol puede provocar un aumento de
la produccin de lipoprotenas VLDL que al ser vertidas a la circulacin
aumentan los niveles de triglicridos.
Se utiliza la colestiramina (Questran ), se expende en caja con 60 sobres
de 4 g cada uno. El colestipol (Colestid ) se expende en caja con 30 sobres
de 5 g cada uno. La dosis inicial es de un sobre dos veces por da, se debe
mezclar con jugos antes de su ingesta, puede aumentarse la dosis luego de
una a dos semanas. Si producen constipacin se debe agregar fibra o
psyllium a la dieta. La dosis mxima de colestiramina es de 24 g y de
colestipol de 30 g. Pueden combinarse con estatinas, fibratos, probucol o
cido nicotnico.
Los efectos adversos ms comunes son : constipacin, sensacin nauseosa,
leve aumento de los triglicridos y dolor abdominal.
La colestiramina puede producir acidosis hiperclormica en nios o en
pacientes renales crnicos, ya que se liberan iones cloro en intercambio por
los cidos biliares. El colestipol no tiene este efecto adverso.

70

Estn contraindicadas su uso en pacientes con diverticulosis severas y

diverticulitis recientes.
Las interacciones ms significativas son: disminuyen la absorcin de tiacidas,
warfarina, digital, tiroxina y beta bloqueantes. Pueden disminuir la absorcin
de la vitamina D y otras vitaminas liposolubles. Estas drogas debern ser
administradas o una hora antes o cuatro horas despus.
Una nueva resina secuestrante del colesterol es el coleseveram (Welchol),
esta droga se une a los cidos biliares, incluso al glicoclico en el intestino ,
impidiendo que ocurra la reabsorcin de los cidos biliares, ello lleva a una
mayor prdida fecal de cidos biliares junto a una mayor prdida de colesterol
LDL. La dosis es de tres comprimidos con el almuerzo y 3 comp con la cena.
Los comprimidos son de 625 mg. Los efectos adversos que puede provocar
son : dispepsia, constipacin (11%), debilidad muscular y mialgias (3%),
faringitis (3%). Puede disminuir los niveles circulantes de verapamilo.
ESTATINAS
Las estatinas son las drogas de primera eleccin para disminuir los niveles
de colesterol LDL (logrndose con ellas un descenso del 20 al 40%), con un
aumento del 5 al 10% del colesterol HDL y una disminucin de los triglicridos
del 10 al 20%. El efecto mximo se logra a las 4 semanas de su uso.
Su mecanismo de accin es la inhibicin de la HMG CoA reductasa que
es la enzima que limita la velocidad de sntesis del colesterol. Dicha
inhibicin de la produccin de colesterol en el interior del hepatocito
estimula la sntesis de nuevos receptores LDL que captan a las
partculas LDL y VLDL del plasma.
Las estatinas inhiben in vitro la proliferacin y la migracin de las clulas
musculares lisas y bloquean la esterificacin del colesterol y la endocitosis de
lipoprotenas en el macrfago. Por ello, ejercen un efecto directo
antiaterosclertico. Provocan un aumento de la transferencia de steres del
colesterol de las HDL, lo que produce un aumento del HDL colesterol.
Previenen la enfermedad coronaria en 25 al 60% de los casos y disminuyen el
riesgo de muerte por enfermedad coronaria el 30% con menor necesidad de
angioplastia y by pass.
Las estatinas pueden combinarse con secuestrantes de sales biliares y con
cido nicotnico. Se debe evitar la combinacin con fibratos. Se recomienda
su administracin nocturna ya que por la noche hay mayor actividad de la
HMGCoA reductasa.
Se incluyen dentro de este grupo a:
Lovastatin (Sivlor , Mevlor , Hipovastatin ) comp. de 10-20 y 40 mg . La
dosis usual es de 20 mg. (la dosis mxima es de 80 mg). Es la nica estatina
en la que se recomienda su ingesta con la comida, ya que mejora su
absorcin.
Pravastatin (Pravacol ) comp. de 10 y 20 mg . La dosis usual es de 10 mg .
(la dosis mxima es de 40 mg).
Simvastatin (Zocor ) comp. de 5-10-20-40 mg. La dosis usual es de 10 mg.
(La dosis mxima es de 40 mg).
Fluvastatin (Lescol ) comp. de 20 y 40 mg . La dosis usual es de 20 mg. (la
dosis mxima es de 40 mg)
Atorvastatin (Lipitor ) comp de 10 y 20 mg. La dosis usual es de 10 mg.
Cerivastatin: fue retirado del mercado por el laboratorio Bayer por producir
casos de necrosis heptica masiva y muerte.
71

Rosuvastatina
Crestor Troken 10 mg, 20 mg 40 mg
Es la ltima estatina que ha salido al mercado. Se la considera la estatina
ms eficaz, ya que con 10 mg disminuye las cifras de colesterol LDL en 40 al
50%. Tiene los mismos efectos adversos que las otras estatinas. Pero con
dosis elevadas se ha descrito la aparicin de falla renal, hematuria y
proteinuria en una minora de pacientes por lo que se recomienda el control
de la funcin renal y control con anlisis de orina. No se debe administrar a
pacientes de raza amarrilla ya que en estos pacientes sus niveles plasmticos
se duplican. Se metaboliza mediante los citocromos hepticos, sobre todo el
2C9. La ciclosporina puede aumentar sus niveles circulantes y los anticidos
interfieren con su absorcin.
Al duplicar la dosis de las estatinas se agrega un 6% adicional a la
disminucin de los niveles de colesterol.
Con respecto a la trigliceridemia, todas las estatinas disminuyen los
triglicridos, pero este efecto sera mayor con la atorvastatina y con la
simvastatina.
Las estatinas se metabolizan a nivel heptico por la cadena de citocromos. La
lovastatina, la atorvastatina y la simvastatina se metabolizan por el citocromo
3 A4. La fluvastatina se metaboliza por el citocromo 2C9. La rosuvastatina se
metaboliza por los citocromos 2C9 y 2C19. La atorvastatina y la fluvastatina
tienen minima excrecin renal y no requieren ajuste de dosis en el paciente
renal crnico.
Efectos adversos de las estatinas
Los principales efectos adversos son:
a) Provocan hepatitis medicamentosa, si las transaminasas aumentan ms
de 3 veces los valores normales debe suspenderse la droga. Se debe
solicitar un hepatograma por mes los primeros 15 meses de su uso.
b) En 0,5% de los casos provoca una miopata con aumento de la CPK,
puede hasta producir una rabdomiolisis franca con falla renal. Su
incidencia aumenta al 5% se utilizan junto con fibratos y al 2% si se usan
asociadas al cido nicotnico. La fluvastatina provocara menor nmero de
casos. El riesgo de miopata aumenta al 30% si el paciente consume al
mismo tiempo ciclosporina. En los pacientes con insuficiencia renal
crnica tratados con la droga el riesgo de dao muscular es mayor. El uso
concomitante con eritromisina tambin incrementa el riesgo de dao
muscular.
La explicacin bioqumica del efecto adverso muscular de las estatinas
estara dada por la deplecin del colesterol de la clula muscular, la
disminucin de la ubiquinona o coenzima Q en la clula muscular, y la
deplecin de ATP en el msculo. Otros grupos indican acciones sobre una
proteina 2 de resistencia a mltiples drogas que se expresa en el
msculo, y ello inhibe el egreso de las estatinas de la clula muscular
prolongando sus efectos deletreos.
Se han descrito casos con miopata con dolor y cansancio muscular sin la
elevacin concomitante de la CPK con biopsias musculares que
demostraron disminucin del contenido lipdico mitocondrial, fibras
musculares sin actividad de citocromo oxidasa y fibras musculares
daadas.
c) Otros efectos adversos: rash, nuseas, vmitos, cefalea.
d) Puede aumentar los niveles plasmticos de los anticoagulantes orales.
e) Puede producir trombocitopenia

72

f) Puede inducir artralgias

g) Se ha descrito como efecto colateral neuropata perifrica, pesadillas o
sueos muy vvidos, trastornos en la concentracin o al dormir. Se
prefiere utilizar en estos casos las estatinas que no penetran al sistema
nervioso central como la pravastatina o la atorvastatina.
Otros efectos de las estatinas
El uso de estatinas por lo menos durante 5 aos disminuye significativamente
el riesgo de cancer colorrectal en un 47%. Ello se debe a que la
hidroximetilglutaaril CoA reductasa se sobreexpresa en las clulas de cncer
colorrectal. Adems las estatinas induciran la apoptosis de las clulas
cancerososas.
Las estatinas disminuyen los niveles de protena C reactiva, lo que disminuye
el riesgo de eventos coronariios. La terapetica con estatinas en los pacientes
con protena C reactiva elevada ha demostrado ser an ms beneficiosa. Ello
implicara que poseen un efecto antiinflamatorio. En la placa de aterona los
macrfagos y las clulas musculares lisas estimulan la produccin heptica
de la protena C reactiva. Las estatinas podran disminuir la isoprenilacin de
las protenas seal ubicadas en las membranas de las clulas inflamatorias,
lo que evitara el ascenso de la protena C reactiva.
Las estatinas aumentan la expresin del xido ntrico interfiriendo con la
regulacin de la sintetasa endotelial del xido ntrico.
La estatinas aumentan la actividad fibrinoltica y disminuyen la expresin del
activador del plasmingeno tisular y del inhibidor 1 del activador plaquetario.
Las estatinas podran inhibir la proliferacin del msculo liso y estimular su
apoptosis.
Adems inhiben la migracin de monocitos a la pared vascular.
Las estatinas inhiben la formacin de protenas isopreniladas y
geranilgeraniladas a travs de la via del mevalonato.
En los pacientes transplantados del corazon la administracin de estatinas
disminuye la incidencia de vasculopatas por rechazo del transplante con
menor engrosamiento de la ntima y mayor sobrevida.
Las estatinas inhiben a las citoquinas inflamatorias IL-1 , IL-6.
4ciclooxigenasa 2 upregulando a la actividad del PPAR en las clulas
endoteliales.
Las estatinas inhiben la expresin de los antgenos mayores de
histocompatibilidad tipo II, por los macrofagos y las celulas endoteliales. Ello
explicara cierto efecto inmunosupresor de estas drogas.
El uso de dosis elevadas de estatinas con reduccin del LDL por debajo de 70
mg% redujo el riesgo de angor inestable post angor en 30% y en 14% el
riesgo de revascularizacin. Cada vez hay ms evidencias del efecto benfico
del agregado de estatinas precozmente en los pacientes ingresados con
eventos coronarios agudos, comenzando dentro de las 24 a 96 horas a dosis
elevadas.
PROBUCOL
El probucol se utiliza para disminuir los niveles de LDL (10-15%); disminuye
tambin el colesterol HDL un 20 al 30%. Incrementa el catabolismo de la LDL.
Inhibe la oxidacin de las LDL, disminuyendo su captacin por parte de las
clulas endoteliales. Desciende los niveles de HDL al aumentar los niveles de
la protena que transfiere grupos colesterol-ster de la HDL a otras
lipoprotenas. Se ha atribuido a la droga una disminucin de la produccin
heptica de colesterol y lipoprotenas y aumento de la excrecin biliar de

73

colesterol. La droga tendra efectos vasodilatadores y antioxidantes que

protegeran de la progresin de la aterosclerosis.
Se expende en comprimidos de 250 y de 500 mg. La dosis es de 500 mg, dos
veces por da. La droga persiste largos meses en el tejido adiposo al
discontinuarla. Se la utiliza como droga de segunda instancia en pacientes
que no responden a las estatinas y secuestrantes. Suele combinarse con
estos ltimos.
Sus principales efectos adversos son:
- En 10% de los casos produce diarrea, flatulencia y disconfort abdominal.
-Puede provocar alargamiento del QT con riesgo de torsin de la punta. Debe
evitarse su uso con otras drogas que prolongan el QT.
- Est contraindicado el embarazo, se deben esperar 6 meses luego de su
suspensin para que la paciente quede embarazada.
EZETIMIBE
El ezetimibe (Zetia ) es un nuevo tipo de droga para controlar la
hipercolesterolemia que acta en el ribete en cepillo de la clula del intestino
delgado inhibiendo la absorcin del colesterol, ello provoca menor llegada de
colesterol al hgado lo que estimula una mayor captacin de colesterol a partir
del colesterol LDL circulante disminuyendo sus niveles. Puede asociarse a
estatinas.
Los efectos adversos comunes son: dolor de pecho (3%), mareos (3%),
astenia (2%), cefalea (8%), diarrea (4%), dolor abdominal (3%), artralgias
(4%), sinusitis (5%). Si se usa junto con resinas secuentrantes de colesterol
de la dieta, su ingesta debe estar separada por varias horas. La ciclosporina
puede aumentar sus niveles plasmticos. Circula 90% unido a protenas
plasmticas. Es conjugado en hgado y en intestino, y puede sufrir
recirculacin enteroheptica. Slo el 10% se elimina por orina, el resto por
materia fecal. Se recomienda no usar en insuficiencia heptica severa. Puede
ser tomado a cualquier hora del da. Se expende en comprimidos de 10 mg y
la dosis es de 10 mg por da.
PANTETINA
Es un derivado del cido pantotnico, est formada por dos molculas de
panteteina unidas por un puente disulfuro. Una dosis de 300 mg tres veces
por dia (900 mg en total por dia) produce una descenso en el colesterol y en
los triglicridos. La droga no tiee efectos adversos y puede ser usada en
pacientes en dilisis, est actualmente en uso en Japn.

CAPITULO 26
MANEJO CLINICO DE LA HIPERTRIGLICERIDEMIA
METABOLISMO DE LOS TRIGLICRIDOS
La mayora de los triglicridos de la dieta son absorbidos en el duodeno y en
el yeyuno proximal. Su absorcin requiere la presencia intestinal de bilis para
emulsificar las grasas. Por accin de la lipasa pancretica los triglicridos son
hidrolizados a cidos grasos libres. Los de cadena corta pueden absorberse
en forma directa por las clulas intestinales y son transportados por va
venosa a travs de la porta al hgado. Los de cadena larga son captados por
los enterocitos y en su interior se reconvierten a triglicridos, formando parte
de los quilomicrones y son vertidos a la linfa ingresando a la circulacin a
travs del conducto torcico.

74

El hgado fabrica a partir de los cidos grasos libres triglicridos, en una

reaccin mediada por la insulina, y dicha sntesis aumenta con las dietas ricas
en hidratos de carbono. Dichos triglicridos endgenos son liberados en la
partcula VLDL.
Tanto los triglicridos endgenos como los exgenos son metabolizados a
travs de la lipoprotein lipasa ubicada en la superficie de la clula endotelial
sobre todo en el tejido adiposo. La actividad de esta enzima disminuye en el
ayuno y en la diabetes mellitus y aumenta con las dietas ricas en hidratos de
carbono.
Se observan niveles circulantes elevados de triglicridos en los pacientes con
exceso de ingesta calrica y de hidratos de carbono, en los alcoholistas, en el
tercer trimestre del embarazo y en las hipertrigliceridemias primarias. Cuando
los niveles de triglicridos superan los 500 mg% hay riesgo de episodios
recurrentes de dolor abdominal por pancreatitis recidivantes.
FIBRATOS
Se utilizan en el tratamiento de las hipertrigliceridemias (disminuyen los
triglicridos un 40 al 50%), pueden aumentar un 20% el colesterol HDL y
disminuyen levemente los niveles de colesterol LDL un 10%
aproximadamente.
Su mecanismo de accin es complejo, aumentan la oxidacin heptica de los
cidos grasos, lo que provoca un aumento de los cuerpos cetnicos y
disminucin de la secrecin de lipoprotenas ricas en triglicridos.
a) Influyen en la transcripcin nuclear del PPAR up regulando a los genes
del colesterol LDL y a la apolipoprotena AI y down regulando a la apo CII.
b) Reducen la produccin heptica de triglicridos al reducir la sntesis de
VLDL, inhiben la lipolisis perifrica y disminuyen la extraccin heptica de los
cidos grasos libres.
c) Estas drogas adems inhiben la sntesis y aumentan la captacin heptica
de la apolipoprotena B.
d) Aceleran el turnover del colesterol y aumentan la excrecin de colesterol
por materia fecal.
e) Aumentan los niveles plasmticos de HDL al inducir la expresin del gen
apo-AI. Retardan la evolucin de los ateromas.
Como consecuencia de todas estas acciones disminuyen los triglicridos, el
colesterol total, y la VLDL, aumentan los niveles de HDL. No afecta los niveles
de LDL o disminuyen levemente.
Se incluyen dentro de este grupo a:
Gemfibrozil (Lopid , Hipolixan 600) comp. de 600 mg
Bezafibrato (Bezalip ) 400 mg
Clofibrato (Elpi 500 ) 400 mg
Fenofibrato.(Fenobrate ) 100 mg
Se pueden utilizar asociados a resinas fijadoras de colesterol o a cido
nicotnico.
Los principales efectos adversos son:
a) Malestar gastrointestinal en 5% de los casos.
b) Aumentan la litogenicidad de la bilis favoreciendo la aparicin de
clculos con frecuentes episodios de colelitiasis y colecistitis. Se
producira por aumento de la eliminacin biliar de colesterol. Pueden
producir pancreatitis biliar.
75

c) Se ha descrito una incidencia aumentada de apendicitis aguda.

d) Pueden aumentar las transaminasas hepticas y producir una hepatitis
crnica activa y an colostasis. Algunos casos han evolucionado a la
cirrosis heptica. Si las transaminasas aumentan ms de 3 veces por
encima de su valor normal, la droga debe suspenderse. Durante el
tratamiento se recomienda solicitar hepatogramas frecuentes.
e) Pueden producir miositis, miopata y rabdomiolisis. Dicho riesgo
aumenta mucho ms si se los usa asociados a las estatinas.
f) Pueden provocar leve disminucin de la hemoglobina, los glbulos
blancos, de las plaquetas y del hematocrito.
g) Urticaria y rash en 1-2% de los casos
h) Puede aumentar los niveles de la warfarina con riesgo de sangrado
i) En estudios de carcinognesis en animales se han descrito tumores
hepticos, pancreticos, adenomoas y tumores intersticiales
testiculares.
j) Est contraindicada en el embarazo.
k) Se ha descrito disfuncin erctil con el clofibrato.
ACIDO NICOTNICO
El cido nicotnico es una vitamina del complejo B, que forma parte de los
sistemas de oxidoreduccin que utilizan NAD y NADP. Esta droga es til para
disminuir el colesterol LDL (15-30%) y reducen a los triglicridos en un 20 al
50%. Aumenta el colesterol HDL (20-30%).
Su mecanismo de accin es poco claro pero inhibe la sntesis de VLDL en el
hgado, inhibe la liberacin de cidos grasos del tejido adiposo, aumenta la
actividad de la lipoprotein lipasa, y disminuye el catabolismo de la HDL.
Pueden combinarse con secuestrantes de las sales biliares. Inhibe la
conversin de las VLDL a LDL.
Se expende en tabletas de 50, 100, 250 y 500 mg. La primera semana se
utilizan 100 mg 3 veces por da, aumentando 100 mg por toma por semana
hasta llegar a la dosis usual que es de 1,5 a 3 g por da. La dosis mxima es
de 6 g por da. Para minimizar el flush se administra despus de las comidas
y se recomienda combinarlo con 300 mg de aspirina ingeridos 30 minutos
antes del cido nicotnico, ya que el flush estara mediado por las
prostaglandinas. Se recomienda tomarlo la final de las comidas y no consumir
bebidas calientes para minimizar el flush. Se han diseado comprimidos de
liberacin prolongada para minimizar el flush. Durante su uso se recomienda
chequear cada tres meses el hepatograma, la glucemia y la uricemia.
Sus principales efectos adversos son:
a) Flush cutneo, prurito, conjuntivitis, congestin nasal, diarrea
b) Nuseas, vmitos, dolor abdominal. Est contraindicado su uso en
pacientes con lcera activa.
c) Aumento de la glucosa
d) Aumento del cido rico
e) Hepatitis medicamentosa, se han descrito casos de necrosis heptica
masiva. Estn contraindicados en pacientes con hepatopata activa
crnica.
f) Miopata con disminucin de la fuerza muscular y aumento de la CPK, se
lo observa sobre todo en pacientes que lo consumen asociados a las
estatinas.
g) Acantosis nigricans, icitosis con su uso crnico
h) Ambliopa ptica y agravamiento del glaucoma

76

CAPITULO 27
FARMACOLOGIA DE LA OBESIDAD
Se define a la obesidad como un exceso de tejido adiposo que provoca un
riesgo incrementado de morbimortalidad en un individuo. Se considera que
dicha zona de riesgo se genera cuando hay un 20% de exceso de peso sobre
el peso deseable segun edad, sexo, raza y talla. Con respecto al Body mass
Index se considera a un paciente con sobrepeso cuando se encuentra entre
25 y 29,9 su BMI, si el mismo es de 30 o mayor se lo considera obeso.
Se considera a la obesidad como un serio factor de riesgo de muerte
prematura, diabetes mellitus, hipertensin arterial, aterosclerosis (riesgo de
cardiopata isquemica, patologa vascular artica, cerebral y perifrica). Los
obesos tiene mayor incidencia de hiperlipidemias, y enfermedad vesicular.
Presentan artrosis por el sobre peso con mucha frecuencia. La hiperuricemia
y la gota son patologas asociadas relevantes.
Regulacin hipotalmica de la conducta alimentaria
En general, se ha considerado que en la obesidad hay un disbalance entre el
gasto de energa y la ingesta calrica diaria, siendo ese exceso calrico
almacenado como tejido adiposo.
Se sabe que hay una serie de ncleos del hipotlamo que participan en la
regulacin de la conducta alimentaria. El centro del hambre esta ubicado en el
hipotlamo lateral y el centro de la saciedad en el hipotlamo ventromedial. El
ncleo del tracto solitario y el area postrema tambin participan en la
integracin de las seales de saciedad.
El Ncleo arcuato posee neuronas que producen:
Neuropptido Y: esta sustancia ejerce sus efectos en el ncleo
paraventricular y en el hipotlamo lateral estimulando un aumento de la
ingesta en general y de glcidos en particular. Se han detectado 6 subtipos de
receptores para el NPY. El tipo 1 se encuentra en cerebro y msculo liso
vascular y participara en el control de la ingesta. El tipo 5 controla la ingesta y
se lo ha encontrado adems a nivel testicular. Esta sustancia incrementa la
secrecin de cortisol y de insulina, y adems inhibe la accin del sistema
nervioso simptico. Estimula la utilizacin de glcidos para la sntesis de
grasa y el almacenamiento de energa. Su liberacin aumenta al disminuir el
almacenamiento de la grasa y las seales lepitna /insulina que llegan al
hipotalamo. La leptina inhibe su expresin en el ncleo arcuato.
AGRP (Agouti related peptide): es un pptido de 132 aminocidos
secretado por neuronas del ncleo arcuato que provoca aumento de la
ingesta y del peso. Ejercera sus efectos sobre el hipotlamo lateral y en el
ncleo paraventricular. La sobreexpresin de este pptido se asocia a
obesidad, aumento de la ingesta, aumento del tejido adiposo y trastornos de
la pigmentacin. Ejercera cierta inhibicin sobre el eje hipotlamo hipofiso
tiroideo y suprime a la UCP-1 que es una enzima que desacopla la
fosforilacin oxidativa de la cadena respiratoria. De esa forma reduce el
consumo de oxgeno y el consumo de energa. Ejercera un feed back
negativo sobre la MSH. La hormona MSH a travs de receptores MSH3 y
MSH4 ejerce efectos anorexgenos que son antagonizados por la AGRP. Se
ha detectado AGRP en la zona esteroideognica de la corteza adrenal, donde
el ayuno incrementa sus niveles. Se desconoce el significado fisiolgico de su
presencia en la suprarrenal.

77

Pptido simil galanina: es un pptido identificado en el hipotalamo en el

ncleo arcuato. Produce aumento de la ingesta actuando a travs del
neuropptido Y adems aumenta la CART (transcripcin regulada de cocaina
y anfetamina). Esta sustancia provoca en el ncleo paraventricular
estimulacin con aumento de la ingesta.
Sobre el ncleo arcuato ejercera acciones la leptina que es una sustancia
producida en el tejido adiposo. Su accin es suprimir la ingesta alimentaria.
Los pacientes obesos presentan un exceso de leptina (resistencia perifrica a
la leptina)
Ncleo paraventricular: participa en la produccin de la MSH derivada de
la proopiomelanocortina. Su accin sobre receptores MSH 3 y MSH 4 y MSH1
aumentan la expresin de la protena AGRP
Hipotlamo lateral: contribuira al control de la ingesta con la produccin de
orexinas y de MCH.
Orexinas: son dos pptidos hipotalmicos llamados hipocretinas 1 y 2 que
estimulan la ingesta. Se sintetizan en el ncleo perifornical y en el hipotlamo
dorsal, lateral y posterior. Estas neuronas estn conectadas con el sistema
lmbico, el tlamo, el ncleo subtalmico, la sustancia negra, el locus
coeruleus, area ventral tegmental, la formacin reticulada medular, el ncleo
del tracto solitario y la neocortex. Estas sustancias aumentan los niveles de
neuropptido Y. La insulina aumenta los niveles de precursores de la
hipocretinas, la leptina disminuye los niveles de hipocretina. Se ha
relacionado a las orexinas con la narcolepsia.
Melanocortina: derivan de la proopiomelanocortina. Actan en dos
receptores MC3 y MC4 expresados a nivel cerebral. Los agonistas de estos
receptores suprimen la ingesta y los antagonistas la aumentan. El producto
del gen agouti y la alfa MSH son estimulantes antagonistas del receptor MC4.
La mutacin del gen MC4 produce obesidad y es responsable de 5% de los
obesos.
Hormona concentradora de melanina: se ubica en neuronas del hipotlamo
lateral y enva proyecciones al ncleo del tracto solitario y al ncleo
parabraquial. Es estimulante de la ingesta. Acta sobre un receptor an
desconocido.
Neurotransmisin y regulacin
hipotalmica de la ingesta
Otras influencias claves para la regulacin de la ingesta a nivel hipotalmico
son:
Aferencias vagales: estimulan la ingesta y el aumento del apetito
Aferencias adrenrgicas centrales: estimulan la anorexia y la prdida de
peso por accin en el hipotlamo lateral y 1 en el ncleo paraventricular.
Por efecto 2 a nivel del ncleo paraventricular aumenta la ingesta tambin
en el hipotlamo medial inhibe las seales de saciedad.
Efectos perifricos simpticos: el sistema simptico produce a nivel
perifrico los siguientes efectos en relacin con la regulacin del metabolismo
energtico y de la ingesta:

78

--- Estimula al gluconeognesis heptica por efecto beta

--- Estimulan la glucogenolisis heptica y muscular por efecto beta
--- Inhibe la secrecin pancretica de insulina por efecto alfa 2
--- Estimula la liberacin de glucagon por efecto alfa 2
--- Disminuye la captacin muscular de glucosa
--- Aumenta la lipolisis y aumenta los acidos grasos libres, disminuye la
captacin tisular de los triglicridos (efecto beta)
--- Aumenta le gasto metablico en reposo con aumento de la prdida de
energa como calor (efecto beta)
Serotonina: inhibe la ingesta sobre todo de hidratos de carbono en el ncleo
para ventricular y ventromedial del hipotlamo.
Dopamina: ejerce un potente efecto inhibitorio de la ingesta actuando a nivel
de los receptores D2 del hipotlamo lateral y medial.
Histamina: los receptores H1 en el ncleo paraventricular y en el hipotlamo
ventromedial provocan una disminucin de la ingesta.
PEPTIDOS QUE INDUCEN AUMENTO DE LA INGESTA
a) Ghrelin: es un pptido que se fabrica en el estmago, y estimula la
liberacin de la hormona del crecimiento. Se crea que el factor liberador
de GH hipotalmico y la somatostatina eran los principales reguladores de
la secrecin de la hormona, pero el Ghrelin sera un importante tercer
factor en dicha regulacin. La hormona incrementa la ingesta alimentaria
estimula la sntesis de NPY en el hipotlamo, acelera el vaciamiento
gstrico e inhibe a las aferencias vagales. Adems el Ghrelin aumenta los
niveles de ACTH, y de hormona antidiurtica.
b) GHRH: provoca aumento de la ingesta sobre todo de protenas actuando
en el hipotlamo medial.
c) GABA: aumenta la ingesta actuando a nivel hipotalmico con efectos que
duran aproximadamente 30 minutos
d) Glutamato: aumenta la ingesta actuando a nivel hipotalmico con efectos
que duran aproximadamente 10 minutos.
e) Prolactina: aumenta el apetito, inhibe la respuesta lipognica de la
insulina en los adipocitos.
f) Glucocorticoides: producen aumento de la ingesta al estimular al
neuropptido Y e inhibir al CRH. Estimulan la secrecin de leptina y de
insulina. A nivel perifrico son catablicos, con prdida de masa muscular
y obesidad troncular mediada por la hipersecrecin insulinica que
provocan.
PEPTIDOS QUE INDUCEN REDUCCIN DE LA INGESTA
Insulina: actuando a nivel del ncleo paraventricular y arcuato produce
inhibicin de la ingesta alimentaria, disminuye el peso corporal y estimula al
sistema nervioso simptico. Inhibe la expresin de los pptidos orexgenos
como el neuropptido Y y la galanina y estimula a los anorexgenos como el
CRH y la CCK.
Leptina: es una hormona sintetizada por el tejido adiposo que funciona como
indicador del nivel de adiposidad, a mayores reservas lipdicas mayores son
sus niveles. Acta inhibiendo la ingesta, provocando disminucin de peso,
disminucin de la secrecin de insulina y aumento del gasto energtico.

79

Reduce la secrecin del neuropptido Y y aumenta la secrecin de

melanocortinas. La insulina y los glucocorticoides aumentan sus niveles y el
ayuno los disminuye. Los obesos tienen en general cifras elevadas de leptina
(leptino resistencia). La leptina ejerce un efecto directo inhibiendo la secrecin
de testosterona.
La leptina est codificada por el gen ob. Los ratones ob/ob son geneticamento
obesos por dficit de leptina. Adems del tejido adiposo participan de su
produccin la mdula sea, la placenta y el intestino. La insulina aumenta sus
niveles y el fro y los agonistras beta 3 los disminuyen. Hay dos receptores de
leptina a y b.
Sus efectos son :
Inhibe la expresin de la acetilCoA carboxilasa (sntesis de lpidos)
Estimula la oxidacin de grasa en la mitocondria
Aumenta la sntesis de glucgeno
Aumenta el transporte de glucosa en el msculo
Disminuye el transporte de glucosa en el tejido adiposo
Interfiere con la secrecin de insulina en la celula beta
Estimula la mitocondriogenesis y los niveles de UCP 1, 2 ,3 en las
clulas adiposas.
Estimula la secrecin de GnRH.
Hormona estimulante de los melanocitos alfa: deriva del procesamiento de
la proopiomelanocortina y su administracin a nivel central produce inhibicin
del apetito. Su accin es antagonizada por la protena Agouti que se une al
receptor MC4 de la melacortina en el hipotlamo.
Colecistoquinina (CCK): es un pptido secretado por el intestino delgado
que induce a nivel central saciedad, colaborando con la serotonina, inhibe la
ingesta alimentaria. Inhibe la accin de la noradrenalina en el ncleo
paraventricular.
CRH: esta hormona reduce el apetito actuando en el hipotlamo medial o en
el ncleo para ventricular. Estimula al sistema nervioso simptico. Sus
acciones centrales estn mediadas a travs de la inhibicin del neuropptido
Y.
Urocortina: es un pptido que tiene una homologa del 45% con el CRH.
Ejerce una potente accin supresora del apetito, aumenta el gasto energtico,
produce lipolisis y aumenta el tono simptico.
CART (cocaine and amphetamine regulated transcript): su expresin es
estimulada por la leptina en el ncleo arcuato, paraventricular y ventromedial
inhibe a la ingesta y antagoniza al neuropptido Y.
Bombesina: disminuye el tiempo dedicado a la ingesta y estimula la
secrecin de gastrina, colecistoquinina, insulina y otros pptidos saciantes.
Neurotensina: es una molcula con accin sinrgica con la dopamina: Inhibe
a la ingesta actuando a nivel del ncleo paraventricular.
Glucagon: Disminuye el tamao de las ingestas, actuando en forma sinrgica
a la CCK.
Pptido simil glucagon: sera el mediador de los efectos anorexgenos de la
80

leptina. Acta en el ncleo para ventricular y arcuato inhibiendo el apetito.

Amilina: es secretado por las clulas beta del pncreas, es similar al CGRP.
Su secrecin es estimulada por la ingesta de alimentos y altas
concentraciones en plasma de glucosa, arginina y betaOH butirato. Inhibe la
secrecin de insulina y disminuye la entrada de glucosa a las clulas.
Apolipoprotena A-IV: se sintetiza en el intestino delgado luego de comidas
ricas en grasas induciendo saciedad a nivel cerebral.
Enterostatina: deriva de la procolipasa pancretica, activa a las neuronas del
ncleo paraventricular reduciendo la ingesta sobre todo de grasas.
Oxitocina y vasopresina: inhiben el apetito y la ingesta de sodio. Su
secrecin es estimulada por la serotonina y el CRH e inhibida por la galanina.
Calcitonina y CGRP (pptido relacionado con el gen de la calcitonina):
disminuye la ingesta a nivel central. Sus niveles aumentan con las comidas
hipergrasas.
Citoquinas: la IL-1b, la IL-8, el TNF alfa, y el interfern gamma disminuyen la
ingesta y producen anorexia. Son secretados en los cuadros inflamatorios e
infecciosos.

CAPITULO 28
TEJIDO ADIPOSO Y OBESIDAD
El tejido adiposo tiene la capacidad de aumentar su tamao y de aumentar el
volumen y el nmero de sus clulas dependiendo de la necesidad de
almacenar energa. Recibe un 7% del gasto cardaco y ello puede aumentar
al 30% en los pacientes obesos. Tiene abundantes ndulos linfoideos que
influyen en sus funciones a paritr de la produccin de linfoquinas. Recibe
inervacin sensorial y simptica. La funcin principal es almacenar
triglicridos que provienen de los quilomicrones y de las partculas VLDL. La
enzima clave en su funcionamiento es la lipoprotein lipasa que hidroliza a los
triglicridos de la sangre en cidos grasos que son captados por el adipocito.
La insulina y los glucocorticoides son estimulantes y la testosterona el
TNFalfa y la GH son inhibidoras de la enzima. La insulina adems de
estimular la acumulacin de triglicridos en el adipocito inhibe la lipolisis y
facilita la diferenciacin de los preadipocitos en adipocitos maduros.
El tejido adiposo a) reserva energa para las situaciones de ayuno b) es una
defensa frente el fro c) produce sustancias endcrinas con efectos paracrinos
y a distancia. (adipoquinas).
El tejido adiposo fabrica leptina, hormonas sexuales (estrgenos),
glucocorticoides, angiotensingeno, adipsina, tGB-Beta (factor de crecimiento
Beta), PPAR, el factor inhibidor de la actividad del plasmingeno tipo 1 y la
adiponectina.
El tejido diposo se divide en
Tejido adiposo marrn: est formado por adipocitos con disposicin lobular
con gran cantidad de mitocondrias y expresin elevada de las enzimas
desacoplantes de la cadena respiratoria (UCPs) que aumentan la produccin
y liberacin de calor.
Tejido adiposo blanco: puede ser subcutneo, drmico e intraperitoneal.

81

Ante la alimentacin con exceso de grasas el adipocito aumenta su tamao y

en forma lenta su nmero. Ello se producira por la transformacin de clulas
precursoras o preadipocitos en adipocitos. En el proceso de diferenciacin es
fundamental la activacin de protenas CCAAT de ligadura y del PPAR.
Estas dos sustancias actan en forma sinrgica y ello permite lograr un
adipocito maduro con respuesta adecuada a la insulina. En la fase final de su
diferenciacin se agregan transportadores de glucosa y adquieren capacidad
de liplisis con la expresin de la lipasa hormono sensible y los receptores
adrenrgicos beta 2 y beta 3.
El aumento de la grasa visceral provoca el aumento del permetro abdominal,
que aparezca resistencia a la insulina, aumenta los cidos grasos libres , hay
menor oxidacin de los cidos grasos con alteraciones en la produccin y en
la sensibilidad a la leptina, niveles bajos de adiponectina y niveles altos de
TNF- y de IL-6.
SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL TEJIDO ADIPOSO
Adiponectina: es producida por el adipocito en elevada cantidad pero sus
niveles se reducen en obesos y su suprensin se correlaciona con la
aparicin de resistencia a la insulina. Su receptor ha sido clonado
recientemente. Antagoniza al TNF-.
Inhibidor tipo 1 del activador del plasmingeno: se han encontrado
concentraciones elevadas en los pacientes obesos, y en pacientes con grasa
abdominal y con resistencia a la insulina. Es un regulador del sistema
fibrinoltico que protege contra las trombosis. Se sintetiza en tejido adiposo,
en hepatocitos y en clulas endoteliales . Los principales estmulos para su
produccin son el TGF beta, el TNF y la insulina
Resistina: es una hormona proteica rica en cistena secretada por el
adiposito, provoca un aumento de la resistencia a la insulina, aumento de la
insulinemia y diabetes tipo II. La roziglitazona y la pioglitazona estimulan la
diferenciacin del adipocito y ello producira una disminucin de la resistina
produciendo down regulation del gen de la resistina, as al disminuir la
resistencia perifrica a la insulina disminuye la hiperinsulinemia y mejora la
diabetes tipo II. El gen de la resistina est ubicado en el cromosoma 19. La
resistina provoca efectos disminuyendo la captacin de la glucosa en el
adipocito y en el msculo estriado y posiblemente ejerce efectos en hgado y
cerebro.
IL-6: se expresa en la grasa de manera proporcional al grado de obesidad. Es
producida por el tejido adiposo sobre todo visceral, su concentracin aumenta
en forma paralela a la glucemia y a la insulinemia. Cuanto mayor es su
transcripcin mayor es la resistencia a la insulina. Podria ser el factor que
induce la resistencia a la insulina en el msculo estriado. Cuanto mayores son
sus niveles mayor el riesgo de diabetes tipo II. Se asocia con el aumento de la
protena C reactiva, el descenso del colesterol HDL y el aumento de los
triglicridos. Aumenta a los cidos grasos libres circulantes, y los niveles de
VLDL. Estimula al sistema nervioso simptico induciendo taquicardia e
hipertensin arterial, aumenta el angiotensingeno y favorece el depsito de
colgeno a nivel vascular. Estimula la sntesis de fibringeno. El TNF-
promueve su sntesis.
TNF: la diferenciacin de los preadipocitos a adipocitos puede ser inhibida
por esta sustancia. En el paciente obeso hay un aumento del TNF alfa, por
aumento en su produccin y disminucin en su degradacin. El receptor 2 del
TNF est sobreexpresado en el tejido adiposo de los obesos. Podra
provocar hiertrigliceridemia al aumentar la produccin de VLDL. Puede
aumentar un 25% la hipercolesterololemia y aumentar dos a tres veces la
actividad de la HMGCoA reductasa. Se cree que jugara un importante rol en

82

la hipertensin asociada a la obesidad al estimular la produccin de

endotelina y angiotensingeno. Se lo ha relacionado con la disfuncin
endotelial relacionada con la resistencia a la insulina. Estimula el aumento de
la protena C reactiva y de la IL-6.
TGF beta: es el factor de crecimiento tumoral beta, se sobre expresa en el
tejido adiposo de los obesos.
IL18: es una citoquina que estimula la produccin de TNF-. Est aumentada
en pacientes obesos y se correlaciona con la presencia de obesidad
abdominal y con la resistencia periferica a la insulina.
Oxido ntrico: el tejido adiposo posee una xido ntrico sintetasa, la forma
inducible de esta enzima est elevada en el tejido adiposo y participara en el
mecanismo de la resistencia a la insulina en el obeso.
Proteina estimulante de la acilacin (ASP): es un potentsimo estimulante
de la sntesis de triglicridos en el adiposito. Se ha implicado su disfuncin en
la acumulacin de grasa visceral.
Adipsina: es el factor D del complemento. Se sintetiza en el tejido adiposo y
es vertida a la circulacin. Sus niveles se correlacionan con la adiposidad y
con la regulacin del balance energtico. Los glucocorticoides, el TNF alfa, la
insulina y el pptido simil glucagon estimulan su sntesis.
Estrgenos y andrgenos: la sntesis de andrgenos y estrgenos en el
tejido adiposo representa un 40% de los andrgenos del varon y un
porcentaje mayor de los estrgenos en la mujer. El tejido adiposo es una
fuente importante de estrgenos en la postmenopausia.
En todo individuo obeso antes de plantear un tratamiento deberan
descartarse las causas secundarias de obesidad como el hipotiroidismo,
el Cushing, los insulinomas y los trastornos hipotalmicos con lesin
del centro de la saciedad.

CAPITULO 29
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA OBESIDAD
NEUROTRANSMISORES NORADRENRGICOS
Estas drogas actan estimulando a los receptores beta adrenrgicos o
dopaminrgicos del hipotlamo. Se incluyen dentro de este grupo a:
a) Anfetaminas: se estudiarn en detalle como estimulantes del SNC (Ver
farmacologa de la neurotransmisin). Son los anorexgenos ms antiguos.
Producen excitacin central, pueden provocar adiccin y llevar a cuadros
psicticos (psicosis anfetamnica). Aumentan la frecuencia cardaca, la
tensin arterial y producen midriasis. Se desaconseja su uso en el tratamiento
de la obesidad.
b) Dietilpropion: tiene efectos anorexgenos, es un derivado de las
anfetaminas con mnimo potencial adictivo (pero se aconseja no administrarlo
a pacientes con historia de adicciones). La dosis es de 75 mg/da, en una sola
toma diaria. Se absorbe bien a nivel digestivo y se metaboliza en el hgado
con una vida media de 8 horas. Puede producir insomnio.
c) Mazindol: Samonter comp. 1 mg es un anorexgeno muy potente con
efectos secundarios adrenrgicos intensos. Tiene una vida media prolongada

83

de 30 a 55 hs. Puede producir nerviosismo, ansiedad, insomnio, sudoracin,

taquicardia, midriasis, hipertensin y arritmias. Est contraindicado en
cardipatas. Se han descrito adems como efecto adverso nuseas y
estreimiento. La dosis es de 2 mg por da.
d) Fentermina: es un anorexgeno, bien tolerado por va oral, puede producir
cefalea, irritabilidad, insomnio y nerviosismo. La dosis es de 15 a 30 mg por
da y su vida media es de 20 horas.
f) Fenilpropanolamina: Tiene un mecanismo de accin que difiere de los
anteriores, ya que se une a los receptores alfa 1. La dosis es de 75 mg /da
pero en tres tomas de 25 mg cada 8 horas ya que su vida media es corta de 4
horas. No presenta efectos adversos por estimulacin beta, lo que permite
usarlo an en pacientes hipertensos. Su potencia es similar al dietilpropin.
Sertinal asociada a cafena comp. con 50 mg de fenilpropanolamina y 100
mg de cafena.
g) Fenpropex y clobenzorex: son derivados anfetamnicos, se usan en una
dosis de 10 a 20 mg por da. Ha habido casos de hipertensin arterial y an
de hemorragia subaracnoidea en obesos.
SEROTONINA Y OBESIDAD
Estas drogas actuaran aumentando la liberacin de la serotonina en la
sinapsis. Las principales son:
a) Fenfluramina y dexfenfluramina: Inhiben la captacin neuronal de
serotonina y aumentan el poder termognico de los alimentos. Slo tienen
inters histrico ya que fueron retiradas del mercado por producir hipertensin
pulmonar y valvulopatas del corazn derecho en el ao 1997.
b) Fluoxetina: es un inhibidor de la recaptacin neuronal de serotonina . Sera
estudiado a fondo en el capitulo de drogas antidepresivas. Se utiliza en
obesidad a una dosis de 60 mg por da. Tiene una vida media prolongada y
sus metabolitos hepticos tambin tienen actividad farmacolgica prolongada
durante 5 a 12 das. Luego de 12 a 20 semanas de tratamiento los pacientes
tienden a recuperar el peso perdido. Los efectos adversos ms comunes son
cefaleas , astenia, nuseas, diarrea, somnolencia, insomnio, nerviosismo,
sudoracin y temblor.
SIBUTRAMINA
Esta droga es una amina terciaria, que es desmetilada en el organismo,
dando lugar a una amina secundaria y luego a una primaria. Acta inhibiendo
la recaptacin neuronal de noradrenalina y de serotonina produciendo
inhibicin del apetito y aumento de la termognesis (el consumo de oxgeno
aumenta un 30% con su uso) Su efecto se mantiene en tanto se ingiere la
droga, logrando prdidas de peso del 5 al 10 %. Produce disminucin del
colesterol total, LDL, y de los triglicridos con aumento del colesterol HDL y
mejora el control glucmico del obeso. Los principales efectos adversos son :
sequedad de mucosas, anorexia severa, constipacin e insomnio. Raductil
comp. de 10 y 15 mg. Fue retirada del mercado por su accin hipertensiva.
INHIBIDORES DE LA LIPASA GSTRICA
La droga que se utiliza es el orlistat, que ejerce sus efectos bloqueando a las
lipasas. Ess un derivado hidrogenado de la kipstatina extrada del hongo
Streptomyces toxytricine. Acta inhibiendo a la lipasa pancretica bloqueando

84

la absorcin de grasas en un 30%. Orlistat inhibe en forma progresiva a la

lipasa al unirse covalentemente con el sitio activo de la enzima, disminuyendo
la digestin y la absorcin de las grasas en un 30%. La droga no se absorbe.
La dosis es de 120 mg 3 veces por da con las comidas. Se puede utilizar
para disminuir el colesterol total y el LDL. Los efectos adversos son :
sensacin nauseosa, dolor abdominal y diarrea con evacuacin de heces
grasosas, a veces con incontinencia fecal.
Xenical comp. 120 mg
DROGAS QUE AUMENTAN LA PRDIDA DE CALOR CORPORAL
Son drogas que aumentan el metabolismo basal aumentando la prdida
calrica en forma de calor. Se utilizan:
a) Hormona tiroidea: No debe ser usada para tratamiento de la obesidad
salvo hipotiroidismo concomitante.
b) Efedrina: es un agonista adrenrgico con efectos alfa y beta. En dosis
altas puede producir hipertensin arterial, hiperglucemia, disminucin del HDL
colesterol, temblor, taquicardia, nerviosismo e insomnio. Se la usa asociada a
la cafena (20 mg de efedrina con 200 mg de cafena). Produce una prdida
de peso significativa y no es adictiva. Su accin se ve limitada por un
mecanismo de feed back negativo mediado por las prostaglandinas, el AMPc
y la adenosina, para bloquear este sistema se la asocia a metilxantinas o a
aspirina.
c) Agonistas de los receptores 3 adrenrgicos: son receptores beta
hallados en la grasa parda . Al ser estimulados provocan desacoplamiento de
la cadena respiratoria y la fosforilacin oxidativa aumentando la prdida de
energa como calor. Tiene intensos efectos adversos beta 1 y beta 2 que no
han podido ser eliminados hasta ahora. Continan en experimentacin.
Producen intenso temblor.
DROGAS QUE INDUCEN SACIEDAD
a) Fibras: son preparados comerciales con pectina, glucomanan o goma guar
o alginatos, mucilagos, hemicelulosa, y lignina Son sustancias que resisten la
digestin enzimtica humana y tienen propiedades hidroflicas produciendo
distensin gstrica con sensacin de plenitud lo que limita la ingesta.
b) Inhibidores del vaciamiento gstrico: se los utiliza para inducir saciedad.
Se usa con tal fin el cido cloroctrico.
SISTEMA ENDOCANNABINOIDE Y OBESIDAD
El tetrahidrocanabinol es el principio activo de la marihuana, en 1988 se
descubrieron los receptores endgenos (tipo 1) sobre los que ejerce su accin
a nivel cerebral, y en 1992 se descubri la anandamida, el primer canabinoide
endgeno, en 1994 se sintetiz el rimonabant que antagoniza a dicho
receptor. Se ha descubierto recientemente un segundo receptor canabinoide
2-AG en intestino y cerebro. Los receptores canabinoides tipo 1 se localizan
en cerebro, msculo esqueltico y en tejido adiposo, en el nervio vago, en el
tracto gastrointestinal y en el hgado.
El sistema endocanabinoide modula la ingesta y la utilizacin de la energa en
los animales. El bloqueo de los receptores tipo 1 produce disminucin de la
ingesta y adelgazamiento. El rimonabant por sus acciones en el hipotlamo y
en el ncleo accumbens disminuye la ingesta y por sus efectos en el tejido
85

adiposo disminuye la grasa abdominal, aumenta la adiponectina, disminuye

los triglicridos, aumenta el colesterol HDL, disminuye el colesterol LDL,
disminuye la resistencia perifrica a la insulina disminuye la leptina y
disminuye a la protena C reactiva.
En los obesos hay una correlacin negativa entre los niveles plasmticos de
adiponectina y los niveles de insulinemia y resistencia perifrica a la insulina.
En los animales obesos, la adiponectina disminuye el peso, induce la
oxidacin de los cidos grasos en el msculo, disminuye la
hipertrigliceridemia, y la hiperinsulinemia, disminuye la produccin heptica de
glucosa y tienen propiedades antiaterosclerticas.
La dosis usual de rimanabant es de 20 mg por da
La droga consigue una reduccin del sndrome metablico en 40 al 50 % de
los casos. La droga produce una reduccin de la protena C reactiva del 20%.
Los efectos adversos ms frecuentes son: nasofaringitis, nuseas, diarrea,
vmitos, dolor lumbar, mareos, insomnio, ansiedad y nerviosismo, depresin
(4%). Fue retirada del mercado por su tendencia a producir depresin severa
con intento de suicidio.
Se ha utilizado la droga con xito adems para dejar de fumar.

CAPITULO 30
TRATAMIENTO QUIRURGICO DE LA OBESIDAD
El termino ciruga baritrica se utiliza para denominar a aquellos
procedimientos quirrgicos que tienen por objetivo el logro del descenso de
peso en pacientes obesos. Se la puede indicar en obesos con BMI mayor de
35 o mayor de 30 pero que tienen adems comorbilidades severas como la
diabetes.
Estas cirugas al ser practicadas en pacientes jvenes logran una significativa
prdida de peso, con mejora del cuadro diabtico, mejora de los factores de
riesgo cardiovascular y una reduccin de la mortalidad entre 23 al 40%. La
ciruga slo debe efectuarse en centros de referencia con experiencia en el
manejo de este tipo de pacientes. Los procedimientos quirrgicos
preferentemente empleados son:

A)

Procedimientos que inducen cierto grado de malabsorcin

(aunque reducen el tamao gstrico tambin)

Diversin bilio-pancretica
Se empelea una tcnica modificada que incluye la diversin del duodeno. Se
reseca una parte del estmago creando as un estmago pequeo (pero el
paciente puede comer una dieta libre). La parte distal del intestino delgado es
conectada al remanente gstrico bypaseando el duodeno y el yeyuno.
Este procedimiento en 2% de los casos produce una malabsorcin tan severa
que requiere su revisin quirurgica y la reconexin del duodeno y del yeyuno.
Tienen que consumir de por vida vitaminas y minerales, por el riesgo de
anemia y de osteoporosis. Es comn que por el rpido descenso de peso
desarrollen clculos biliares, se suelen emplear medicaciones que previenen
la formacin de clculos biliares.
Este procedimiento casi no se efectua actualemente.
c) Procedimientos

que

predominantemente

restringen

el

estomago.
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Gastropata con bandeo vertical

Se conoce como operacin de Mason, consiste en colocar agrafes en el
estmago para crear un estmago pequeo en la porcin proximal del
estmago.
Bandeo gstrico ajustable
En este caso la restriccin del estmago se logra con una banda de siliconas
que puede ser ajustada mediante un dispositivo colocado justo bajo la piel. Se
crea un estmago pequeo que restringe la ingesta. Es el procedimiento que
tiene el menor nmero de complicaciones.
Gastrectoma en manga
En este procedimiento se reduce un 15% del estmago removiendo una parte
importante de la curvatura mayor. El estmago queda con forma de tubo o de
manga. Pierden 30 al 50% del exceso de peso en 6 a 12 meses. El xito
tambin se debe a la remocin de la prte del estmago que fabrica Ghrelin
que estimula la ingesta.
Baln intragstrico
Implica la colocacin de un baln desinflado en el estmago y luego se lo infla
para diminuir el espacio gastrico. El baln se deja en el estmago un mximo
de 6 meses y produce una prdida de peso que reduce el BMI en 5 a 9
puntos en medio ao. A veces, se usa para lograr una prdida de peso que
permita luego operar al paciente para efectuar una ciruga definitiva.

Plicatura gstrica
Se genera un estmago tubular o con formar de manga mediante una sutura.
De esa manera con pequea cantidad de alimento se logra la saciedad.

Ciruga de by pass gstrico

En ella se crea un estmago pequeo con agrafes y se lo conecta
quirrgicamente con el intestino delgado distal, con una anastomosis en Y de
Roux. Requiere la adherencia a una dieta estricta luego de la ciruga.
Gastrectoma en mango con diversin duodenal
Se reseca la curvatura mayor del estmago, as el estmago es tubulizado,
provocando restriccin de la ingesta. Es estmago es desconectado del
duodeno y conectado a la parte distal del intestino delgado. El duodeno y el
intestino proximal son reconectados 75 cm antes de la vlvula ileocecal.
Las complicaciones usuales de estas cirugas son:
7- Sindrome dumping: 20% de los casos con diarrea despus de la
ingesta e hipoglucemia postingesta.
8- Dehiscencia de suturas 12%, evisceraciones 7%. Infeccin 6%,
neumona 4%. Mortalidad 0,2%
9- Osteoporosis e hiperparatiroidismo secundario sobre todo en el
procedimiento con la Y de Roux por malabsorcin de calcio e
hipocalcemia.
10- Litiasis biliar por el rpido descenso de peso
11- Hiperoxaliuria con nefropata oxlica e insuficiencia renal crnica.
12- Trastornos del equilibrio cido base
13- Deficit nutricionales por malabsorcin

87

14- Hipoglucemia.

CAPITULO 31
DESNUTRICION EN EL ADULTO
La desnutricin se produce en el adulto cuando la dieta no le proporciona al
paciente las cantidades adecuadas de caloras o protenas para mantener el
estado de salud o cuadnod no puede utilizar adecuadamente los nutrientes
que consume.
Se calcula que mil millones de personas en el mundo sufren de subnutricin o
desnutricin.
Las causas de desnutricin en el adulto son:
1-Ancianos, demenciados
2- Pobres
3- Prisioneros de guerra y refugiados
4- Personas en situacin de calle
5- Psicoticos, depresivos graves con negativismo
6- Alcohlicos y adictos
7- Anorexia nerviosa
8- Cancer
9- Enfermedades consuntivas: tuberculosis, SIDA
10- Estdio final de las insuficincias de rgano: insuficiencia cardaca,
renal, heptica o respirataria
11- Disfagia severa o diarreas crnicas

Sintomas y signos de desnutricion

Perdida del tejido adiposo
Riesgo incrementado de infecciones
Depresin
Hipotermia
Retardo en la cicatrizacin de las heridas
Perdida de la masa muscular
Disminucin de la libido
Amenorrea, disminucin de la fertilidad
Cansancio facil, apata, irritabilidad
Hundimiento de los ojos y pmulos
Pelo seco y ralo, que cae con facilidad
Piel seca, fina, palida y fra
Facies edematosa (kwashiorkor)
Facies simiana (marasmo)
Ojos secos, conjuntivas plidas, edema periorbitario
Estomatitis, queilitis angular, glositis, encias sangrantes por dficit de
vitamina C
Aumento de tamao de las partidas
Lesiones en el esmalte dentario
Pelo hipopigmentado, con bandas de color normal y claro, alopecia
Hiperqueratosis folicular, zonas de hipero hipopigmentacin.
Coiloniquia, uas delgadas y dbiles
Gran devastacin muscular en nalgas y muslos
Bradicardia, hipotensin

88

Funcionamiento mental lento, alteraciones en la memoria, prdida de reflejos,

letargo, apata.
La muerte ocurre luego de 8 a 12 semanas sin ingerir alimentos por falla
cardaca, heptica y respiratoria.
La desnutricin severa ocurre en 5 al 10% de los ancianos internados en
geritricos y en el 50 % de los ancianos que salen de alta del hospital.
Es comn que se agreguen en el paciente desnutrido enfermedades
producidas por las avitaminosis como la pelagra, el beri-beri, el sindrome de
Wernicke, el escorbuto y el dficit de vitamina A.
Los factores que favoren su aparicin son:
Anorexia: se puede presentar en cncer, depresin, intoxicacin con digital,
existe adems una anorexia fisiolgica de la ancianidad provocada por la
prdida del sentido del gusto, olfato, disminucin del vaciamiento gstrico,
aumento de la liberacin de CCK en duodeno con mayor saciedad.
Caquexia: es un estado de gran prdida de la masa muscular y grasa con
aumento de las citoquinas inflamatorias como el TNF alfa. Tienen anorexia,
disminucin del vaciamiento gstrico, disminucin de la motilidad intestinal,
anemia, disminucin de la albmina, aumento de la protena C reactiva.
Sindrome de malabsorcin: como en la enfermedad celaca y la pancreatitis
crnica
Diarreas crnicas
Hipermetabolismo: como ocurre en hipertiroidismo y feocromocitoma
Kwashiorkor: es producido por una inadecuada ingesta de protenas, pero
con un ingreso calrico adecuado. Produce sindrome asctico edematoso,
hepatomegalia, higado graso, hipoalbuminemia, despigmentacin de la piel y
del pelo, con abdomen prominente y edemas perifricos.
Marasmo: es producido por la inadecuada ingesta de calorias y proteinas,
hay una severa destruccin de las masas musculares.

PLAN MUST 5 PARA IDENTIFICAR LA DESNUTRICION

1- Medir y pesar al paciente y calcular el BMI
Peso corporal en kg
Altura al cuadrado en metros
Si es menor de 20 y mayor de 18,5 desnutricin o punto
Si es de 18,5 a 20 un punto
Si es menor de 18,5 2 puntos
2- Calcular la prdida de peso en los ltimos 6 meses
Si es menor del 5% 0 punto
Si est entre 5 al 10% 1 punto
Si es mayor del 10% 2 puntos
3- Establezca si hay enfermedad aguda mdida o psiquiatrica o si no ha
ingerido nada en los ltimos 5 das. Si ello es positivo 3 puntos.
4- Se mide con la suma de los tres anteriores
5- Establecer el tratamiento adecuado y monitorear frecuentemente a la
poblacin de riesgo.

89

TRATAMIENTO
1- Dieta oral balanceada con suplementos nutricionales con vitaminas y
oligoelementos.
2- Si es necesario alimentacin enteral
3- Si es necesario alimentacin parenteral
4- Tratar las enfermedades subyacentes
5- Control frecuente del estado nutricional.

CAPITULO 32
OREXIGENOS
Megestrol acetato: es un agente progestacional con actividad andrognica y
corticoidea leve, ms efectivo en la mujer, disminuye las citoquinas y se
administra con las comidas. La dosis usual es de 400 mg por da al comienzo
y luego de unos das se incrementa a 800 mg por da. Produce aumento del
apetito y del peso, mejora la calidad de vida. Incrementa la retencin de
lquidos. Puede tardar algunas semanas en alcanzar sus efectos. Los efectos
adversos son : nuseas, vmitos, diarrea, dispepsia, edema, flatulencia,
hiperglucemia y descenso de la testosterona.
Dronabinol: aumenta el apetito y el peso es un derivado del cannabis,
disminuye las nauseas y mejora el humor.
Ciproheptadina: es un antihistamnico, se usa en una dosis de 2 mg cuatro
veces por da. Aumenta el apetito y evita la prdida de peso. Se toma con las
comidas. Los efectos adversos son: constipacin,diarrea, edemas, nauseas,
vomitos, poliuria, xerostoma, disfuncin heptica, mareos,ataxia, euforia,
cefalia, hipotensin.
Dexametasona: por su accin corticoidea produce retencin de liquido,
aumento de apetito y de peso y cierta sensacin de bienestar y euforia. Se lo
utiliza en pacientes terminales con caquexia tumoral.

CAPITULO 33
VITAMINAS HIDROSOLUBLES
Se caracterizan porque se disuelven en agua, por lo que pueden pasar al
agua del lavado o de la coccin de los alimentos. Muchos alimentos ricos en
este tipo de vitaminas no nos aportan al final de prepararlos la misma
cantidad que contenan inicialmente. A diferencia de las vitaminas liposolubles
no se almacenan en el organismo. Esto hace que deban aportarse
regularmente y slo puede prescindirse de ellas durante algunos das. El
exceso de vitaminas hidrosolubles se excreta por la orina, por lo que no
tienen efecto txico por elevada que sea su ingesta.

VITAMINA B1 (TIAMINA)
La tiamina contiene un ncleo pirimidina y uno tiazol enlazados por un puente
metileno. La tiamina funciona en el organismo en forma de coenzima tiaminapirofosfato (TPP). La conversin de la tiamina a su forma de coenzima es
llevada a cabo por la tiamina difosfoquinasa.
El fosfato de tiamina acta como una coenzima en la descarboxilacin de
alfa-cetocidos como piruvato y -cetoglutarato, as como en la utilizacin de
90

pentosa en la derivacin de hexosa monofosfato. En la deficiencia de la

tiamina hay alteraciones de la oxidacin de los cetocidos, y se ha utilizado
un incremento de la concentracin sangunea de piruvato como uno de los
signos diagnsticos del estado de deficiencia. Una prueba ms especfica es
la disminucin de la actividad de transcetolasa en eritrocitos.
El requerimiento de tiamina es mayor cuando los carbohidratos constituyen la
fuente de energa. Este hecho tiene importancia prctica en pacientes que
reciben alimentacin parenteral ya que deben recibir una racin mayor de la
vitamina. En alcohlicos, la administracin de una carga de glucosa puede
desencadenar una encefalopata de Wernicke.
La principal fuente de vitamina B1 (y de la mayora de las del grupo B)
deberan ser los cereales y granos integrales. Los alimentos ricos en tiamina
son: la levadura de cerveza, los huevos, los manes, frutas secas, carne de
vaca o cerdo, los garbanzos y las lentejas, las avellanas, las nueces y los
ajos.
La deficiencia grave de tiamina conduce al padecimiento denominado
beriberi. En los pases asiticos puede deberse al consumo de dietas
exclusivamente con arroz pulido. Pero en el resto del mundo la deficiencia de
tiamina se observa ms a menudo en alcohlicos, en renales crnicos en
tratamiento dialtico y en quienes reciben alimentacin parenteral total
Tambin encontramos deficiencias en los nios alimentados a pecho de
madres carentes de tiamina y en alcohlicos. Los pacientes con malaria y los
pacientes HIV positivos con SIDA tendran mayor riesgo de dficit de tiamina.
El uso de dosis elevadas de furosemida durante varios das puede llevar al
dficit de tiamina.
La enfermedad se manifiesta con afectacin del sistema nervioso central y
perifrico y del sistema cardiovascular (insuficiencia cardaca de alto gasto),
debilidad muscular, perdida de reflejos, confusin, coma, llegando incluso a la
muerte. En los nios existe una forma fulminante, con vmitos, cianosis,
convulsiones y muerte por insuficiencia cardaca.
Los principales sntomas neurolgicos de la deficiencia de tiamina son la
polineuritis perifrica con alteraciones sensitivas en las extremidades con
sndrome de pies hirvientes y prdida gradual de la fuerza muscular,
alteraciones de la personalidad, depresin, falta de iniciativa y memoria
inadecuada. En los casos graves encontramos la encefalopata de Wernicke
con ataxia de tronco, encefalopatia en menos y parlisis del VI par y la
psicosis de Korsakoff que presenta lagunas mnsicas graves que el paciente
rellena con fabulacin. El dficit grave de tiamina puede producir
convulsiones.
Los sntomas cardiovasculares pueden ser notorios e incluyen disnea de
esfuerzo, palpitaciones, taquicardia y otras anormalidades cardacas
caracterizadas por un ECG anormal (principalmente voltaje bajo de la onda R,
inversin de la onda T y prolongacin del intervalo QT), e insuficiencia
cardaca del tipo gasto alto. Esa insuficiencia se ha denominado beriberi
hmedo por sus edemas extensos, en gran parte como resultado de
hipoproteinemia por ingestin inadecuada de protena, o hepatopata
concomitante, junto con insuficiencia de la funcin ventricular.
La absorcin de las cantidades habituales de tiamina en la dieta a partir del
tubo digestivo ocurre por medio de transporte activo dependiente de Na +; a
concentraciones ms altas, la difusin pasiva tambin es importante. La
absorcin por lo general se limita a una cantidad diaria mxima de 8 a 15 mg,

91

pero esta cantidad puede excederse mediante administracin por va oral, en

dosis divididas, con los alimentos.
En adultos, los tejidos desintegran por completo cada da aproximadamente 1
mg de tiamina, y esto es a grandes rasgos el requerimiento diario mnimo. El
exceso de tiamina se elimina por orina intacta o como pirimidina.
El nico uso teraputico establecido de la tiamina es el tratamiento o la
profilaxia de deficiencia de la misma. Para corregir el trastorno rpido se
administran dosis por va intravenosa hasta 100 mg/L de lquido parenteral.
Luego de replecionar sus depsitos orgnicos se puede administrar por va
oral asociado a otros compuestos del grupo B.
La difenilhidantona tomada durante perodos prolongados puede producir
disminucin de las concentraciones de tiamina. El 5 fluouracilo inhibe la
fosforilacin de la tiamina a pirofosfato.

VITAMINA B2 (RIVOFLAVINA)
Es un compuesto de color amarillo que contiene ribosa en su estructura. La
riboflavina lleva a cabo funciones en el organismo como flavina
mononucletido (FMN) y flavina adenina dinucletido (FAD). Estas enzimas
participan de mltiples reacciones qumicas de xido-reduccin. La FAD es
parte de la cadena respiratoria mitocondrial, participan adems en el
metabolismo de drogas y de toxinas.
La riboflavina se absorbe con facilidad en la parte alta del tubo digestivo,
mediante un mecanismo de transporte especfico que comprende fosforilacin
de la vitamina hacia flavina mononucletido. La riboflavina se convierte en
flavina mononucletido mediante la flavoquinasa.
La glutation reductasa y la xantino oxidasa son otras dos enzimas importantes
que requieren FAD. Se require la presencia de riboflavina para sintetizar NAD
y NADP. Tambin participa de la sntesis de metionina a partir de la
homocistena. Por ello su dficit puede aumentar los niveles de homocistena
con mayor riesgo coronario.
Su dficit puede interferir con la absorcin de hierro, puede producir anemia
ferropnica o anemia normocrmica y normoctica.
La anemia que aparece en la deficiencia de riboflavina es normocrmica y
normoctica y se relaciona con reticulocitopenia; los leucocitos y las plaquetas
suelen ser normales. la anemia puede relacionarse, al menos en parte, con
alteraciones del metabolismo del cido flico.
Arriboflavinosis es el dficit de B2 y produce dolor de garganta,
enrojecimiento de la mucosa bucal, queilitis angular, queilosis, lengua color
rojo magenta, dermatitis seborreica y vascularizacin de la crnea. Favorece
la aparicin de cataratas y de eclampsia.
Las causas ms comunes de su dficit son: el excesivo uso de lmpara para
disminuir la bilirrubina en neonatos, el alcoholismo, la anorexia nerviosa, la
intolerancia a la lactosa, el hipotiroidismo y el Addison ya que dificultan la
sntesis de FAD y FMN. Suelen ser deficitarios los bebedores o fumadores
crnicos y las personas que siguen una dieta vegetariana estricta (sin huevos
ni leche) y no toman suplementos de levadura de cerveza o grmen de trigo.
Se ha demostrado que la riboflavina disminuye el nmero y la intensidad de
los ataques migraosos.

92

Los requerimientos diarios son de 1,3 a 1,6 mg/da. Los alimentos ricos en
riboflavina son: cereales fortificados, leche, quesos, huevos, almendras,
pollos, bife, esprragos, espinacas y pan.
Los antipsicticos clsicos y los antidepresivos disminuyen la incorporacin
de la riboflavina a la FAD y al FMN. Lo mismo ocurre con la quinacrina y la
adriamicina. El fenobarbital aumenta la destruccin heptica de la vitamina.
El cido brico, una sustancia qumica que suele usarse en el hogar, forma un
complejo con la riboflavina y favorece su excrecin urinaria. La intoxicacin
por cido brico puede inducir deficiencia de riboflavina.

VITAMINA B3 (NIACINA, ACIDO NICOTINICO, NICOTINAMIDA)

El cido nicotnico tambin se conoce como niacina, ejerce sus efectos
orgnicos luego de su conversin en dinucletido de nicotinamida y adenina
(NAD) o fosfato de dinucletido de nicotinamida y adenina (NADP)..
El NAD y el NADP actan como coenzimas que catalizan reacciones de
oxidacin-reduccin esenciales para la respiracin de los tejidos. Funcionan
como oxidantes al aceptar electrones e hidrgeno provenientes de sustratos
y, as, quedan reducidas. Los nucletidos reducidos, a su vez, se reoxidan
mediante las flavoprotenas. Interviene en los procesos metablicos de los
hidratos de carbono, como la glucolisis, va pentosas-fosfato, metabolismo de
los cidos grasos y los aminocidos
Otra reaccin qumica de la que participan es la degradacin del NAD por las
enximas mono-ADP-ribosiltransferasa y la poli-ADP-ribosa polimerasa, que al
separar a la nacida del grupo ADP-ribosa, permite luego la transferencia de
dicho grupo a diversas proteinas que actuaran en la sealizacin celular de
determinadas cascadas de fosforilacin., tambin participan de la
diferenciacin celular y de la reparacin del ADN.
Es poco frecuente encontrar estados carenciales, ya que podemos producir
una cierta cantidad de niacina a partir del triptfano.
En pases del Tercer Mundo, que se alimentan a base de maz o de sorgo,
aparece la pelagra enfermedad caracterizada por dermatitis, diarrea y
demencia (la enfermedad de las tres D). Tambin ocurre en el alcoholismo
crnico, en la desnutricin calrica-proteca y en la deficiencia de mltiples
vitaminas. Son causas ms raras la enfermedad de hartnup (dficit en la
absorcin de triptofano), el sndrome carcinoide (por consumo excesivo de
triptofano para producir serotonina y la droga isoniacida usada en el
tratamiento de la tuberculosis. La administracin crnica de 5-fluouracilo
tambin puede inducir pelagra.
Comienza con una erupcin eritematosa que semeja una quemadura por luz
solar en el dorso de las manos. Ms tarde, hay afeccin de otras reas
expuestas a la luz solar (frente, cuello y pies), y luego las lesiones pueden ser
diseminadas. Las lesiones cutneas son simtricas, y tienden a oscurecerse,
as como presentar descamacin y formacin de tejido cicatrizal. Los
sntomas neurolgicos son apata, ansiedad, confusin, alucinaciones, y
demencia,
Los sntomas atribuibles al sistema nervioso central son cefalalgia,
desvanecimiento, insomnio, depresin y alteraciones de la memoria. En
pacientes graves, pueden aparecer delirios, alucinaciones y demencia.

93

Tambin sobrevienen trastornos motores y sensitivos de los nervios

perifricos.
Los sntomas digestivos anorexia, estomatitis, diarrea, glositis y gastritis. La
lengua se torna muy roja e inflamada, y puede ulcerarse. La secrecin salival
es excesiva, y es posible que haya agrandamiento de las glndulas salivales.
Suele haber nausea y vmito. Puede haber esteatorrea, incluso en ausencia
de diarrea. Cuando hay diarrea, es recurrente, y las heces pueden ser
acuosas y en ocasiones sanguinolentas.
Los datos de laboratorio frecuentes comprenden anemia macroctica,
hipoalbuminemia e hiperuricemia.
El cido nicotnico se obtiene a partir de hgado, carne, pescado, aves, granos
integrales, panes, cereales enriquecidos, nueces y legumbres. El triptfano
como precursor proviene en particular de la protena de origen animal. La
levadura de cerveza y el salvado, los manes tostados y las almendras, el
germen y la harina integral de trigo tienen un alto contenido de acido
nicotnico. Los requerimientos diarios son de 16 a 18 mg por dia. Tanto el
cido nicotnico como la nicotinamida se absorben con facilidad a partir de
todas las porciones del tubo digestivo, y la vitamina se distribuye hacia todos
los tejidos.
Se ha relacionado su ingesta adecuada con una menor incidencia de cncer
oral y de esfago.

VITAMINA B5 (ACIDO PANTOTENICO)

El cido pantotenico interviene en el metabolismo celular como coenzima en
la liberacin de energa a partir de las grasas, protenas y carbohidratos.
Constituye parte de la coenzima A e interviene para que algunos glcidos,
cidos grasas y aminocidos entren en el ciclo de Krebs.
El acido pantotnico consta de cido pantoico que forma complejos con balanina. Se transforma en el organismo en 4-fosfopantetena mediante
fosforilacin y enlace con cisteamina y es este derivado el que se incorpora
en el acetilCoA.
La CoA sirve como cofactor en reacciones del metabolismo oxidativo de
carbohidratos, en la gluconeognesis, la desintegracin de cidos grasos, y
en la sntesis de esteroles, hormonas esteroides y porfirinas. Participa en la
sntesis de cidos grasos e interviene en la modificacin posterior a la
traduccin, de protenas, incluso la acetilacin N-terminal y de aminocidos
internos, y en la acilacin de cidos grasos.
La deficiencia de cido pantotnico se manifiesta por sntomas de
degeneracin neuromuscular e insuficiencia suprarrenocortical. Al administrar
una dieta sin cido pantotnico, se produce un sndrome caracterizado por
fatiga, cefalalgia, alteraciones del sueo, nuseas, clicos abdominales,
vmito y flatulencia, con parestesias en las extremidades, calambres
musculares y alteraciones de la coordinacin.
No se ha identificado deficiencia de cido pantotnico en seres humanos que
consumen una dieta normal, quiz debido a la omnipresencia de la vitamina
en alimentos ordinarios. Sus requerimientos son 4 a 7 mg por da. Abunda
particularmente en vsceras, carne de res y yema de huevo. No obstante, el
calor y los lcalis destruyen con facilidad a este cido.

94

El cido pantotnico se absorbe con facilidad a partir del tubo digestivo. Se

encuentra en todos los tejidos a concentraciones que varan de 2 a 45 mg/g.
Al parecer, esta sustancia no se desintegra en el organismo, puesto que el
consumo y la excrecin de la vitamina son casi iguales. Alrededor del 70% del
cido pantotnico absorbido se excreta en la orina.
No hay usos definidos con claridad para el cido pantotnico, aunque por lo
general se incluye en preparaciones polivitamnicas y en productos para
alimentacin enteral y parenteral. Su carencia provoca falta de atencin,
apata, alergias y bajo rendimiento energtico en general. A veces se
administra para mejorar la cicatrizacin de las heridas, sobre todo en el
campo de la ciruga

VITAMINA B6 (PIRIDOXINA)
Hay seis formas de esta vitamina: piridoxal, piridoxamina, piridoxal5-P,
piridoxina5-P , y pridoxamina5-P. De ellas la ms importante en el ser
humano es el piridoxal-5-P, ya que todas las formas clnicas anteriores se
transforman en ella a nivel heptico.
La piridoxina, el piridoxal y la piridoxamina se absorben con facilidad a partir
del tubo digestivo despus de hidrlisis de sus derivados fosforilados. El
fosfato de piridoxal explica al menos 60% de la vitamina B6 en la circulacin.
Se cree que el piridoxal es la forma primaria que cruza las membranas
celulares. El principal producto excretado cuando se alimenta a seres
humanos con cualesquiera de las tres formas de la vitamina es el cido 4piridxico, formado por el efecto de la adenilato oxidasa heptica sobre el
piridoxal libre.
Las principales acciones de esta vitamina son:
a) Juega un rol como coenzima para la fosforilasa del glucgeno que
es la enzima clave de la glucgenolisis. Tambin es una coenzima
esencial para la gluconeognesis.
b) La sntesis de serotonina a partir del triptofano requiere a la
piridoxal-5-P como coenzima. Tambin participara en la va
metablica de la noradrenalina, dopamina y del GABA.
c) Es un cofactor necesario para la sntesis del grupo Hemo de la
hemoglobina, su dficit produce anemia sideroblstica.
d) El triptofano se convierte en niacina y esta reaccin es catalizada
por la vitamina B6.
e) Se une a los receptores de las hormonas esteroideas disminuyendo
la fijacin de las hormonas y disminuyendo sus efectos.
f)

Participa en reacciones qumicas relacionadas con la sntesis del

ADN. Su dficit produce deterioro inmune al afectar a las
poblaciones linfocitarias con disminucin de la IL-2.

g) Su deficiencia produce aumento de los niveles sanguneos de

homocistena ya que bloquea la conversin de la homocistena a
cisteina. Ello aumentara el riesgo coronario.
h) Podra disminuir la tendencia a formar clculos renales de oxalato
de calcio.
El dficit es esta vitamina es comn en alcohlicos por su baja ingesta y por
alteraciones en el metabolismo heptico de la vitamina. La isoniacida usada
en el tratamiento de la tuberculosis produce dficit. Su carencia se manifiesta

95

con aumento de la irritabilidad neurolgica (disminuye el umbral convulsivo),

depresin, confusin, dermatitis seborreicas, lceras de la boca, glositis,
estomatitis, vmitos, prdida de peso. La induccin de crisis convulsivas por
deficiencia de piridoxina puede depender de una concentracin disminuida de
cido g-aminobutrico; la glutamato descarboxilasa, enzima que requiere
fosfato de piridoxal, sintetiza este neurotransmisor inhibidor del sistema
nervioso central.
Los requerimientos en los adultos son de 1,7 a 2 mg por da. Los alimentos
ricos en B6 son los cereales fortificados, la banana, el salmn, el pavo, el
pollo, las papas y las espinacas.
Se ha utilizado a dosis de 10 a 25 mg cada 8 horas para mejorar las nuseas
y los vmitos matinales en embarazadas.
En dosis muy altas puede producir neuropata sensorial perifrica.
La isoniacida, la cicloserina, la hidralazina, la penicilamina, y la levodopa
forman complejos con la B6 lo que puede neutralizar los efectos de la
vitamina. Se combinan con el piridoxal o el fosfato de piridoxal para formar
hidrazonas; con potente inhibicin de la piridoxalcinasa. Altas dosis de B6
pueden neutralizar la eficacia de los anticonvulsivantes y de la levodopa.
Es posible que sobrevenga nefrotoxicidad despus de consumo prolongado
de apenas 200 mg de piridoxina al da, y se han notado sntomas de
dependencia en adultos que reciben 200 mg/da.
En algunos enfermos, una neuritis perifrica relacionada con inflamacin de la
membrana sinovial del carpo e hipersensibilidad de la misma (sndrome del
tnel carpiano), se ha atribuido a deficiencia de piridoxina.
La vitamina B6 se administra de modo profilctico en pacientes que reciben
isoniazida, para evitar la aparicin de neuritis perifrica. Adems, la piridoxina
es un antdoto en las crisis convulsivas y la acidosis en sujetos que han
ingerido una dosis excesiva de isoniazida.

VITAMINA B8 (BIOTINA)
Se han encontrado tres formas de biotina, biotina libre, biocitina y los
sulfxidos D y L de la biotina. Es la coenzima de las carboxilasas, con la
capacidad de fijar dixido de carbono. Interviene en la formacin de la
glucosa a partir de los carbohidratos y de las grasas.
En seres humanos, la biotina es un cofactor para la carboxilacin enzimtica
de cuatro sustratos: piruvato, acetil-CoA (CoA), propionil-CoA y bmetilcrotonil-CoA. Como tal, tiene importancia en el metabolismo tanto de
carbohidratos como de lpidos. La fijacin del CO2 ocurre en una reaccin de
dos pasos; la primera comprende unin del CO 2 a la mitad de biotina de la
holoenzima, y el segundo, transferencia del CO2 unido a biotina hacia un
aceptor apropiado.
Produce modificaciones de las histonas, jugando un rol en la transcripcin y
replicacin del ADN.
La carencia produce lesiones descamativas de la piel y las mucosas, su
carencia se relaciona con las personas que consumen huevos crudos, ya que
la clara contiene avidina, protena antagonista de la biotina, la cual impide su
absorcin.
En seres humanos, los signos y sntomas de deficiencia incluyen dermatitis,
glositis atrfica, hiperestesia, dolor muscular, laxitud, anorexia, anemia leve y
cambios en el electrocardiograma. Se ha observado deficiencia espontnea

96

en algunos individuos que han consumido huevos crudos durante periodos

prolongados. Se sabe que hay errores congnitos de las enzimas
dependientes de biotina, que slo responden al suministro de dosis elevadas
de biotina.
Se ha informado de deficiencia sintomtica de biotina en nios y adultos que
han recibido alimentacin parenteral prolongada sin biotina; esos pacientes
presentaron enfermedad intestinal inflamatoria crnica, y la sntesis
inadecuada de biotina por la flora intestinal fue un probable factor
contribuyente. Las lesiones constan de dermatitis exfoliativa grave alrededor
de los ojos, boca y nariz y en la zona genital con alopecia, y son similares a
las propias de la deficiencia de zinc; empero, mejoran con dosis pequeas de
biotina. Se ha descrito una facies del dficit de biotina con rash facial y
distribucin anormal de la grasa en la cara. Se han descrito sntomas
neurolgicos por su dficit como depresin, letargo, alucinaciones y
parestesias en las extremidades.
El requerimiento diario de biotina en adultos es de 30 a 35 g . Las vsceras
(hgado, rin), la yema de huevo, la leche, el pescado, los guisantes secos,
las setas, la levadura de cerveza y los frutos secos son fuentes con alto
contenido de biotina. La biotina es estable a la coccin La biotina ingerida se
absorbe con rapidez a partir del tubo digestivo, y aparece en la orina
principalmente en forma de biotina intacta. Los anticonvulsivantes disminuyen
los niveles de biotina
En pacientes diabticos se ha comprobado una mejora de la hiperglucemia
con el agregado de biotina 9 mg por da, con una disminucin de la glucemia
significativa. Se producira por mayor consumo de glucosa para producir
grasas, mayor almacenamiento del glucgeno, estimulacin directa de la
produccin de insulina y quizs algn efecto en los transportadores Glut de la
glucosa.
Se ha utilizado a la biotina para el tratamiento de las uas quebradizas.

VITAMINA B9 (ACIDO FOLICO)

Acifol comp 1, 5, 10 mg y gotas 1ml= 5 mg
Es una sustancia fundamental en el metabolismo del ADN.
La sntesis de ADN requiere de enzimas que usan al cido flico como
cofactor
La sntesis de metionina se produce por una enzima que utiliza cido flico
como cofactor. La metionina es luego transformada en 5-adenosil-metionina
que actua como dadora de grupos metilo para el ADN.
Su dficit produce aumento de homocistena con aumento del riesgo
coronario.
Su dficit ocurre en alcoholismo, estados de gran divisin celular (embarazo,
crecimiento), el sndrome de malabsorcin, y la hemodilisis crnica.
El dficit de cido flico produce la siguiente sintomatologa:
Anemia megaloblstica, con leucopenia y plaquetopenia
Defectos del cierre del tubo neural con riesgo de anencefalia y espina bfida.
Toda mujer que pueda quedar embarazada debe recibir 400 g por da para
evitarlo
Malformaciones cardacas y de la formacin de los miembros. Mayor riesgo
de parto prematuro y recin nacido de bajo peso.

97

Mayor riesgo de preeclampsia y de abruptio placenta.

Su ingesta disminuye el riesgo cardiovascular al disminuir los niveles de
homocistena.
Su dficit aumenta el riesgo de cncer de cuello uterino, colon, recto, pulmn,
esfago, cerebro y pncreas.
Podra estar relacionado su dficit con mayor riesgo de Alzheimer
Los requerimientos diarios de cido flico son de 400 g/da y aumenta en
embarazo y lactancia hasta 600 g/da. Los alimentos ricos en cido flico
son: cereales fortificados, jugo de naranja, espinacas, esprragos, pan,
pastas, arroz. lechuga, espinaca, verduras verdes, brocoli, guisante, cereales
(trigo, arroz, maz), zanahoria, tomate
Tienen actividad antiflico la trimetoprima, la pirimetamina, el triamtireno, y la
sulfazalasina. La colestiramina y el colestipol disminuyen su absorcin. La
difenilhidantoina, la primidona y el fenobarbital disminuyen su absorcin. Los
AINEs interfieren con sus niveles y su metabolismo.

VITAMINA B12 (CIANOCOBALAMINA O COBALAMINA)

Su nombre es cobalamina ya que contiene cobalto en su molcula. Las
formas encontradas en el organismo son la metil-cobalamina y la 5-deoxiadenosil-cobalamina. La vitamina B12 se transforma en el interior de aquellas
clulas que habitualmente la utilizan (las del hgado, mdula sea,
oligodendrogla y tubo digestivo) en dos coenzimas activas, la 5desoxiadenosilcobalamina y la metilcobalamina. Los suplementos dietarios
contienen cianocobalamina que rpidamente se transforma en los dos
anteriores en el organismo.
Participa en dos reacciones qumicas esenciales:
a)

la homocistena es transformada en metionina por la metionina

sintetasa que utiliza a la vitamina B12 como cofactor. La metionina sufre
luego metilacin y es una importante fuente de grupos metilo para el
ADN. Sin vitamina B12 se resiente la sntesis de ADN.

b)

La conversin del metilmalonil CoA a succinil CoA requiere una

enzima que utiliza como cofactor a la B12. El succinil CoA se usa en la
produccin de energa a partir de las grasas y protenas y en la sntesis
de hemoglobina.

c)

La cobalamina hace el papel de aceptor de grupo metilo del N5metiltetrahidrofolato, el anlogo de la vitamina B9, que se convierte en
tetrahidrofolato. El tetrahidrofolato es el precursor a partir del que se
formarn los folilpoliglutamatos intracelulares.

El dficit de est vitamina es muy comn, afecta al 10 al 15% de los pacientes

de ms de 60 aos.
En el medio cido del estmago, la B12 es separada de los alimentos y se
une a las protenas R. En el medio alcalino del intestino delgado las protenas
R son degradadas por las enzimas pancreticas y la vitamina B12 se une al
factor intrnseco que es producido por las clulas parietales gstricas. El
complejo B12-FI es captado a nivel del ileon donde se produce la absorcin
de la vitamina.
Su dficit se observa en:

98

Gastrectomizados por ausencia de FI

Gastritis atrfica autoinmune con anticuerpos contra el FI.
Otras gastritis con atrofia de la mucosa
Sndrome de malabsorcin
Enfermedades que afectan el ileon como el Crohn y la tuberculosis
intestinal
Dieta vegetariana
Alcoholismo
SIDA: habra incapacidad intestinal para captar el complejo
Sntomas provocados por el dficit de B12
1-

induce la aparicin de dficit de flico al inhibir la regeneracin del

tetrahidroflico. Ello afecta la sntesis de ADN, sobre todo en las
clulas sanguneas con anemia megaloblstica, leucopenia,
neutrfilos hipersegmentados, plaquetopenia y eritropoyesis ineficaz
con leve ictericia por aumento de la bilirrubina indirecta.

2-

Sndrome cordonal posterior: se produce por alteracin de los haces

de Goll y Burdach que conducen la sensibilidad propioceptiva con
Romberg positivo, inestabilidad de la marcha y marcha taconeante.
Sntomas psiquitricos: aparecen cuando su dficit es severo,
depresin, psicosis y demencia. Estos cuadros tan graves slo son
parcialmente reversibles con la adminisrracin de la vitamina
Otras alteraciones atribuidas al dficit de B12 son cansancio
generalizado, alteraciones del sueo, prdida de bienestar mental,
enrojecimiento e irritacin de la piel, inflamacin en general del tubo
digestivo, garganta y lengua, cefaleas, disminucin del apetito y
constipacin.

3-

Aumento de la homocistena con mayor riesgo de enfermedad

coronaria

4-

Se ha sealado con su dficit mayor dao del ADN con mayor riesgo
de neoplasias

5-

El defecto en embarazadas puede producir trastornos en el cierre

del tubo neural con aparicin de anencefalia o de espina bfida. Se
produciran estas malformaciones por los niveles ms elevados de
homocistena.

6-

Su dficit aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer

Los requerimientos diarios son de 2,4 g /da. Los alimentos ricos en
B12 son las carnes, los pescados, hgado, rin, carne, huevos,
mariscos y productos lcteos. Como se acumula en el hgado, se
requieren perodos muy prolongados sin su aporte en la dieta para
que se produzcan estados carenciales

Interacciones medicamentosas
Los inhibidores de la bomba de protones y los bloqueantes H2
disminuyen la produccin del factor intrnseco.
La colestiramina y el colestipol puede interferir con su absorcin..
99

La neomicina, el cloramfenicol disminuyen su absorcin.

La colchicina, el oxido nitrico y la metformina interfieren con la vitamina,
La metformina dificulta su absorcin en ileon.
Si se administran dosis altas de folatos sin B12 puede corregirse la
anemia megaloblstica pero no los sntomas neurolgicos que pueden
seguir empeorando a menos que administre B12.

VITAMINA C: CIDO ASCRBICO

Redoxon comp 2 g
El cido ascrbico es una cetolactona de seis carbonos, que se oxida de
modo reversible en el organismo hacia cido deshidroascrbico. Este ltimo
compuesto posee actividad completa de vitamina C. El ismero L sera el
presenta su actividad biolgica. La vitamina C slo se puede adquirir a partir
de la dieta.
Es un compuesto esencial para fabricar colgeno de buena calidad. Participa
en la sntesis de noradrenalina y se requiere vitamina C para la sntesis de
carnitina. La vitamina C est implicada en la transformacin del colesterol en
cidos biliares. Es muy eficaz como antioxidante y participa en la
regeneracin de la vitamina E.
El dficit de vitamina C produce escorbuto, en el cual el paciente se presenta
con sangrados, sangrado de encas, prdida del pelo, el pelo se enrula, hay
prdida de dientes, dolor articular con tumefaccin, prpura en la piel,
cansancio y mueren con anemia e insuficiencia cardaca. Se produce por
defectos en el colgeno pericapilar.
El escorbuto es ms comn entre ancianos que viven solos y no comen frutas
ni verduras crudas, alcohlicos, drogadependientes. El escorbuto puede
ocurrir en lactantes que reciben frmulas preparadas en el hogar, con cifras
inadecuadas de cido ascrbico. El lactante es irritable y no tolera que lo
toquen, debido a dolor. Este ltimo se origina por hemorragias bajo el
periostio de los huesos largos, y los hematomas resultantes a menudo son
visibles como inflamaciones en las difisis de los huesos.
Hay trabajos que avalan cierto efecto cardioprotector coronario y
cerebrovascular. Tiene un efecto vasodilatador general y coronario con una
dosis de 500 mg por da. Produce un 9% de descenso de la tensin arterial
sistlica luego de 4 semanas de su uso.
Hay muchos trabajos avalando una menor incidencia de cncer de colon,
estmago, esfago, pulmn, boca, laringe y faringe y cncer de mama con el
uso de la vitamina.
Podra ser util como coadyuvante en la erradicacin del H. Pylorii.
Disminuye el riesgo de sufrir cataratas.
Disminuye los niveles plasmticos de plomo en los pacientes con saturnismo.
Su uso a dosis elevadas mayores a 2 g por dia ha demostrado ciertos efectos
antialrgicos y antihistamnicos.
Los requerimientos diarios son de 100 a 120 mg por dia. Los fumadores
deben recibir 35 mg adicionales por el mayor stress oxidativo producido por el
tabaco.
Las fuentes principales de la vitamina C son el jugo de naranja, el jugo de
uvas, las frutillas, los tomates, el brcoli y las papas.
100

Dosis mayores de 2 g pueden producir diarrea y trastornos gastrointestinales.

Los anticonceptivos con estrgenos y la aspirina disminuyen los niveles
plasmticos de vitamina C. Las dosis elevadas de la vitamina pueden interferir
con la warfarina y con las pruebas de laboratorio para medir bilirrubina,
creatinina, y con la prueba de sangre oculta en materia fecal.
El cido ascrbico favorece la actividad de una enzima amidante que se cree
participa en el procesamiento de algunas hormonas peptdica, como
oxitocina, hormona antidiurtica y colecistocinina. Al reducir el hierro frrico al
estado ferroso en el estmago, el cido ascrbico tambin favorece la
absorcin intestinal de hierro. Adems, dicho cido participa en la
esteroidognesis suprarrenal.
Facilita la conversin de algunos residuos de prolina y lisina que se
encuentran en el procolgeno, en hidroxiprolina e hidroxilisina en el
transcurso de la sntesis de colgeno. Es esencial en la sntesis de colgeno,
y proteoglicanos de dientes, huesos y endotelio capilar.
El cido ascrbico se absorbe con facilidad desde el intestino por medio de un
proceso dependiente de energa, que es saturable y dependiente de la dosis.
La absorcin del ascorbato de la dieta es casi completa Cuando las
concentraciones en plasma superan los 1,5 mg/dl se supera el umbral renal y
es excretado por orina. Los metabolitos urinarios son los oxalatos, el
deshidroascorbato y el ascorbato-2-sulfato.

CAPITULO 34
VITAMINAS LIPOSOLUBLES
Son las que se disuelven en disolventes orgnicos, grasas y aceites. Se
almacenan en el hgado y tejido adiposo, por lo que es posible, tras un
aprovisionamiento suficiente, subsistir una poca sin su aporte. Se absorben
junto con la grasa de la dieta y para ello es esencial la presencia de bilis en el
intestino. Los pacientes con malabsorcin grasa o con obstruccin de
coldoco o dficit heptico de produccin de bilis no pueden absorberlas y
presentan sntomas de dficit de estas vitaminas. Si se consumen en exceso
(ms de 10 veces las cantidades recomendadas) pueden resultar txicas.

VITAMINA A
Arovit comp 50000 UI
Las acciones gnicas de la vitamina A son ejercidas por el cido retinoico.
Otros compuestos pueden ser convertidos a cido retinoico como el retinal, y
retinol y se los denomina como retinoides. Algunos carotenos contenidos en
algunos vegetales como la zanahoria pueden ser convertidos a vitamina A y
se los llama pro-vitamina A carotenos. El 3-deshidrorretinol (vitamina A2), se
obtiene a partir de los tejidos de pescados de agua dulce, y por lo general se
encuentra mezclado con el retinol.
Ms del 90% del retinol en la dieta se encuentra en forma de steres, por lo
general retinil-palmitato. Casi todos los retinil steres se hidrolizan en la luz
intestinal mediante las enzimas pancreticas, y dentro del borde en cepillo de
las clulas intestinales.
La captacin del retinol por las clulas intestinales ocurre por un proceso
mediado por un carrier y facilitado por una protena llamada CRBP II citoslica
que se une de manera especfica al retinol con afinidad alta. Dentro de la
clula el retinol sufre reesterificacin y se incorpora a los quilomicrones.

101

Cierta cantidad de retinol pasa directamente a la circulacin portal, unindose

a la protena transportadora de retinol en el plasma.
La vitamina A slo est presente como tal en los alimentos de origen animal,
aunque en los vegetales se encuentra como provitamina A, en forma de
carotenos. Los diferentes carotenos se transforman en vitamina A en el
cuerpo humano.
La vitamina A se almacena en el hgado en grandes cantidades y tambin en
el tejido graso de la piel (palmas de las manos y pies principalmente), por lo
que podemos subsistir largos perodos sin su aporte. Se destruye muy
fcilmente con la luz, con la temperatura elevada y con los utensilios de
cocina de hierro o cobre.
Casi todos los retinil steres son captados por el hgado al internalizar a los
remanentes del quilomicrn. Antes de pasar a la circulacin desde el hgado,
los retinil steres hepticos se hidrolizan, y se unen a la protena
transportadora de retinol que se sintetiza en el hgado y circula en la sangre
en complejos con transtiretina, una prealbmina de unin a tiroxina. La
formacin de este complejo protege a la protena transportadora y al retinol
contra el metabolismo y la excrecin renal.
Cuando las reservas hepticas de la vitamina y la protena transportadora de
retinol quedan saturados debido a ingestin excesiva de retinol o a dao
heptico, hasta el 65% de los retinoides en plasma puede hallarse como
retinil steres relacionados con lipoprotena que seran txicos
El retinol al llegar a las clulas se une a sitios especficos sobre la superficie
celular y se transfiere a una protena de la membrana, y se convierte en un
retinil ster. Luego se oxida hacia cido retinoico, que es transportado hacia
receptores en el ncleo, como un complejo con la protena celular de unin a
cido retinoico (CRABP).
Cuando hay deficiencia de protenas la concentracin de protena
transportadora de retinol se hace insuficiente, y las cifras plasmticas de
retinol disminuyen a pesar de existir reservas normales en hgado
En la fibrosis qustica se observa depresin de la sntesis de la protena
transportadora de retinol en el hgado o de su liberacin, con reduccin de las
cifras plasmticas de retinol. En proteinuria, infecciones febriles o estrs,
debe haber reduccin drstica de la concentracin sangunea de retinol,
debido parcialmente a incremento de la excrecin urinaria. Cuando hay
nefropata crnica, se observan alteraciones del catabolismo de la protena
transportadora de retinol, y las cifras de la protena y de retinol estn altas.
Funciones de la vitamina A
Retina: el retinol es transportado por la circulacin a la retina. En las celulas
epiteliales pigmentarias de la retina es esterificado y almacenado. Cuando se
lo necesita se transforma en 11-cis-retinal que es transferido a los bastones
de la retina dende se une a una protena llamada opsina para formar la
rodopsina. Esta molcula permite detectar muy pequeos cantidades de luz
por lo que es esencial para la visin nocturna. Su carencia produce ceguera
nocturna.
Efectos gnicos: el cido retinoico y sus isomeros ejercen muchos efectos
modificando la expresin gnica. En el ncleo de las clulas hay protenas
captantes del cido retinoico y luego pueden unirse a zonas cromosmicaas
que responden exclusivamente al acido retinoico. Existe un grado importante
de interaccin gnica entre la vitamina A, la vitamina D y la hormona tiroidea.

102

Efectos inmunes: la vitamina A juega un rol central en el crecimiento y en el

desarrollo de la clulas inmunes, sobre todo de los linfocitos. Es necesaria
para la activacin de los linfocitos T.
Efectos epiteliales: la vitamina A es necesaria para mantener la integridad de
los epitelios. La funcin principal de la vitamina A es la proteccin de la piel.
Se la utiliza en el tratamiento del acn y de la psoriasis.
Tambin participa en la elaboracin de enzimas en el hgado y de hormonas
sexuales y suprarrenales.
Desarrollo embrionario: cumple importantes funciones sobre todo en el
desarrollo de los miembros, ojos, corazn y odo. Regula la expresin del gen
de la hormona de crecimiento.
Glbulos rojos: la diferenciacin de las stem cells de los glbulos rojos
requiere de la accin de la vitamina A.
Metabolismo de hierro: facilita el transporte del hierro de los depositos
tisulares a los glbulos rojos. El dficit de vitamina A exacerba a la anemia
ferropnica.
Consecuencias de la deficiencia de vitamina A
Ocular: comienza produciendo ceguera nocturna, luego aparecen cambios en
la conjuntiva con la aparicin de las llamadas manchas de Bitot. Su dficit
severo crnico termina provocando un ojo seco, con lceras corneanas y
ceguera.
Inmunodepresin: hay aumento de la incidencias de infecciones
respiratorias y de diarrea. Aumenta a su vez la severidad de estas
infecciones. En mujeres HIV positivas hay mayor contagio in utero de la
enfermedad. Las infecciones en general disminuyen los niveles sanguneos
de retinol ya que inhiben la sntesis de la protena transportadora de retinol en
el hgado.
Piel: produce sequedad y atrofia de la epidermis. En ausencia de vitamina A,
las clulas mucosas calciformes desaparecen y quedan reemplazadas por
clulas basales. Esas clulas alteran y reemplazan el epitelio original por un
epitelio estratificado queratinizado. La supresin de las secreciones normales
conduce a irritacin e infeccin.
Usos clnicos
Cncer: hay trabajos que refieren menor desarrollo de tumores de pulmn,
mama, piel, higado, colon y prstata. La deficiencia de vitamina A en seres
humanos provoca que las clulas basales de diversos epitelios sufren
hiperplasia notoria y diferenciacin celular reducida
En la retinitis pigmentosa que es una enfermedad ocular degenerativa de los
conos y bastones, que termina en ceguera, la administracin de 15000 UI por
da de retinol enlentece su progresin.
En la leucemia aguda promieloctica la administracin de cido trans-retinoico
o trasn-retinil-palmitato en altas dosis restaura la normal diferenciacin de la
lnea blanca y mejora al paciente.
La tretinoide y la isotretinoina se usan en el tratamiento del acn. El etretniato
y el acitretina se usan en el tratamiento de la psoriasis.
Los retinoides y la vitamina A en dosis altas son teratognicos durante
el embarazo y estn contraindicados.
Las raciones diarias recomendadas son de 800 a 1000 equivalentes de retinol
al da, respectivamente suponiendo que el 50% de la vitamina A en la dieta se
103

deriva del retinol, y el 50% del b-caroteno. Los alimentos ricos en la vitamina
A son zanahorias, espinacas, papa dulce, manteca, huevos, leche y cereales
fortificados.
La intoxicacin por vitamina A produce hipertensin endocraneana, prdida de
apetitio, piel seca, y astenia en casos graves produce falla heptica,
hemorragias y coma. Los alcohlicos, los pacientes aosos y los
hipercolesterolmicos tienen mayor riesgo de sufrirla.
El exceso de vitamina A favorece la aparicin de osteoporosis y las fracturas
osteoporticas.
El alcohol deplesiona los depsitos hepticos de vitamina A y los
anticoncenptivos orales aumentan el transporte de retinol en la sangre.
En fibroblastos o tejido epitelial aislados, los retinoides aumentan la sntesis
de algunas protenas (p. ej., fibronectina), y reducen la de otras (p. ej.,
colagenasa, ciertas especies de queratina).
Se han descrito mltiples genes que codifican para receptores de cido
retinoico. Tres de esos, designados a, b y g, se han localizado en los
cromosomas humanos 17, 3 y 12, respectivamente. se ha agregada a esta
superfamilia otro grupo de receptores designado RXR.
En estudios clnicos grandes, el suministro de esta vitamina en nios con
sarampin dio por resultado gran reduccin de la morbilidad y la mortalidad.
En consecuencia, en una publicacin conjunta de OMS/UNICEF, se
recomend que todos los nios con diagnstico de sarampin en pases
donde la tasa de letalidad es de 1% o ms, deben recibir de inmediato 30 a
60 mg de vitamina A, dependiendo de la edad.

VITAMINA K
La vitamina K es esencial para la sntesis normal de los factores de la
coagulacin II, VII, IX y X (llamados factores K dependientes) y participa
adems en la sntesis de otros factores necesarios para una coagulacin
normal. Hay dos vitaminas K naturales designadas como K 1 y K2. La K1 o
fitonadiona se encuentra en plantas, y es la nica disponible para uso
teraputico. La vitamina K2 es una menaquinona fabricada por las bacterias
grampositivas colnicas, de dicha sntesis un porcentaje es absorbido y
utilizado.
Slo se absorben de manera adecuada a partir del tubo digestivo en
presencia de sales biliares. La fitonadiona y las menaquinonas se absorben
casi por completo por medio de la linfa. La fitonadiona se absorbe mediante
un proceso dependiente de energa y sensible de saturacin, en el intestino
delgado proximal, y en el colon. Despus de inyeccin por va intramuscular,
las preparaciones de vitamina K tanto natural como sinttica se absorben con
facilidad. Luego de la absorcin, la fitonadiona se concentra inicialmente en el
hgado, pero la concentracin declina con rapidez. Muy poca vitamina K se
acumula en otros tejidos.
La fitonadiona se metaboliza con rapidez hacia metabolitos ms polares, que
se excretan en la bilis y la orina...
La vitamina K se requiere como coenzima para la carboxilacin del cido
glutmico en su conversin a -carboxiglutmico. Este paso bioqumico es
fundamental para que muchas protenas adquieran la capacidad de unirse al
calcio.

104

Adems de los factores de coagulacin K dependientes la vitamina K es

indispensable para el funcionamiento de la protena Z de la coagulacin que
favorece la unin de la trombina con los fosfolpidos de las membranas
celulares. Ademas las proteinas S y C de la coagulacin que actan como
reguladoras de la cascada de la coagulacin requieren vitamina K para
cumplir con sus funciones.
Los factores de la coagulacin dependientes de vitamina K sintetizados en el
hgado, requieren de la presencia de la vitamina para su activacin. La forma
activa de la vitamina K parece ser la vitamina K hidroquinona reducida, que,
en presencia de O2, CO2, y la enzima carboxilasa microsmica, se convierte
en su 2,3-epxido al mismo tiempo que ocurre la g-carboxilacin. La forma
hidroquinona de la vitamina K se regenera a partir del 2,3-epxido mediante
una epoxidorreductasa que es inhibida por los anticoagulantes orales. Los
anticoagulantes orales ejercen sus efectos antagonizando a la vitamina K. Los
depositos tisulares de vitamina K son pequeos y se deplecionan con
facilidad.
En el hueso se han encontrado tres protenas dependientes de la vitamina K.
La osteocalcina es sintetizada por los osteoblastos y su sntesis est regulada
por la vitamina D, estara relacionada con la mineralizacin osea. La protena
de la matriz osea Gla se encuentra en hueso, cartlago, tejidos blandos y
vasos sanguneos, evitaria la calcificacin anormal en los tejidos blandos. La
protena S de la coagulacin es sintetizada adems en los osteoblastos
provoca aumento de la densidad sea. En diversos trabajos se ha relacionado
el aporte de vitamina K con una menor incidencia de fracturas y de progresin
de la osteoporosis. Se requiren an mayores trabajos para una
recomendacin definitiva. Su dficit aumenta el riesgo de calcificacin
vascular y valvular.
Causas de deficiencia de vitamina K
El dficit de vitamina K produce trastornos de la coagulacin con prolongacin
del tiempo de Quick.
Neonatos: en los nios alimentados exclusivamente a pecho, hay dficit de
vitamina K por ello todos los recien nacidos deben recibir una inyeccin
intramuscular de 0,5 a 1 mg IM fitoquinona K1 para evitarla. Se debe a que la
leche materna contiene poca vitamina K, el intestino an no est colonizado
con bacterias y el reciclado de la vitamina K no es eficaz sobre todo en
prematuros. Es posible que se requiera aumentar o repetir esta dosis si la
madre ha recibido teraputica anticoagulante o anticonvulsiva, o si el lactante
presenta tendencias hemorragparas. Algunos mdicos tratan con vitamina K
por va oral antes del parto (20 mg/da durante dos semanas) a madres que
estn recibiendo anticonvulsivos.
Las principales causas del dficit de vitamina K son:
Sndrome de malabsorcin de grasas
La obstruccin coledociana
Las cirrosis con dficit de produccin biliar (como la cirrosis biliar
primaria)
Los tratamientos con antibiticos de amplio exprector prolongados ya
que destruyen a la flora colnica.
La alimentacin parental exclusiva durante periodos prolongados

105

En adultos se aconseja una ingesta diaria entre 90 a 120 g por da, en los
pacientes anticoagulados no superar los 60 a 80 g por da. Los alimentos
ricos en vitamina K son los vegetales de hoja verde, el aceite de soja y de
oliva, y las mayonesas.
En seres humanos, la administracin de fitonadiona por va intravenosa ha
producido rubor, disnea, dolor retrosternal, colapso cardiovascular y, rara vez,
muerte. No est claro si esas reacciones se deben a la vitamina en s o a los
compuestos que se utilizan para dispersar y emulsificar la preparacin.
Las dosis elevadas de vitamina A y E pueden antagonizar a la vitamina K.
Los anticonvulsivantes interfieren con la sntesis de la vitamina K y lo mimso
ocurre con la isoniacida y la rifampicina.
Las cefalosporinas y los salicilatos disminuyen el reciclado de la vitamina K an
inhibir a la epoxi reductasa
El orlistat, la colestiramina, el colestipol, y la vaselina interfieren con la
absorcin de la vitamina K

VITAMINA D
Calcitriol capsulas 0,25 g
Raquiferol gotas, 1 gota = 2400 U de vitamina D
SNTESIS CUTNEA DE LA VITAMINA D
La vitamina D se produce por la accin de los rayos ultravioletas solares
sobre compuestos llamados esteroles. El desdoblamiento del enlace entre los
carbonos C 9 y C 10 es la alteracin esencial producida por el proceso
fotoqumico. La principal provitamina que se encuentra en los tejidos de
animales es el 7-deshidrocolesterol, que se sintetiza en la piel. La exposicin
de la piel a la luz solar convierte el 7-deshidrocolesterol en previtamina D3.
Esta previtamina sufre una isomerizacin inducida por el calor a vitamina D3
(colecalciferol) en la epidermis y en la dermis.
El envejecimiento disminuye la produccin cutnea de D3 y las pantallas
solares (en particular aquellas con factor de proteccin mayor de 8) tambin
interfieren con su produccin. Obviamente el dficit de vitamina D3 es ms
prevalente en el invierno por la menor luz solar. Los pacientes internados que
no reciben luz solar tendrn dficit de esta fuente de vitamina D.
ABSORCIN DIETARIA DE LA VITAMINA D
La vitamina D3 de la dieta se absorbe junto con las grasas siendo incorporada
al quilomicrn. Los sindromes de malabsorcin pueden interferir con esta
fuente de vitamina D, en particular los dficit de secrecin biliar o los
trastornos absortivos del intestino delgado.
Los alimentos que contienen vitamina D3 en cantidad son los aceites de
pescado, los quesos sobre todo los blandos, los lcteos, championes la
yema del huevo y la grasa de pescado (sardinas, atn, boquerones y bonito).
En muchos pases se recurre a la fortificacin artificial de la leche con
vitamina D3. En muchos preparados comerciales, as como en las leche y el
pan enriquecidos se utiliza a la vitamina D2 (calciferol), no habiendo
diferencias en lo que respecta a sus efectos con respecto a la vitamina D3
EL HIGADO EN LA SNTESIS DE LA VITAMINA D

106

Una vez que la vitamina D entra en la circulacin desde la piel o desde el

intestino es concentrada en el hgado donde se convierte en 25 OH D. El
sistema de enzimas hepticas que se encarga de la 25-hidroxilacin de la
vitamina D se relaciona con las fracciones microsmica y mitocondrial. La
enzima reconoce tanto a la vitamina D2 como a la D3. La vida media del 25
OH D3 en la circulacion es de 3 semanas.
La falla heptica severa puede provocar un dficit de 25 OH D, por ello estos
pacientes requieren dosis orales frecuentes de D3 o inyecciones IM o IV de
D3 o mayor exposicin a la luz solar o ultravioleta.
El 25 OH D3 circula unido a una protena ligadora de D3. Los pacientes con
sindrome nefrtico y proteinuria pueden tener concentraciones circulantes
reducidas de 25 OH D3 por prdida renal de dichas protenas.
La difenilhidantoina y el fenobarbital al ser usados como anticonvulsivantes en
dosis crnicas y elevadas pueden inducir una inactivacin ms rpida de la
D3 a nivel microsomal provocando hipocalcemia por dficit de vitamina D3.
SNTESIS RENAL DE LA VITAMINA D
Finalmente es en el rin donde el 25 OH D3 es transformado en la molcula
activa el 1 alfa 25diOH D3 (1,25 di OH colecalciferol) siendo esta conversin
catalizada por la 25 OH 1 alfa hidroxilasa mitocondrial.
La enzima se ubica en el tbulo contorneado proximal en la parte convoluta y
en la recta. La ubicada en la parte convoluta puede ser estimulada por la PTH
y la ubicada en la pars recta por la calcitonina. .
La activacin final hacia 1,25 OH CC tambin tiene lugar en la placenta y las
deciduas y en macrfagos.
Cuando el individuo tiene una dieta rica en calcio y en vitamina D, el rion
convierte el 25 OH D3 en 24,25 diOHD3 que es una molcula inactiva por la
accin de una 24, 25 hidroxilasa.
SNTESIS ECTPICA DE VITAMINA D
Los pacientes con sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosas como la
TBC, la beriliosis, micosis y silicosis tienen niveles circulantes elevados de
1,25 diOH D3 y presentan a veces hipercalcemia e hipercalciuria. Dicha
hormona se sintetizara en el propio tejido granulomatoso. Tambien hay
evidencias de que pacientes con linfoma Hodgkin y no Hodgkin pueden
sintetizar la hormona en las clulas linfoides. Esta produccin extrarrenal
puede ser frenada con ketoconazol..
REGULACIN DE LA SNTESIS DE VITAMINA D
La sntesis de la vitamina D tiene los siguientes mecanismos regulatorios:
a) La produccin heptica de 25 OH D3 es inhibida por el propio producto
formado y por el 1,25di OH D3.
b) La hipocalcemia estimula la produccin renal de 1,25di OH D3 y la
hipercalcemia la inhibe. El propio 1,25di OH D3 cuando abunda frena su
propia produccin.
c) El mayor efecto de la hipocalcemia sobre la secrecin de 1,25di OH D3
est mediado por la PTH, a travs del aumento del AMPc en la parte
convoluta del tbulo contorneado proximal.
d) La hipofosfatemia incrementa los niveles circulantes de 1,25di OH D3.
e) Los estrgenos, la hormona de crecimiento y la prolactina aumentan la
produccin renal de 1,25di OH D3 lo que sera importante para asegurar una
mayor captacin clcica intestinal en el embarazo y la lactancia.
MECANISMO MOLECULAR DE ACCIN DE LA VITAMINA D

107

La hormona ingresa a la celula donde es reconocida por un receptor

citoslicos y el complejo receptor-hormona interacta con el ADN, ya sea para
aumentar o para inhibir la transcripcin de genes. El receptor tendra similitud
con el receptor para los esteroides.
Los receptores para la forma activada de la vitamina D se expresan en
clulas hematopoyticas, linfocitos, clulas epidrmicas, islotes pancreticos,
msculos y neuronas. (Efectos no relacionados con la homeostasis del Ca++ ).
FUNCIONES DE LA VITAMINA D
Los mecanismos por los cuales la vitamina D acta para conservar
concentraciones plasmticas normales de Ca2+ y fosfato son:
1) facilitacin de su absorcin por el intestino delgado
2) efectos sinrgicos con la hormona paratiroidea a nivel del hueso para
aumentar la extraccin de calcio
3) disminucin de la excrecin renal de calcio.
La hormona estimula la absorcin intestinal de calcio y fosfatos. La mayor
absorcin de calcio ocurre en el duodeno y la de fsforo en el yeyuno e ileon.
La hormona provocara en la clula intestinal un aumento de la fosfatasa
alcalina, y de la protena ligadora de calcio , tambin provocara un cambio en
la composicin lipdica de la membrana facilitando la absorcin de calcio.
Sobre el hueso induce la mineralizacin sea al aumentar las
concentraciones circulantes de calcio y fosforo. La vitamina D es necesaria
para la sntesis de tejido osteoide. Los efectos sbre las clulas seas seran:
:
a) sobre el osteoclasto: El 1,25di OH2 D3 induce disolucin de la matriz
sea y del mineral seo, induce la diferenciacin de la stem cell a
osteoclastos. Favorece el reclutamiento de clulas precursoras de
osteoclastos y su diferenciacin a osteoclastos maduros
b) sobre el osteoblasto el 1,25di OH D3 estimula la sntesis de
osteocalcina y de fosfatasa alcalina.
Los monocitos tienen receptores de alta alfinidad por el 1,25diOH D3 que
estimulan su diferenciacin en macrfagos. Se han postulado efectos sobre la
produccin de inmunoglobulinas en el plasmocito. La vitamina D aumenta la
produccin de IL-1, una linfoquina que estimula la reabsorcin sea.
Los efectos de la vitamina D sobre el procesamiento renal del Ca 2+ y fosfato
tienen importancia dudosa. La vitamina D aumenta la retencin de Ca 2+
independientemente del fosfato, en los tbulos proximales
El 1,25 di OH D3 disminuye el numero de clulas basales de la piel e
incrementa el numero de clulas escamosas ms maduras, aumentando la
cornificacin cutnea.
La vitamina D estimulara la secrecin de insulina por el pncreas.
Las paratiroides tienen una protena ligadora del calcio que es dependiente de
la vitamina D y tiene receptores nucleares para el 1,25di OH D3. La vitamina
D suprime la secrecin de parathormona. Se ha postulado el uso de anlogos
de la vitamina D para suprimir la produccin excesiva de parathormona en la
falla renal.
Los requerimientos diarios de la vitamina D son:
Nios hasta 6 meses: 300 U por da
De 6 meses a 24 aos: 400 U por da

108

Adultos mayores de 24 aos: 200 U por da

Si no hay exposicion solar los requerimientos dietarios aumentan a 600 U por
da. 1 mg de la vitamina es igual a 40 000 U.
Patologas relacionadas con el dficit de vitamina D
Su dficit genera una inadecuada absorcin de calcio y de fosfato. Ello
provoca raquitismo en los nios con formacin de matriz osteoide pero
inadecuada mineralizacin, los huesos que se forman son blandos y se
doblan al soportar peso provocando deformidades esquelticas.
En adultos se produce osteomalacia, con disminucin de la densidad sea y
exceso de matriz sea no mineralizada. Tiende a ocurrir en momentos de
excesiva demanda de calcio como en embarazo o lactancia. La osteomalacia
grave puede relacionarse con dolor seo e hipersensibilidad extremos. Es
caracterstico que haya debilidad muscular, en particular de los msculos
proximales. Las concentraciones circulantes de 25-hidroxicolecalciferol por
debajo de 8 ng/ml son altamente predictivas de osteomalacia
RIESGOS DE LA HIPERVITAMINOSIS D
Una excesiva ingesta de vitamina D produce hipercalcemia con sus sntomas
asociados (ver tratamiento de la hipercalcemia) y si la hipercalcemia se
prolonga en el tiempo el calcio puede depositarse en los tejidos blandos y en
el rin con nefrolitiasis o nefrocalcinosis. Por la excesiva accin osteoclstica
hay una osteoporosis generalizada en las radiografas. Puede haber
hipertensin arterial.
En nios, un exceso de la vitamina
puede provocar detencin del
crecimiento, En embarazadas el exceso de vitamina D con hipercalcemia
puede provocar estenosis artica supravalvular en el feto, y supresin de la
funcin de las paratiroides con hipocalcemia y tetania post nacimiento.
La hipervitaminosis se trata con la suspensin de la hormona, abundante
administracin de lquidos y glucocorticoides.
Metabolismo de la vitamina D
La vitamina D por lo general se administra por va oral, y la absorcin
intestinal es adecuada en la mayor parte de las circunstancias. Las vitaminas
tanto D2 como D3 se absorben a partir del intestino delgado, aunque la
vitamina D3 puede absorberse con mayor eficacia.
La bilis es esencial en la absorcin adecuada de vitamina D; el cido
desoxiclico es el principal constitutivo de la bilis a este respecto. As, la
disfuncin heptica o biliar altera mucho la absorcin de vitamina D.
La vitamina D absorbida circula en la sangre en relacin con protena de
unin a vitamina D, una a-globulina especfica. La vitamina desaparece del
plasma con una vida media de 19 a 25 h, pero se almacena en depsitos de
grasa en periodos prolongados.
Como se mencion, el hgado es el sitio de conversin de vitamina D en 25hidroxicolecalciferol. Este posee vida media biolgica de 19 das y constituye
la principal forma circulante de vitamina D. Se estima que la vida media
plasmtica del 1,25 di OH CC es de 3 a 5 das en seres humanos, y 40% de
una dosis administrada se excreta en el transcurso de 10 das.
La va de excrecin primaria de la vitamina D es la bilis; nicamente un
porcentaje pequeo de una dosis administrada se encuentra en la orina. La
vitamina D y sus metabolitos sufren recirculacin enteroheptica extensa.
109

Se ha demostrado una interaccin importante entre vitamina D y

fenilhidantona o fenobarbital. Se han informado raquitismo y osteomalacia en
quienes reciben teraputica anticonvulsiva prolongada. Se cree que la
difenilhidantona y el fenobarbital aceleran el metabolismo de la vitamina D
hacia productos inactivos.
USOS TERAPUTICOS DE LA VITAMINA D
a) Tratamiento del raquitismo por dficit nutricional: se utilizan dosis entre
1000 a 3000 U por dia para normalizar rpidamente las cifras de calcio y
fosforo en plasma detectndose mejora radiogrfica en 3 semanas.
b) Raquitismo y osteomalacia en la falla renal: en la insuficiencia renal
crnica hay un dficit de 1,25 diOH D3 por incapacidad renal para sintetizarlo.
Por la falla renal hay retencin de fostato con hipocalcemia. Por ello se
produce un hiperparatiroidismo secundario. El dficit de vitamina D impide la
absorcin intestinal y la movilizacion de calcio del hueso, agravando dicha
hipocalcemia tpica de la falla renal. Las lesiones seas que se observan son
las del hiperparatiroidismo, de la osteomalacia o de ambas. Si el paciente no
se dializa, el nfasis se pone en el tratamiento de la hiperfosfatemia con
captantes del fosfato y en la suplementacin con calcio. En el paciente que se
dializa se utiliza el calcitriol que aumenta las concentraciones plasmticas de
calcio y disminuye la PTH ayudando a mantener la mineralizacin sea y el
crecimiento en los nios.
c) Hipoparatiroidismo: se utiliza dihidrotaquisterol por su rpido comienzo de
accin, corta vida media y su mayor efecto sobre la movilizacin de sales del
hueso que la vitamina D3.
d) Psoriasis: se la utiliza localmente en vaselina mejorando en el 90% de los
casos el grosor de las placas y el eritema. Puede darse por boca por la noche
en dosis hasta de 3 ug con 65% de los casos con mejora.
e) En la osteoporosis, para mejorar la absorcin intestinal del calcio.

VITAMINA E
Ephynal capsulas 200 y 400 mg
Evion comp 400 y 1000 mg
En la actualidad, se conocen ocho tocoferoles con actividad de vitamina E
que ocurren de modo natural. Hay 4 tocoferoles (, , , ) y cuatro
tocotrienoles (, , , ). El alfa tocoferol constituye alrededor del 90% de los
tocoferoles animales, y muestra mayor actividad biolgica.
La vitamina E se absorbe en el tubo digestivo junto con las grasas . Entra en
el torrente sanguneo en quilomicrones por medio de la linfa. Es captada de
los remanentes de quilomicrones en el hgado, y se secreta en las LDL y
despus, se relaciona con b-lipoprotenas plasmticas. Las reservas tisulares
(principalmente en hgado y tejido adiposo) pueden proporcionar una fuente
de la vitamina durante perodos prolongados. La vitamina E se metaboliza en
el hgado y sus metabolitos son eliminados por la orina.
La principal funcin del alfa tocoferol es ser antioxidante, evitando la
degradacin de las grasas por la accin de los radicales libres de oxgeno.
Tambin evita la oxidacin de las grasas contenidas en las partculas LDL,
evitando el desarrollo de la placa de ateroma. La vitamina C cumple una
importante funcin al regenerar la capacidad antioxidante del alfa tocoferol.

110

El tocoferol alfa produce adems vasodilatacin e inhibe a la agregacin

plaquetaria. Su administracin a pacientes aosos mejora la respuesta
inmune.
El gamma tocoferol circula en menores cantidades, y sus niveles elevados se
asocian con menor riesgo de cncer de prstata.
El dficit de vitamina E se ha descrito en: severa desnutricin, defectos
genticos que afectan a la proteina de transferencia del alfa tocoferol,
sndrome de malabsorcin a las grasas.
Su dficit produce: ataxia, neuropata perifrica, debilidad muscular,
retinopata pigmentaria y aumenta el riesgo de coronariopata y de patologa
carotdea.
Est en discusin an si disminuye el riesgo cardiovascular con dosis entre
100 a 800 UI por da, hay trabajos que avalan dicha reduccin y otros que no
encuentran cambios.
Se ha usado en dosis de 900 UI por dia para enlentecer la progresin de la
enfermedad de Alzheimer con resultados controvertidos.
Las comidas ricas en vitamina son el aceite de oliva, aceite de girasol,
almendras, espinacas, zanahoria.
No se debe usar si el paciente padece de una retinitis pigmentaria
diagnosticada previamente. Dosis muy elevadas pueden producir
hemorragias, hay que tener cuidado en su uso en pacientes anticoagulados.
La vitamina E disminuye su absorcin cuando se usa juntamente con
colestiramina, colestipol, isoniacida, aceites minerales (vaselina), orlistat, y
sucralfato. Los anticonvulsivantes y el fenobarbital disminuyen sus niveles
plasmticos.
Parece haber una relacin entre las vitaminas A y E. La vitamina E aumenta la
absorcin intestinal de la A, y se observa aumento de las cifras hepticas y de
otras concentraciones celulares de la vitamina A; este efecto se relaciona con
la proteccin de la vitamina A por las propiedades antioxidantes de la E.
Adems, la vitamina E parece proteger contra varios efectos de la
hipervitaminosis A.
Pruebas tempranas indicaron que la vitamina E es esencial para la
reproduccin normal en varias especies de mamferos. Con base en esos
estudios en animales, la vitamina E se ha usado en la clnica para tratar el
aborto recurrente y la infertilidad en ambos sexos.
En muchas especies, la dieta con deficiencia de vitamina E genera la
aparicin de una miopata necrosante que semeja distrofia muscular y se
puede prevenir, revertir o aminorar con a-tocoferol u otros antioxidantes
liposolubles. Pueden sobrevenir cambios miopticos en seres humanos
privados de vitamina E.
Estudios clnicos limitados en sujetos con hemlisis debida a una deficiencia
gentica de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, sugieren que la teraputica
prolongada con vitamina E a dosis grandes puede mejorar la supervivencia de
los eritrocitos y el estado clnico.
En la acantocitosis hay hemlisis espontnea por la carencia de blipoprotena plasmtica y estos pacientes tienen severa carencia de alfa
tocoferol circulante. Adems, muestran alteraciones de la absorcin intestinal
de la vitamina. La administracin de 100 mg de acetato de alfa tocoferol por
va parenteral puede aumentar la concentracin plasmtica de alfa tocoferol, y
corrige la hemlisis.
111

LO COMPLEJO EN NUTRICION
CAPITULO 1
TRANSPLANTE DE PNCREAS
Los objetivos del transplante de clulas beta son :
1- restaurar la secrecin endgena de insulina regulada segn los niveles de
glucemia
2- frenar la progresin de la diabetes mejorando la calidad de vida y la
sobrevida.
Se tendr en cuenta qu tanto en el transplante de pncreas como en el de
islotes se require inmunosupresin de por vida.
Los criterios de la Asociacin Americana de Diabetes para indicar el
transplante son:
1- Pacientes diabticos con insuficiencia renal crnica que reciben un
transplante renal. Ello facilita las cosas ya que ya reciben
inmunosupresores por su transplante renal.
2- Diabetes con complicaciones severas, agudas y frecuentes
(hipoglucemias, cetoacidosis o coma hiperosmolar) o que presenta
problemas severos que le impiden recibir insulina exgena, o con notoria
progresin de las lesiones de rgano blando a pesar del uso regular de
insulina.
3- El transplante de islotes slo se efecta en contexto con protocolo de
investigacin.
Al comparar los resultados del transplante de pncreas con el de islotes, los
que reciben el pncreas tienen una mayor independencia con respecto a
recibir insulina exgena, pero presentan mayor nmero de efectos colaterales
si los comparamos con los que slo reciben islotes. Se recordar adems que
el transplante de pncreas requiere para su realizacin de una ciruga mucha
ms compleja.
La sobrevida a 5 aos del transplante de pncreas es del 80 al 86% (la
mayora de los muertos son de causa cardiovascular). A 10 aos el injerto
estaba funcionante en 54% de los casos de transplante de pncreas-rion y
en 30% en los casos de pncreas slo.
Algo que complica el seguimiento de estos pacientes es que no hay un
marcador de rechazo del transplante.
Los pacientes con transplantes funcionantes normalizan la glucemia y la
hemoglobina glicosilada. Pero suelen tener hiperinsulinemia ya que el drenaje
venoso del injerto es sistmico en vez de portal (ello evita as la degradacin
de la insulina por el pasaje heptico). Tambin mejora el perfil lipdico del
paciente.
El transplante mejora la contraregulacin que sigue a una hipoglucemia al
modular la respuesta de glucagon y de adrenalina. Hay mejora del
compormiso renal y nervioso, y disminuye el riesgo aterosclertico.
El paciente suele ser transplantado a la zona pelviana, anastomosandose la
circulacin con la arteria iliaca. El pncreas es extirpado con su segmento
duodenal que se anastomosa a la vejiga. Ello permite medir la amilasa en
orina y predecir asi precozmente el rechazo del injerto.
Cuando se efectua el transplante el pncreas del paciente no se toca. Se
puede hacer transplante con la mitad de un pncreas de un donante vivo.

112

La inmunosupresin se realiza con ciclosporina o tacrolimus + azatioprina o

mefetilmicofenolato.
La prdida precoz del transplante puede ocurrir por trombosis, sangrado,
infeccin o pancreatitis. La prdida tardia es por rechazo. Un 70% tienen
rechazos agudos que se manejan de la misma manera que los rechazos
agudos del transplante renal. Son indice de sospecha de rechazo el aumento
de la glucemia, el aumento de la amilasemia y el aumento de la amilasuria.
El transplante de islotes, consiste en rescatar unos 500000 o ms islotes de
pncreas cadavricos, y son infudidos por un cateter percutneo, en la vena
portal del paciente receptor. Se puede hacer autotransplante de islotes en
pacientes que deben sufrir luego una pancreatectom{ia, en ese caso no
requerirn inmunosupresin. Los islotes transplantados pueden obtenerse de
m{ultiples dadores lo que provoca la formacion de anticuerpos, lo que impide
luego intentar efectuar un transplante renal convencional.
Esta en proceso de experimentacin producir clulas beta in vitro o
transplantes de clulas embrionarias que luego se diferencian a clulas beta,
tambin se han usado celulas beta obtenidas de animales.Se est evaluando
efectuar este transplante en epiplon, peritoneo o mdula osea.
Se estan probando tcnicas de microencapsulacin de islotes con
membranas permeables a la insulina pero no a los anticuerpos.

CAPITULO 2
SUPLEMENTOS DIETARIOS
COENZIMA Q10
Pertenece a la familia de la ubiquinonas. La molcula tiene una cabeza de
benzoquinona y una cola de 10 unidades de isoprene. Es muy soluble en
lpidos y se encuentra en las membranas plasmticas y en las lipoprotenas.
Su principal caracterstica es la capacidad con la que acepta y dona
electrones. Forma parte de la cadena respiratoria mitocondrial, siendo
esencial para la produccin de ATP. Hay alta concentracin de ella en el
interior de los lisosomas contribuyendo a mantener al acidez de su interior. En
su forma reducida es un eficaz antioxidante, protege a las membranas y al
ADN de la oxidacin, se requiere de coenzima Q10 para regenerar a la
vitamina E cuando es oxidada.
La coenzima Q10 puede ser sintetizada en varios tejidos. La enzima
Hidroximetilglutaril CoA reductasa juega un rol crtico en la regulacin de su
sntesis ya que los isoprenes se sintetizan a partir del mevalonato. Se
requiere de vitamina B6 para su sntesis.
La ingesta promedio es de 5 a 7 mg por da. Los alimentos ricos en la enzima
son las carnes, el aceite de soja, el pollo, las frutas secas, el brcoli, el coliflor,
las naranjas y las frutillas. Como suplemento dietario se usan dosis de 300
mg por da en dos a tres tomas diarias.
Se ha relacionado a la coenzima Q10 con el envejecimiento ya que sus
niveles declinan con la edad. Su administracin aumenta sus niveles en las
lipoprotenas disminuyendo la formacin de placas de ateroma.
Usos teraputicos.
1- En paciente con encefalomiopatas de origen mitocondrial, produce
mejora del cuadro clnico.
2- En la insuficiencia cardaca hay niveles cardacos reducidos, su
administracin en dosis de 100 a 200 mg por da est siendo
evaluada actualmente.
113

3- Como premedicacin en pacientes que van a ciruga de

revascularizacin miocrdica, disminuye el dao de la isquemia
reperfusin.
4- Como adyuvante en los pacientes con angor, mejora la tolerancia al
ejercicio y disminuye el consumo de nitratos.
5- Disminuye la tensin arterial, sobre todo asociada a la vitamina E.
Se la podra usar como adyuvante en pacientes hipertensos.
6- En el cuadro gentico de diabetes de origen materno con sordera
mejora la secrecin de insulina y retarda la progresin a la sordera.
7- En la enfermedad de Parkinson, dosis elevadas de 1200 mg
enlentecen la evolucin clnica.
Los efectos adversos son: nuseas, vomitos, diarrea, anorexia, acidez,
disconfort abdominal. No usar en embarazo. Disminuye el efecto
anticoagulante de la warfarina. Las estatinas disminuyen los niveles
plasmticos de Coenzima Q10.

L- CARNITINA
L-carnitina es un derivado del aminocido lisina. Si las demandas corporales
superan la capacidad de sntesis del organismo puede transformarse en un
nutriente esencial.
Se sintetiza en el hgado y en el rin, siendo necesario para ello la presencia
de hierro, vitamina C , vitamina B6 y niacina, Se concentra ms en los tejidos
que metabolizan grasas como los msculos y el corazn. Permite el ingreso
de los cidos grasos a la mitocondria para que se efectue la beta oxidacin, y
posibilita la salida de la mitocondria de metabolitos intermedios que daaran
su funcionamiento si se acumularan en su interior.
Acta en 3 enzimas:
Carnitina palmitoil transferasa I: ubicada en la membrana mitocondrial
externa, produce acetilcarnitina
Acilcarnitina traslocasa que transporta a la carnitina a la membrana
mitocondrial interna
Carnitina palmitoil-trnasaferasa II ubicada en la membrana mitocondrial
interna, donde cataliza la formacin del acilCoA que se requiere para la beta
oxidacin de los cidos grasos.
Hay dos estados primarios hereditarios de deficiencia:
Deficiencia sistmica de carnitina: tienen niveles circulantes de carnitina muy
bajos, con dao heptico, caardiaco y cerebral. Falta el gen que permite
absorber carnitina a nivel intestinal y aumenta la prdida urinaria de carnitina.
Deficiencia mioptica de carnitina: cursa con niveles plasmticos normales.
La carnitina no puede ser captada por el msculo y el corazn, tienen
debilidad muscular progresiva y dolor muscular.
Las causas adquiridas de deficiencia son:
Sndrome de malabsorcin
Tubulopatas con prdidas renales aumentadas de carnitina
Hemodilisis crnica
Envejecimiento
Usos teraputicos

114

Su administracin a pacientes con infarto agudo de miocardio en el momento

en que ocurre el infarto a una dosis de 4 g por dia ha demostrado disminuir la
mortalidad y menor incidencia de angina postIAM.
En la insuficiencia cardiaca crnica su uso a una dosis de 1,5 g por da
mejora la tolerancia al ejercicio
En pacientes con angor mejora la tolerancia al ejercicio y disminuye los
episodios isqumicos
En pacientes con claudicacin intermitente disminuye el dolor y aumenta la
resistencia al ejercicio.
En pacientes en hemodilisis mejora la debilidad muscular y la astenia, las
anomalias lipdicas y la anemia refractaria a la eritropoyetina. Mejora los
calambres, la hipotensin durante la dilisis y la insuficiencia cardiaca. Se usa
una dosis de 1 a 2 g intravenosos al final de la sesin de dilisis, 1 a 3 g oral
en los pacientes con dilisis peritoneal.
En pacientes HIV positivos, disminuye la apoptosis de los linfocitos, mejora la
neuropata periferica producida por los antivirales.
La L-carnitina se concentra en el epiddimo donde participa en la maduracin
de los espermatozoides. Mejora la motilidad y la vitalidad espermtica, se lo
ha utilizado en tratamientos de fertilidad en el varn.
Los alimentos ricos en carnitina son : carne, jamon, leche, pescados,
pechuga, pollo, helados, quesos y esprragos.
Los efectos adversos son:
Nuseas, vmitos y diarrea, con dosis mayores a 3 g por dia aliento a
pescado.
Puede aumentar la frecuencia de las convulsiones.
Puede aumentar la agitacin en los pacientes con Alzheimer
Provocan dficit de carnitina: el acido valproico, la AZT, El DDI, el DDC, El
d4T, los antibiticos pivampicilina, pivmetilicilina y pivcefalexina y los
antineoplsicos cisplatino e ifosfamida.

CAPITULO 3
OLIGOELEMENTOS
ZINC
Sulfato de zinc amp 5 mg
El zinc es utilizado como cofactor por ms de 100 enzimas del organismo. El
zinc forma parte del ncleo de numerosas protenas de la membrana, su
carencia aumenta la susceptibilidad al stress oxidativo. Se han descrito
funciones en el sistema inmune, en la transcripcin gnica, en el
sealamiento celular y en la liberacin de hormonas.
La deficiencia severa se presenta en la enfermedad llamada acrodermatitis
enteroptica en la que est impedida tanto la captacin como el transporte de
zinc, Estos pacientes tienen trastornos del crecimiento y del desarrollo,
retardo en el desarrollo sexual, rash cutneo, diarrea crnica, retardo en la
cicatrizacin de las heridas, disminucin del apetito, trastornos del gusto,
ceguera nocturna y opacificacin corneana con trastornos del
comportamiento. Mejoran si reciben de por vida suplementos de zinc.
Dficit menores de zinc se han descrito en la anorexia nerviosa, en el
sindrome de malabsorcin, en la enfermedad de Crohn y en la colitis
ulcerativa, en alcohlicos, en pacientes con drepanocitosis, en pacientes con
alimentacin parenteral, en ancianos y en vegetarianos estrictos. Produce
trastornos del crecimiento y del desarrollo, trastornos del desarrollo
neuropsicolgico, y aumenta el riesgo de sufrir infecciones.

115

La ingesta de hierro y de calcio puede disminuir la absorcin intestinal del

zinc,
Los requerimientos diarios son de 8 mg en la mujer a 11 mg en el varn y
durante el embarazo y la lactancia se requieren 12 mg por dia. Los alimentos
ricos en zinc son las ostras, la carne, el pollo, el cerdo, el queso, el yoghurt ,
las almendras y los manes. Los suplementos son de acetato, gluconato o
picolinato o sulfato de zinc, el uso de dosis muy elevadas puede producir
intolerancia digestiva y dficit de cobre.
La disminucin del zinc interfiere con la accin de la somatomedina IGF-1
sobre sus tejidos blanco provocando trastornos del crecimiento.
La disminucin del zinc aumenta la incidencia de diarrea infecciosa,
neumona y malaria.
El uso de suplementos de zinc podra mejorar la evolucin de la maculopata
ocular.
Entre las interacciones medicamentosas debemos sealar que disminuye la
absorcin de quinolonas y tetraciclinas. El cido valproico y los diurticos y el
etambutol producen aumento de la prdida de zinc. Las drogas quelantes
disminuyen sus niveles plasmticos.

SELENIO
-

El selenio es un oligoelemento esencial para el funcionamiento de varias

enzimas como:
Glutation peroxidasa (antioxidante)
Protena de la cpsula del espermatozoide
Tioredoxin reductasa: regenera varios sistemas antioxidantes
incluyendo a la vitamina C.
Yodo tironina deiodinasa: permite la sntesis de T3 y T4.
Selenofosfato sintetasa: incorpora seleno-cistena a muchas
protenas.
El dficit de selenio se ha descrito en pacientes con alimentacin parenteral,
en el sndrome de intestino corto, en la fenilcetonuria y en la enfermedad de
Crohn. Produce debilidad muscular, disminucin de la masa muscular y
miocardiopata. Favorecera el dao del virus Cocksakie en el miocardio.
El requerimiento diario es de 55 g por dia, aumenta a 70 g en embarazo y
lactancia.
El selenio permite tener una buena respuesta inmune y disminuye la
incidencia de tumores, su carencia aumenta la incidencia de cncer de
prstata, higado, y pulmon pero su uso excesivo podra producir tumores
escamosos en la piel. En pacientes HIV positivo su uso mejora la inmunidad y
quizs tendra cierto efecto directo sobre el virus.

CROMO
Picolinato de cromo lafarten comp 200 ug
El cromo es un mineral esencial del organismo. Se lo encuentra como cromo
trivalente. Participa en el metabolismo de la glucosa amplificando los efectos
de la insulina. La unin de la insulina con su receptor estimula que el cromo
se una a una sustancia de bajo peso molecular capaz de ligarse al cromo,
que luego se une al receptor insulnico aumentando su actividad.
El cromo podra interferir en el transporte del hierro por la transferrina. Los
pacientes con hemocromatosis tienen dificultades en el transporte de cromo
por el exceso de hierro. La vitamina C favorece la absorcin del cromo.

116

La deficiencia de cromo ha sido descrita en pacientes con alimentacin

parenteral prolongada presentando aumento de las glucemias y mayores
requerimientos de insulina. Tambin se ha descrito en desnutridos.
Los requerimiento diarios seran de 25 a 35 g por da. Los alimentos ricos en
cromo son: brcoli, papa, jugo de uva y naranja, bife, pavo, y bananas.
Una dosis terapeutica de 200 g por da de picolinato de cromo ha
demostrado mejorar el perfil glucmico y lipidico en pacientes diabticos. Si
bien se ha usado en obesidad, al parecer su beneficio estara ligado a la
reduccin de la resistencia a la insulina.
En dosis altas puede producir falla renal y heptica. Los anticidos
disminuyen la absorcin del cromo .

MOLIBDENO
Es un oligoelemento que acta como cofactor de tres enzimas:
a) la sulfito oxidasa que cataliza la transformacin del sulfito a sulfato y es
esencial para sntesis de cistena.
b) La xantino oxidasa que forma cido rico
c) La aldehido oxidasa
La causa del dficit de molibdeno es la alimentacin parenteral prolongada. El
dficit produce taquicardia, taquipnea, cefalea, ceguera nocturna y coma, con
bajos niveles plasmticos de cido rico. Otra causas son los defectos
genticos hereditarios de las enzimas que lo utilizan.
Se requieren por da 45 g de molibdeno. Las legumbres son la fuente ms
importante sobre todo las lentejas y los garbanzos y tambin las nueces.
Se administra como molibdato sodico o molibdato de amonio.
El exceso de molibdeno puede producir aumento del cido rico y precipitar
crisis gotosas. Dosis muy elevadas producen encefalopata con convulsiones.

FLUOR
El flor de la dieta proviene de la ingesta de plantas y agua. Se absorbe en el
tracto gastrointestinal y se deposita predominantemente en hueso y en
dientes. Su captacin y almacenamiento seo depende de la velocidad de
turn over seo, se deposita con mayor avidez en el hueso en crecimiento. Se
requiere un prolongado tiempo para removerlo del hueso.
Se elimina sobre todo por va renal por filtrado glomerular con reabsorcin
tubular. Tambien se excreta por sudor y leche materna.
USOS FARMACOLGICOS DEL FLUOR
Se lo ha utilizado en:
a) En la enfermedad de Paget del hueso
b) En el tratamiento de la osteoporosis donde estimula la formacin sea
trabecular y disminuye las fracturas seas. Produce un hueso ms duro
pero paradjicamente ms quebradizo.
c)
Se ha utilizado su forma radiactiva para lograr imgenes seas y
detectar metstasis seas.
d) El fluor se ha utilizado a traves de la fluorizacin del agua corriente para
reducir la incidencia de caries dentales. Las aplicaciones tpicas de
soluciones con fluor son efectivas para reducir la incidencia de caries en
dientes permanentes en un 30 al 40%. Los resultados son ms conflictivos
en cuanto al uso de pastas dentales con fluor. El fluor hace que el esmaltte
dentario sea ms duro y ms resistente a la desmineralizacin.

117

EFECTOS TOXICOS DEL FLUOR

La ingesta cronica de cantidades incrementadas de fluor produce:
a) osteoclerosis con aumento de la densidad y de la calcificacin sea por
cambio de la hidroxiapatita a fluorapatita, puede producir calcificacin de
ligamentos, tendones e inserciones musculares
b) manchas en el esmalte dentario de color marrn o negruzcas

MANGANESO
Juega un rol como cofactor de la superxido dismutasa, que es una
importante enzima antioxidante.
La piruvato carboxilasa y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa contienen
manganeso y son dos enzimas esenciales para la gluconeognesis.
La arginasa que contiene manganeso es una enzima importante del ciclo de
la urea que ocurre en el hgado.
El manganeso es un cofractor de las glucosiltransferasas necesarias para la
sntesis de proteoglicanos utlizados en el cartlago y en el hueso. La prolidasa
es la enzima que permite fabricar prolina y requiere manganeso. Es esencial
para la sntesis de colgeno de buena calidad y para la cicatrizacin de las
heridas.
La absorcin del manganeso sera compartida con el hierro y por ello el
exceso de hierro en la dieta disminuye su absorcin. El magnesio y los
suplementos de calcio disminuyen la absorcin de manganeso.
Su dficit ha sido descrito en pacientes con alimentacin parenteral y produce
trastornos en la mineralizacin sea e impedimento del crecimiento,
disminuye el colesterol y los pacientes tienen rash cutneo y aumento del
calcio, fosforo y fosfatasa alcalina. Pueden presentar intolerancia a la glucosa.
Los requerimientos diarios son de 1,8 a 2,3 mg por dia. Los alimentos ricos en
manganeso son el anan, las almendras, las avellanas, los cereales, el arroz,
la espinaca, el te verde. Los suplementos que se usan son de gluconato,
sulfato o ascorbato de manganeso.
Se cree que su administracin junto con el calcio mejora la osteoporosis. En
diabticos mejora la tolerancia oral a la sobrecarga de glucosa.
Se est estudiando su relacin con la epilepsia, al parecer los epilpticos sin
causa aparente tienen niveles de manganeso en sangre menores.
La ingesta excesiva puede provocar un cuadro psiquitrico con sntomas
parkinsonianos. Los pacientes con insuficiencia heptica o los neonatos estn
ms propensos a presentarlo.
Se expende adems en suplementos asociado a la glucosamina y al
condroitin sulfato para mejorar el dolor artrsico.

COBRE
Ampollas de sulfato de cobre con 2 mg
En el organismo el cobre puede encontrarse en forma cuprosa o cprica (la
mayor parte est en su forma cprica Cu +++) Cumple importantes tareas en
los mecanismos de oxido-reduccin.
Es un componente esencial del citocromo c oxidasa de la cadena respiratoria
mitocondrial
Es un componente necesario para la accin de la lisil oxidasa que es una de
las enzimas usada para unir al colgeno con la elastina, para mantener la
flexibilidad del colgeno.
Hay dos enzimas, la ceruloplasmina (ferroxidasa I) y la ferroxidasa II que
tienen la capacidad de oxidar el hierro a su forma frrica, lo que es esencial
para el pasaje del hierro al interior del glbulo rojo. Estas dos enzimas
requieren cobre para ejercer sus efectos.

118

En el sistema nervioso central participa en la conversin de la dopamina en

noradrenalina, y la monoaminoxidasa requiere cobre para ejercer sus
funciones.
La mielina requiere cobre para ser sintetizada
La tirosinasa necesaria para sintetizar melanina en la piel, requiere la
presencia de cobre.
La superxido dismutasa funciona utilizando cobre como cofactor. La catalasa
tambin lo requiere.
La deficiencia de cobre puede inducir anemia ferropnica refractaria a la
administracin de hierro. La alta ingesta de hierro puede afectar la absorcin
del cobre. Los suplementos de zinc pueden afectar la absorcin del cobre.
El dficit de cobre puede producir adems neutropenia, osteoporosis, prdida
de la pigmentacin cutnea, sntomas neurolgicos y trastornos del
crecimiento.
La poblacin en riesgo de dficit de cobre son:
1- Recien nacidos alimentados slo con leche de vaca
2- Prematuros y desnutridos
3- Sindrome de malabsorcin
4- Alimentacin parenteral
5- Fibrosis qustica
6- Enfermedad de Menkes (trastorno gentico del metabolismo cobre)
Las recomendaciones dietarias son de 900 g por da.
Hasta ahora slo se aconseja su uso en pacientes con deficiencias de cobre.
Esta en investigacin su uso para mejorar la inmunidad y en la osteoporosis.
Los alimentos ricos en cobre son : el hgado, las ostras, los mariscos, el
girasol, las almendras, las avellanas, el chocolate, los hongos y las lentejas.
La ceruloplasmina circulante evita que los niveles de cobre alcancen valores
txicos. La penicilamina se usa como quelante del cobre en la enfermedad de
Wilson. Los anticidos pueden interferir con su absorcin.

CAPITULO 4
ENFERMEDAD POR ALMACENAMIENTO LISOSOMICO
Hay ms de 40 enfermedades por almacenamiento de material anormal en
los lisosomas. La mayor parte de estas enfermedades se producen por
deficiencias de enzimas contenidas en el lisosoma. Las principales
enfermedades son:
ENFERMEDAD DE TAY SACHS
la sufren los judos de origen asquenazi. Es provocada por una deficiencia
total de la hexosaminidasa A o por defectos en su cadena alfa. Hay una forma
infantil neurodegenerativa y letal, con manchas retinianas color rojo cereza.
Ayuna forma que parece en la infancia ms tarda con ataxia y demencia. La
variante adulta presenta debilidad progresiva motora en la adolescencia y un
sndrome espinocerebeloso con disartria en la adultez, y cursa con psicosis.
ENFERMEDAD DE SANDHOFF
Se produce por defecto en la cadena beta de la hexaminidasa, es similar al
anterior pero agrega esplenomegalia y displasias seas.
ENFERMEDAD DE FABRY

119

Se hereda ligada al cromosoma X por mutacin del gen de la galactosidasa

alfa. La enfermedad se manifiesta con:
1-Angioqueratomas: son leiones punteadas de color ojo oscuro a azul
negruzco planas o ligeramente elevadas simtricas y que no se blanquean a
la presin. Su nmero aumenta con la edad y son ms densas del ombligo a
las rodilllas, pueden aparecer tambien en las mucosas.
2- Lesiones en la crnea y en el cristalino
3- Acroparestesias con crisis quemantes en manos, pies y parte distal de las
extremidades precipitadas por cambios en la temperatura ambiental, ejercicio,
fatiga o fiebre
4- Crisis de dolor abdominal (abdomen agudo mdico)
5- Proteinuria con falla renal progresiva 20 a 40 aos
6- Hipertensin arterial, hipertrofia del ventrculo izquierdo, mayor incidencia
de infarto agudo de miocardio e insuficiencia cardaca. Produce una
miocardiopata simil hipertrfica en el 1 al 3% de los casos.
7- Accidente cerebrovascular isqumico 3 al 5%
8- Linfedema en miembros inferiores
9- Crisis de diarrea.
Se trata con la reposicin enzimtica.
ENFERMEDAD DE GAUCHER
Es autonmica recesiva por defecto en la glucosidasa beta cida. Hay ms de
400 mutaciones descritas. Se la clasifica en:
Gaucher tipo I: tiene compromiso visceral lento o rpidamente progresivo sin
compromiso neural. Sew diagnostica el 60% antes de los 20 aos. Tienen
gran hepato-esplenomegalia, anemia, trombocitopenia, pero es rara la
disfuncin hepatica. Pueden tener infartos de bazo. Es rara la hipertensin
pulmonar por depsito de celulas de Gaucher en elos alveolos. Pueden tener
parkinsonismo.
La mdula sea queda invadida por clulas de Gaucher con invasin medular,
isquemia, necrosis s y destruccin sea. Puden causar colapso vertebral. Hay
necrosis aseptica de la cabeza de fmur. Tienen dolor seo crnico y crisis de
dolor seo agudo con fiebre y con leucocitosis. Es mucho ms comn en
judos asquenazies. Se trata con restitucin enzimtica y se usan bifosfonatos
para los sntomas seos.
Gaucher tipo II: es raro y grave provoca la muerte antes de los dos aos
Gaucher tipo III: infantil con compromiso del sistema nervioso central con
demencia y convulsiones mioclnicas incontrolables.
ENFERMEDAD DE NIEMANN PICK
Es autonmica recesiva, se produce por defecto en la esfingomielinasa cida.
Hay dos tipos:
Tipo A: comienza a edad temprana con compromiso progresivo del sistema
nervioso central con espasticidad, con gran hepato-esplenomegalia.
Tipo B: Tienen slo hepatomegalia y desarrollan enfermedad pulmonar
intersticial crnica.
La enfermedad no tiene tratamiento efectivo.
MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO I
Es un trastorno autosmico recesivo por dficit en la alfa-e-iduronidasa.

120

Se clasifica en tres tipos:

1- Enfermedad de Hurler: dficit grave con trastorno neurolgico
2- Enfermedad de Scheie: inicio tardo sin afeccin neural
3- Enfermedad de Hurler-Scheie: con compromiso intermedio entre las
anteriores.
La enfermedad comienza con rinitis crnica, opacidad corneal y hepatoesplenomegalia. Pueden morir por afectacin cardaca o pulmonar. Se puede
tratar con transplante de clulas madre o con terapia sustitutiva de las
enzimas faltantes.
MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO II (ENFERMEDAD DE HUNTER)
Su herencia es ligada al cromosoma X, ocurre un dficit de la iduronato
sulfato sulfatasa. Es similar al tipo I pero sin afectacin ocular. Se trata con
restitucin enzimtica.
MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO III (ENFERMEDAD DE SANFILIPPO)
Se produce por dficit de enzimas que metabolizan el sulfato de heparn. Los
pacientes presentan retraso mental grave, hepato-esplenomegalia leve, leve
displasia esqueltica, linfocitos granulados y facies tosca.
MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO IV (ENF DE MARATEAUX-LAMY)
Es similar a la mucopolisacaridosis tipo I pero no tiene compromiso
neurolgico, se trata con reposicin enzimtica.
ENFERMEDAD DE POMPE
Se produce por deficiencia en glucosidasa alfa-1-4 cida es autosmica y
recesiva. y ocurre un almacenamiento anormal lisosomal de glucgeno. Hay
dos formas:
De inicio infantil: con hipotona, miocardiopata y hepato-esplenomegalia,
suelen morir en un ao
De inicio tardo: tienen distrofia muscular progresiva, que evoluciona a la
insuficiencia respiratoria. Pueden presentar trastornos de la deglucin y de los
esfnteres y miocardiopata. La biopsia muscular demuestra vacuolas PAS +
en el msculo con aumento de la fosfatasa {acida muscular. El
electromiograma muestra variabilidad delas fibras musculares con descargas
pseudomiotonicas.
El tratamiento es con la restitucin enzimtica con glucosidasa alfa 20 mg/kg
cda dos semanas por via intravenosa.
ENFERMEDAD DE DANON
Es una enfermedad con acumulacin anormal de glucgeno en el lisosoma.
Cursa con miocardiopata (simula una miocardiopata hipertrfica), retraso
mental y trastornos neuromusculares. Comienza a los 8 a 15 aos conangor
palpitaciones, sincope, arrtimia ventricular y muerte sbita. Se hereda ligada
al cromosoma X. Se produce por dficit de Lamp-2 una protena de la
membrana del lisosoma.
ENF DE KRABBE Y LEUCODISTROFIA METACROMTICA
Ver capitulo de leucodistrofias en el tomo de sistema nervioso.

121

Se han descrito otras enfermedades muy raras por almacenamiento lisosomal

como la fucosidosis, la manosidosis alfa y beta, la aspartilglucosaminuria, la
mucolipidosis, los trastornos de los lpidos neutros (enf de Woltman, enf de
Farber y enf por almacenamiento de ester de colesterilo

CAPITULO 5
GLUCOGENOSIS
Son enfermedades genticas donde se produce una acumulacin tisular
anormal de glucgeno. Se las divide en acumulaciones anormales hepticas y
musculares.

GLUCOGENOSIS HEPATICAS
ENFERMEDAD DE VON GIERKE (GLUCOGENOSIS TIPO 1)
Se produce por deficiencia de la glucosa 6-fosfatasa en el hgado, rin e
intestino.
Estos pacientes tienen hipoglucemia y acidosis lctica ante ayunos leves, con
una hepatomegalia evidente ya a los 3 a 4 meses. Tienen rostro regordete
con extremidades delgadas y abaja estatura. Desarrollan una nefromegalia.
Tienen alteraciones de las plaquetas con tendencia al sangrado fcil. Tienen
aumento del colesterol y de los triglicridos y tendencia a la hiperuricemia y a
la gota. Los adultos presentan osteopenia y osteoporosis. Suelen desarrollar
adenomas hepticos. Evolucionan a la falla renal crnica con proteinuria. Se
los trata con la administracinfrecuente cada 6 hs de almidn de maz, control
de las hiperlipidemia, allopurinol, citrato para evitar la litiasis renal
DEXTRINOSIS LIMITE (GLUCOGENOSIS TIPO 3)
Son nios con hepatomegalia, baja estatura, miopata esqueltica y
miocardiopata. Tienen aumento d elas transaminasas e hiperlipidemia.
Puede evolucionar a cirrosis y hepato-carcinoma. Puede tener adenomas
hepticos, hipertrofia del ventrculo izquierdo con arritmias y poliquistosis
ovrica.
El tratamiento consiste en suplementos de almidn de maz, alimentacin
enteral nocturna, dieta rica en protenas para que aumente la
gluconeognesis.
DEFICIT DE LA FOSFORILASA CINASA HEPATICA (GGN TIPO IX)
Tienen hipoglucemias leves, discreta elevacin de las enzimas hepticas,
hepatomegalia leve con cierto retraso del crecimiento. Alcanzan la adultez con
pocos trastornos. Reuieren de una dieta con alto contenido de hidratos de
carbono con ingestas frecuentes. Hay vairantes con compromiso muscular y
otros con evolucin cirrtica.

GLUCOGENOSIS CON COMPROMISO MUSCULAR

ENFERMEDAD DE MCARDLE (GGN TIPO V)
Es una deficiencia en la fosforilasa muscular, que se hereda en forma
autosmica recesiva. Produce acumulacin de glucgeno en msuclo con
disminucin de produccin de ATP.
Presentan intolerancia al ejercicio con calmabres musculares y dolor muscular
permanente que afecta al sueo. Tienen mioglobinuria, luego del ejercicio

122

fsico con riesgo de falla renal. A veces, tienen hipotona y mueren por
insuficiencia respiratoria de causa muscular. En sangre tienen aumento de la
CPK. Se trata con suplementos de creatina, sacarosa antes del ejercicio y
dieta hiperproteica.
ENFERMEDAD DE POMPE (GGN TIPO II)
Ver enfermedades por almacenamiento lisosomal)
ENFERMEDAD DE DANON
(Ver enfermedades por almacenamiento lisosomal)
ENFERMEDAD POR DEFICIT DE LA PRKAG2
Es parecida a la enfermedad de DANON con almacenamiento de glucgeno
en corazn y musculo esqueltico, comienza a los 30 aos, Pueden tener
mayor seobrevida que la de DANON. Requieren marcapasos y
cardiodesfibriladores. Y medicacin antiarritmiaca
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LA GALACTOSA
Se produce por deficiencia de la galactosa 1-fosfato uridil transferasa. La
galactosa es un disacrido de la leche, se acumula la galactosa por la
ausencia de la enzima y genera en el reicien nacido lesiones renales,
hepticas y cerebrales y tienen alto riesgo de sepsis neonatal por E coli. Se
los trata con dieta sin galactosa. Con el correr de los aos an en los tratados
pueden desarrollar una insuficiencia ovrica con amenorreas primarias
secundarias y retraso del desarrollo con trastornos cognitivos y deficiencias
del lenguaje y trstornos del equilibrio con ataxia.
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA
DEFICIT DE LA FRUCTOSA 1,6 DIFOSFATO ALDOLASA
Se producen por dficit de la fructosa 1, 6 difosfato aldolasa. Se manifiesta en
lactantes cuando inguieren azcar de mesa que contienen sacarosa.
Presentan ictericia, hepatomegalia, vmitos, letargo, irritabilidad y
convulsiones. En 10% de los casos coexiste con enfermedad celiaca.
Pueden presentar aumento de las transaminasas y disfuncin del tbulo
contorneado proximal. Pueden morir de insuficincia heptica o renal.
Se debe eliminr la sacarosa, la fructosa, y el sorbitol de la dieta. Si superan la
niez lso sntomas se vuelven m{as leves y su pronostico es bueno.
DEFICIT DE LA FRUCTOSA 1,6 DIFOSFATASA
En el lactante produce crisis de acidosis metablica, con hiipoglucemia y
convulsiones, que pueden llegar al coma. Suele desencadenarse por
infecciones con fiebre o por gastroenteritis. Tienen hipoglucemia, aumento del
cido lctico y del cido urico. Hay que eliminar la fructosa y la sacarosa de la
dieta, el pronostico es bueno si sobreviven la infancia.

CAPITULO 6
TRASTORNOS HEREDITARIOS
DEL METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS
Se han descrito enfermedades relacionadas prcticamente con casi todos los
aminocidos. Slo nombraremos a las principales:

123

FENILCETONURIA
Ocurre en 1 cada 10000 nacidos vivos, es autosmica recesiva. Produce
aumento de los niveles de fenilalanina y de sus productos metablicos. Se
produce por disminucin de la actividad de la fenilalanina hidroxilasa. Si no se
trata al nacer evoluciona al retarso metanl con microcefalia e
hipopigmentacin de pelo y piel, convulsiones , olor a rata d ela piel, pelo y
orina y eccesmas. Se deben dosar los niveles de la fenilalanina en las
prmieras tres semanas de nacido, si es mayor de 5 mgdl se debe restringir la
fenilalanina d ela dieta y enriquecer la dieta con tirosina. Se los trata con
tetrahidrobiopterina 5 a 20 mg/kg/dia que es un cofactor esencial de la
enzima.
HOMOCISTINURIA
Son 7 trastornos diferentes, en los cuales hay aumento de la concentracin
en sangre y orina de lal homocistena. La ms frecuente es la forma clsica
con actividad reducida de la cistationina sintasa beta. Tienen retraso mental,
luxacin del cristralino, aspecto marfanoide y osteoporosis. Estos pacientes
por aumento de la homocistenina en sangre tienen mayor riesgo de
aterosclerosisi con afeccion de coronaria y vasos cerebrales y mayor
incidencia de trombosis venosa profunda. Se utiliza una dieta restringida den
metionina y piridoxina 25 a 500 mg/d{ia ya que disminuye sus
concentraciones
ALCAPTONURIA
Se produce por dficit del cido homogentsico oxidasa con aumulacin del
cido en orina y en tejidos produciendio ocronosis. Tienen orinas oscuras,
esclerticas parduzcas y oscurecimiento generalizado de las orejas, con una
artrosis de cadera, rodillas y hombros. Pueden desarrollar c{alculos renales.
Tienen mayor incidencia de problemas cardiovasculares. Se confirma con la
identificacin del cido homogentisico en orina. EL tratamiento es
sintom{atico.
TIROSINEMIA
Hay tres tipos.
Tipo 1 por dficit de la fumaril-aceto-acetato hidroxilasa cursa con
insuficiencia hep{atica con cirrosis, raquitismo, retraso del crecimiento,
neuropata perifericaolor a calabaza hervida, es autosmica recesiva.
Tipo 2 deficit de la tirosina transaminasa: tienen queratosis palmoplantar,
erosione corneales dolorosas, fotofobia, a veces retraso mental
Tipo 3 deficit de la 4 OH fenil piruvao dioxigenasa tienen acidosis metabolica y
trastornos del crecimiento en la infancia.
ENFERMEDAD DE HARNUP
Ocurre en 1 caso cada 24000 nacimientos. Tienen un defecto renal para
retener aminocidos neutros que se pierden en gran cantidad por orina.
Suelen tener adem{as una malabsorcin intestinal de triptfano y niacida.
Presentan lesiones cutneas simil pelagra, ataxia cerebelosa, labailidad
emocional con encefalpatia,
El cuadro empeora con la fiebre, ele stress el sol y las sulfas.
Se trata con dieta con alto contenido en protenas y nicotinamida 50 a 250 mg
por dia.

CAPITULO 7

124

CAUSAS RARAS DE RESISTENCIA A LA INSULINA

Se incluye dentro de ellas a las siguientes
19- Leprecaunismo o sindrome de Donohue
20- Sindrome de Rabson-Mendenhall
21- Lipodistrofias
22- Sindrome de ovario poliqustico
23- Acantosis nigricans.
LEPRECHAUNISMO O SINDROME DE DONOHUE
Es una rara enfermedad gentica con afectacin del receptor de la insulina.
Se hereda en forma autosmica recesiva. Estos nios tienen alteraciones
faciales con orejas prominentes y de baja insercin, nariz flameante, y labios
gruesos. Presentan trastornos del crecimiento, con aumento del clitoris y del
pene. Tienen resistencia a la insulian con hiperinsulinismo, con severa
dismnucin del tejido adiposo subcutneo, pueden teenr hiperpigmentacin
cutnea. Mueren en pocos aos.
SINDROME DE RABSON MENDENHALL
Es un trastorno del receptor de la insulina, presentan resisetencia a la
insulina, acantosis nigricans, hipertrofia pineal. Tienen facies senil, con
denticin temprana, aumento del tamao del pene con hirsutismo. Tienen
precocidad mental y prognatismo. Se hereda en forma autosomica recesiva y
suelen morir de cetoacidosis diabtica.
LIPODISTROFIAS
Son un conjunto de afecciones que incluyen:
1- Lipodistrofia congnita generalizada (sindrome de Beradinelli-Seip) : se
hereda en forma autosomica recesiva con ausencia de grasa subcutnea,
hipertrofia del msculo y resistencia a la accin de la insulina con
acantosis nigricans. Tienen hepatomegalia, hgado graso, con evolucin a
la cirrosis. Pueden tener esplenomegalia, hirsutismo, hipertrigliceridemia.
Presentan un sindrome metablico. Tienen ombligo prominente o hernia
umbilical. Pueden tener acromegalia. En la mujer clitoris grande y
sindrome de ovario poliqustico. La lipoatrofia es generalizadal Algunos
pacientes pueden tener retardo mental. Se trata con metformina y dieta
para disminuir los lipidos.
2- Lipodistrofia congnita parcial (sindrome de Kbberling-Dunnigan) es
autosomico dominante.
3- Lipodistrofia parcial adquirida (sindrome de Barraquez-Simons) es una
forma rara de lipodistrofia que comienza en la cabeza y luego se extiende
en sentido cefalocaudal por la grasa subcutnea de tronco sin afectar
extremidades inferiores. Se asocia a Lupus eritematoso sistmico,
dermatopolimiositis, y 8% tienen diabetes mellitus. Un 80% tienen niveles
disminuidos de C3, 20 % desarrollan una glomerulonefritis membrano
proliferativa, tienen aumentado un factor c3 nefrtico que induce lisis de los
adipocitos que fabrican adiposina. Es ms comn en mujeres de alrededor
de 25 aos.
4- Lipodistrofia adquirida generalizada (sindrome de Lawrence-Seip)
afecta tambin a los miembros inferiores.
5- Lipodistrofia centrifuga abdominal
6- Lipodistrofia annularis (sindrome de Ferreira-Marques) afecta solo a
mujeres y afecta slo miembro superior.

125

7- Lipodistrofia asociada a HIV: se discute si se debe al virus o al efecto

txico de las proteasas que induciran toxicidad mitocondrial. Afecta rostro,
nalgas, brazos y piernas con acmulos de grasa en espalda, y mamas y
obesidad.
ACANTOSIS NIGRICANS
Es un trastorno que presenta zonas de hiperpigmentacin de la piel de color
marrn a negro, en los pliegues del cuello, axilas, ingles, ombligo y frente.
Ocurre en jvenes menores de 40 aos, puede ser heredado genticamente,
pero se asocia a obesidad, hipotiroidismo, acromegalia, sindrome de ovario
poliqustico, resistencia a la insulina y sindrome de Cushing.
Los nivelels elevados de insulina promueven la proliferacin de keratinocitos y
de melanocitos.
Puede ser a veces un sindrome paraneoplsico sobre todo de tumores
gastrointestinales y de utero. La afectacin de la mucosa oral o de la lengua
es ms comn en tumores digestivos.
SINDROME DEL OVARIO POLIQUSTICO
Es un sindrome caracterizado por anovulacin, amenorreas, menstruaciones
irregulares, infertilidad, ovarios poliqusticos, que producen un exceso de
andrgenos con acn, hirsutismo, resistencia a la insulina, obesidad, diabetes
tipo 2 y aumento del colesterol.
Se hereda en forma autosmica dominante
Tienen aumento de la androstenediona, aumento de la testosterona y
aumento de la dehidroepiandoretorna sulfato. La relacin LH/FSH medida el
dia 3 de la menstruacin es mayor de 1, 1 en 50% de los casos.
La hiperinsulinemia induce una mayor liberaicn hipotalmica de GnRH, con
aumento de la produccin de androgenos en ovario, y facilita la aparicin de
los quistes. El sindrome metablico se trata con metformina.

LO AGUDO EN NUTRICION
CAPITULO 1
DESCOMPENSACIONES DIABTICAS
DESCOMPENSACIN DIABTICA SIMPLE
El paciente presenta glucemias por encima de 250 mg%, sin cetonemia, sin
cetonuria y sin presentar acidosis metablica en los gases en sangre ni
cuadro de hiperosmolaridad. El paciente debe ser internado, se debe buscar
la causa de su descompensacin (descartar infecciones, pancreatitis, infarto,
falta de administracin de la insulina). El paciente suspender todo
hipoglucemiante oral y toda insulina que no sea la insulina corriente. Se lo
corregir antes de desayuno, almuerzo, merienda y cena con el siguiente
esquema, luego de efectuar un hemoglucotest:
160-200 4 U de insulina corriente subcutnea
200-250 8 U de insulina corriente subcutnea
250 a 300 12 U de insulina corriente subcutnea.

126

Si por hemoglucotest la glucemia supera los 300 mg% se aconseja efectuar

una glucemia para mayor precisin acerca de los niveles reales que tiene
nuestro paciente. Dicho esquema se mantendr hasta que el paciente est
compensada, cuando se retornar al esquema de base (el cual puede ser
mejorado de ser necesario).
CETOSIS DIABTICA
Se trata de un cuadro ms severo de descompensacin, el paciente presenta
hiperglucemia, con cetonemia y con cetonuria pero an no ha deteriorado los
gases en sangre por ello no hay acidosis metablica ni hiperosmolaridad. Si el
cuadro no es tratado con energa en pocas horas evolucionar a la
cetoacidosis diabtica. En este caso como en el anterior se tratar
inmediatamente de precisar la causa de la descompensacin. Se
suspendern todos los hipoglucemiantes orales y toda insulina salvo la
insulina corriente.
Es necesario asegurar una hidratacin de por lo menos 3000 ml por dia, ya
sea por via intravenosa con aporte de solucin fisiolgica o por via oral con
administracin de una dieta insulina tiempo (un vaso de te, un vaso de caldo
con sal, y un vaso de jugo de naranja cada 6 horas, lo que asegura la
administracin de 3000 ml por da).
En lo que respecta a la insulina se efectuarn correcciones con
hemoglucotest cada 6 horas administrndose insulina corriente subcutnea a
dosis mayores que en el caso anterior:
160.200
200.240
240.300

6 U de insulina corriente subcutnea

12 U de insulina corriente subcutnea
16 U de insulina corriente subcutnea

Si las glucemias por hemoglucotest son mayores de 300 se aconseja evaluar

con glucemias, ya que es ms preciso. Dicho esquema se mantendr hasta
que el paciente est compensada, cuando se retornar al esquema de base
(el cual puede ser mejorado de ser necesario).
CETOACIDOSIS DIABTICA
La cetoacidosis diabtica es una grave complicacin producida por la
carencia de insulina. En general es cuadro se presenta en diabticos tipo I (en
los cuales puede ser an la forma de presentacin) y a veces puede
observrselo en diabticos tipo II con agotamiento de las clulas de los
islotes de Langerhans.
El cuadro puede ser desencadenado adems por stess emocional importante
y sostenido, por falla en el funcionamiento de bombas de infusin de insulina,
por infarto agudo de miocardio, o por exceso de corticoides que inducen
hiperglucemia. Tambin puede ser desencadenada por la interrumpcin del
tratamiento insulnico. Los antipsicticos atipicos pueden provocarla, al poco
tiempo de iniciado su uso, aun cuando el paciente no presente aumento de
peso por el uso de estas drogas. En embarazadas puede ocurrir como
complicacin tanto de una diabetes gestacional como de una diabetes
conocida desde antes del emabrazao. Puede producir muerte fetal en el 30%
de los casos. La infeccin y la sepsis son los factores ms comunes de
descompensacin.
El cuadro se define por la presencia de:

127

Cetonemia mayor de 5 meq/l

Glucemias mayores de 250 mg/dl, aunque es comn que tengan
glucemias mayores de 500 mg/dl.
Bicarbonatemia menor o igual a 18 meq/l
pH menor de 7,30
Cetonuria positiva y glucosuria positiva.
La cetoacidosis diabtica es la causa de admisin hospitalaria en 50% de los
diabticos. El 3% de los diabticos tipo 1 debutan la enfermedad con
cetoacidosis. Es ms frecuente en las mujeres. La mortalidad del cuadro es
del 2%. Son signos de mal pronstico, la hipotermia, el coma y la oliguria. La
causa ms comn de la muerte es el edema crebral sobre todo en nios y en
adolescentes. Se produce por los bruscos cambios en la osmolaridad
neuronal y cerbral. Tambin pueden morir por distress respiratorio o
hipopotasemia severa. La muerte puede ocurrir por las complicaciones
infecciosas.
Se produce por la carencia o insuficiencia de los niveles de insulina con un
incremento de las hormonas contraregulatorias que producen hiperglucemia
(glucagon, adrenalina y hormona de crecimiento). Hay un aumento de la
gluconeognesis heptica, de la glucogeno-lisis y de la liplisis. El aumento
de la gluconeognesis y de la glucogenolisis explica la hiperglucemia. La
liplisis aumenta los cidos grasos libres que son metabolizados en el hgado
a cuerpos cetnicos (cetonas, acido beta hidroxibutirato y acetoacetato). La
acumulacin de los cuerpos cetnicos termina provocando cetonemia,
cetonuria y acidosis metablica con anion gap aumentado.
La acidosis puede producir trastornos del sensorio, taquicardia y arritmias,
taquipnea con respiracin rpida y profunda de Kussmaul cuando el pH est
entre 7,20 a7,10, nuseas, vmitos, dolor abdominal por irritacin peritoneal,
aliento cetnico. Por la intensa hiperglucemia, hay intensa glucosuria con
grave deshidratacin. Tienen tendencia a la hipotensin y al shock. Cuando el
pH cae por debajo de 7,10 se deteriora la contractilidad miocrdica.
La hiperglucemia produce una diuresis osmtica con deshidratacin severa,
se calcula que el paciente ha perdido el 10% de su peso en agua. Dicha
diuresis osmtica produce una prdida tubular renal incrementada de Na+ y
de K+. La deshidratacin y el trastorno de la osmolaridad junto con la acidosis
producen la encefalopata. Hay adems deplecin de los fosfatos por
prdidas urinarias elevadas de fosfato.
La explicacin del manejo teraputico se har considerando a un paciente
hipottico de 70 kg.
Manejo del agua en la cetoacidosis diabtica
Cuando el paciente tiene cetoacidosis diabtica ha perdido el 10% de su peso
corporal en agua. Un paciente de 70 kg ha perdido 7 litros de agua.
Se repone el 80% el primer da (5,6 litros), y de ellos un litro es pasado en
forma rpida en la primera hora. La reposicin se hace con solucin
fisiolgica hasta que la glucemia desciende a niveles menores de 250 mg%
en ese momento se continua con el plan de hidratacin con D/A 5% con el
agregado de 1 ampolla de ClNa hipertnico de 10 ml al 20% en cada frasco.
Cada dos horas se efectuarn anlisis de control de K+, glucemia y gases en
sangre.
Manejo de la insulina
Se utiiza el mtodo de las microdosis de insulina. Se prefiere siempre
128

administrar la insulina por va intravenosa, de tipo regular o corriente. Se

aconseja para ello colocar una va alternativa en el otro brazo con respecto a
aquel que est recibiendo el plan de hidratacin.
Se administra una dosis de carga de 0,1 U/por kg de peso (7 U en bolo)
Luego se coloca un plan de mantenimiento con 0,1 U/por kg de peso por hora
(7 U por hora) por va intravenosa. Puede administrarse cada hora o colocar
la insulina necesaria en un suero a pasar en 6 horas (42 U en 250 cm de
solucin fisiolgica a pasar a 42 microgotas por minuto).
Normalmente la glucemia desciende 15% cada hora.
Si el descenso se produce tal cual lo esperado, al llegar la glucemia a 250 mg
% se disminuir el goteo para administrar 2 U de insulina por hora, lo que se
mantendr hasta que todos los parmetros anormales se hayan normalizado.
Si luego de la administracin de la insulina el descenso de la glucemia no se
produce o an ella continua ascendiendo, se puede duplicar el goteo de
insulina (14 U por hora), y si luego de dos horas nuevamente no se constata
el descenso esperado puede nuevamente duplicarse el goteo (28 U por hora).
Si ni an asi se consigue descender la glucemia, se considera que el plan de
microdosis ha fracasado y se pasa a un plan de macrodosis de insulina con
administracin de 50 U de insulina a 100 U de insulina por hora hasta lograr
su descenso.
Sea cual fuere la dosis empleada al llegar la glucemia a 250 mg% se pasa a 2
U de insulina por hora.
Manejo del bicarbonato
Slo se administra bicarbonato cuando el pH es menor de 7,10 ; si el
bicarbonato srico es < 9 mEq/L y si no hay hipokalemia grave. Se utiliza
unos 80 meq intravenosos, (los sachet de bicarbonato tienen 100 meq en 100
ml) a pasar en 30 minutos.
Manejo del potasio
Siempre hay carencia de K+ a nivel celular durante la acidosis diabtica, pero
la kalemia puede ser normal, aumentada o disminuida. Se recordar que la
administracin de insulina y de bicarbonato puede exacerbar la hipokalemia y
provocar la muerte de los pacientes diabticos.
Cuando al comienzo de la cetoacidosis la potasemia est elevada se espera a
que el paciente comience a orinar para luego administrar 20 a 40 meq de K
por cada litro de suero que se administre.
Si el paciente orina y tiene al comienzo potasio elevado se administrarn 20 a
40 meq de K cada litro de suero que se administre.
Si la potasemia es normal o levemente disminuida hasta 3,2 meq/L se
administrarn 40 meq de K+ por hora con controles frecuentes de la kalemia.
Si la potasemia es muy baja (menor de 3,2 meq/l) se aconseja colocar una va
central con un catter que no llegue al corazn reponer hasta 60 meq de K+
por hora como mximo. Efectuar frecuenctes controles de la kalemia.
Es conveniente monitorear al paciente ya que la hipokalemia severa
provocar notorias alteraiciones del ECG (onda u y aplanamiento de la onda
T).
Manejo de la fosfatemia y de la magnesemia
Si la fosfatemia est disminuida se puede administrar fosfato de Na o fosfato
de potasio para su reposicin. Si se detecta hipomagensemia puede
reponerse como sulfato de magnesio.
Las complicaciones que puede ocurrir durante el tratamiento son: sepsis,
shock, trombosis vasculares y cerebrales, distress respiratorio y edema

129

cerebral con coma.

COMA HIPEROSMOLAR DIABTICO
Este cuadro ocurre slo en paciente diabticos tipo II siendo ms comn en
aosos. El paciente presenta una hiperglucemia muy grave, con severa
deshidratacin con falla renal prerrenal ( y a veces hasta llega a la necrosis
tubular aguda) con hipernatremia. Todo ello provoca una severa
hiperosmolaridad. La osmolaridad puede estimarse con la frmula:
18

2Na + glucemia en mg% + uremia mg%

6
Si en vez de uremia se utiliza BUN, se reemplazar en la formula por
BUN/2,8.
El manejo del agua de estos pacientes requiere la reposicin acuosa intensa
para mejorar la severa deshidratacin. Se utilizan para ello soluciones
hipoosmolares que se arman con agua destilada + 1 ampolla de ClNa
hipertonico 10 ml al 20% (cada ampolla tiene 35 meq/l) por frasco. Ello
permite tener una solucin al 0,45% (la mitad de la osmolaridad que la
solucin fisiolgica). Se utiliza esta solucin hasta que la glucemia cae por
debajo de 250 mg% y a partir de entonces se contina con solucin D/A 5%.
El manejo de la hiperglucemia se efectua con el mtodo de las microdosis
como fue explicado en la cetoacidosis diabtica, pero se tendr en cuenta que
la glucemia suele caer en forma ms rapida a valores normales por ello se
recomienda efectuar controles horarios.
Se deber buscar intensamente la causa de la descompensacin que muchas
veces es un cuadro infeccioso.

CAPITULO 2
HIPOGLUCEMIA
La causa ms comn de hipoglucemia es secundaria a la administracin de
insulina o de hipoglucemiantes orales tipo sulfonilureas. El ejercicio intenso
que consume glucosa con la administracin de una dosis normal de insulina
puede precipitarla, la aplicacin de una dosis normal de linsulina pero en un
pciente que no come su ingesta habitual tambin puede precipitarla.
Las causas ms raras de hipoglucemia son:
Insulinonas benignos o malignos localizados en el pncreas.
Sepsis
Tumores malignos muy extendidos que consumen mucha glucosa
Drogas: sobre todo etanol, haloperidol, pentamidina, qunina, salicilatos
y sulfas.
Tumores mesenquimticos malignos retroperitoneales o mediastinales
que fabrican factor simil insulina.
Insuficiencia suprarrenal aguda
Embarazo
Desnutricion severa
Glucosuria renal
Hipoglucemia postprandial o reactiva.
Falla renal por mala metabolizacin de la insulina
Insuficiencia heptica en fase avanzada.

130

Administracin por error de insulina en paciente no diabtico

Uso factitio de sulfonilureas

MANIFESTACIONES CLINICAS
Los sintomas se hacen prominentes cuando la glucemia es menor de 50
mg/dl. Las manifestaciones comienzan por los sntomas adrenrgicos ya que
la hipoglucemia es un stress: sudoracin profusa, piloereccin, taquicardia
con palpitaciones, midriasis, ansiedad y temblor.
El paciente siente hambre, cansancio mareos, y puede ternr comportamiento
inadecuado, con irritabilidad, dificultad en la concentracin, vision borrosa.
Luego parecen la enfefalopata con obnubilacin, confusin mental, estupor,
convulsiones, coma y muerte.
Toda sospecha de hipoglucemia debe ser documentada inmediatamente con
tirillas reactivas tipo haemoglucotest y con glucemias
Todo paciente que llegue a la guardia en coma se descartra en primer lugar
la hipoglucemia.
El umbral ante el cual los pacientes experimentan sntomas de hipoglucemia
disminuye si los episodios de hipoglucemia son reiterados.
Es comn que en la poblacin en general nate la presencia de determinados
sintomas como cansancio o decaimiento general, se intermpreten como
provocados por hipoglucemia. De estos pacientes solo 5 al 10% tienen
hipoglucemia efectiva (que siempre debe ser documentada con glucemia o
haemoglucotest).

HIPOGLUCEMIA REACTIVA O POSTPRANDIAL

Son pacientes con episodios recurrentes y sintomticos de hipoglucemia que
ocurren dentro de las 4 horas que siguen a una comida rica en hidratos de
carbono, en personas que no tienen diabetes. Se cree que se produciria por
una descarga excesiva de insulina gatillada por la ingesta excesiva previa de
carbohidratos.
Para su diagnostico la hipoglucemia debe ser objetivada, como menor de 70
mg/dl y los sintomas deben mejorar con la administracin de glucosa.
Los sintomas que se han descrito en estos pacientes son: mareos o visinb
borrosa, dificultad para pensar con claridad, dificulatad para dormir,
palpitaciones, cansancio, mareos, sudor, cefalea, depresin, nerviosismo,
calambres, irritgabiliad, temblor, flush, aumento del apetito, nauseas y
vomitos, rinitis, ataque de pnico, extremidades frias o humedas.
Puede deberse en algunos casos a:
1- Postoperatorio gastrico con operacin tipo Billroth II
2- Postoperatoirio de cirugia por obesidad
3- Intolerancia a la fructosa
4- Galactosemia
5- Hipotiroidismo
6- Gastritis por H. pylori
Se les indica a estos pacientes que coman pequeas cantidades cada 3 hs, y
que limiten la ingesta de azucares y bebidas cola.

TRATAMIENTO DE LA HIPOGLUCEMIA EN EL DIABTICO

Si el paciente est lucido se administrar algn lquido con glucosa por va
oral, o caramelos o la ingesta de algn alimento dulce.
Si el paciente no est lucido se colocar una via perifrica y se administrar
ampollas de glucosado hipertnico, todas las que sean necesarias hasta que
recupere el sensorio.

131

Puede usarse tambin el glucagon para su manejo (Ver captulo siguiente)

CAPITULO 3
FARMACOLOGIA DEL GLUCAGON
El glucagon es una hormona secretada por las clulas alfa del islote
Langerhans. Juega un rol importante en la regulacin del metabolismo de la
glucosa y de los cuerpos cetnicos. Es un pptido de 29 aminocidos que
guarda mucha homologa con otros polipptidos en particular con la secretina,
el VIP y el GIP. Se sintetiza como un preproglucagon de 180 aminocidos que
contiene la informacin para sintetizar pptido pancretico, glucagon, y los
pptidos simil glucagon tipo 1 y 2. Dicho precursor es procesado por una serie
de pasos dando como intermediario importante la glicentina que contiene la
informacin para el glucagn y el pptido pancretico. En el intestino existe
celulas alfa-like que secretan enteroglucagon que tiene la misma frmula que
el glucagon pero se le agrega un hexapptido en su extremo carboxilo.
Regulacin de la secrecin de glucagon
La glucosa es un potente inhibidor de la secrecin de glucagon, en parte en
forma directa y en parte mediada por la insulina. La somatostatina, los cidos
grasos y las cetonas tambin inhiben la secrecin de glucagon.
La mayora de los aminocidos estimulan la liberacin de glucagon, ello
evitara las hipoglucemias inducidas por la insulina en individuos que ingieren
comidas solamente proteicas. Parte del efecto estimulante de los aminocidos
se ejercera por la liberacin de enterohormonas. Los simpaticomimticos
estimulan la liberacin de glucagon y lo mismo ocurre con la acetilcolina.
En el paciente diabtico tipo I y II mal controlado hay concentraciones
plasmticas elevadas de glucagon, que por su efecto en la glucgenolisis y en
la gluconeognesis inducen hiperglucemias an mayores que las provocadas
por la sola ausencia de insulina.
Farmacocintica del glucagon
La hormona se degrada sobretodo en hgado, rin, y en el plasma. Su vida
media plasmtica es de 3 a 6 minutos. La remocin de la histidina de su
extremo amino terminal provoca la prdida de su actividad biolgica.
Efectos fisiolgicos y mecanismo
de accin del glucagon
La hormona acta sobre un receptor especfico que es una glicoprotena cuya
activacin provoca un aumento del AMPc. A nivel heptico estimula a la
fosforilasa que es la enzima limitante de la glicogenolisis, e inhibe a la
glucgeno sintetasa. Estimula ademas la transcripcin de la fosfoenolpiruvato
carboxikinasa la principal enzima de la gluconeognesis. Otras enzimas
estimuladas por el glucagon son la 6 fosfo-fructo-2 kinasa, y la fructosa 2,6
bifosfatasa, participantes de la glicogenolisis y de la gluconeognesis.
Cuando las concentraciones de glucagon son altas se inhibe la glicolisis
anaerobia y se estimula la gluconeognesis. Los altos niveles de glucagon
favorecen la produccin de cuerpos cetnicos.
En el tejido adiposo el glucagon induce lipolisis. En el msculo cardaco
incrementa la fuerza de contraccin, y ejerce un efecto inotrpico positivo.
Ejerce ademas efectos relajantes sobre el tracto gastrointestinal.
Usos teraputicos del glucagon

132

1- Se lo utiliza para tratar la hipoglucemia grave. Se administra a una dosis de

1 mg intravenoso, intramuscular o subcutneo. La mejoria clnica ocurre en 10
minutos evitando el riesgo de dao cerebral por hipoglucemia.
2- Se puede utilizar como inotrpico cardaco en particular cuando por un
efecto beta bloqueante previo no pueden utilizarse los inotrpicos que actuan
sobre el receptor beta.
3- Otra indicacion es su uso para relajar el tracto gastrointestinal lo que facilita
los estudios radiograficos. Con igual fundamente se lo ha utilizado en los
espasmos del Oddi, para facilitar la extraccin de clculos de la va biliar, y
para el tratamiento de la invaginacin intestinal.

CAPITULO 4
ALIMENTACION ENTERAL
Es aquella nutricin que mediante una sonda de alimentacin enteral hace
llegar alimentos al intestino para lograr mantener un estado nutricional
adecuado, en pacientes con incapacidad para tomar los nutrientes por va
oral.
El alimetano que es pasado por la sonda enteral suele ser a base deleche a la
cual se agregan alimentos en polvo para llegar al volumen y a las caloras
requeridas. El volumen est en relacin con las necesidades de hidratacin
del paciente. Las calorias se determinan analizando el frasco del alimento en
el cual se explicitan cuantas caloras por gramo de alimento se logran.
En reas hospitalarias, a veces el departamente de nutricin se encarga de
preparara las alimentaciones enterales para todo el hospital, lo que permite
disminuir los costos.
Se debe indicar con claridad en las indicaciones mdicas el volumen y tipo de
preparacin con su formula o el producto a utilizar. Se debe explicitar a su vez
el sitio en el cual se administra y la velocidad e intervalos de la
administracin.
El alimento puede pasarse con sonda de alimentacin en intestino delgado
(duodeno). Para ello la sonda se coloca en estmago y luego mediante el
peristaltismo se franquea el ploro. Debe chequearse con radiologa de
abdomen la ubicacin correcta de la sonda antes de pasar el alimento.
Tambin puede a veces adminstrarse el alimento por gastrostoma o por
yeyunostoma.
La administracin puede ser por goteo por la gravedad a pasar en 30 a 60
minutos, o asistido con una bomba de alimentacin. En general, se
acostumbra cuando pasa el alimento a levantar la cabecera de la cama a 30
o a 45 para evitar la aspiracin pulmonar.
Se consiera esencial lavar la sonda con suero glucosado cuando se termina
de pasar el alimetno para evitar que la sonda se tape.
Se pueden administrar medicamentos por la sonda enteral, pero siempre se
debe lavar la sonda luego de la administracin de cada droga.
Antes de pasar el alimento se debe chequear con una jeringa con aire y con
estetoscopio en la zona epigmica la correcta ubicacin de la sonda.
El alimento enteral a pasar debe ser rotulado con el nombre del paciente, tipo
de frmula, sitio de administracin, hora de su administracin y firma del
responsable de su administracin.
La contaminacin de las frmulas de alimentacin enteral puede ocurrir en la
produccin, preparacin o almacenamiento y tambin en el momento de la
administracin. . Se calcula que 30-50% de las frmulas preparadas en el
hospital y 80% de las preparadas en el hogar tienen contaminacin
bacteriana. La refrigeracin del alimento puede disminuir el riesgo de

133

contaminacin.
Se puede adems contaminar el alimetno durante su administracin, siendo
un problema la infeccin con Clostridium difficile. Se debe poner nfasis en el
lavado de manos y en el uso de guantes durante la preparacin y
manipulacin de la alimentacin enteral. La entra de la gastrostoma y de la
yeyunostoma debe ser lavada con alcohol antes de cargar una nueva toma
de alimentacin enteral.
Se recomienda que los alimentos enterales creconstruidos se pasen dentro
de las 4 horas de ser cargados (algunos extienden ese periodo a 8 horas)
Mediante la aspiracin del material de la sonda se puede reconocer si est en
estmago o en duodeno, si est en estomgo es de color claro o verdoso, con
pH bajo menor de 5.
Antes de pasar el alimento se constatar que la longitud de la sonda fuera del
paciente no se haya modificado, ya que ello indicara que la sonda se ha
desplazado al estmago o al esfago.
La yeyunostoma se puede realizar mediantetncica endoscopica percutnea
o por ciruga.
La administracin utilizando la bomba de alimentacin permite que se pase el
alimento en forma ms lenta, mejorando as la tolerancia.
Se debe tener cuidado de no conectar la alimentacin enteral en una va
intravenosa. Esto ha sido registrado unas 60 veces en la literatura y en
general culmin con la muerte del paciente por embolia o sepsis.
Si se administran medicamentos por la sonda enteral se tendr en cuenta:
a) la posibilidad de tapar la sonda por la presencia de fragmentos
de los comprimidos.
b) La modificacin de la farmacocintica que implica que la dosis
llegue al intestino directamente y no al estmago.
c) No se debe usar comprimidos de liberacin prolongada
fragmentados.
d) Si hay equivanlente liquidos se prefererir este tipo de
medicacin (jarabes, soluciones)
e) No se pasaran juntas las drogsa sino con un intervalo entre
ellas, y luego de cada medicacin limpiar la sonda con suero.
f) No agregar medicamentos dentro del alimento.
Se usa el monitoreo del volumen residual gstrico eno el objeto de diminuir el
riesgo de aspiracin pulmonar. En las primeras 48 hs en que se pasa la
alimentacin enterala se aconseja chequear cada 8 hs el volumen gastrico
residual. Si el volumen residual es mayor de 250 ml en estmago se puede
agregar algn proquintico que aumente la motilidad digestiva.

Complicaciones de la alimentacin enteral

12-

Nuseas, vmitos, distensin abdominal y dolor abdominal tipo clico: se

observa en 10-15% de los casos, en general cuando el alimento pasa en
forma muy rpida.
Diarrea: se produce por el pasaje del alimento muy rpido o muy fro.
Puede producirse adems por infeccin del alimento con Clostridium
difficile. La alta osmolaridad del alimento puede favorecer la aparicin de
diarrea. El alto contenido en lactosa puede inducir diarrea si el paciente
es portador de una intolerancia a la lactosa. Como consecuencia de la
enfermedad de base y por la malanutricin el paciente puede tener cierto
grado de atrofia del epitelio intestinal lo que puede producir cierta
malabsorcin con diarrea. Las dietas con alto contenido en grasas
pueden estimular la aparicin de diarrea. La diarrea se puede frenar con
134

345678-

loperamida.
Constipacin: es menos frecuente y se la trata de la manera usual
Hiperglucemia: se relaciona con el alto contenido de hidratos de carbono
y con cierto grado de resistencia a la accin de la insulina por la propia
enfermedad de base del paciente.
Trastornos hidroelectroliticos sobre todo del potasio y del sodio
Carencia de vitaminas o de oligoelementos
Trastornos hepticos: con aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de
la gamaglutamil transpeptidasa y de las transaminasas por hgado graso.
Broncoaspiracin: puede producir un distress respiratorio que puede ser
mortal. Se debera suspender el alimento y intentar aspirar la mayor parte
del alimento mediante aspiracin traqueal y broncoscopia. Es comn que
se asocie a infeccin pulmonar.

CAPITULO 5
ALIMENTACIN PARENTERAL
Consiste en mantener en forma artificial la alimentacin del paciente
proporcionandole nutrientes directamente en la circulacin perifrica o central.
Se consideran indicaciones de alimentacin parenteral:
La incapacidad del intestino delgado para absorber los nutrientes:
intestino corto, diarrea crnica incoercible con o sin malabsorcin,
enteritis radigena.
Obstruccin intestinal completa o pseudoobstruccin intestinal
Incapacida para lograr un buen acceso enteral
Pancreatitis necrohemorrgica
Fstula enterocutnea de alto dbito
Enfermedad inflamatoria intestinal severa
Quilotrax o quiloascitis por lesion del conducto torcico.

Cantidad de energa y de sustratos a administrar

En paciente con patologa aguda se administran 25 a 30 kgcal /kg por dia. En
paciente en cuidado crtico ser reduce a 25 kcal/kg/dia.
El consumo de proteinas es de 0,8 a 1 g/kg/da en el paciente con patologa
aguda y puede requerir 1,5 a 2, 2 g/kg/dia en cuidado critico.
Cada gramo de hidrato de carbono produce 4 kcal, en cambio cada gramo de
lipidos produce 7 kcal.
La dextrosa al 5% contiene 5 g de glucosa por 100 ml, es decir que un frasco
contiene 25 g de glucosa (100 kcal)
La dextrosa al 10% contiene 10 g de glucosa por 100 ml, es decir que un
frasco contiene 50 g de glucosa (200 kcal)
La dextrosa al 25% slo se utiliza mediante vas centrales y contiene 25 g por
100 ml, por ello un frasco contiene 125 g de glucosa (500 kcal)

Alimentacin parenteral por va perifrica

Se la usa poco, en paciente que requieren alimentacin parenteral durante un
periodo menor de dos semanas. Deben ser pacientes que toleren un plan de
hidratacin amplio. La osmolaridad de la solucin no debe superar los 600
a900 mosm/litro para que no dae las venas perifricas. Los catteres deben

135

ser cambiados de sitio cada 72 horas para disminuir el riesgo de infeccin y

tromboflebitis. Se usa solamente Dextrosa al 5 o al 10% y aminocidos al 3%.

Alimentacin parenteral por va central

Permite utilizar soluciones con osmolaridad mayor de 900 mosm/litro. Se
puede usar una va central comn o cun catter comercial con depsito
diseado con tal fin. Esta va debe ser usada exclusivamente para pasar la
alimentacin y no usar para pasar medicacin para minimizar la posibiliad de
infeccin. Se administratn hidratos de carbono como dextrosa al 10% o al
25%, no excediendo la 7 g/kg/da para evitar la aparicin de higado graso y
de hiperglucemia.
Los aminocidos se administran al 4%.
Se administran grasas en diluciones al 10%, 20%, 30%.
Se agregan segn necesidad Na+, K+, bicarbonato, cloro, calcio, magnsio y
fosforo. Se deben administrar vitaminas ay oligoelementos (cobre,
manganeso, selenio, cromo, zinc) si no se cuenta con ampollas de los
oligoelementos se transfundir una vez por semana plasma fresco.
La hiperglucemia es una complicacin comn, por la cual los pacientes
pueden requerir insulina 1 U cada 10 g de dextrosa como dosis inicial y luego
se la ajusta para mantener la glucemia en rango normal.
Las complicaciones de la alimentacin parenteral son:
24- Higado graso: aumento de fosfatasa alcalina y de las transaminasas
25- Trastornos oseos metablicos
26- Deplecin de electrolitos, vitaminas u oligoelementos
27- Infeccin en 15% de los casos los germenes ms comunes son el
Estafilococo aureus y la Cndida.
28- Trombosis con infeccin de la va central con riesgo de
tromboembolismo pulmonar septico
29- Colecistitis alitiasica
30- Sindrome de realimentacin brusca.

CAPITULO
SINDROME DE REALIMENTACIN BRUSCA
Es un sindrome que se produce cuando un individuo malnutrido en situacin
de catabolismo es nutrido nuevamente en forma brusca, despus de un
perodo prolongado sin ingesta o de ayuno.
Con el ayuno los niveles de glucosa caen en 24 a 72 hs. Ello provoca la
liberacin de glucagon y la disminucin de la secrecin de insulina. Los
depsitos de glucgeno quedan agotados en 72 hs. Se activa la
gluconeognesis heptica que convierte aminocidos en glucosa, sobre todo
a partir de la alanina del msculo. Se activa la oxidacin de los cidos grasos
en los hepatocitos con generacin de cuerpos cetnicos. El ciclo de Cori
permite fabricar glucosa a partir del lactato y del piruvato. Se produce una
prdida de grasa corporal, y de masa muscular con disminucin de los niveles
circulantes de potasio, magnesio y fosfatos.
La brusca reintroduccin de la alimentacin produce una rpida declinacin
de la gluconeognesis y del metabolismo anaerobio, por la rpida liberacin
de insulina. La insulina induce un moviendo hacia el interior de las clulas del
potasio, del magnesio y del fosfato lo que producira situaciones de peligro
por la cada estrepitosa de estas sustancias en la circulacin. La reactivacin
del metabolismo de los hidratos de carbono incrementa ademas la demanda

136

de tiamina, pudiendo producir su dficit.

La hipofosfatemia produce falla cardaca, arritmias, shock, acidosis
metablica, necrosis tubular renal, rabdomiolisis, encefalopata, coma,
convulsiones y hemlisis
La hipopotasemia produce arritmias ventriculares, paro cardaco, debilidad
muscular, insuficiencia respiratoria, ileo,alcalosis metablica.
La hipomagnesemia provoca arritmias, insuficiencia respiratoria, debilidad
muscular, tetania, encefalopata, convulsiones, dolor abdominal.
El dficit de tiamina produce encefalopata de Wernicke, insuficiencia
cardaca, debilidad muscular.
Los pacientes que corren ms riesgo de presentar este sindrome son:
pacientes en marasmo o kwashiorkor, refugiados, pobres, hambientos, en
situacin de calle, cancerosos, HIV+, ancianos, sndromes de malabsorcin,
pancreatitis crnica y stress agudo sin ingesta por ms de 7 das.

Tratamiento
El primer da de la realimentacin se administran slo 10 kcal/kg/dia (si es
muy severa la malnutricion slo 5 kcal/kg/da). Administar suplementos de
potasio, fosfato, magnesio, y tiamina intravenosa.
Del dia 2 al dia 4 incrementar de a 5 kcal/kg/da chequear los niveles de
calcio, magnesio, fosfato y potasio, continuar con tiamina intravenosa.
Da 5 al 7 20 a 30 kcal/kg/da chequear los electrolitos nombrados, efectuar
hepatograma, suplementos de hierro a partir del 7 da.
Da 8 al 10 30 kcal/kg/da

BIBLIOGRAFIA
McCulloch DK Alpha-glucosidasa inhibitors and lipase inhibidtors for
treatmente of diabetes mellitus uptodate junio 2012.
McCulloch DK Glycemic control and vascular complications in type 2
diabetes uptodate mayo 2013.
Mc Culloch DK Glycemic control and vascular complications in type 1
diabetes uptodate agosto 2012.
Dungan K Glucagon peptide-1 based therapies for the treatment of type 2
diabetes. Uptodate mayo 2013.
McCulloch DK Thiazolidenediones in the treatment of diabetes mellitus
uptodate marzo 2013.
Moore
TR
Diabetes
mellitus
and
pregnancy
emedicine.medscape.com/article/127547-overview. Octubre 2012.
Morley JE Undernutrition in older adults Family Practice 2012, 29, 89-93.
Khardori
R
Infection
in
patients
with
diabetes
mellitus
emedicine.medscape.com/article/2122072-overview.
Bronze MS Diabetic foot infections emedicine.medscape.com/article/237378overview.
Hamdy Osama
Hypoglucemia emedicine.medscape.com/article/122122overview.
RaghavanVADiabetic Ketoacidosis emedicine.medscape.com/article/118361overview.
Frieling T Diabetic autonomic neuropathy of the gastrointestinal tract
uptodate, diciembre 2012.
Stevens MG Diabetic autoomic neuropathy uptodate sept 2012.
Lin HC Diabetic Neuropathy emedicine.medscape.com/article/170337overview.

137

Feldman EL, McCulloch DK Treatment of diabetic neuropathy uptodate,

enero 2013.
Feldman EL Clinical manifestations and diagnosis of diabetic polyneuropathy
uptodate noviembre 2012.
Feldman EL Epidemiology and classification of diabetic neuropathy uptodate
febrero 2012.
Madsen H, Frankel EH Guide to parenteral nutrition management for adults
patients Practical Gastroenterology julio 2006 46-67
Acosta Altamirano G y col Radicales libres y mecanismos de dao tisular en
la diabetes mellitus, en Revista de la facultad de Medicina de la UNAM,
vol54,n3, mayo 2011.
Khan LUR, Ahmed J y col Reefeeding syndrome, a literature review en
Gastroenterology research and practice 2011 art 410971.
Robertson RP Pancreas and islet transplantation in diabetes mellitus
uptodate nov 8 , 2012.

138