Jennifer Paredes

P gina |1

2014/2015

TEMA 4: PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA

La psicosis es un sndrome en el cual estn afectados las capacidades mentales, la respuesta
afectiva, reconocer la realidad, la comunicacin y relacionarse con otros.
Hay trastornos que requieren psicosis: esquizofrenia, trastorno inducido por sustancias
Hay trastornos que no requieren psicosis: mana, depresin
Los sntomas de la psicosis son:
Positivos: EXCESO de las funciones normales: delirios, alucinaciones, distorsin del
habla
Negativos: DISMINUCIN de las funciones normales: afectividad embotada, alogia,
abulia, anhedonia, atencin deteriorada
Coginitivos: deterioro de la atencin, memoria, funciones ejecutivas
Agresivos
Depresin y ansiosos
Otra clasificacin es:

CIRCUITOS CEREBRALES Y DIMENSIONES SINTOMTICAS EN LA ESQUIZOFRENIA

Se han intentado relacionar los diferentes sntomas de la esquizofrenia con regiones
cerebrales especficas:

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Sntomas positivos: mal funcionamiento de los circuitos mesolmbicos, especialmente

involucrado al nucleo acummbens (parte del circuito de recompensa).
Sntomas negativos y afectivos: crtex prefontal ventromedial y mesocortical
Sntomas negativos y cognitivos: crtex prefrontal dorsolateral y mesocortical
Agresividad y sntomas impulsivos: crtex orbitofrontal y amgdala.
Este modelo es obviamente simplista porque cada rea del cerebro tiene varias
funciones y cada funcin se distribuye en ms de un rea cerebral. En cualquier caso,
la atribucin de dimensiones sintomticas especficas a reas cerebrales nicas tiene
un valor tanto heurstico como clnico. Con el objetivo de optimizar y de individualizar
el tratamiento, puede ser til considerar qu sntomas especficos de un paciente
concreto se estn expresando y por tanto que reas del cerebro del paciente estn
tericamente funcionando mal.
NEUROTRANSMISORES Y CIRCUITOS EN LA ESQUIZOFRENIA
DOPAMINA
La hiptesis principal de la esquizofrenia se basa en el neurotransmisor dopamina
(DA).
Neuronas dopaminrgicas
Las neuronas dopaminrgicas utilizan la dopamina
(DA) como neurotransmisor.
La Dopamina es sintetizada en los terminales
nerviosos dopaminrgicos a partir del aminocido
tirosina (TYR), que es absorbido en la neurona
desde el espacio extracelular y desde el torrente
sanguneo mediante una bomba de tirosina o
transportador. La tirosina (TYR) es convertida en DA
primero por la enzima tiroxina hidroxilasa (TOH),
que limita el caudal, y despus por la enzima DOPA
decarboxilasa (DDC). La DA es transportada al
interior de las vesculas sinpticas (saquitos) por un
transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) y
almacenada all hasta que es usada en la
neurotransmisin. [FIGURA 4.5]
La neurona dopaminrgica tiene un transportador
presinptico (Bomba recaptacin) denominado
DAT, especfico para la DA y finaliza la accin
sinptica de la DA devolvindola al terminal
nervioso presinptico, siendo realmacenada en las

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vesculas sinpticas para su reutilizacin en otra neurotransmisin. Los DATs no se encuentran
abundantemente en los terminales axnicos de todas las neuronas dopaminrgicas, son
escasos, por lo que la DA es inactivada por otros mecanismos.
El exceso de Da puede ser destruido dentro de la neurona mediante la enzima MAO A o B o
fuera de la neurona por la enzima COMT. La DA que se difunde fuera de la sinapsis puede ser
transportada por los transportadores de noradrenalina (NETs) como un falso sustrato,
poniendo as fin a la accin de la DA.

Los receptores de dopamina como el transportador de DA (DAT) y el transportador vesicular

(VMAT2), regulan la neurotransmisin dopaminrgica. Existen toda una batera de receptores
dopaminrgicos adicionales, incluidos al menos cinco subtipos. El receptor de dopamina 2
(D2) es el ms investigado porque es estimulado por los agonistas dopaminrgicos para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y bloqueado por los antipsicticos antagonistas
dopaminrgicos en el tratamiento de la esquizofrenia.

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Los receptores de dopamina 2 (D2) pueden ser presinpticos, donde funcionan como
autorreceptors. Los receptores D2 presinptivos actan de esta manera como porteros
permitiendo la liberacin de DA cuando no estn ocupados por DA (Figura 4-8 A) o inhibiendo
la liberacin de DA cuando la DA se acumula en la sinapsis y ocupa el autorreceptor
presinptico (Figura 4-8 B).

Estos receptores estn tambin localizados en el terminal axnico o en el extremo de la

neurona en el rea somatodendrtica. En ambos casos, la ocupacin de los receptores D2
proporciona un fenmeno de retroalimentacin negativo (de freno), en la liberacin de DA
desde la neurona presinptica.

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Principales vas dopaminrgicas
Cinco vas dopaminrgicas: v.mesolmbica, v.mesocortical, v.nigroestriada,
v.tuberoinfundibular, v.talmica.

1. Hiptesis dopaminrgica de la esquizofrenia: la va dopaminrgica mesolmbica

y los sntomas positivos en la esquizofrenia
La va dopaminrgica mesolmbica, se proyecta desde los cuerpos celulares localizados en el
rea ventral tegmental troncoenceflico a los terminales axnicos de ciertas reas lmbicas del
cerebro, como el nucleus accumbens en el estriado ventral. Tiene un papel importante en la
produccin de sntomas positivos de la psicosis (delirios y alucinaciones), tambin para la
motivacin, el placer y la recompensa.

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Las enfermedades o sustancias que aumentan la dopamina producen sntomas psicticos
positivos (anfetaminas, cocana), mientras que las sustancias que disminuyen la DA atenan o
eliminar los sntomas positivos.
Todos los frmacos antipsicticos conocidos capaces de tratar los sntomas positivos de las
psicosis son bloqueadores del receptor D2 de dopamina. Estas observaciones han sido
formuladas en la teora hiptesis dopaminrgico-mesolmbica de los sntomas positivos de
la esquizofrenia.
La hiperactividad de la va
dopaminrgica mesolmbica
explicara la produccin de
sntomas positivos en la psicosis,
ya sean estos sntomas parte de
la enfermedad de la
esquizofrenia, de psicosis
inducidas por sustancias o
sntomas positivos que
acompaan a una mana,
depresin o demencia. Adems
tiene un papel importante en los
sntomas de agresividad y
hostilidad en la esquizofrenia y
enfermedades relacionadas,
especialmente si el control serotoniego de la dopamina es deficitario en pacientes que
presentan falta de control de impulsos. Aunque se desconoce qu es lo que produce esta
hiperactividad de la DA, las teoras actuales afirman que se trata de la consecuencia de una
disfuncin en el crtex prefrontal y en la actividad glutamatrgica hipocampal.
2. Vas dopaminrgicas mesocorticales y sntomas cognitivos, negativos y afectivos
de la esquizofrenia
La va dopaminrgica mesocortical, tambin parte de los cuerpos celulares en el rea ventral
tegmental pero se proyecta al crtex prefrontal. Los haces que llegan al crtex prefrontal:
- Dorsolateral:
regulacin de las funciones
cognitivas y ejecutivas. Los
sntomas cognitivos y
algunos negativos pueden
ser debidos al dficit de
actividad dopaminrgica
en las proyecciones
mesocorticales al crtex
prefrontal dorsolateral.

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- Ventromedial:
regulacin de las
emociones y el afecto. Los
sntomas afectivos y otros
sntomas negativos de la
esquizofrenia pueden ser
debidos a un dficit de la
actividad dopaminrgica
en las proyecciones
mesocorticales al crtex
prefrontal ventromedial.

El estado de dficit conductual que sugieren los sntomas negativos implica un HIPOACTIVIDAD
o falta de funcionamiento adecuado de las proyecciones mesocorticales de DA que podra ser
consecuencia de anomalas del neurodesarrollo en el NMDA.
Hiptesis dopaminrgica mesocortical de los sntomas cognitivos, negativos y afectivos de
la esquizofrenia.

En teora, el incremento de DA en la va dopaminrgica mesocortical podra mejorar los

sntomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia. Sin embargo, un hipottico
exceso de DA en otras reas del cerebro, como la via mesolmbica, hara que empeorasen los
sntomas positivos.

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3. Via dopaminrgica mesolmbica, recompensa y sntomas negativos
Cuando un paciente con esquizofrenia pierde motivacin e inters y tiene anhedonia tales
sntomas podran tambin implicar un funcionamiento deficiente en la via dopaminrgica
mesolmbica.
El hecho de que en el crtex prefrontal no hay una alta densidad de receptores D2, podra
implicar un funcionamiento deficiente en el seno del sistema dopaminrgico mesolmbico
provocando mecanismos de recompensa inadecuado, exhibidos con comportamientos tales
como la anhedonia y el abuso de sustancias, sntomas negativos (prdida de la recompensa en
las interacciones sociales y disminucin global del inters y de la motivacin).
La incidencia de abuso de sustancias es mucho ms elevada en individuos con esquizofrenia,
esto podra explicarse en parte como un intento de potenciar una funcin deficitaria de los
centros del placer mesolimbicos, posiblemente a pesar del coste de activar sntomas positivos.
4.

Via dopaminrgica nigroestriada

Es parte del sistema nervioso extrapiramidal y controla los

movimientos motores. Se proyecta desde los cuerpos de clulas
dopaminrgicas de la sustancia negra del tallo cerebral a travs de
axones con terminacin en los ganglios basales o estriado.
El dficit de dopamina en esta va provoca trastornos del movimiento
como la enfermedad de Parkinson (rigidez, disminucin de
movimientos o enlentecimiento de los mismos y temblores). La
deficiencia de dopamina en los ganglios basales puede provocar
acatisia (un tipo de inquietud) y distona (movimientos retorcidos,
especialmente en cara y cuello).
La hiperactividad de la dopamina en la va nigroestriada subyace en
varios trastornos hiperquinsicos como el corea, las disquinesias y los
tics. En la esquizofrenia no tratada, el funcionamiento de la va
dopaminrgica nigroestriada puede estar NORMAL.

5.

Via dopaminrgica tuberoinfundibular

Va dopaminrgica tuberoinfundibular, desde el hipotlamo a la

hipfisis anterior. Estas neuronas estn activas e inhiben la
liberacin de prolactina. La elevacin de los niveles de prolactina se
asocia a galactorrea (secrecin mamaria), amenorrea (prdida de la
ovulacin y de la menstruacin) y a otros problemas como la
disfuncin sexual. En la esquizofrenia no tratada, el
funcionamiento de la va dopaminrgica tuberoinfundibular puede
estar relativamente bien preservada (NORMAL).

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6. Via dopaminrgica talmica
Recientemente, ha sido descrita una via dopaminrgica que inerva el tlamo en primates. Se
origina en mltiples sitios, incluyendo la sustancia gris periacueductal, el mesencfalo ventral,
diversos ncleos hipotalmicos y el ncleo parabraquial lateral. Relacionada con el sueo y los
mecanismos de mantenimiento de la vigilia, distribuyendo informacin a travs del tlamo al
crtex y otras estructuras cerebrales. No hay evidencia de un funcionamiento anormal de esta
va dopaminrgica en la esquizofrenia.
En Resumen:

GLUTAMATO
El glutamato es el neurotransmisor excitador ms importante del sistema nervioso central,
considerndose a veces el interruptor general del cerebro, es capaz de excitar y encender
virtualmente todas las neuronas del SNC. La sntesis, metabolismo, regulacin de receptores y
las vas clave del glutamato son crticas para el correcto funcionamiento del cerebro.
Sntesis del glutamato
El glutamato o cido glutmico es un neurotransmisor que es un aminocido. Su principal uso
no es como neurotransmisor sino como aminocido para la biosntesis de protenas. Cuando es
usado como neurotransmisor:

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1) Es sintetizado a partir de la glutamina por las clulas de la gla, que ayudan al reciclaje y
regeneracin de ms glutamato tras la liberacin del mismo durante la neurotransmisin.
Cuando el glutamato es liberado desde las vesculas sinpticas almacenadas en las neuronas
glutamatrgicas, interacta con los receptores de la sinapsis y despus es bombeado al interior
de las clulas gliales circundantes mediante una bomba de recaptacin llamada transportador
de aminocidos excitadores (TAAE). La neurona glutamatergica presinptica y los lugares
postsinpticos de la neurotransmisin glutamatrgica pueden tener tambin TAAEs (no
mostrados en las figuras), pero estos TAAEs no juegan un papel tan importe como los TAAes de
las clulas gliales.

2) El glutamato es convertido en glutamina dentro de la clula de la gla mediante la enzima

glutamina sintetasa.

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3) La glutamina es liberada desde las clulas gliales por transporte inverso hacia fuera
mediante los siguientes transportadores:
- Transportador especfico de aminocidos neutros (TSAN).
- Transportador glial de alanina-serina-cistena o T-SAC (no mostrado).
Cuando los TSAN y los T-SAC funcionan hacia dentro, transportan la glutamina y otros
aminocidos al interior de la clula glial. Aqu son invertidos, por lo que la glutamina puede
salir de la clula glial y saltar al interior de la neurona por un tipo diferente de TSAN neuronal,
operando hacia el interior a modo de recaptacin.

4) Una vez en el interior de la neurona, la glutamina es convertida en glutamato mediante una

enzima en la mitocondria que se llama glutaminasa. El glutamato es transportado al interior de
las vesculas sinpticas gracias al transportador vesicular de glutamato (vGluT), siendo
almacenado para su liberacin durante la neurotransmisin.
Una vez liberado, las acciones del glutamato son detenidas mediante la extraccin por medio
de TAAEs localizados en las neuronas o en la gla, y el ciclo completo comienza de nuevo.

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Sntesis de cotransmisores del glutamato glicina y D-serina
El receptor NMDA, uno de los clave para el glutamato requiere de un cotransmisor, adems
del glutamato, para funcionar:
Aminocido glicina.
Aminocido D-serina
La glicina no es sintetizada por neuronas glutamatrgicas, as que dichas neuronas deben
obtener la glicina que necesitan para sus receptores NMDA de:
Las neuronas productoras de glicina: la glicina liberada por stas constituye solo una
pequea cantidad de la glicina presente en la sinapsis glutamatrgica, y sta no es
capaz de difundirse muy lejos porque es recaptada por estas neuronas mediante un
tipo de bomba recaptadora de glicina (Gly-T2).
Las clulas gliales: son las que aportan la mayor parte de la glicina disponible en la
sinapsis glutamatrgicas. La glicina puede proceder del espacio extracelular o del
torrente sanguneo gracias al empleo del transportador de glicina tipo 1, o Gly-T1.
La glicina puede ser
tambin
transportada a
interior de la clula
glial mediante el
TSAN glial.
La glicina en el
citoplasma de las
clulas gliales est
disponible para ser
liberada a la sinapsis
mediante un
transporte inverso o
a travs del Gly-T1.
Una vez fuera, puede
retornar al interior de
la gla mediante el
Gly-T1, que funciona
como una bomba de
recaptacin y es el
principal mecanismo
responsable de la
terminacin de la
accin del a glicina en
el sinapsis.

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La glicina se puede sintetizar a partir del aminocido L-serina obtenido en el espacio
extracelular del torrente sanguneo y de la dieta; es transportada al interior de la clula glial
por el transportador de L-serina (L-SER-T) y transformada de L-serina a glicina mediante la
enzima glial serin hidroximetil transferasa (SHMT). La enzima SHMT trabaja en ambas
direcciones convirtiendo la L-serina en glicina o la glicina en L-serina.
Cmo se produce el cotransmisor D-serina?
La D-serina es poco comn. La celula glial est equipada con una enzima denominada serina
racemasa capaz de transformar la L-serina en el neurotransmisor aminocido D-serina, asi
como convertir sta de nuevo en L-serina.
De esta manera, la D-serina puede
derivarse de L-serina o de glicina,
que son transportadas al interior de
la clula glial por sus propios
transportadores.
La glicina es convertida en L-serina
mediante la accin de la enzima
SHMT y la L-serina es convertida en
D-serina por la serina racemasa.
La D-serina producida de esta
manera puede almacenarse en algn
tipo de vesculas en la clula glial
para posteriormente ser liberada
mediante transporte inverso, gracias
al transportador glial de D-serina (o
D-SER-T) y ser til durante la
neurotransmisin en sinapsis
glutamatrgicas que contengan
receptores NMDA.
Las acciones de la D-serina son concluidas:
- Mediante su recaptacin sinptica, facilitada por el D-SER-T glial actuando hacia el interior de
la neurona.
- Mediante la enzima la enzima D-aminocido oxidasa (DAO), que convierte la D-serina en
hidroxipiruvato.
Receptores de glutamato
Varios tipo de receptores glutamatrgicos incluyendo la bomba de recaptacin presinptica
neuronal (transportador de aminocidos excitadores o TAAE) y el transportador de glutamato
en las vesculas sinpticas (vGluT).

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Los receptores de glutamato metabotrpicos estn presentes tanto en las neuronas
presinpticas como en las postsinpticas y estn acoplados a protenas G.
Existen 8 subtipos de receptores de glutamato metabotrpicos
organizados en 3 grupos.
Dnde se localizan los receptores de glutamato metabotrpicos de cada
grupo y cul es su funcin?
- GRUPO I = Postsinpticamente interactuando con otros receptores
postsinpticos de glutamato, como receptores de canal inico regulado
por ligando, facilitando y potenciando la neurotransmisin excitadora
glutamatrgica.
- GRUPO II y III = Presinpticamente, funcin autorreceptora para bloquear la liberacin de
glutamato. Las sustancias que estimulan estos autorreceptores presinpticos como agonistas
reducen la liberacin de glutamato y son potencialmente tiles como anticonvulsivantes y
estabilizadores del humor, tambin protegen contra la excitotoxicidad del glutamato.
Los ionotrpicos se localizan postsinpticamente y trabajan juntos para modular la
neurotransmisin postsinptica excitadora desencadenada por el glutamato.

- Los receptores AMPA y kainato se encargan de la neurotransmisin excitadora rpida, pues

permiten que el sodio penetre en la neurona y la despolarice.

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- Los receptores de NMDA en reposo estn normalmente bloqueados por magnesio, que
obtura su canal de calcio. Los receptores de NMDA son un detector de coincidencias que
puede abrirse y permitir el paso de calcio al interior de la neurona, dando paso a las acciones
postsinpticas de la neurotransmisin glutamatrgica, slo cuando ocurren estas 3 cosas a la
vez:
- Que el glutamato ocupe sus lugares de unin en el receptor NMDA.
- Que la glicina o D-serina ocupen su lugar correspondiente en el receptor NMDA.
- Que ocurra una despolarizacin, permitiendo que el tapn de magnesio sea retirado.

Principales vas glutamatrgicas del cerebro

El glutamato es un neurotransmisor excitatorio presente en todas partes (ubicuo) que es capaz
de excitar casi a cualquier neurona del cerebro, en ocasiones se le denomina el interruptor
general.
Hay 6 vas glutamatrgicas especficas, relevantes para la psicofarmacologa y la fisiopatologa
de la esquizofrenia:
a) Crtico - troncoenceflica
b) Crtico - estriatal
c) Hipocampal - estriatal
d) Tlamo - cortical
e) Crtico - talmica
f) Crtico - cortical (directa)
g) Crtico - cortical (indirecta)

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a) Vas glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas
Una va glutamatrgica descendente muy importante. Se proyecta desde las neuronas crtico
piramidales, a centros de neurotransmisin del troncoencfalo, incluyendo los ncleos del rafe
encargados de la neurotransmisin serotoninrgica, el rea tegmental ventral (VTA) y la
sustancia negra, de la dopaminrgica, y el locus coeruleus, de la noradrenrgica.
Esta va es la proyeccin glutamatrgica descendente crtico-troncoenceflica y es clave en la
regulacin de la liberacin de neurotransmisores, sobretodo acta como un freno en la va
dopaminrgica mesolmbica.
La inervacin de neuronas monoaminrgicas en el tallo cerebral por estas neuronas
glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas estimula la liberacin del neurotransmisor, mientras
que la inervacin de neuronas monoaminrgicas por estas neuronas crtico-glutamatrgicas
excitatorias por medio de interneuronas gabargicas en el tallo cerebral bloquea la liberacin
de neurotransmisores.
b) Vas glutamatrgicas corticoestriadas
Una segunda emergencia glutamatrgica descendente de las neuronas piramidales es la que
se proyecta al estriado.
Es conocida como la va glutamatrgica corticoestriada, cuando se proyecta al estriado dorsal,
o va glutamatrgica crtico-accumbens, cuando se proyecta a un rea especfica del estriado
ventral conocida como nucleus accumbens. En ambos casos, estas vas glutamatrgicas
descendentes terminan en las neuronas GABA destinadas a una estacin de rel en otra parte
del complejo estriatal denominada globus pallidus.
c) Va glutamatrgica hipocampal-accumbens
Otra va glutamatrgica principal se proyecta desde el hipocampo al nucleus accumbens y se la
conoce como va glutamatrgica hipocampal-accumbens.
La proyeccin glutamatrgica hipocampal al nucleus accumbens termina en las neuronas
GABA que por su parte se proyectan a una estacin de rel en el globus pallidus, (como la va
glutamatergica crtico-estriatal y crtico-accumbens).
d) Va glutamatrgica talamo-cortical
Lleva informacin de vuelta desde el tlamo hasta el crtex, a menudo para procesar
informacin sensorial.

e) Va glutamatrgica crtico-talmica
Se proyecta directamente al tlamo, donde podra orquestar la forma en que las neuronas
reaccionan a informacin sensoriales.

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f) Va glutamatrgica crtico-cortical directa
Existe un complejo de muchas vas glutamatrgicas presentes en el crtex. Por un lado, las
neuronas piramidales pueden excitarse entre s en el crtex cerebral por medio de las entradas
sinpticas directas desde su propio neurotransmisor glutamato

g) Va glutamatrgica crtico-cortical indirecta

Por otro lado, una neurona piramidal puede inhibir a otra por medio de entradas indirectas,
concretamente por medio de interneuronas que liberan GABA.

Hiptesis de la hipofuncin del receptor NMDA en la esquizofrenia: quetamina y fenciclidina

Una de las hiptesis actuales ms importantes propone que la actividad del glutamato en
NMDA es hipofuncional debido a anomalas en la formacin de las sinapsis de NMDA
glutamatrgicos durante el neurodesarrollo.
Por qu surge la hiptesis de la hipofuncin del receptor NMDA en esquizofrenia? Surge, en
parte, de las observaciones de que cuando los receptores NMDA resultan hipofuncionales por
la accin del antagonista del receptor NMDA fenciclidina (PCP) o quetamina, se produce un
estado psictico en individuos normales muy similar a los sntomas de la esquizofrenia.
La anfetamina, que libera
dopamina, tambin
produce un estado
psictico de delirios y
alucinaciones en
personas normales
similar al de los sntomas
positivos de la
esquizofrenia.

Qu hace tan atractiva

la hiptesis de la
hipofuncin de los
receptores NMDA?
1 - Que a diferencia de las anfetaminas que provocan solo sntomas positivos, la PCP adems
mimtica los sntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia como aislamiento
social y disfuncin ejecutiva.
2 - Tambin puede explicar la hiptesis de la dopamina en la esquizofrenia, concretamente,
como consecuencia de la hipofuncin de los receptores NMDA.

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Hiptesis de la hipofuncin de NMDA en la esquizofrenia: sinapsis de NMDA deficiente en
interneuronas GABA dentro del crtex prefrontal
Sugiere que la esquizofrenia podra estar causada por anomalas del neurodesarrollo en la
formacin de las sinapsis glutamatrgicas en una zona especfica: en ciertas interneuronas
GABA del crtex cerebral.

Parecera que algo est mal

en la programacin
gentica de aquellas
interneuonas GABA
especficas que pueden ser
identificadas en el crtex
prefrontal como
contenedoras de una
protena de unin de calcio
denominada parvalbmica.
Las interneuronas GABA
que contienen
parvalbmina seran socios
postsinpticos defectuosos
de la entrada del glutamato
desde neuronas
piramidales en el crtex
prefrontal y formaran un
receptor NMDA defectuoso
que contiene conexiones
sinpticas con neuronas
piramidales entrantes.
Presentan receptores
NMDA con hipofuncin en
sus dendritas, sinapsis
defectuosas entre los
axones neuronales
glutamatrgicos y las
dendritas interneuronales
GABA y por tanto una
informacin glutamatrgica
defectuosa de entrada a la
interneurona GABA.
Esta desconectividad podra estar genticamente programada desde una variedad de genes
defectuosos que convergen en la formacin de esta particular sinapsis NMDA.

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Otros problemas de las
interneuronas GABA que
contienen parvalbmina en el
crtex prefrontal de pacientes
con esquizofrenia como
consecuencia de esta
desconectividad es que tambin
presentan dficit en la enzima
que elabora su propio
neurotransmisor GABA
(concretamente disminucin de
la actividad de GAD67-cido
glutmico decarboxilasa),
provocando un aumento
compensatorio en la cantidad
postsinptica de receptores
GABAA que contienen la
subunidad 2 en el segmento
inicial del aln postsinptico de
las neuronas piramidales que
inervan.

Cules son las consecuencias de

la hipottica desconectividad del
glutamato con estas
interneuronas GABA en
particular?
Cuando las interneuronas GABA que contienen parvalbmina dejan de funcionar
adecuadamente, no inhiben correctamente las principales neuronas piramidales
glutamatrgicas en el crtex prefrontal, haciendo que esas neuronas de glutamato se vuelvan
hiperactivas. Esto interrumpe hipotticamente el funcionamiento de las neuronas posteriores,
especialmente dopamina neuronas. De este modo, una sinapsis enferma en un circuito
neuronal puede afectar al conjunto del circuito, desde la interneurona GABA y las neuronas de
glutamato que inerva, hasta las neuronas de dopamina posteriores y ms all.
Relacin de la hiptesis de la hipofuncin NMDA en esquizofrenia con la hiptesis
dopaminrgica en esquizofrenia: sntomas positivos
Las vas glutamatrgicas que regulan las vas dopaminrgicas mesolmbicas y mesocorticales
mostradas desde la Figura 4-11 a la 4-16 son fundamentales en la esquizofrenia.

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Las vas glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas regulan la produccin de glutamato desde
el crtex al centro neurotransmisor del tallo cerebral conocido como rea ventral tegmental
(AVT) tanto para la proyeccin de dopamina mesolmbica y para las proyecciones
dopaminrgicas mesocorticales.
Expliquemos con ms detalle la regulacin glutamatrgica de las neuronas de dopamina
mesolmbicas.

Las neuronas de glutamato crtico-troncoenceflicas que inervan solo las neuronas

dopaminrgicas que se proyectan desde la va dopaminrgica mesolmbica (desde la AVT al
nucleus accumbens) inervan directamente esas neuronas de dopamina en particular y las
estimulan.
Si estuvieran demasiado activas causaran una hiperactividad en las neuronas dopaminrgicas
mesolmbicas posteriores, esto es la hiptesis de lo que ocurre en la esquizofrenia. La
hiperactividad dopaminrgica de estas neuronas dopaminrgicas mesolmbicas posteriores
est asociada con los sntomas positivos de esquizofrenia, pero en realidad es hipotticamente
provocada por una desconectividad en las neuronas glutamatrgicas anteriores,
concretamente una inervacin glutamatrgica del neurodesarrollo defectuosa e hipofuncional
de interneuronas GABA que contienen parvalbmina en las sinapsis que contienen el receptor
NMDA.
Adems es posible que la desconectividad de las neuronas glutamatrgicas anteriores en el
hipocampo contribuya a la hiperactividad de dopamina mesolmbica posterior a travs de un
circuito de 4 neuronas, circuito formado por:

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1) La interneurona GABA, que

contiene parvalbmina
hipocampal desconectada y
defectuosa, yendo hacia
2) La neurona glutamatrgica
hipocampal que se proyecta al
nucleus accumbens; despus
esa neurona se proyecta a dos
neuronas GABA espinosas en
secuencia,
3) La primera neurona GABA
espinosa va desde el nucleus
accumbens al globus pallidus y
finalmente
4) La segunda neurona GABA
espinosa va desde el globus
pallidus al AVT.

La prdida de la funcin glutamatrgica adecuada en las interneuronas GABA que contienen

parvalbmina hipocampal podra dar lugar a una produccin hiperactiva de glutamato desde
las neuronas glutamatrgicas que se proyectan por este circuito a las neuronas
dopaminrgicas mesolmbicas en el AVT, con la consecuente hiperactividad dopaminrgica y
sntomas positivos de la esquizofrenia. La estimulacin de dos neuronas GABA en secuencia
tiene un efecto neto de desinhibicin (inhibicin de inhibicin) en el AVT, el mismo resultado
que la estimulacin directa.
La conclusin es que una produccin excesiva de glutamato aguas arriba desde el crtex
prefrontal o el hipocampo puede contribuir a la hiperactividad dopaminrgica posterior y a los
sntomas positivos de esquizofrenia.

P g i n a | 22
Relacin de la hiptesis de la hipofuncin NMDA en esquizofrenia con la hiptesis
dopaminrgica en esquizofrenia: sntomas negativos
Regulacin glutamatrgica de las neuronas dopaminrgicas mesocorticales:

Las neuronas glutamatrgicas en la va crtico-troncoenceflica que regulan las neuronas

dopaminrgicas del AVT, que se proyectan nicamente al crtex prefrontal (va dopaminrgica
mesocortical) son DIFERENTES a las que regulan las neuronas dopaminrgicas del AVT que se
proyectan al nucleus accumbens como a la va dopaminrgica mesolmbica. As diferentes
poblaciones de neuronas glutamatrgicas regulan diferentes poblaciones de neuronas
dopaminrgicas.
Las neuronas glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas destinadas a la regulacin de las
neuronas dopaminrgicas MESOCORTICALES en el AVT no las inervan directamente como
hacen las neuronas dopaminrgicas en el AVT. Las neuronas glutamatrgicas que regulan las
neuronas dopaminrgicas mesocorticales lo hacen inervando indirectamente una interneurona
de GABA inhibitoria que inerva por s misma las neuronas dopaminrgicas mesocorticales. As,
la activacin de estas neuronas dopaminrgicas concretas conduce primero a la activacin de
interneuronas GABA, las cuales despus inhiben las neuronas dopaminrgicas mesocortical.
Qu pasara si estas neuronas glutamatrgicas fueran demasiado activas? La Hipoactividad
de las neuronas dopaminrgicas mesocorticales, (hiptesis propuesta para la esquizofrenia).
La hipoactividad dopaminrgica de estas neuronas mesocorticales dopaminrgicas est
asociada con los sntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia. Esto es provocado por la
misma desconectividad del glutamato con las interneuronas GABA que produce la
hiperactividad de las neuronas dopaminergicas mesolimbicas, en concreto, la anomala del

P g i n a | 23
neurodesarrollo en la glutamato inervacin de las interneuronas GABA que contienen
parvalbmina en sus sinapsis NMDA. Solo en este caso afecta a una poblacin diferente de
neuronas glutamatrgicas en el crtex prefrontal y con diferentes consecuencias: la
produccin de sntomas negativos y cognitivos de esquizofrenia ms que positivos.
Diferentes poblaciones de proyecciones glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas regulan as
la liberacin de DA desde las proyecciones mesocorticales y mesolmbicas de DA, aunque
parece que esta regulacin es lo opuesto para las neuronas glutamatrgicas que regulan la va
dopaminrgica mesolmbica en comparacin con las neuronas glutamatrgicas que regulan la
va dopaminrgica mesocortical, todo ello debido a la presencia o ausencia de una
interneurona GABA en el AVT.

Jennifer Paredes
2014/2015

P gina |1

TEMA 5: AGENTES ANTIPSICTICOS

ANTIPSICTICOS CONVENCIONALES
Los antipsicticos exhiben probablemente los ms complejos mecanismos de accin de tos los
frmacos dentro del campo de la farmacologa clnica.

Qu define a un antipsictico como convencional?

Algunos antipsicticos convencionales todava en uso son:
-

Clorpromacina: Baja potencia

Haloperidol: Alta potencia; depot

Estos frmacos son llamados comnmente antipsicoticos convencionales, clsicos o tpicos.

P gina |2
El primer frmaco antipsictico fue descubierto, accidentalmente, en la dcada de 1950
cuando se comprob el efecto antipsictico que tena un frmaco con propiedades
antihistamnicas (clorpromacina). Pero su efecto antipsictico en esquizofrenia no se deba a
dichas propiedades antihistamnicas. Una vez se comprob que era un antipsictico eficaz,
pas a probarse en laboratorio para descubrir su mecanismo de accin.
En los ensayos clnicos, tanto la clorpromacina como otros antipsicticos, demostraron
provocar neurolepsis (exagerada lentitud o ausencia de movimientos, asi como conducta
indiferente en animales de laboratorio). Los primeros antipsicticos se pasaron a denominar
neurolpticos. En el hombre estos antipsicticos originales (clsicos o convencionales)
tambin producen dicha neurolepsis (enlentecimiento psicomotor, aplanamiento afectivo e
indiferencia).

El antagonismo del receptor D2 define a un antipsictico como

convencional
La clave que explicaba la propiedad antipsictica de todos los neurolpticos
era su capacidad para bloquear los receptores D2 de la dopamina.
Esta accin ha demostrado ser responsable de su eficacia antipsictica y de la
mayora de sus efectos secundarios incluida la neurolepsis.
Los efectos teraputicos de los antipsicticos convencionales son debidos
hipotticamente al bloqueo de los receptores D2, especficamente en la va
mesolmbica de la DA.
Esto ocasiona una reduccin de la
hiperactividad en esta va (causa de
los sntomas positivos). Todos los
antipsicticos convencionales
disminuyen de forma similar los
sntomas psicticos positivos en los
pacientes con esquizofrenia
siempre que reciban una dosis que
bloquee un nmero sustancial de
receptores D2.

P gina |3
Desafortunadamente, para bloquear un nmero adecuado de receptores D2 en la va
mesolmbica dopaminrgica para reprimir los sntomas positivos, hay que bloquear
simultneamente el mismo nmero de receptores D2 por todo el cerebro, y esto provoca
efectos secundarios no deseados.

Neurolepsis
Se cree que los receptores D2 de la va mesolmbica no solo median los sntomas positivos de
la psicosis sin tambin el sistema normal de recompensa del cerebro (nucleo acummbens). Por
tanto, si estos receptores son bloqueados no solo se reducen los sntomas positivos sino
tambin los mecanismos de recompensa, dejando a los apacientes apticos, anhednicos,
faltos de motivacin, y con inters reducido por actividades de ocio e interaccin social
(estado similar a los sntomas negativos de la esquizofrenia). El cierre casi total de la va
dopaminergica mesoimbica necesaria para mejorar los sntomas positivos de la psicosis podra
contribuir al empeoramiento de los sntomas negativos. Esto podra ser una explicacin parcial
de la alta incidencia del tabaquismo y del abuso de drogas en la esquizofrenia.
Los antipsicticos tambin
bloquean los receptores D2 en
la va dopaminrgica
mesocortical, donde ya puede
haber previamente en la
esquizofrenia una disminucin
de dopamina.
Esto puede causar o empeorar
los sntomas negativos y
cognitivos. Los antipsicticos
pueden producir una alteracin
conductual que se conoce
como el sndrome deficitario
inducido por neurolpticos
porque se parece mucho a los
sntomas negativos producidos
por la propia esquizofrenia y
recuerda a la neurolepsis observada en animales.

Sntomas extrapiramidales y disquinesia tarda

Cuando un nmero sustancial de receptores D2 son
bloqueados en la va dopaminrgica nigroestriatal, se
producen trastornos del movimiento (similares a los del
Parkinson), a veces son llamados parkinsonismo
inducido por medicacin. Adems, como la va
negroestriatal forma parte del sistema nervioso
extrapiramidal, estos efectos secundarios asociados con

P gina |4
el bloqueo de los receptores D2 en esta parte del cerebro son en ocasiones llamados sntomas
extrapiramidales o SEP.
Todava es peor si estos receptores D2 son bloqueados de forma crnica, ya que puede
producir un trastorno hiperquinsico del movimiento la disquinesia tarda (movimientos
faciales y linguales, como si se mascara chicle permanentemente, protusiones linguales, y
movimientos faciales y de los miembros que pueden ser rpidos, espasmdicos o coreiformes
(como de bailes)). Es producida por la administracin a largo plazo de antipsicticos
convencionales y se cree que es mediada por cambios, a veces irreversibles, en los receptores
D2 de esta va nigroestriatal. Especficamente, se supone que estos receptores llegan a ser
supersensibles o regulados al alza (incrementando su nmero) quiz en un intento vano de
superar el bloqueo inducido por los frmacos en el estriado.

Un 5% de pacientes
tratados con antipsicticos
convencionales
desarrollan disquinesia
tarda cada ao. Esta cifra
es superada en los
ancianos con un 25%
dentro del primer ao de
exposicin a estos
antipsicticos.

Sin embargo, si el bloqueo de los receptores D2 se retira lo suficientemente pronto, la

disquinesia se puede revertir, debido a un reajuste de estos receptores por un descenso en
el numero o sensibilidad de los D2 en la via nigroestriatal. Sin embargo, despus de mucho
tiempo de tratamiento, los receptores D2 aparentemente no pueden volver a la normalidad,
incluso cuando los antipsicticos convencionales se emplean de forma discontinua. Esto lleva a
una disquinesia tarda irreversible, que permanece independientemente de que los
antipsicticos sean o no administrados.
Los pacientes que desarrollan sntomas extrapiramidales de forma precoz durante el
tratamiento pueden tener hasta dos veces ms posibilidades de desarrollar disquinesia tarda
si el tratamiento con el antipsictico convencional se contina de forma crnica. A su vez,
genotipos especficos de receptores de DA pueden conferir importantes factores de riesgo
gentico de desarrollar disquinesia tarda con el tratamiento con un antipsictico
convencional. Sin embargo, el riesgo de aparicin de la disquinesia tarda puede disminuir
despus de los 15 aos de tratamientos con antipsicticos convencionales, presumiblemente

P gina |5
porque los pacientes que no han desarrollado disquinesia tarda en ese periodo de tiempo
tienen menos factores de riesgo gentico.
Una complicacin rara potencialmente fatal es el sndrome maligno neurolptico (rigidez
muscular extrema, fiebre alta, coma e incluso muerte) posiblemente relacionada con el
bloqueo del receptor D2 en la va nigroestriatal, tambin puede ocurrir con agentes
antipsicticos convencionales.

Elevacin de la prolactina

Los receptores D2 en la va
dopaminrgica tuberoinfundibular
tambin son bloqueados por los
antipsicticos convencionales,
haciendo que la concentracin
plasmtica de la prolactina
aumente (hiperprolactinemia).
Est asociado a un fenmeno
llamado galactorrea (secreciones
mamarias) y amenorrea (ciclos
menstruales irregulares o falta de
estos). Puede inferir en la
fertilidad sobre todo de mujeres.
Otros problemas son adems de
llevar a una desmineralizacin
sea ms rpida, la disfuncin
sexual y el aumento de peso.

El dilema del bloqueo de los receptores D2 en todas las vas dopaminrgicas

La duda farmacolgica es qu hacer cuando se pretende:
-

Disminuir los niveles de DA en la va mesolmbica para tratar los sntomas psicticos

positivos.
Incrementar simultneamente la DA en la via dopaminrgica mesocortical para tratar
los sntomas negativos y cognitivos.
Mantener inalterados los niveles de DA en las vas nigroestriatal y tuberoinfundibular
para evitar efectos secundarios.

Este dilema puede haber sido solucionado en parte por los antipsicticos atpicos.

P gina |6

Las propiedades de bloqueo colinrgico muscarnico de los antipsicticos

convencionales
Adems de bloquear los receptores D2
en todas las vas dopaminrgicas
algunos antipsicticos convencionales
bloquean los receptores muscarnicos
M1. Esto puede causar efectos
secundarios tales como sequedad
bucal, visin borrosa, estreimiento y
enlentecimiento cognitivo.
Los diferentes grados de bloqueo
colinrgico muscarnico pueden
explicar porque algunos antipsicticos
convencionales tienen mayor
propensin que otros a producir
efectos secundarios extrapiramidales:
-

Aquellos agentes que causan ms sntomas extrapiramidales (SEP) son aquellos con
propiedades anticolinrgicas dbiles.
Aquellos que causan menos sntomas extrapiramidales (SEP) son los que tienen
propiedades anticolinrgicas ms fuertes.

Cmo el bloqueo de los receptores colinrgicos muscarnicos reducen los SEP causados
por el bloqueo de los receptores D2 en la va nigroestriatal?
1) La DA y la ACH tienen una relacin
reciproca entre s en la va nigroestriatal.
Las neuronas dopaminrgicas de la va
dopaminrgica nigroestriatal hacen
conexiones postsinpticas con las neuronas
colinrgicas.
La DA normalmente inhibe la liberacin de
ACH en las neuronas colinrgica
postsinpticas de la va nigroestriatal,
suprimiendo as la actividad de la ACH all.

2) Si la DA no puede seguir
suprimiendo la liberacin de ACH porque
los receptores dopaminrgicos estn
siendo bloqueados por un antipsictico
convencional, entonces la ACH se hace
ms activa.

P gina |7
3) Una forma de compensar esta
hiperactividad de la ACH es bloquearla con
agentes anticolinrgicos.
Por tanto, los frmacos con accin
anticolinrgica reducirn el exceso de
actividad de la ACH causado por la
supresin de la inhibicin dopaminrgica
cuando los receptores dopaminrgicos son
bloqueados.
Si hay propiedades anticolinrgicas reducirn en un mismo medicamento junto a las de
bloqueo de los receptores D2, estas tendern a mitigar los efectos del bloqueo D2 en la va
dopaminrgica nigroestriatal. Por tanto, los antipsicticos convencionales con propiedades
anticolinrgicas potentes tienen menor tendencia a producir SEP.
Por otra parte, los efectos del bloqueo D2 en la va nigroestriatal tambin pueden mitigarse
coadministrando un agente con propiedades anticolinrgicas. Esto ha conducido a la
estrategia habitual de administrar agentes anticolinrgicos junto con antipsicticos
convencionales para reducir los SEP. Este uso no ha eliminado ni reducido el riesgo de los
antipsicticos convencionales de producir disquinesia tarda.

Otras propiedades farmacolgicas de los antipsicticos convencionales

Hay otras propiedades farmacolgicas asociadas con los
medicamentos antipsicticos. Estas incluyen el no deseado
bloqueo de los receptores de la histamina H1 que causa ganancia
de peso y somnolencia, as como el bloqueo de los receptores 1adrenrgicos que causa problemas cardiovasculares (hipotensin
ortosttica y somnolencia). Los antipsicticos convencionales
difieren en su capacidad para bloquea los distintos receptores. Por
ejemplo:
- Haloperidol: poca accin de unin anticolinrgica o
antihistamnica
- Clorpromacina: potente accin de unin anticolinrgica o
antihistamnica
Los antipsictocos convencionales difieren de alguna forma en sus
perfiles de efectos secundarios: algunos son ms sedantes que otros, otros pueden tener
mayor capacidad de producir efectos secundarios cardiovasculares que otros, y algunos
producen ms SEP que otros. Una forma un tanto anticuada de subclasificar los antipsicticos
convencionales es:
- Baja potencia: requieren dosis ms altas, adems tienden a presentar mayores
propiedades anticolinrgicas, antihistamnicas y antagonistas 1. Por eso son ms sedantes.
- Alta potencia: requieren dosis ms bajas.

P gina |8

ANTIPSICTICOS ATPICOS
Qu define a un antipsictico como atipico?
Se define en parte por las propiedades
clnicas atpicas. Tienen acciones
antipsicticas equivalentes pero
sntomas extrapiramidales reducidos y
menor hiperprolactinemia respecto a
los convencionales. Son atpicos
respecto a lo que se espera de un
antipsictico convencional, de primera
generacin. A veces reciben el nombre
de antipsicticos de segunda generacin.
Pueden ser definidos como antagonistas dopaminrgicos serotoninrgicos con antagonismo
del receptor de serotonina 5HT2A que acompaa al antagonismo de D2 simultneamente.

Sntesis de la serotonina y terminacin de la accin

Sntesis de serotonina (5HT):
1) El aminocido triptfano es transportado
desde el plasma al cerebro para servir como
precursor.
2) Primero el triptfano (TRY-OH) lo convierte
en 5HTP.
3) Despus el AAADC convierte al 5HTP en
5HT.
4) Despus de la sntesis, la 5HT es cargada en
vesculas sinpticas por el transportador de
vesculas VMAT2 y es almacenado all hasta que
llegue el momento de su uso
durante la neurotransmisin.
5) La accin de la 5HT finaliza
cuando es enzimticamente
destruida por la MAO (MAO B
dentro; MAO A y B fuera) y
convertida en un metabolito
inactivo.
La neurona 5HT tiene tambin un
transportador presinptico
llamado SERT, que es especfico
para la 5HT y termina las acciones
serotoninrgicas expulsndola de
la sinapsis y llevndola de vuelta al

P gina |9
nervio terminal presinptico, donde puede ser realmacenado en vesculas sinpticas para su
uso subsiguiente en otra neurotransmisin.

Receptores 5HT2A
Todos los receptores 5HT2A son postsinpticos, y estn localizados en diversas regiones
cerebrales. Cuando se localizan en las neuronas piramidales corticales son excitatorios, y
puede, reforzar la liberacin de glutamato posterior. El glutamato regula la liberacin posterior
de dopamina, de modo que la estimulacin o bloqueo de los receptores 5HT2A puede tambin
regular la liberacin posterior de dopamina.
Los receptores 5HT2A son frenos para la liberacin de dopamina en el estriado
La estimulacin de 5HT2A de las neuronas
corticales piramidales por la serotonina
hipotticamente bloquea la liberacin de
dopamina posterior en el estriado mediante
estimulacin de la liberacin de glutamato en
el tallo cerebral que activa la liberacin de
GABA inhibitorio. As queda inhibida la
liberacin de dopamina desde las neuronas en
el estriado.

El antagonismo 5HT2A corta el cable del

freno
El antagonismo 5HT2A de las neuronas
corticales piramidales por un antipsictico
atpico estimula la liberacin posterior de
dopamina en el estriado reduciendo la
liberacin de glutamato en el tallo cerebral,
que por su parte, no es capaz de activar la
liberacin de GABA inhibitorio en las neuronas
dopaminrgicas. La liberacin posterior de
dopamina desde las neuronas en el estriado
queda as desinhibida, lo que debera mitigar
los sntomas extrapiramidales.

P g i n a | 10
Los receptores 5HT2A en otras zonas del cerebro tambin suponen un freno para la
liberacin de dopamina en el estriado
Los receptores 5HT2A regulan la liberacin de
dopamina desde las neuronas de dopamina del
nigroestriado mediante mecanismos
adicionales en otras zonas cerebrales. Las
neuronas de serotonina cuyos cuerpos
celulares en el rafe mesenceflico podran
inervar las neuronas de dopamina del
nigroestriado tanto a nivel de los cuerpos
celulares neuronales dopaminrgicos en la
sustancia negra (cuadro 2) como en los
terminales axnicos neuronales
dopaminrgicos en el estriado (cuadro 1).
Esta inervacin puede ser mediante una
conexin directa entre la neurona
serotonrgica y la neurona dopaminrgica; o
indirecta con una interneurona GABA.

La estimulacin del receptor 5HT2A por la

serotonina en cualquier extremo de la
sustancia negra bloquea la liberacin de
dopamina en el estriado.
El antagonismo del receptor 5HT2A por un
antipsictico atpico en estas mismas
zonas hipotticamente estimula la
posterior liberacin de dopamina en el
estriado.
Esa liberacin de dopamina en el estriado
debera mitigar los SEP.
Los receptores 5HT1A tambin regulan la
liberacin de dopamina en el estriado.

P g i n a | 11

El antagonismo 5HT2A tambin hace que un antipsictico sea atpico

El antagonismo del receptor 5HT2A tericamente hace que un antipsictico sea tpico: SEP
reducidos
Cmo reduce la
liberacin de dopamina
por antagonismo 5HT2A
los SEP? Normalmente,
la serotonina reduce la
liberacin de dopamina
desde el estriado
mediante las acciones de
serotonina en los
distintos receptores
5HT2A anteriormente
explicadas.

Por el contrario, las dos acciones de un antipsictico atpico son: bloqueo de los receptores D2
y receptores 5HT2A
1) Los receptores D2 son
bloqueados por las acciones
antagonistas D2 del antipsictico
atpico, como un antipsictico
convencional. Si esta fuera la nica
accin del frmaco, se produciran
SEP en el momento en que la
ocupacin de los receptores D2
alcanzara el 80% o ms (lo que
ocurre con un antipsictico
convencional).
2) Sin embargo, los
antipsicticos atpicos tienen una
segunda propiedad, la de bloquear
los receptores 5HT2A, que tienen
mltiples mecanismos para
aumentar la liberacin de dopamina en el estriado. Este aumento de liberacin de
dopamina hace que la dopamina compita con los antagonistas del receptor D2 en el
estriado y reduce la unin del receptor D2 en este punto por debajo del 80% hasta en
torno al 60%, suficiente para eliminar los sntomas extrapiramidales.

P g i n a | 12
El antagonismo del receptor 5HT2A tericamente hace que un antipsictico se defina
como atpico: hiperprolactinemia baja
La dopamina inhibe la liberacin de
prolactina a travs de la estimulacin de los
receptores D2.
La serotonina promueve la liberacin de
prolactina a travs de la estimulacin de los
receptores 5HT2A.

1) Cuando los receptores D2

son bloqueados por un
antipsictico tpico, la
dopamina no puede seguir
inhibiendo la liberacin de
prolactina, por lo que los
niveles de prolactina
aumentan.
2) Sin embargo, en el caso de un
antipsictico atpico, hay una inhibicin
simultnea de los receptores 5HT2A, por lo
que la serotonina no puede estimular por
ms tiempo la liberacin de prolactina.

Esto tiende a mitigar la

hiperprolactinemia
derivada de bloqueo de
los receptores D2.

P g i n a | 13
El antagonismo del receptor 5HT2A tericamente hace que un antipsictico se defina
como atpico: acciones antipsicticas comparables
Por qu el antagonismo de 5TH2A no revierte las acciones antipsicticas? Aunque un
antipsictico convencional solo puede disminuir la dopamina y lo har a travs de los
receptores D2 por todo el cerebro, los antipsicticos atpicos, con sus propiedades
antagonistas de 5HT2A, tienen acciones mucho ms complejas sobre la actividad de la
dopamina, no solo disminuyen su actividad mediante el bloqueo D2, sino que tambin
incrementan su liberacin.
Sin embargo, estas acciones parecen ser muy diferentes en las distintas partes del cerebro:
-

En la va dopaminrgica nigroestriatal y en la tuberoinfundibular, hay suficiente

liberacin de dopamina por parte de los antipsicticos atpicos para revertir, en parte,
las acciones no deseadas de SEP e hiperprolactinemia.
En la va dopaminrgica mesolmbica esto no ocurre, ya que las acciones antipsicticas
de los atpicos son tan slidas como las de los convencionales, debido a las diferencias
regionales en la forma en que los receptores 5HT2A pueden ejercer o no ejercer
control sobre la liberacin de dopamina.

El truco est en explotar estos mecanismos farmacolgicos con diferencias regionales para
lograr los mejores resultados clnicos, a menudo por el bloqueo simultaneo de los receptores
D2 y 5HT2A que puede conllevar de manera fortuita un bloqueo neto en cantidades distintas
de receptores D2 en diferentes reas del cerebro al mismo tiempo y con un solo frmaco.
La constitucin de una ventana teraputica
Una forma de mostrar este fenmeno de las diferentes acciones clnicas de los antipsicticos
consiste en contrastar lo que ocurre con la unin de dopamina D2 puro frente a lo que ocurre
cuando se administra un antipsictico atpico que combina una potencia de bloqueo de
receptores 5HT2A igual o mayor con antagonismo D2.
En el caso del antagonista D2 puro como un antipsictico convencional, la cantidad de
antagonismo de receptor D2 para el estriado se considera la misma cantidad en el rea lmbica
y en la pituitaria. Por eso se producen SEP e hiperprolactinemia en la misma dosis que se
producen las acciones antipsicticas, concretamente cuando todos estos receptores D2 en
todas las reas del cerebro son bloqueados de manera sustancial (en torno a un 80%)
Queda muy poco
espacio en blanco entre
las acciones
teraputicas y los
efectos secundarios.

P g i n a | 14
En el caso de un antipsictico atpico, donde bsicamente todos estos frmacos tienen una
afinidad por el bloqueo de 5HT2A que es igual o superior a su afinidad para el bloqueo de
receptores D2, la cantidad de antagonismo D2 en el estriado es rebajada en la misma dosis en
la que los frmacos tienen acciones antipsicticas. Esto crea una ventana entre la dosis que
ejerce acciones antipsicticas y la dosis que causa SEP o elevacin de los niveles de
prolactina.
Los receptores D2 en el estriado y en
la pituitaria solo tendran un bloqueo
del 60%, por debajo del umbral para
efectos secundarios. Si un
antipsictico atpico se administra
elevando su dosis lo suficiente, se
llegar a un bloqueo del 80% incluso
en el estriado y pituitaria y el frmaco
perder sus propiedades atpicas. As,
el frmaco es slo atpico en la
ventana de la dosificacin mostrada
en la FIGURA. Esta venta se crea por
el hecho de que los antipsicticos atpicos casi siempre tienen una afinidad superior a los
receptores 5HT2A que los receptores D2.

El agonismo parcial 5HT1A tambin puede hacer que un antipsictico sea atpico
Los receptores postsinpticos 5HT1A en el crtex prefrontal son aceleradores para la
liberacin de dopamina en el estriado
La estimulacin de 5HT2A es el freno que
detiene la posterior liberacin de dopamina.
El antagonismo 5HT2A corta el cable del freno,
reforzando la liberacin de dopamina.
El acelerador para la posterior liberacin de
dopamina en el estriado son los receptores
postsinpticos 5HT1A de las neuronas piramidales
en el crtex.
La estimulacin del receptor 5HT1A en el crtex
hipotticamente estimula la posterior liberacin
de dopamina en el estriado, reduciendo la
liberacin de glutamato en el tallo cerebral, que a
su vez no logra activar la liberacin de GABA
inhibitorio en las neuronas dopaminrgicas de esta
zona. Las neuronas dopaminrgicas son as
desinhibidas, al igual que lo hacen mediante un

P g i n a | 15
antagonista 5HT2A. Esto provoca la liberacin de dopamina en el estriado y mitiga as los SEP.
Los receptores 5HT1A presinpticos del rafe tambin son aceleradores de la liberacin de
dopamina en el estriado
Los receptores 5HT1 no solo pueden ser postsinpticos sino
tambin pueden serlo en las dentritas y cuerpos celulares de las
neuronas serotoninrgicas en el rafe mesenceflico. De hecho,
el nico tipo de receptor 5HT presinptico en el extremo
somatodentrtico de una neurona serotoninrgica es un
receptor 5HT1A. Cuando se detecta 5HT en los receptores
5HT1A somatodentrticos
presinpticos en dentritas
neuronales y en el cuerpo
de la clula neuronal, esto activa una funcin de
autorreceptor que causa un enlentecimiento del flujo de
impulso neuronal a travs de la neurona serotoninrgica y
una reduccin de la liberacin de serotonina desde su
terminal axnico.

1) Cuando la serotonina ocupa un autorreceptor

5HT1A somatodentrtico presinptico en el rafe
mesencfalico, las neuronas serotoninrgicas quedan
desactivadas.

2) Las vas serotoninrgicas desde el

rafe hacia la sustancia negra y el estriado
FIGURA 5-16, CUADRO 1 quedan as
apagadas en presencia de la
serotonina en los receptores 5HT1A
presinpticos; como consecuencia la
serotonina no es liberada en los
receptores 5HT2A postsinpticos de las
neuronas nigroestriatales, cuya activacin
normalmente inhibira la liberacin de
dopamina en el estriado( FIGURA 5-16A)
3) La falta de liberacin de serotonina debido a la
estimulacin de receptores 5TH1A
presinpticos permite as la activacin de las
neuronas dopaminrgicas nigroestriatales y la
liberacin de dopamina en el estriado.

P g i n a | 16
Los receptores 5HT1A pre- y postsinpticos trabajan juntos para reforzar la liberacin de
dopamina en el estriado y cuando ambos son estimulados por ciertos antipsicticos atpicos,
los SEP son tericamente mitigados.
Algunos antipsicticos atpicos tienen potentes propiedades de agonistas parciales de receptor
5HT1A.
La mayor liberacin de dopamina en el estriado y la mayor reduccin de SEP se puede dar
cuando levantamos el pie del freno y pisamos en acelerador
Si bloquear los receptores 5HT2A es como quitar el pie del freno y estimular los receptores
5HT1A es como pisar el acelerador, esto podra servir para explicar por qu estas acciones que
liberan dopamina desde el estriado podran sumarse la una a la otra. Tambin podra explicar
por qu los antipsicticos atpicos con antagonismo 5HT2A potente o propiedades de
agonistas/agonistas parciales de 5HT1A potentes o con ambas acciones, tienen una incidencia
reducida de SEP. As, tanto cualquiera de las dos acciones farmacolgicas aisladas o ambas
acciones juntas podran contribuir a los perfiles antipsicticos atpicos de ciertos frmacos
antipsicticos atpicos especficos.
No solo hay varios antipsicticos atpicos que tienen acciones de agonista parcial de 5HT1A,
tambin hay diversos agentes con acciones antidepresivas conocidas sospechadas.

Receptores 5HT1B/D
Se sitan en los terminales axnicos. La deteccin de 5HT en la sinapsis por los receptores 5HT
presinpticos de los terminales axnicos ocurre va receptores 5HT1B/D, tambin llamados
autorreceptores terminales. En el caso del autorrecetor terminal 5HT1B/D la ocupacin
serotoninrgica de este receptor ocasiona un bloqueo de la liberacin de 5HT. Los
medicamentaos que bloquean este autorreceptor pueden fomentar la liberacin de 5HT, y
esto podra permitir acciones

antidepresivas.

Receptores 5HT2C
Son postsinpticos y regulan la liberacin de dopamina y de norepinefrina. La estimulacin de
receptores 5HT2C es un acercamiento experimental antipsictico novedoso, ya que este
suprime la liberacin de dopamina, curiosamente ms desde la va mesolmbica que desde la

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nigroestriatal, presentando un excelente perfil preclnico: concretamente, un antipsictico sin
SEP.
El bloqueo de los receptores 5HT2C estimula la liberacin de dopamina y norepinefrina en el
crtex prefrontal y tiene acciones procognitivas, y especialmente antidepresivas, en ensayos
con animales. Varios antidepresivos son antagonistas 5HT2C. Algunos antipsicticos atpicos
tienen potentes propiedades de antagonistas 5HT2C.

Receptores 5HT3
Son postsinpticos y regulan las interneuronas GABA inhibitorias en diversas reas cerebrales
que a su vez regulan la liberacin de una serie de neurotransmisores, desde la propia
serotonina hasta acetilcolina, norepinefrina, dopamina e histamina. Tambin participan en el
vmito y posiblemente en las nauseas. Los receptores 5HT3 perifricos del intestino regulan la
motilidad intestinal.
Entre los antipsicticos atpicos, solo la clozapina tiene una potencia de unin a 5HT3
comparable a su potencia de unin a D2 y los otros tienen una afinidad muy dbil o ninguna a
este receptor, de forma que el antagonismo 5HT3 probablemente no contribuye a las acciones
clnicas de los antipsicticos atpicos.

Receptores 5HT6
Son postsinpticos y podran ser reguladores clave de la liberacin de acetilcolina y de los
procesos cognitivos. El bloqueo de este receptor mejora el aprendizaje y la memoria en
ensayos con animales. Los antagonistas 5HT6 han sido propuestos como nuevos agente
procognitivos para los sntomas de esquizofrenia cuando se aaden a un antipsictico atpico.

Receptores 5HT7
Son postsinpticos y son importantes reguladores de la liberacin de serotonina. Cuando son
bloqueados, la liberacin de serotonina queda desinhibida, especialmente cuando el
antagonismo 5HT7 es combinado con inhibicin de recaptacin de serotonina. Se cree que los
nuevo antagonistas selectivos 5HT7 seran reguladores del ritmo circadiano, del sueo y del
humor, a partir de ensayos con animales.

El agonismo parcial D2 (DPA) hace que un antipsictico sea atpico

Algunos antipsicticos actan estabilizando la neurotransmisin
dopaminrgica en un estado entre el antagonismo silencioso y la accin de
estimulacin/agonista plena actuando como agonistas parciales de
receptores D2.

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Los agonistas parciales de la dopamina (DPAs)
tericamente se unen a receptor D2 de una forma
que no es ni tan antagonizante como un
antipsictico convencional (demasiado fro), ni
demasiado estimulante como un estimulante o la
propia dopamina (demasiado caliente). Un
antagonista parcial se una de una forma
intermedia (en su justa medida, con acciones
antipsicticas, pero sin sntomas
extrapiramidales).
Por este motivo, a veces recibe el nombre de
frmacos Ricitos de oro (la nia buscaba
siempre la justa medida de todo) cuando logran el
equilibrio en su justa medida entre el agonismo
total y el antagonismo completo.
Los agonistas parciales tienen la capacidad
intrnseca de unirse a receptores de una manera
que hace que la transduccin de seal desde el
receptor sea intermedia entre una produccin
plena y una falta de produccin absoluta. Un
agonista completo produce la mxima seal de
transduccin desde el receptor que ocupa, los antagonistas impiden toda produccin desde el
receptor que ocupan, y los dejan silenciosos. Los agonistas parciales ocasionan una
produccin mayor que la de los antagonistas silenciosos, pero menor que la de los agonistas
totales.
Agonistas totales, antagonistas y agonistas
parciales pueden causar cambios diferentes
en la conformacin del receptor que dan lugar
al correspondiente rango de produccin de
transduccin de seal desde el receptor.
Una caracterstica asombrosa de los
receptores D2 es que slo es necesaria una
cantidad mnima de transduccin de seal a
travs de los receptores D2 en el estriado
para que un agonista parcial del receptor D2
evite los efectos secundarios
extrapiramidales. As, un grado muy bajo propiedad de agonista parcial, a veces llamada
actividad intrnseca, puede tener una serie de consecuencias clnicas muy diferentes en
comparacin con un receptor D2 totalmente silencioso y completamente bloqueado, que es lo
que casi todos los antipsicticos convencionales y atpicos hacen. Estos agentes son los que se
sitan en el extremo izquierdo del espectro de los agonistas parciales D2.

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Los agonistas parciales capaces de tratar la esquizofrenia se sitan hacia el extremo izquierdo
del espectro de los agonistas parciales D2 pero sin llegar al antagonismo total. Por el contrario,
la propia dopamina, el agonista natural, se sita en el extremo derecho del espectro de los
agonistas parciales D2.
Lo interesante es observar cmo pequeos desplazamientos desde la izquierda hacia el
espectro de los agonistas parciales pueden tener profundos efectos sobre las propiedades
clnicas de un antipsictico:
-

Un poco demasiado cercano a un antagonista puro (en el extremo izquierdo) y resulta

un antipsictico convencional con SEP y acatisia (comparable con demasiado fro).
En el momento en que se desplaza un poco ms hacia la derecha, se convierte en un
antipsictico atpico sin SEP o acatisia, capaz de empeorar sntomas positivos de
esquizofrenia (comparable con demasiado caliente).

La solucin intermedia para un frmaco que es un antipsictco tolerable a altas dosis sin
SEP y un antidepresivo tolerable a bajas dosis est siendo investigada mediante la
introduccin repetitiva de series de agonistas parciales que difieren en su actividad
intrnseca y que muestran las consecuencias de situarse demasiado cerca del extremo
antagonista del espectro, o demasiado lejos. Se trata solo de una teora sobre cmo la
formacin de pequeas porciones de agonismo parcial en un antagonista D2 puede
cambiar dramticamente sus propiedades clnicas.
El punto a retener aqu es que el agonismo parcial D2 puede hacer que un antipsictico
sea atpico y que cambios sutiles en el grado de eficacia intrnseca sobre la escala de
agonismo parcial en el extremo del antagonista total del espectro pueden tener
profundas consecuencia clnicas.

RELACIN ENTRE LAS PROPIEDADES DE UNIN A RECEPTORES DE LOS

ANTIPSICTICOS Y ACCIONES CLNICAS
En esta seccin, revisaremos una serie de interacciones de receptores para la clase de
frmacos antipsicticos atpicos en general y mostraremos dnde residen los vnculos
potenciales entre farmacologa y acciones clnicas.
El vnculo entre unin a receptor y acciones clnicas sigue siendo hipottico, con algunos
vnculos mejor establecidos que otros.

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Acciones antidepresivas en depresin bipolar y unipolar

Los antipsicticos atpicos tienen acciones antidepresivas solos y en combinacin con otros
antidepresivos. No parece probable que el antagonismo D2 o 5HT2A sean los mecanismos de
esto, porque los agentes exclusivamente con esas propiedades no son antidepresivos
efectivos. Las acciones hipotticamente vinculadas con efectos antidepresivos son las que
existen para los antidepresivos probados. Las acciones antidepresivas
hipotticas de uno o ms de los antipsicoticos atpicos se muestran en la
siguiente figura:
Otros mecanismos vinculados con acciones antidepresivas que son
compartidos por diversos antipsicticos atpicos incluyen:
Inhibicin de recaptacin de serotonina y/o norepinefrina:
qutiapina (potencia superior a su unin a D2), zisprasidona u
zotepina (dbil unin a estas zonas).
Antagonismo Alfa-2 (2): mirazapina, adems de todas las pinas y las donas asi como
el aripiprazol.

Acciones antimaniacas
Todos los antipsicticos son efectivos para la mana psictica, pero los
antipsicticos atpicos parecen presentar una eficacia superior para mana no
psictica, lo que da lugar a la hiptesis principal de que el mecanismo
subyacente es el antagonismo/agonismo parcial D2 combinado con
antagonismo 5HT2A. Sin embargo, se ha demostrado que los agentes con
agonismo parcial D2 y con agonismo parcial 5HT1A ms potente que el
antagonismo 5HT2A son tambin efectivos para mana, por lo que las acciones
de agonista/agonista parcial 5HT1A podran contribuir a la eficacia antimana
tambin.

Acciones ansiolticas
Un uso un tanto controvertido de los antipsicticos atpicos es el aplicado al
tratamiento de diversos trastornos de ansiedad (TAG,TEP). Los efectos
secundarios, los costes y la falta de aprobacin normativa han pesado a la hora
de restringir esta aplicacin. Es posible que las propiedades antihistamnicas y
anticolinrgicas sedativas de algunos de estos agentes sean tranquilizadoras en
algunos pacientes y que sean las responsables de la accin ansioltica.

Acciones hipntico-sedantes y sedantes

Ha habido un largo debate sobre si la sedacin es una propiedad positiva o negativa para los
antipsicticos. Parece ser que la sedacin es:

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-

Buena para el tratamiento a corto plazo. La sedacin es deseada al principio del

tratamiento, en la hospitalizacin o cuando son agresivos, estn agitados o necesitan
induccin al sueo.
Mala para el tratamiento a largo plazo. La sedacin es un efecto secundario a evitar ya
que la reduccin de la activacin, la sedacin y la somnolencia pueden dar lugar a
deficiencia cognitiva. Cuando hay deficiencia cognitiva, los resultados funcionales se
ven comprometidos.

El bloqueo de uno o ms de estos tres receptores es tericamente responsable de sedacin:

Receptores muscarnico colinrgicos M1
Receptores histamnicos H1
Receptores adrenrgicos 1
La evidencia farmacolgica apunta a que los mejores resultados a largo plazo en la
esquizofrenia se obtienen cuando la ocupacin adecuada del receptor D2/5HT2A/5HT1A
mejora los sntomas positivos de la psicosis, ms que de una sedacin no especifica resultante
del bloqueo de receptores muscarnicos, histamnicos y adrenrgicos. No todos los
antipsicticos atpicos son igualmente sedantes dado que no todos tienen propiedades
antagonistas potentes en los receptores H1, M1 y 1. Obviamente, los frmacos que combinan
acciones potentes en los tres receptores sern los ms sedantes.

PROPIEDADES FARMACOLGICAS DE ANTIPSICTICOS CONCRETOS: LAS

PINAS, LAS DONAS, DOS PIPS Y UN RIP, Y MS
Lo importante es que NO hay dos antipsicticos atpicos que tengan exactamente los mismos
perfiles de unin farmacolgicos, incluso aunque muchas de sus propiedades se solapen.

Las pinas
Clozapina
Es un antagonista serotoninrgico
5HT2A/dopaminrgico D2 (ASD) que es considerado
como el antipsictico atpico prototpico. Fue el
primer antispictico que se defini como atpico, y
por lo tanto como causante de pocos efectos
secundarios extrapiramidales, no causante de
disquinesia tarda y no elevador de la prolactina. Estas
propiedades estaban relacionadas con la presencia de
antagonismo serotoninrgico 5HT2A aadido al
antagonismo dopaminrgico D2 de los antipsicticos
convencionales (caracterstica prototpica de unin del
conjunto de la clase de antipsicticos atpicos). Sin
embargo, la clozapina tiene una potencia realmente
superior para sus diversos receptores, que la potencia
que tienen incluso para los receptores D2.

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Es efectivo cuando otros antipsicticos fallan (patrn oro). Tiene un lugar particular para el
tratamiento de la agresividad y la violencia en pacientes psicticos. Aunque algunos pacientes
tratados con clozapina pueden ocasionalmente experimentar un despertar (retorno a un
nivel prximo al normal tanto cognitivo como interpersonal as como de su funcionamiento
dirario), esto es desafortunadamente raro. Sin embargo, el hecho de que se pueda observar
ese despertar da esperanza a la posibilidad de que algn da pueda alcanzarse un estado de
bienestar en la esquizofrenia con la mezcla correcta de mecanismos farmacolgicos. Estos
despertares se han observado con el tratamiento con otros antipsicticos atpicos pero casi
nunca con el tratamiento de antipsicticos convencionales.
La clozapina es tambin el nico antipsicotico con el que se ha visto una reduccin en el riesgo
de suicidio en la esquizofrenia. Puede reducir la gravedad de la disquinesia tarda en intervalos
de tratamiento a largo plazo.
Es tambin el nico antipsictico asociado al mayor riesgo de desarrollar una complicacin que
pone la vida en peligro: la agranulocitosis (insuficiencia de granulocitos (glbulos blancos), los
pacientes deben tener un seguimiento de sus recuentos sanguneos durante todo el
tratamiento). La clozapina, especialmente en altas dosis, incrementa el riesgo de convulsiones.
Puede ser muy sedativa (potente antagonismo de los receptores H1, M1 y 1), provocar
excesiva salivacin, y est asociada con un riego incrementado de miocarditis as como un
mayor grado de ganancia de peso (bloqueo de los receptores H1 y 5HT2C); adems,
posiblemente tenga el mayor riesgo cardiometablico de entre todos los antipsicticos,
incluyendo el incremento en el plasma de los triglicridos en ayunas as como de la resistencia
a la insulina por un mecanismo farmacolgico desconocido (receptor X).
De esta forma, la clozapina puede tener la mayor eficacia pero tambin los mayores efectos
secundarios de todos los antipsicticos atpicos. Debido a estos efectos secundarios es poco
utilizado en la prctica clnica.
Olanzapina
Tiene una estructura qumica parecida a la de la
clozapina, es tambin un ASD, es ms potente que
sta.
Es atpica porque generalmente no causa SEP, incluso
a dosis mayores. Carece de las propiedades sedantes
extremas de la clozapina, pero puede sedar a algunos
pacientes, dado que posee propiedades antagonistas
sobre los receptores H1, M1 y 1. No suele aumentar
los niveles de prolactina. Est asociada de forma
consistente a ganancia de peso. Es el antipsictico con
mayor riesgo cardiometablico, dado que aumenta de
forma importante los tiglicridos en ayunas y la
resistencia a la insulina por un mecanismo
desconocido (receptor X).

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Se tiende a usar en dosis superiores (>15mg/da) a las originalmente estudiadas y aprobadas
para su comercializacin, dado que se piensa que dosis ms elevadas podran estar asociadas
no solo con mayor eficacia, sino tambin con mayor efectividad. Mejora el humor en la
esquizofrenia, en el trastorno bipolar y en la depresin, particularmente cuando se combina
con antidepresivos como la fluoxetina.
Para pacientes con ganancia de peso importante o aquellos que desarrollan riesgo
cardiometablico significativo, la olanzapina debe ser considerada como un agente de segunda
lnea. Puede, sin embargo ser considerada una eleccin apropiada cuando los antipsicticos
con una baja propensin a la ganancia de peso o a las alteraciones cardiometablicas fracasan.
Quetiapina
Tiene una estructura qumica similar a la de la clozapina y es
un ASD. Las acciones farmacolgicas se deben a las acciones
combinadas de su metabolito activo, la norquetiapina. La
norqueriapina tiene propiedades farmacolgicas nicas
respecto a la quetiapina, especialmente la inhibicin del
transportador de norepinefrina (NET) (es decir, inhibicin de
la recaptacin de norepinefrina), tambin antagonismo 5HT7,
5HT2C y 2, as como agonismo parcial de 5HT1A. Tiene un
conjunto de propiedades de unin muy complejo a
numerosos receptores de neurotransmisores, muchos de los
cuales tienen potencia de unin superior que al receptor D2
(por ello puede ser ms que un simple antipsictico).
Acta como varios frmacos diferentes, dependiendo de la
dosis y de la formulacin:
1) Formulacin de liberacin inmediata (IR): tiene un
inicio de accin rpido y una breve duracin de accin, la
mayora de los pacientes solo necesitan tomarla una vez al da y normalmente por la
noche (es sedante al poco de tomarla). Esto lo convierte en un hipntico ideal, aunque
no en un antipsictico ideal.
2) Formulacin de liberacin prolongada (XR): Ideal para un antipsictico, con menor
sedacin en el pico de la dosis pero con una duracin de accin de todo el da. No es
ideal para un hipntico, porque el pico se alcanza con mucho ms retraso desde el
momento de la administracin, retrasando el inicio del sueo.
Segn las dosis:
A 300 mg al da (mnima dosis) la quetiapina IR, ocupa
rpidamente ms del 60% de receptores D2, suficiente
para la accin antipsictica, pero despus cae
rpidamente por debajo del 60%. El efecto
antipsictico se desgastara tras unas pocas horas.

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A 300 mg al da, la formulacin XR de quetiapina alcanza su mximo ms lentamente,
aunque tiene un inicio de accin suficientemente rpido del 60% de ocupacin D2 para ser
efectivo y sin la sedacin de la quetiapina IR, du duracin de accin dura varias horas ms
que la quetiapina IR.
A 800 mg a quetiapina IR slo ocupan los receptores D2 durante unas 12
horas por encima del umbral del 60% con el riesgo de aparicin de los
sntomas al final del da.
La quetiapina XR mantiene la ocupacin de D2 totalmente efectiva hasta
la siguiente dosis 24 horas ms tarde.
La dosificacin de la quetiapina correspondera a los tres ositos:

El antipsictico quetiapina es un pap oso de 800mg

(ideal formulacin XR)
El antidepresivo quetiapina es una mam osa de
300mg (ideal formulacin XR)
El hipntico sedante quetiapina es el osito de 50mg
(ideal formulacin IR)
A medida que las dosis son mayores, se ocupan ms y
ms receptores D2 y se compromete el bloqueo de
receptores adicionales.
Independientemente de la dosis o la formulacin, la quetiapina es muy atpico: no causa
ningn SEP a ninguna dosis, ni elevacin de la prolactina. Se tiende a preferir a la quetiapina
como antipsictico atpico para pacientes con parkinson que requieren tratamiento en
psicosis.
La quetiapina puede provocar aumento de peso cuando se administra en dosis
moderadas/altas, ya que bloquea los receptores de histamina 1. Puede aumentar los niveles
de triglicridos en ayunas y la resistencia a la insulina a dosis moderadas/altas y con riesgo
intermedio/alto respecto a otros antipsicticos atpicos, posiblemente a travs del mismo
mecanismo farmacolgico desconocido (receptor X).
Asenapina
Es uno de los antipsicticos atpicos ms nuevos. Tiene una estructura qumica relacionada con
el antidepresivo mirtazapina. Esto apunta a que la asenapina sera un antipsictico con
acciones antidepresivas, pero solo se han demostrado acciones antipsicticas/antimaniacas.

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Es administrada como formulacin sublingual, porque le
frmaco activo tiene una biodisponibilidad muy escasa si
se traga, debido a un extenso metabolismo de primer
paso. Dado que es rpidamente absorbida
sublingualmente con rpidos picos de niveles de
frmaco, las consideraciones tericas y las observaciones
anecdticas sugieren que la asenapina puede ser usada
como antipsicotico oral de accin rpida PRN (a
demanda) para completar el pastillero de algunos
pacientes psicticos y perturbados rpidamente sin tener
que recurrir a una inyeccin. Un efecto secundario de la
administracin sublingual en algunos pacientes es la
hipoestesia oral. Conviene que los pacientes no coman o beban hasta 10 minutos despus de
la administracin sublingual, para evitar que el frmaco sea lavado fuera de las zonas de
absorcin oral y en el estmago. La asenapina puede ser sedante, pero no tiene una alta
propensin a SEP o a aumento de peso/dislipidemia.
La accin antagonista en los receptores 5HT2C libera dopamina y norepinefrina en el crtex
prefrontal, lo que mejorara la depresin.
1) La entrada de serotonina en los
receptores 5HT2C de las interneuronas GABA
normalmente causa liberacin de GABA en
las neuronas de norepinefrina y dopamina, lo
que despus inhibe la liberacin de
norepinefrina y dopamina desde estas
neuronas en el crtex prefrontal. (FIGURA 552A)
2) Cuando estos receptores 5HT2C son
bloqueados, la liberacin de norepinefrina y
de dopamina queda desinhibida en el crtex
prefrontal, lo que tiene un efecto
antidepresivo.(FIGURA 5-52B)
Zotepina
Antipsictico atpico disponible en Japn y Europa, pero no en EEUU.
Tiene una estructura qumica relacionada con la clozapina. Aunque
es clasificado como antipsictico atpico, se han observado ciertos
SEP, como elevacin de la prolactina. Existe un mayor riesgo de
convulsiones, aumento de peso y sedacin. Probablemente aumenta
el riesgo de resistencia a la insulina, dislipidemia y diabetes. No hay
una evidencia clara de que la zotepina sea efectiva para pacientes
que no logran responder a los antipsicticos convencionales.
Generalmente se administra tres veces al da.

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Las donas
Risperidona
Es una dona y tiene una estructura qumica diferente y un
perfil farmacolgico diferente a las pinas.
La risperidona tiene propiedades de antipsictico atpico a
dosis menores, pero resulta ms convencional a altas dosis
en cuanto a que pueden darse SEP si la dosis es demasiado
alta. Ha favorecido ciertos usos en la esquizofrenia y mana
bipolar a dosis moderadas, tambin a dosis bajas/moderadas
en el caso de nios y adolescentes con trastornos psicticos.
Est probada para el tratamiento de la irritabilidad relacionada
con el trastorno autista en nios y adolescentes (5-16 aos),
incluyendo sntomas de agresividad hacia los dems,
autolesin deliberada, rabietas y rpidos cambios de humor,
para el trastorno bipolar (10-17 aos) y para la esquizofrenia
(13-17 aos). Se emplean bajas dosis de risperidona para el tratamiento de agitacin y psicosis
relacionadas con la demencia. A pesar de que los pacientes con psicosis asociada a demencia
tratados con un antipsictico tienen un riesgo incrementado de muerte. Obviamente, el riesgo
frente al beneficio debe de ser cuidadosamente sopesado para cada paciente antes de
prescribir un antipsictico atpico.
Est disponible en una presentacin depot (inyectable de frecuencia quincenal), una
presentacin oral de comprimido bucodispensable y una formulacin lquida.
La risperidona s aumenta los niveles de prolactina, incluso a bajas dosis. Tienen un riesgo
moderado de aumento de peso y dislipidemia (alteracin de las concentraciones
de lpidos y lipoprotenas en la sangre).

Paliperidona
Es el metabolito activo de la risperidona. Es un antipsictico
atpico con antagonismo de 5HT2A y D2. El perfil de unin es
similar al de la risperidona. Sin embargo, la paliperidona no es
metabolizada hepticamente, su eliminacin se basa en la
excrecin urinaria.
La forma oral de la paliperidona se presenta con una formulacin
de liberacin prolongada que la risperidona no tiene, esto
significa que slo necesita ser administrada una vez al da,
mientras que la risperidona podra requerir una administracin
de dos veces al da para evitar la sedacin y ortostasis. Los
efectos secundarios de la risperidona podran estar relacionados
en parte con la rpida absorcin y los picos de dosis superiores

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con una mayor fluctuacin de nivel de frmaco que produce una duracin de accin ms corta,
propiedades que son eliminadas por la formulacin de liberacin controlada de la
paliperidona.
La paliperidona tiende a ser ms torelable, con menos sedacin, menos ortostasis y menos SEP
Puede producir aumento de peso, resistencia a la insulina y diabetes, as como elevaciones de
prolactina en plasma.
El hecho de que la paliperidona sea el metabolito activo de la risperidona, puede llevar
errneamente a algunos clnicos a creer que son esencialmente los mismos frmacos y
deberan dosificarse de manera similar. Pero 1 mg de paliperidona NO es igual a 1 mg de
risperidona. Un error comn es empezar administrando 3mg de paliperidona, asumiendo
incorrectamente que requiere ajuste al alza como la risperidona, cuando en realidad, 6 mg es
mejor dosis de inicio y generalmente es mejor tolerada. Un aumento a 9 mg empezando la
segunda semana de tratamiento, o incluso hasta 12 mg empezando la tercera semana, puede
dar lugar a una eficacia ptima. Por otro lado, dosis menores (ej. 3mg al da) podran ser tiles
si el paciente es muy sensible a los efectos secundarios.
Est disponible una formulacin de palmitato de paliperidona en depot para la administracin
a largo plazo cada cuatro semanas. Ha ganado un lugar preeminente como el antipsictico
atpico en depot actualmente preferido sin necesidad de recurrir a tratamiento oral al principio
de las inyecciones, ms una inyeccin cada dos semanas con risperidona inyectable de accin
prolongada. La formulacin depot de la paliperidona est libre de los problemas potenciales
de la sedacin grave y el seguimiento recomendado para la olanzapina inyectable de accin
prolongada durante cuatro semanas. Los clnicos de EEUU empiezan a utilizar los antipsicticos
en depot ms, cambiando sus tipos de pacientes objetivo, pasando de solo administrar depots
a los ms caticos a usarlos para pacientes poco despus de la aparicin de la psicosis.
Ziprasidona
Es otro antipsictico atpico con un novedoso perfil farmacolgico.
La principal caracterstica diferenciadora es su escasa o ninguna
propensin al aumento de peso. Hay poca asociacin con la
dislipidemia, elevacin de triglicridos en ayunas, o resistencia a la
insulina. Esto podra explicarse si consideramos que la ziprasidona
no tiene la capacidad de unirse a receptores que permiten la
resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia. De hecho, cuando
los pacientes que han desarrollado aumento de peso y dislipidemia
por antipsicticos son cambiados a ziprasidona.
Es inusual tambin por su modo de dosificacin, concretamente
dos veces al da y con comida (al menos de unas 500 caloras). No
causa prolongacin del QTc [(el intervalo QT es la medida del tiempo
entre el comienzo de la onda Q y el final de la onda T en
el electrocardiograma. Si se encuentra anormalmente prolongado puede

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generar arritmias ventriculares. El intervalo QT es dependiente de la frecuencia cardaca (a mayor
frecuencia menor es el intervalo))] dependiente de la dosis y hay pocos frmacos con potencial

para aumentar los niveles plasmticos de zisprasidona.

Hay que tomar precauciones al utilizar cualquier antipsictico atpico o frmaco psicotrpico
en pacientes con problemas cardacos, o que tomen otros frmacos que afecten la funcin
cardaca, o en aquellos con historia de sncope o historia familiar de muerte sbita, y esto es
parte del clculo rutinario de riesgo-beneficio que se debe hacer para cada individuo antes de
prescribir cualquiera de los frmacos antipsicticos atpicos.
La risperidona cuenta con una formulacin intramuscular para uso rpido en circunstancias
urgentes. Podra tener acciones antidepresivas, pero nunca se han demostrado.
Iloperidona
Es uno de los antipiscticos atpicos ms recientes con propiedades
antagonistas 5HT2A-D2. Tiene muy bajo nivel de SEP, bajo nivel de
dislipidemia y un nivel de aumento de peso moderado. Su
propiedad farmacolgica ms destacada es su potente antagonismo
1 (relacionado con el potencial de hipotensin ortosttica y
sedacin, especialmente si se dosifica rpidamente).
Tiene vida media de 18 a 33 horas que admite una dosificacin de
una vez al da, pero generalmente se dosifica dos veces al da y se
ajusta a lo largo de varios das al inicio para evitar la ortostasis y la
sedacin. Una dosificacin lenta puede retrasar la aparicin de los
efectos antipsicticos, por lo que la iloperidona se suele usar como
agente de cambio en situaciones sin carcter urgente.
Que la iloperidona, la quetiapina y la
clozapina tengan una incidencia tan baja
de SEP, podra deberse en parte al hecho
de que los tres agentes tienen una alta
afinidad a los receptores 1 as como a
los receptores 5HT2A. Tericamente, los
SEP reducidos estn relacionados con
una alta afinidad a receptores 5HT2A,
5HT1A y muscarnico colinrgicos. Hay
estudios preclnicos que muestran que la
actuacin de la norepinefrina en los
receptores 1 postsinpticos (FIGURA 558A) puede estimular las mismas
neuronas piramidales en el crtex
prefrontal que la serotonina en su actuacin sobre los receptores
5HT2A postsinpticos. Por tanto, si el bloqueo de receptores
5HT2A reduce SEP por las acciones posteriores de las neuronas, sera posible que el bloque de
receptores 1 en esas mismas neuronas redujera tambin los SEP (FIGURA 5-58B).

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Lo que sugiere efectos antidepresivos potenciales. Sin embargo, no contamos con estudios
clnicos a gran escala de la iloperidona en depresin. Puede presentar prolongacin del QTc
dosis dependiente. Hay una presentacin en depot de cuatro semanas en fase de ensayos
clnicos.
Lurasidona
Es uno de los antipsicticos atpicos ms nuevos con
propiedades antagonistas 5HT2A- D2. Es un antipsictico
efectivo generalmente sin sedacin (especialmente si se
dosifica por la noche) y junto con la zispradona y el
aripiprazol, tienen poco o ningn aumento de peso o
dislipidemia
Para el paciente habitual, existe poca o ninguna sedacin,
por lo que la dosis inicial de 40 mg es una dosis
antipsictica efectiva, aunque para una eficacia mxima a
largo plazo, pueden ser tiles dosis de hasta 160 mg al da
en algunos pacientes. Pueden darse SEP moderados, pero esto se reduce si la lurasidona es
administrada por la noche. La absorcin de la lurasidona es mucho mayor cuando se toma con
500 caloras de comida. No hay prolongacin del QTc. Ensayos clnicos a gran escala muestran
una slida eficacia antidepresiva en depresin
bipolar y mixta.

Los efectos antidepresivos potenciales de

antagonismo 5HT7 seran relevantes para varios
antipsicticos atpicos incluyendo la lurasidona.
Los receptores 5HT7 se sitan en las neuronas
GABA del rafe y en el crtex prefrontal. En
ambas regiones cerebrales, se cree que la
estimulacin serotoninrgica de receptores
5HT7 libera GABA:

En el tallo cerebral: la estimulacin del

receptor 5HT7 sirve como circuito de feedback
negativo y corta la liberacin de serotonina.
En el crtex: la estimulacin de
receptores 5HT7 excita las interneuronas GABA y
esto a su vez inhibe las neuronas piramidales en
el crtex, reduciendo su liberacin posterior de
glutamato.

P g i n a | 30
En el rafe troncoenceflico: el bloqueo de receptores 5HT7
evita su inhibicin por GABA, y produce un aumento de liberacin
de serotonina desde esas neuronas del rafe, independientemente
de dnde se proyecten, causando una accin antidepresiva. Este
refuerzo de la liberacin de serotonina es aumentado en presencia
de la recaptacin de bloqueo de
serotonina en animales, lo que sugiere un
papel para los antagonistas 5HT7 en los
SSRIss (inhibidores selectivos de la
recaptacin de serotonina)/SNRIS
(inhibidores selectivos de la recaptacin de
serotonina-norepinefrina) de refuerzo en
depresin/ansiedad.
En el crtex prefrontal: el bloqueo de receptores 5HT7 causa
menos inhibicin de ciertas poblaciones de neuronas
piramidales en esta zona, y as una mayor liberacin posterior
de glutamato desde ellas. Existe una amplia variedad de
consecuencias funcionales del antagonismo 5HT7, que en
ensayos en animales parece ser procognitivo, antidepresivo y
sincronizador del ritmo circadiano. Se desconoce en
humanos.
Dos pips y un rip
Aripiprazol
Agonista parcial del receptor dopaminrgico D2 (agonista
parcial DPA, D2), caracterstica farmacolgica diferenciadora en
comparacin con los antagonistas de serotonina dopamina
(antagonistas silenciosos en los receptores D2). Es un
antipsictico atpico con SEP reducidos e hiperprolactinemia a
pesar de no tener propiedades antagonistas 5HT2A a mayor
afinidad que su afinidad a los receptores D2. Tiene acciones de
agonista parcial 5HT1A ms potentes que sus acciones de
antagonista 5HT2A, pero menos que su afinidad de unin D2 y
esta propiedad contribuye a sus propiedades clnicas de
antipsictico atpico.
Es efectivo en el tratamiento de la esquizofrenia y la mana y en
diversos grupos de nios y adolescentes, incluyendo
esquizofrenia (13 aos en adelante), mana aguda/mixta (10 aos en adelante) e irritabilidad
relacionada con autismo (entre 6 y 17 aos). No tiene propiedades farmacolgicas asociadas a
la sedacin (antagonista M1 o H1), por tanto no es sedante. Tiene escasa o ninguna
propensin al aumento de peso, a la disipidemia, la elevacin de triglicridos en ayunas, o a la
resitencia a la insulina. De hecho, cuando los pacientes con aumento de peso y dislipidemia
causado por otros antipsicticos cambian a aripiprazol, puede haber prdida de peso y

P g i n a | 31
descenso de los niveles de triglicridos en ayunas. El aripiprazol tiene un menor riesgo
metablico, ya que carece de la capacidad de unirse a receptores que median la resistencia a
la insulina la hipertigliceridemia.
Est aprobado como antidepresivo de refuerzo para SSRIs/SNRIs en trastorno depresivo mayor
resistente al tratamiento y aunque no est especficamente aprobado, se suele usar tambin
en la depresin bipolar.
Entonces, es el aripiprazol el agonista parcial D2 Ricitos de oro perfecto?
Algunos creen que es demasiado caliente, que tiene demasiado de agonista y no
suficiente de antagonista. Puede a veces tener acciones de agonista dopaminrgico:
ser activante en algunos pacientes, causando agitacin en lugar de tranquilizacin. En
algunos casos las dosis superiores a cierto punto dejan de ser efectivas o incluso
resultan ligeramente menos efectivas que dosis algo menores. Podra ser mejorado
con acciones antagonistas superiores.
Hay quien cree que es demasido fro, que es demasiado antagonista porque puede
tener acciones de tipo antagonista: causar acatisia (incapacidad para mantenerse quieto),
que se reduce con la reduccin de la dosis. Podra ser mejorado situndolo mas cerca
de la parte agonista del espectro.
La verdad es que no hay ningn frmaco ricitos de oro que se adapte a todos los
pacientes.
Est disponible una formulacin intramuscular para uso a corto plazo, como comprimido
bucodispensable y una formulacin lquida. Hay un inyectable de cuatro semanas en la
ltima fase de desarrollo clnico y se lo espera con expectacin como otra opcin potencial
de antipsictico atpico en depot.
Brexpiprazol
Est qumicamente relacionado con el aripiprazol, pero
difiere de ste en varios modos:
Es ms antagonista D2
Tiene un antagonismo 5HT2A, agonismo parcial
5HT1A y antagonismo 1 ms potente respecto a su
agonismo parcial D2, lo que reforzara sus propiedades de
antipsictico atpico y reducira los SEP.
Tiene una actividad antipsictico y antimaniaca
como el aripiprazol, pero con un perfil de tolerabilidad ms
favorable.
Hay una incidencia muy baja de SEP y solo rara acatisia.
Tiene acciones antidepresivas como el aripiprazol. Es un
tratamiento potencial para la agitacin y la psicosis en
demencias.

P g i n a | 32
Caripracina
Es un agonista parcial de dopamina D2. Es ms antagonista de
los receptores D2 que el aripiprazol, es menos agonista que el
agonista parcial asociado, bifeprunox (un agente que no
recibi la aprobacin de la FDA). En cuanto a la dosis:
Dosis superiores: para la mana y la esquizofrenia, para
enfatizar sus acciones antagonistas. Bloquea los receptores
5HT7 y 5HT2C.
Dosis bajas: para la depresin, para enfatizar sus
acciones agonistas y potencialmente sus propiedades nicas
de preferencia D3. Afinidad con preferencia nica por D3 sobre
D2 (los receptores D3 estn relacionados con la cognicin,
humor, emociones y recompensa/abuso de sustancias).
Hay pocos problemas de aumento de peso o metablicos asociados. Tiene dos metabolitos
activos de muy larga duracin con depot oral, semanal, quincenal, o incluso mensual. Tiene
una baja incidencia de SEP.

Los otros
Sulprida
Compuesto anterior estructuralmente relacionado con la amisulprida
desarrollado como antipsictico convencional. Aunque causa SEP y
elevacin de prolactina a la dosis antipsictica usual, podra ser activante
y tener eficacia sobre los sntomas negativos de la esquizofrenia y sobre
la depresin a bajas dosis, donde tiene preferencia por D3. Este agente,
aunque agonista parcial D2, probablemente tenga propiedades
farmacolgicas muy cercanas a las de un antagonista silencioso y podra
funcionar solo como agonista parcial a bajas dosis y como antagonista
D2 ms convencional a dosis antipsicticas ms altas.
Amisulprida
Al igual que la sulprida, fue desarrollada antes de que se llegara a
apreciar el concepto de agonismo parcial dopaminrgico. As, no se ha
probado en los mismos sistemas que los agentes ms nuevos, pero hay
algunas pistas de que no es solo un antipsictico atpico, sino que tiene
estas propiedades clnicas debido a que es un agonista parcial muy
cercano al extremo antagonista de espectro D2. No tiene afinidad a los
receptores 5HT2A o 5HT1A que explique su baja propensin a SEP, as
como la mejora sobre los sntomas negativos en la esquizofrenia,
particularmente a bajas dosis, pero es antagonista de los receptores
5HT7.

P g i n a | 33
Dado que la amisulprida puede producir elevacin de prolactina, est ms prxima a un
antagonista silencioso que lo que est el aripripazol dentro del espectro agonista parcial, y solo
puede funcionar como antagonista parcial a dosis bajas y como un antagonista D2 ms
convencional a dosis altas.
Serindol
Antipsictico atpico con propiedades antagonistas 5HT2A-D2. Fue
retirado a partir de estudios sobre su seguridad cardaca y finalmente
reintroducido como un agente de segunda lnea. Es til para pacientes en
los que otros antipsicticos han fracasado y que pueden disponer de una
monitorizacin estrecha de su estado cardaco e interacciones
farmacolgicas.
Perospirona
Antipsictico atpico con propiedades de
antagonista 5HT2A y D2 (disponible en Japn) y agonista parcial
de 5HT1A. Generalmente se administra tres veces al da,
contndose con ms experiencia en el tratamiento de la
esquizofrenia que de la mana.

ANTIPSICTICOS EN LA PRCTICA CLNICA

La prescripcin de los antipsicticos en la prctica clnica puede ser muy diferente de su
estudio en ensayos clnicos. Los pacientes reales son a menudo ms complicados, tienen
diagnsticos que no cumplen criterios diagnsticos para las indicaciones formalmente
estudiadas, y en general tienen mucha ms comorbilidad que los pacientes estudiados en los
ensayos clnicos. Por eso es importante apreciar que diferentes antipsicticos atpicos
pueden tener efectos clnicos distintos sobre cada paciente individual en la prctica clnica, y
estos no siempre son bien estudiados en ensayos aleatorizados controlados. Adems, las dosis
ptimas sugeridas no son a menudo las mismas dosis empleadas en la prctica clnica.
Finalmente, aunque todos los estudios son comparaciones de monoterapias y/o placebo,
muchos pacientes reciben dos antipsicticos o un antipsictico junto a otros frmacos
psicotrpicos en el marco de la prctica clnica.

El arte de cambiar de antipsicticos

El cambio de antipsicticos requiere la habilidad de
cambiar al paciente en s. De otra forma puede
desarrollar agitacin, activacin, insomnio, psicosis
de rebote y efectos de abstinencia si se hace
demasiado rpido o sin delicadeza. Esto es evidente
cuando se intenta detener de manera abrupta un
antipsictico e introducir el otro en plena dosis
(cuando no hay tiempo hay que hacerlo as).

P g i n a | 34
En un escenario de cambio de antipsicticos, es necesaria alguna forma de transicin si se
requiere que la situacin clnica permanezca estable o mejore. Los mejores resultados
consisten en cruzar los ajustes a lo largo de varios das o semanas.
Esto genera una administracin concomitante de dos
antipsicticos durante un tiempo mientras se sube la dosis
de uno y se baja la de otro, y esto es una polifarmacia
aceptable, y de hecho deseable, hasta que la transicin
queda completada.
Esta transicin puede llevar mucho tiempo. Sin embargo,
es importante completar la transicin y no quedarnos en el ajuste cruzado. A veces ocurre que
cuando se inicia el ascenso de dosis de uno de los frmacos a la vez que el descenso de otro, el
paciente empieza a estar mejor, lo que provoca que el cnico pare en el ajuste sin completar la
transicin de una dosis plena del agente nuevo y la interrupcin del antiguo. Esto no se
recomienda, dado que el objetivo es un ensayo completo con el segundo agente. Si el segundo
agente no es satisfactorio, es preferible intentar con un tercero ms que volver al empleo de
dos agentes juntos de forma indefinida en lo que sera una polifarmacia inaceptable.
El cambio entre dos agentes que tengan una farmacologa
similar es ms sencillo, ms rpido y tiene mnimas
complicaciones (de pina a pina, de dona a dona). Sin
embargo, puede haber problemas si el cambio es
demasiado rpido de una pina a una dona. Las
caractersticas de unin de las pinas y las donas son
diferentes (las pinas son ms sedantes).
Por tanto, al cambiar de una pina a una dona, suele ser conveniente detener la pina
lentamente (al menos dos semanas), haciendo la
transicin ms tolerable, sin rebote
anticolinrgico, agitacin ni insomnio. Cuando se
interrumpe la pina especfica clozapina, se debe
detener muy lentamente, durante cuatro semanas
o ms, para minimizar las posibilidades de psicosis
de rebote as como anticolinrgicos de rebote.

Cuando se cambia de una dona a una pina, es

mejor ajustar al alza la pina durante dos semanas o
ms, aunque se puede detener la dona en tan solo
una
semana.
Esto permite al paciente construir su tolerancia a los
efectos sedantes de la mayora de las pinas.

P g i n a | 35

Un caso especial es el del aripiprazol:

Cambio a aripiprazol
Cambio a aripiprazol desde una pina: comenzar con una dosis media, y no baja,
estableciendo la dosis de aripiprazol
rpidamente en 3-7 das mientras se dejan
dos semanas para ajustar la pina. Este
ajuste rpido parte del hecho de que
esencialmente sustituye el primer frmaco
en el receptor D2 inmediatamente y puede
ser til para que el aripiprazol alcance su
dosis teraputica rpidamente. El ajuste a
la baja ms lento de la pina permite la
readaptacin de los receptores colinrgicos e histaminrgicos para minimizar la
abstinencia y una aparicin ms lenta de las posibles acciones sedantes mientras se
establece la dosis plena de aripiprazol.
Cambio a aripiprazol desde una dona:
iniciar una dosis media, y no baja, y aumentar
rpidamente durante 3-7 das, aunque es posible
ajustar la dona en una semana, dado que las donas
tienen menor probabilidad de ser asociadas con
sntomas de abstinencia anticolinrgicas y
antihistamnicas.
Cambio desde aripiprazol
Se detiene el aripiprazol y se cambia
a una pina: retirada inmediata de aripiprazol
que tiene alta potencia de receptores D2 y
una vida media muy prolongada (ms de dos
das), mientras se inicia una dosis media, y no
baja, de la pina, ajustada al alza durante dos
semanas.

Desde el aripiprazol a una dona: retirada

inmediata del aripiprazol e iniciar una dosis
media, y no baja, de la dona, ajustada al alza
durante una semana.
Estas son generalidades muy bsicas, pero
pueden ser tiles como directrices.

P g i n a | 36

Resistencia al tratamiento y violencia

Qu hacer cuando el antipsictico no funciona (psicosis resistente al tratamiento). Suele
caracterizarse por delirios, alucinaciones y trastornos del pensamiento (sntomas la mayora
positivos que no responden a dosis con antipsicticos convencionales atpicos). En estos casos
se sugiere el uso de la clozapina.
Sin embargo, qu pasa si la clozapina no funciona o no podemos prescribirla, o si el paciente
la rechaza? Y Qu ocurre si el problema consiste en sntomas agresivos, hostilidad,
impulsividad e incluso violencia sin respuesta a la dosis estndar de varios antipsicticos
diferentes o incluso a la clozapina? Este es un problema comn en entornos institucionales y
forenses y no hay recomendaciones especficas para estos escenarios clnicos. Los principios de
la psicofarmacologa unidos con la evidencia de casos s aportan algunas soluciones
potenciales para la resistencia al tratamiento con o sin violencia, sin embargom estas
soluciones son controvertidas (estos pacientes por razones ticas y prcticas no pueden ser
estudiados en ensayos aleatorizados controlados). En cualquier caso, la dosificacin alta, el
empleo de dos antipsicticos concomitantes y el refuerzo de un antipsictico con un
estabilizador del humor son prcticas habituales en la prctica clnica como soluciones para la
resistencia al tratamiento y violencia.
Fundamento para tratar la violencia cuando las monoterapias antipsicticas fallan:

1) La violencia vinculada con la conducta

psictica puede estar causada por una ocupacin
inadecuada de los receptores D2 por un fallo de
farmacocintica. La farmacocintica ideal se asume a
dosis estndar para alcanzar un 60% o ms de
ocupacin D2 estriatal, pero si el frmaco no es
adecuadamente absorbido o si es excesivamente
metabolizado, puede provocar un fallo
farmacocintico.

P g i n a | 37
La solucin consiste en elevar la dosis por encima de la dosis estndar para
compensar la baja cantidad de frmaco que llega a los receptores D2. Los niveles de
frmaco en plasma aumentan hasta el rango normal cuando se administran altas dosis.
2) Algunos pacientes presentan fallos farmacodinmicos, es decir, no logran respuestas
clnicas adecuadas a pesar de alcanzar un 60% o ms de ocupacin estriatal del
receptor D2. Ej: puede ser que el paciente tenga una perturbacin afectiva que
requiera refuerzo con un estabilizador del humor.
3) Puede ser que algunos pacientes tengan una
lenta respuesta a la ocupacin estriatal del 60% del
receptor D2. Respondern con una aparicin tarda de la
eficacia. La solucin para estos pacientes es emplear el
tiempo como frmaco y tratar durante muchas
semanas con la esperanza de llegar a un buen resultado.
4) Otra estrategia potencial ante los fallos
farmacodinmicos del tratamiento antipsictico consiste en aceptar que algunos
pacientes requieren mucho ms del 60% de ocupacin de D2 para una respuesta
adecuada al tratamiento. Estos pacientes podran tener sntomas psicticos y/o
impulsivos asociados con agresividad y violencia que requieran una gestin urgente
para evitar daos a terceros. Las formas de buscar una ocupacin del receptor D2
superior al 60%:
Alta dosis de un antipsictico: los pacientes as
pueden responder a dosis muy altas asociadas a altos niveles de
frmaco en plasma. Sin embargo, esto nunca ha sido probado en
ensayos controlados aleatorizados (estn demasiado perturbados
para cooperar en estudios de investigacin).
Parece que alguno pacientes (aquellos con violencia psictica o
impulsiva) s responden a la monoterapia en altas dosis y el
balance entre efectos secundario y acciones teraputicas puede
decantarse a favor del tratamiento
mantenido con altas dosis.
Dosis estndar de dos
antipsicticos al mismo tiempo, a veces
denominado polifarmacia antipsictica puede ser
una estrategia ms efectiva el administrar una
dosis estndar de dos antipsicticos.
Todas estas soluciones cuentan con casos que respaldan la mejora
de psicosis, agresividad y violencia en pacientes con esquizofrenia,
pero en otros pacientes pueden tener efectos secundarios
intolerables (sedacin, SEP y aumento de peso).

P g i n a | 38
De un modo general, las dosis muy altas en monoterapia o polifarmacia antipsictica deberan
ser empleadas con economa y en casos seleccionados de resistencia al tratamiento, violencia
y agresividad, y solo cuando falla todo lo dems.
Aquellos pacientes con agresividad instrumental relacionada con sociopata y trastorno de
personalidad antisocial no deberan ser gestionados con monoterapia en altas dosis o con
polifarmacia antipsictica, ya que la cantidad de antagonismo D2 es irrelevante a la hora de
ayudar a estos pacientes, que en cambio necesitaran tratamientos conductuales, aislamiento
o incluso encarcelamiento.

Psicoterapia y esquizofrenia
Las psicoterapias pueden ser combinadas con antipsicticos para impulsar la efectividad de
estos agentes. Se suma la psicoterapia cognitivo-conductual a los antipsicticos para reforzar
la capacidad del paciente para desarrollar un pensamiento normal empleando ejercicios
mentales y autoobservacin. Los pacientes que son estabilizados con antipsicticos a menudo
son capaces de recibir instrucciones en ese punto de su enfermedad para analizar crticamente
sus alucinaciones y examinar cualquier creencia subyacente en sus alucinaciones y delirios.
El apoyo familiar y externo es fundamental para animar a los pacientes a cumplir con el
tratamiento y reconocer los primeros signos de recada o efectos secundarios. Tambin ayuda
a los familiares a comprender la enfermedad.
Los programas comunitarios del tratamiento son muy beneficiosos, ayudando a los pacientes
con intencin de rehabilitacin, encontrndoles trabajo adems de ayudarlo a mantenerlo y
reforzando su autoestima.
Las terapias de motivacin han demostrado ser efectivas en la esquizofrenia.
La terapia de rehabilitacin cognitiva es una nueva psicoterapia que est ganando
rpidamente popularidad para el tratamiento de la esquizofrenia.

Jennifer Paredes
2014/2015

P gina |1

TEMA 6: TRASTORNOS DEL HUMOR

EL ESPECTRO BIPOLAR
BIPOLAR (O,25)
Tipo de trastorno del humor considerado como no del todo bipolar. Es un tipo inestable de
depresin unipolar que a veces responde rpidamente pero de forma no mantenida a los
antidepresivos. A estas respuestas se las suele denominar poop-out o agotamiento.
Estos tienen un humor inestable pero no un trastorno bipolar reglado. Pueden recibir
tratamiento con estabilizadores del humor aadidos a tratamientos antidepresivos
consistentes.
BIPOLAR (O,5) Y TRASTORNO ESQUIZOAFECTIVO
Tipo de trastorno del humor que recibe distintos nombres: bipolar , esquizobipolar o
trastorno esquizoafectivo. Durante ms de un siglo se ha debatido si los trastornos psicticos
son dicotmicos de los trastornos del humor o si son parte de un espectro de enfermedad
continuo desde psicosis hasta humor.
El modelo dicotmico propone: esquizofrenia-trastorno bipolar-trastorno esquizoafectivo.
Los que defienden este modelo sealan que los tratamientos para la esquizofrenia difieren de
los empleados para el trastorno bipolar (el litio raramente resulta til en la esquizofrenia y los
anticonvulsivos estabilizadores del humor tienen una eficacia limitada para los sntomas
psicticos en esquizofrenia). Los tratamientos para los trastornos esquizoafectivos pueden
incluir tanto tratamientos para la esquizofrenia como tratamientos para el trastorno bipolar.
El modelo de enfermedad continua propone que los trastornos psicticos y del humor son
manifestaciones de un complejo conjunto de trastornos que se expresa a travs de un
espectro, con la esquizofrenia en un extremo y en el otro extremo trastornos del
humor/bipolares, con trastorno esquizoafectivo en medio.
Los que defienden este modelo sealan que los tratamientos para la esquizofrenia se solapan
en gran medida con los del trastorno bipolar, dado que los antipsicticos de segunda
generacin son efectivos en los sntomas positivos de la esquizofrenia y en la mana psictica y
la depresin psictica, y tambin lo son en la mana no psictica y en la depresin violar y
depresin unipolar. Estos mismos antipsicticos atpicos de segunda generacin son efectivos
para el espectro de sntomas en trastornos esquizoafectivos.
A partir de la perspectiva de la enfermedad continua, la falta de administracin de
medicamentos estabilizadores del humor podra dar lugar a un alivio sintomtico subptimo
en pacientes con psicosis, incluso en aquellos cuyos sntomas psicticos prominentes o que
saltan a la vista enmascaran sntomas del humor subyacentes y quiz sutiles que a los clnicos
les cuesta ver.

P gina |2
En el modelo de la enfermedad continua, la esquizofrenia puede ser vista como el extremo de
un espectro de gravedad de trastornos del humor y no una enfermedad que no est
relacionada con un trastorno del humor.
EL DEBATE SIGUE ABIERTO
BIPOLAR I (1,5)
Pacientes con hipomana prolongada o recurrente sin depresin. Podran beneficiarse del uso
de estabilizadores del humor que ha sido estudiados mayormente en el trastorno bipolar I.
Esos pacientes a menudo terminarn desarrollando un episodio depresivo mayor y su
diagnstico entonces cambiar a trastorno bipolar II, pero entre tanto pueden ser tratados
para hipomana.
BIPOLAR II (2,5)
Pacientes ciclotmicos que desarrollan episodios depresivos mayores. Muchos ciclotmicos son
considerados slo como malhumorados y no consultan a profesionales hasta experimentar
un episodio depresivo pleno. Por lo que es importante reconocerlos, porque el tratamiento de
sus episodios depresivos mayores con antidepresivos en monoterapia puede provocar un
aumento de las oscilaciones anmicas e incluso inducir un episodio manaco pleno.
BIPOLAR III (3.0)
Pacientes que desarrollan un episodio manaco o hipomanaco con un antidepresivo. Estos
pacientes no son buenos candidatos para monoterapia antidepresiva.
BIPOLAR III (3,5)
Variante del trastorno bipolar III. Tipo de trastorno bipolar asociado al abuso de sustancias.
Aunque algunos de estos pacientes pueden utilizar sustancias de abuso para tratar episodios
depresivos, otros han experimentado previamente mana espontnea o inducida por drogas y
toman sustancias de abuso para inducir mana.
BIPOLAR IV (4.0)
Asociacin de episodios depresivos con un temperamento hipertmico preexistente. Son a
menudo personas alegres, optimistas, pero que de pronto pueden sufrir una depresin
severa. En estos casos, puede ser til vigilar la necesidad de otro tratamiento a parte de la
monoterapia antidepresiva, si el paciente no responde a dicha terapia o desarrolla ciclacin
rpida, hipomana, o estados mixtos en respuesta a los antidepresivos. Aunque no tengan un
trastorno bipolar formal, dichos pacientes pueden responder mejor a los estabilizadores del
humor.
BIPOLAR V (5.0)
Depresin con hipomana mixta. Se sigue investigando si estos pacientes pueden ser tratados
con monoterapia antidepresiva sin precipitar mana, o si bien requieren agentes con efectos
secundarios potencialmente mayores como estabilizadores del humor, litio y/o antipsicticos
atpicos.

P gina |3
El hecho de que un paciente est deprimido no significa que deba iniciar tratamiento
antidepresivo. Los pacientes con estados mixtos de depresin y mana seran vulnerables a la
induccin de activacin, agitacin, ciclacin rpida, disformia, hipomana, mana o conducta
suicida al ser tratados con antidepresivos, y ms concretamente sin el uso simultneo de un
estabilizador del humor o un antipsictico atpico.
BIPOLAR VI (6.0)
Bipolaridad en el contexto de una demencia. Puede ser errneamente atribuida a los sntomas
conductuales de la demencia en lugar de ser reconocida como un humor comrbido y tratado
con estabilizadores del humor e incluso con antipsicticos atpicos.
Lo ms importante es que NO todos los pacientes con depresin tienen un trastorno depresivo
mayor que requiere tratamiento con monoterapia antidepresiva.

NEUROTRANSMISORES Y CIRCUITOS EN TRASTORNOS DEL HUMOR

Tres neurotransmisores principales implicados tanto en la fisopatologa como en el
tratamiento de los trastornos del humor:
-

Norepinefrina (noradrenalina, NE)

Dopamina (DA)
Serotonina (5HT)

Estas tres monoaminas comprenden el sistema de neurotransmisin monoaminrgico. A

menudo funcionan conjuntamente. Muchos de los sntomas de los trastornos afectivos
implican la disfuncin de varias combinaciones de estos tres sistemas. Todos los tratamientos
para los trastornos del humor actan sobre uno o ms de estos tres sistemas.

NEURONAS NORADRENRGICAS
La neurona noradrenrgica utiliza la NE como
neurotrasmisor.
1. La NE es sintetizada o producida a partir
del precursor aminocido tirosina (TYR), que es
transportado desde la sangre al sistema nervioso
mediante una bomba de transporte activo.
2. Una vez dentro de la neurona: TOH, la
enzima limitadora de la velocidad de la reaccin
(la ms importante en la regulacin de la sntesis
de NE), convierte TYR en DOPA.
3. La DDC convierte la DOPA en DA (en las
neuronas NE la DA es un precursor de la NE).
4. DBH convierte la DA en NE.
5. La NE es entonces almacenada en
paquetes sinpticos (vesculas) hasta que es
liberada por un impulso nervioso.

P gina |4
Dos enzimas metabolizadoras principales actan sobre
la NE para transformarla en metabolitos inactivos.
MAO A o B: se localiza en las mitocondrias de
las neuronas presinpticas y en otras zonas
COMT: se localiza fuera del terminal nervisoso
presinptico
La accin de la NE puede finalizar porque las enzimas
las destruyan o por medio de una bomba de
transporte de NE (NET), que permite que esta NE
desactivada pueda volver a ser almacenada para ser
utilizada de nuevo en un posterior impulso nervioso.
Esta bomba de recaptacin de la NE (NET) se
localiza en el terminal nerviosos presinptico
noradrenrgico como parte de la maquinaria
presinptica de la neurona, donde acta como
una aspiradora que se lleva la NE fuera de la
sinapsis, lejos de los receptores sinpticos, e
interrumpe sus acciones sinpticas. Una vez
dentro, la Ne puede o bien ser almacenada de
nuevo para una reutilizacin posterior, o bien ser
destruida mediante enzimas metabolizadoras de
NE (MAO A o B) (Figura 6-26).
La neurona noradrenrgica es regulada por
mltiples receptores de NE. Se clasifican como 1
o 2A, 2B o 2C, o como 1,2 o 3. Todos
pueden ser postsinpticos, pero nicamente los
receptores 2 pueden actuar como autorreceptores presinpticos.
Los receptores presinpticos 2 regulan la liberacin de NE. Son llamados
autorreceptores. Se localizan tanto en el
terminal axnico, como en el cuerpo celular
(soma) y cerca de las dentritas. Estos ltimos se
denominan receptores 2
somatodentrticos. Tanto los receptores 2
terminales como los somatodentrticos son
autorreceptores.
Cuando los receptores 2 presinpticos
reconocen la NE, interrumpen su liberacin.
As, actan como un freno de la neurona
noradrenrgica, causando la seal reguladora
de retroalimentacin negativa. La estimulacin de este receptor
(pisar el freno) interrumpe la activacin neuronal. Esto ocurre

P gina |5
para impedir una sobreestimulacin de la neurona noradrenrgica, ya que puede detener ella
misma una vez que la tasa de activacin es demasiado alta y el autorreceptor es estimulado.
Los frmacos imitan el funcionamiento natural de la neurona noradrenrgica estimulando el
receptor 2 presinptico y los frmacos antagonistas tienen el efecto de cortar el cable del
freno y aumentar la liberacin de NE.

INTERACCIONES MONOAMINRGICAS: REGULACIN NE DE LA LIBERACIN DE 5HT

La NE regula las neuronas noradrenrgicas por medio de los receptores 2, la DA tambin
regula las neuronas 5HT mediante los receptores D2, la 5HT regula las neuronas
serotoninrgicas mediante los receptores 5HT1A Obviamente, cada una de las tres
monoaminas es capaz de regular su propia liberacin.
Hay otras muchas formas de interactuacin de estas tres para regularse entre s. Ej: la 5HT
regula la liberacin de DA va receptores 5HT1A
La NE regula las neuronas 5HT de forma recproca va receptores 1 y 2:
Receptores 1
Receptores 2

Acelerador de la liberacin de 5HT

Freno de la liberacin de 5HT
1. Las neuronas NE del locus coeruleus viajan
a una corta distancia hasta el rafe mesenceflico.
All liberan NE sobre receptores 1 postsinpticos
en los cuerpos celulares neuronales de 5HT. Esto
estimula las neuronas 5HT y acta como acelerador
para la liberacin de 5HT.

2. Las neuronas de NE tambin inervan

los terminales axnicos de las neuronas 5HT. La
NE es liberada directamente sobre los
receptores 2 postsinpticos que inhiben las
neuronas 5HT, actuando como freno de 5HT, e
inhibiendo as la liberacin de 5HT.
Qu accin de la NE predomine depender de
qu extremo de la neurona 5HT reciba ms
entrada noradrenrgica en un momento dado.
Hay muchas reas cerebrales donde las proyecciones 5HT, NE y DA se solapan.
Las principales funciones de cada neurotransmisor son:
La neurotansmisin dopaminrgica: movimiento, placer y recompensa, cognicin,
psicosis y otras funciones. Posiblemente interviene en la activacin y en el sueo.

P gina |6
La neurotransmisin noradrenrgica: regula el humor, la activacin, la cognicin y
otras funciones.
La neurotransmisin serotoninrgica: regula el humor, la ansiedad, el sueo y otras
funciones. Podra regular el dolor.

LA HIPTESIS MONOAMINRGICA DE LA DEPRESIN

La depresin se debe a una deficiencia de neurotransmisores monoaminrgicos
La teora monoaminrgica sugiere que el sistema de neurotransmisin trimonoaminrgico en
su conjunto puede ser disfunciones en varios circuitos cerebrales, con diferentes
neurotransmisores implicados dependiendo del perfil sintomtico del paciente.
La conceptualizacin original era bastante simplista.
Se basaba en observaciones acerca de que ciertos
frmacos que disminuan estos neurotransmisores
podan inducir depresin, y todos los antidepresivos
eficaces actuaban estimulando uno o ms de los
neurotransmisores monoaminrgicos. As, la idea era
que en
ocasiones
disminua la
cantidad normal de neurotransmisores
monoaminrgicos quiz por un proceso patolgico
desconocido, estrs o drogas dando lugar a los
sntomas de depresin.
Hoy en da no se dispone todava de evidencias
directas que apoyen la hiptesis monoaminrgica.

LA HIPTESIS DEL RECEPTOR MONOAMINRGICO Y EXPRESIN GNICA

La etiologa de la depresin se ha trasladado desde los neurotransmisores hacia sus
receptores. Una anomala en los receptores monoaminrgicos lleva a la depresin.
El agotamiento de neurotransmisores
causa una regulacin compensatoria al
alza de los receptores postsinpticos
de dichos neurotransmisores. Los
estudios post mortem muestran un
incremento en el numero de
receptores de serotonina 2 en el
crtex frontal de pacientes que se han
suicidado. Algunos estudios han
identificado anomalas en los
receptores serotoninrgicos de
pacientes deprimidos.

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No existen evidencias claras y convincentes de que las anomalas en los receptores
monoaminrgicos justifiquen la depresin. Aunque la hiptesis monoaminrgica resulta
obviamente muy simplista para explicar la depresin, ha permitido focalizar la atencin en los
tres sistemas de neurotransmisin monoaminrgica: NE, DA y 5HT.
No obstante, ahora la investigacin
vuelve sobre la posibilidad de que en la
depresin puede haber una deficiencia
de la seal de transduccin aguas abajo
del neurotransmisor monoaminrgico y
su neurona postsinptica que ocurre en
presencia de cantidades normales de
neurotransmisor y receptor. As, el
problema molecular en la depresin
podra residid en los eventos moleculares
distales al receptor, en el sistema de
cascada de trasduccin de la seal y en la
expresin gnica correspondiente. Existen diferentes problemas moleculares que podran
contribuir a la mana y el trastorno bipolar.

ESTRS Y DEPRESIN
ESTRS, BDNF Y ATROFRIA CEREBRAL EN DEPRESIN
Un mecanismo propuesto como el lugar de un posible fallo en la transduccin de la seal
desde los recpetores monoaminrgicos es el gen objetivo del factor neurotrfico derivado del
cerebro (BDNF).
El BDNF sustenta la variabilidad de las
neuronas cerebrales, pero bajo estrs el gen
del BDNF puede quedar reprimido. El estrs
puede reducir los niveles de 5HT y puede
aumentar de manera aguda, y despus
agotar, tanto la NE como la DA. Estos
cambios junto con cantidades deficientes de
BDNF pueden dar lugar a la atrofia y posible
apostosis de neuronas vulnerables en el
hipocampo y otras reas cerebrales como el
crtex prefrontal.
Afortunadamente, parte de esta prdida
neuronal es reversible. La restauracin de
las cascadas de trasduccin de seal
relacionadas con monoaminas a cargo de
antidepresivos puede aumentar el BDNF y otros factores trficos y potencialmente, restaurar
las sinapsis perdidas.

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Las neuronas de rea hipocampal y de la amgdala normalmente suprimen el eje hipotalmicopituitario-adrenal (HPA), de modo que si el estrs provoca una atrofia de las neuronas
hipocampales y de la amgdala, con prdida de su input inhibitorio al hipotlamo, esto podra
dar lugar a sobreactividad del eje HPA.

Las anormalidades del eje HPA incluyen:

Niveles elevados de glucocorticoides: podran ser txicos para las neuronas y
contribuir a su atrofia bajo estrs crnico.
Insensibilidad a la inhibicin del feedback.
Se estn ensayando nuevos tratamientos antidepresivos que actan sobre los receptores del
factor CRF-1, los receptores de vasopresina 1B, y los receptores glucorticoides, en un intento
por detener e incluso revertir estas anormalidades del HPA en depresin y otros trastornos
psiquitricos relacionados con el estrs.

ESTRS Y ENTORNO: CUNTO ESTRS ES DEMASIADO ESTRS?

El cuerpo est construido para gestionar el estrs, y de
hecho una cierta cantidad
de carga de estrs en
huesos, msculos y cerebro
es necesaria para el
crecimiento y
funcionamiento ptimo y
puede incluso estar
relacionado con el
desarrollo de resistencia a
futuros factores de estrs.
Sin embargo, determinados
tipos de estrs como el
abuso infantil pueden
sensibilizar los circuitos
cerebrales y hacerlos vulnerables a futuros factores de estrs.

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Para pacientes con esos circuitos cerebrales vulnerables que
despus son expuestos a mltiples factores vitales de estrs
como adultos, el resultado puede ser el desarrollo de
depresin. As, la misma cantidad de estrs que sera
manejada sin desarrollar depresin en alguien que no ha
sufrido abuso infantil, hipotticamente, podra causar
depresin en alguien con una historia anterior de abuso
infantil.
En teora, los cambios epigenticos causados por estrs
ambiental crean alteraciones moleculares relativamente
permanentes en los circuitos cerebrales en el momento del
abuso del nio que no causan depresin per se, pero hacen los
circuitos cerebrales vulnerables a una cada en depresin ante
la exposicin a futuros factores de estrs como adulto.

ESTRS Y VULNERABILIDAD GENTICA: NACIDO CON MIEDO?

Las modernas teoras de los trastornos del humor no proponen que un nico gen pueda
provocar depresin o mana. Los trastornos del humor son causados por una conspiracin
entre muchos genes con vulnerabilidad y muchos factores de estrs ambientales dando lugar a
la descomposicin del procesamiento de informacin en circuitos cerebrales especficos y as
los diversos sntomas de un episodio depresivo mayor o manaco.
Uno de los genes de vulnerabilidad para la
depresin es el gen que codifica al transportador
de serotonina o SERT (bomba de recaptacin de
serotonina), que es el lugar de accin de los
antidepresivos SSRI y SNRI. El tipo de
transportador de serotonina (SERT) con el que
nacemos determina en parte si nuestra amgdala
tiene ms probabilidad de sobrerreaccionar ante
caras que den miedo, si es ms probable que
desarrollemos depresin cuando nos exponemos a
mltiples factores de estrs vitales y que
probabilidad tendr nuestra depresin de
responder a un SSRI/SNRI o incluso si podemos
tolerar un SSRI/SNRI.
Las personas con genotipo s del SERT tienen
mayor probabilidad de desarrollar un trastorno
afectivo cuando se exponen a mltiples factores
de estrs y podran tener atrofia hipocampal ms
sntomas cognitivos y menos capacidad de
respuesta o tolerancia al tratamiento SSRI/SNRI. La exposicin a mltiples factores vitales de
estrs puede causar una sobreactividad y procesamiento ineficiente de informacin de cargas

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afectivas en la amgdala hasta convertirse en un episodio depresivo mayor abierto., una
interaccin de sus genes con el entorno (natura ms nurtura).
En resumen, el gen especfico que tenemos para el transportado de serotonina puede alterar
la eficiencia del procesamiento de informacin afectiva por parte de la amgdala y, el riego de
desarrollar depresin mayor si experimentamos mltiples factores de estrs como adulto.
Por otro lado, el genotipo l del SERT es un genotipo ms resistente, con menos reactividad
de la amgdala a caras que dan miedo.
El hecho de tener el genotipo l o s del SERT tiene un peso escaso sobre el desarrollo de
depresin mayor. No se puede predecir quin tendr depresin mayor o quin no. Sin
embargo, este ejemplo prueba la importancia de los genes y de las neuronas serotoninrgicas
en la regulacin de la amgdala y en la determinacin de las probabilidades de desarrollar
depresin mayor bajo estrs. As, quiz podamos nacer sin miedo, pero vulnerables o
resistentes a desarrollar depresin mayor en respuesta a futuros factores de estrs como
adultos.

SNTOMAS Y CIRCUITOS EN LA DEPRESIN

Muchos de los sntomas relacionados con el
humor pueden ser categorizados como un
afecto muy poco positivo, o como un afecto
excesivamente negativo. Esta idea se asocia al
hecho de que existen conexiones anatmicas
difusas del sistema de neurotransmisin
trimonoaminrgico en todo el cerebro:
Disfuncin dopaminrgica difusa en el
sistema: produce reduccin del afecto positivo
(humor deprimido, prdida de felicidad,
alegra, inters, placer, concentracin, energa,
entusiasmo y autoconfianza).
Disfuncin serotoninrgica difusa:
produce el aumento del afecto negativo
(humor deprimido, repulsin, temor, ansiedad, hostilidad, irritabilidad y aislamiento).
Disfuncin noradrenrgica: implica ambos.
El refuerzo de la funcin serotoninrgica, y posiblemente tambin de la funcin
noradrenrgica, puede mejorar el procesamiento de la informacin en los circuitos que
tericamente regulan este grupo de sntomas. Los pacientes con sntomas de triple accin de
ambos grupos pueden requerir tratamientos de triple accin que potencien los tres
neurotransmisores monoaminrgicos.

SNTOMAS Y CIRCUITOS EN LA MANA

Generalmente, el funcionamiento ineficiente de los circuitos en la mana pueden ser
esencialmente lo opuesto a la disfuncin planteada para la depresin, aunque la descripcin

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ms apropiada puede ser desafinado ms que simplemente excesivo o deficiente, porque
algunos pacientes pueden tener simultneamente sntomas depresivos y maniacos. Sin
embargo, los tratamientos de la mana normalmente reducen estabilizan la regulacin
trimonoaminrgica de los circuitos asociados con los sntomas de la misma.

Jennifer Paredes
2014/2015

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TEMA 7: ANTIDEPRESIVOS
PRINCIPIOS GENERALES DE LA ACCIN DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Los pacientes que sufren un
episodio depresivo mayor y
reciben tratamiento con
antidepresivos a menudo
experimentan una mejora en sus
sntomas, y cuando esta mejora
llega a reducir los sntomas en un
50% o ms recibe el nombre de
respuesta.
Este sola ser el objetivo del tratamiento con
antidepresivos, sin embargo, se ha modificado.
Ahora el objetivo del tratamiento es la completa
remisin de los sntomas y el mantenimiento
de esta remisin completa, de forma que la
depresin mayor del paciente no reincida poco
despus de la remisin y el paciente no sufra un
episodio de recada en el futuro.

Este objetivo puede ser difcil de alcanzar. De

hecho no se alcanza usualmente con el primer
tratamiento antidepresivo.

FUNCIONAN LOS ANTIDEPRESIVOS MEJOR EN LOS ENSAYOS CLNICOS?

Cada vez hay mayores dificultades para demostrar en ensayos clnicos que los antidepresivos
funcionan mejor que el placebo. Las tasas de respuesta al placebo son en ocasiones tan altas
como las tasas de respuesta al antidepresivo en el marco de los ensayos clnicos. Esto supone
un debate:
Algunos proponen que se debe a problemas a la hora de las valoraciones clnicas en los
ensayos clnicos donde, a diferencia de la prctica clnica, los pacientes son
examinados semanalmente (incluso durante horas), independientemente de si reciben
un antidepresivo o no.
Otros sealan que los sujetos en los ensayos podran ser en realidad voluntarios
sintomticos que estaran menos enfermos y seran menos complicados que los
pacientes reales.

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Los crticos de la psiquiatra y de la psicofarmacologa proclaman que los antidepresivos no
funcionan y que sus efectos secundarios y costes no justifican su empleo en absoluto. Este
fenmeno ha causado el abandono por parte de la industria farmacutica del desarrollo de
nuevos antidepresivos. Incluso muchos pacientes pierden la confianza en la eficacia de los
antidepresivos, abandonndolos antes de acabar el tratamiento.
Pero hay una cosa segura con los antidepresivos y es que, si no se toman, no funcionan. Por
tanto, la eficacia de un antidepresivo en la prctica clnica es reducida por esta falta de
persistencia en el tratamiento durante un tiempo suficiente como para dar al frmaco la
posibilidad de funcionar.
No obstante, el debate ha tenido algunas consecuencias tiles como la reintegracin de las
psicoterapias con los antidepresivos, en bsqueda de nuevas tcnicas de neuroestimulacin no
farmacolgicas, o el estudio de la combinacin de los antidepresivos disponibles para obtener
mejores resultados.
QU TAL FUNCIONAN LOS ANTIDEPRESIVOS EN EL MUNDO REAL?
Se prueban en el marco de la prctica
clnica y se incluyen pacientes
normalmente excluidos de los
ensayos clnicos comerciales. Por
ejemplo: el ensayo de antidepresivos
STAR*D (alternativas de tratamiento
secuenciado para aliviar la
depresin). Estos ensayos han
aportado resultados discretos. Solo
un tercio de los pacientes remiten
con su primer tratamiento antidepresivo. Incluso tras un ao de tratamiento con una
secuencia de cuatro antidepresivos diferentes administrados cada uno durante 12 semanas,
solo cerca de dos tercios de los pacientes deprimidos alcanzan la remisin.
Cules son los sntomas que persisten despus
del tratamiento antidepresivo ocasionando que
no se alcance la remisin? Insomnio, fatiga,
quejas de dolor fsico, problemas de
concentracin y falta de inters o motivacin.
Los antidepresivos parecen funcionar bastante
bien mejorando el humor depresivo, la ideacin
suicida y el retraso psicomotor.
Por qu deberamos preocuparnos de qu
paciente ha alcanzado la remisin y cul tiene
unos pocos sntomas persistentes? Hay buenas y
malas noticias sobre el tratamiento con antidepresivos a largo plazo.

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Las buenas son que si el antidepresivo logra
que el paciente alcance la remisin, este
tiene una baja tasa de recada. Las malas
son que todava hay recadas muy
frecuentes en los que han remitido y estas
tasas de recadas con peores cuento ms
tratamientos se necesitan para alcanzar la
remisin.
El tratamiento agresivo puede prevenir la
progresin de la enfermedad. La idea es que
la cronicidad de la depresin mayor, el
desarrollo de resistencia al tratamiento y la
historia de recada podran reducirse con un
tratamiento agresivo de los episodios
depresivos mayores que lleve a la remisin
de todos los sntomas, modificando, por
tanto, el curso de la enfermedad.
Esto puede plantear una dificultad en el
tratamiento de los pacientes ms jvenes,
donde actualmente se debate la eficacia y
seguridad de los antidepresivos.

ANTIDEPRESIVOS A LO LARGO DEL CICLO VITAL

Menos de 25 aos: podran obtener
beneficio de eficacia antidepresiva, pero con un
riesgo de suicidio estadsticamente ligeramente
superior (pero sin consumar suicidio)
Adultos entre 25-64 aos: parecen tener
la mejor oportunidad de responder bien al
tratamiento as como de mostrar una buena
tolerancia.
Por encima de los 65 aos: puede no
haber una respuesta tan rpida y fuerte,
especialmente si el primer episodio depresivo
aparece a esta edad y con sntomas de falta de
inters y disfuncin cognitiva ms que humor depresivo, aunque no haya una mayor
tendencia suicida.
La edad es, por tanto, una importante consideracin para determinar si hay que tratar a un
paciente con antidepresivos, cundo y cmo tratarlo, a lo largo de su ciclo vital, y tambin para
determinar el riesgo potencial frente al beneficio.

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CLASES DE ANTIDEPRESIVOS
EL BLOQUEO DE LOS TRANSPORTADORES DE MONOAMINA
La accin antidepresiva clsica consiste en el bloqueo de uno o ms de los transportadores de
5HT, NE y/o DA. Esta accin es consistente con la hiptesis de la monoamina en la depresin,
la cual afirma que las monoaminas estn de alguna forma agotadas y cuando son
estimuladas con antidepresivos efectivos, remite la depresin. Sin embargo, un problema es
que la accin de los
antidepresivos sobre los
transportadores de
monoaminas puede elevar
bastante rpido las
concentraciones de estas en
algunas reas del cerebro,
antes de que los efectos
clnicos antidepresivos
aparezcan, semanas despus,
en el paciente.
Cmo pueden estar relacionados cambios inmediatos en los neurotransmisores con acciones
clnicas observadas mucho ms tarde? Los cambios agudos en los neurotransmisores producen
de forma diferida cambios adaptativos en la sensibilidad de los receptores, consistente con el
inicio de las acciones clnicas antidepresivas. Especficamente, la elevacin aguda de los niveles
sinpticos de neurotransmisor pude llevar a una regulacin a la baja y desensibilizacn de los
receptores postsinpticos a lo largo del tiempo.

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Esto es consistente con la hiptesis de que la
depresin se produce en primer lugar por una
regulacin al alza de los receptores. As, los
antidepresivos revierten esta regulacin al alza de
los receptores con el tiempo. Adems, el curso
temporal en que se produce la adaptacin del
receptor encaja con el inicio de los efectos
teraputicos y la tolerancia a muchos efectos
secundarios.
Los cambios adaptativos en el nmero o
sensibilidad de los receptores son probablemente
resultado de alteraciones en la expresin gnica.
Esto puede disminuir la sntesis de receptores de
neurotransmisores e incrementar la sntesis de
diversos factores neurotrficos como el factor
neurotrfico derivado del cerebro (BDNF).

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA (SSRIs)

En raras ocasiones una clase de frmacos ha logrado transformar un campo tan drsticamente
como lo han hecho los SSRIss en el campo de la farmacologa (hasta seis prescripciones por
segundo en EEUU, en cualquier momento durante todo el ao).
Las indicaciones clnicas de los SSRIs van ms all del trastorno depresivo mayor y llegan hasta
el trastorno premenstrual disfrico, muchos trastornos de ansiedad, etc.
Hay seis agentes que comparten la propiedad de inhibir la recaptacin de 5HT, todos ellos
forman parte de la clase SSRIs. Sin embargo, cada uno de estos seis frmacos tiene
propiedades farmacolgicas nicas que los distinguen de los dems.
QU TIENEN EN COMN LOS SEIS
SSRI?
Todos comparten: inhibicin
selectiva y potente de la
recaptacin de 5HT (inhibicin del
transportador de 5HT o SERT).
Podran ser ms importantes en la
zona somatodentrtica final de la
neurona serotoninrgica a la hora
de explicar la accin de los SSRIs.

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I.
La hiptesis monoaminrgica de la depresin afirma
que puede haber un dficit de 5HT, tanto en reas
presinpticas somatodentrticas cerca del cuerpo celular
como en la misma sinapsis cerca del axn terminal. Adems,
la hiptesis del receptor de neurotransmisor afirma que los
receptores pre- y postsinpticos son regulados al alza.
Las tasas de respuesta neuronal en esta neurona pueden
estar desreguladas en la depresin, contribuyendo a
anormalidades regionales en el procesamiento de
informacin y desarrollo de algunos sntomas especficos, dependiendo de la regin afectada.
II.

Cuando el SSRI es administrado de

forma aguda, la 5HT sube debido al
bloqueo del SERT. Sin embargo, el
bloqueo del SERT presinptico no da
lugar inmediatamente a un gran
incremento de serotonina en muchas
sinapsis. Cuando se inicia el tratamiento
con SSRI, la 5HT sube ms en el rea
somatodentrtica localizada en el rafe
mesenceflico, debido al bloqueo all del
SERT, ms que en reas del cerebro
donde terminan los axones.

En el rea somatodentrtica de la neurona

serotoninrgica es, por tanto, donde primero aumenta la 5HT. Los receptores serotoninrgicos
en esta rea cerebral son 5HT1A. Cuando los niveles de 5HT aumentan en el rea
somatodentrtica, estimulan los autorreceptores 5HT1A prximos. Estas acciones pueden
explicar los efectos secundarios ocasionados cuando se inicia el tratamiento con SSRI, pero no
las acciones teraputicas aplazadas de los SRRIs.
III.
Con el tiempo, la accin de los niveles 5HT
elevados sobre los autorreceptores 5HT1A
somatodentrticos producen una regulacin a la baja
de estos autorreceptores as como su
desensibilizacin. Esta desensibilizacin ocurre porque
el incremento de 5HT es detectado por estos
receptores presinpticos 5HT1A, y esta informacin es
enviada al ncleo celular de la neurona
serotoninrgica. La reaccin del genoma es dar
instrucciones que provocan que estos mismos
receptores sean desensibilizados a lo largo del tiempo.
El curso temporal de la desensibilizacin corresponde
con el inicio de la accin teraputica de los SSRIs.

P gina |7
IV.
Una vez que los autorreceptores 5HT1A
somatodentrticos son desestabilizados, la 5HT no puede
continuar inhibiendo de forma efectiva su propia
liberacin. Entonces, la neurona serotoninrgica queda,
por tanto, desinhibida. El resultado de esto es una
liberacin de 5HT y un incremento del flujo de impulso
neuronal. Es otra forma de decir que la liberacin de
5HT est encendida en los terminales axnicos.
La 5HT que fluye ahora desde distintas proyecciones de
las vas serotoninrgicas en el cerebro es lo que
tericamente meda las diversas acciones de los SSRIs.
V.

Mientras que los autorreceptores 5HT1A

somatodentrticos son desensibilizados, la
5HT se acumula en las sinapsis y provoca que
los receptores postsinpticos
serotoninrgicos se desensibilicen tambin.
Estos receptores envan informacin al
ncleo celular de la neurona postsinptica
sobre la que acta la 5HT. La reaccin del
genoma de la neurona postsintica es
tambin dar instrucciones para a su vez
regular a la baja o desensibilizar estos
receptores.

El curso temporal de la desensibilizacin corresponde con el inicio de la tolerancia a los efectos

secundarios de los SSRIs.
En teora sugiere:
Un mecanismo farmacolgico en cascada a travs del cual los SSRIs ejercen sus
acciones teraputicas: potente, aunque desfasada, desinhibicin de la liberacin de
5HT en vas clave del cerebro.
Los efectos secundarios son causados por los efectos agudos de la 5HT en las vas y
receptores no deseados. Pueden atenuarse a lo largo del tiempo por la
desensibilizacin de muchos receptores que los median.
PROPIEDADES NICAS DE CADA SRRI: LOS NO TAN SELECTIVOS INHIBIDORES DE LA
RECAPTACIN DE SEROTONINA
Aunque los seis SSRI comparten el mismo mecanismo de accin, perfiles teraputicos y de
efectos secundarios, a menudo pacientes concretos reaccionan muy diferente con un SSRI que
con otro. Esto no se observa en los ensayos clnicos donde las diferencias son muy difciles de
ver.

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Ms bien son apreciadas por los prescriptores cuando tratan a sus pacientes individualmente,
donde algunos de ellos experimentan respuesta teraputica a un SSRI y no a otros, y otros
pacientes toleran un SSRI y no otros.
Tiene sentido considerar las caractersticas farmacolgicas nicas de los seis SSRI que no son
compartidas entre ellos como opciones para explicar un amplio rango de reacciones
individuales a los diferentes SSRI. Cada SSRI tiene acciones farmacolgicas secundarias aparte
del bloque SERT, y no hay dos SSRI con caractersticas farmacolgicas secundarias iguales.
Fluotexina: un SRRI con propiedades de antagonismo 5HT2C
Tiene acciones antagonistas 5HT2C. EL bloqueo de la accin de la
serotonina en los receptores 5HT2C desinhibe (refuerza) la liberacin
de NE y DA. El antagonismo 5HT2C puede contribuir no solo a las
acciones teraputicas de la fluoxetina sino tambin a su perfil de
tolerabilidad.
Las buenas noticias:
Es generalmente activadora. Muchos pacientes, incluso
desde la primera dosis, detectan una mayor energa y un efecto de
reduccin de la fatiga, mejorando asimismo la concentracin y la atencin. Este
mecanismo es ms adecuado para pacientes con afecto positivo reducido,
hipersomnia y retraso psicomotor, apata y fatiga.
Est aprobada en combinacin con la olanzapina para el tratamiento de la depresin
unipolar resistente al tratamiento y para la depresin bipolar. Dado que la olanzapina
tambin tiene acciones antagonistas 5HT2C, su suma a la fluoxetina podra reforzar la
liberacin de DA y NE en el crtex para mediar las acciones antidepresivas de esta
combinacin.
El antagonismo 5HT2C puede contribuir al efecto antibulimia de dosis superiores de
fluoxetina, el nico SSRI aprobado para el tratamiento de este trastorno alimenticio.
Las malas noticias:
El antagonismo 5HT2C puede ser activantes por lo que podra contribuir a que este
agente resulte menos adecuado para pacientes con agitacin, insomnio y ansiedad,
que podran experimentar una activacin no deseada, e incluso un ataque de pnico si
se aade otro agente que los active an ms.
Otras propiedades nicas de la fluoxetina son:
-

Bloqueo dbil de la recaptacin de NE, relevante a dosis muy elevadas.

Tiene una vida media larga (dos a tres das) y su metabolito activo an mayor (dos
semanas). Esto le confiere la ventaja de disminuir las reacciones de abstinencia
observadas con la interrupcin de algunos SSRI, pero tambin significa que lleva un
tiempo prolongado el limpiar el frmaco y su metabolito activo despus de retirar la
fluoxetina y esto impide el uso inmediato de otros agentes.
Est disponible en una formulacin de una nica toma diaria y semanal.

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Sertralina: un SSRI con inhibicin del transportador de dopamina (DAT)
Tiene dos mecanismos posibles:
Unin a receptores 1: pueden contribuir a sus efectos
ansiolticos y sobre todo a sus efectos sobre la depresin
psictica y delirante, donde la sertralina puede tener ventajas
teraputicas frente a otros SSRI. Puede contribuir tanto a los
efectos ansiolticos como antipsicticos.
Inhibicin del trasportador de DA (DAT): son ms
dbiles que las acciones inhibidoras del SERT, lo que hace que
algunos expertos afirmen que no hay suficiente ocupacin del
DAT como para que sea clnicamente relevante. Sin embargo,
no parece claro que sea preciso un nivel elevado de ocupacin
para que se alcancen efectos antidepresivos, quiz una pequea cantidad de inhibicin
DAT sea suficiente para producir una mejora sobre la energa, motivacin y
concentracin, especialmente cuando se le aade otra accin como la inhibicin SERT.
De hecho, la inhibicin DAT de alto impacto es el efecto de los estimulantes
reforzadores tales como la cocana y el metilfenidato, y no sera deseable en un
antidepresivo.
Se ha observado que las acciones suaves y deseables de la sertralina en pacientes con
depresin atpica, mejorando los sntomas de hipersomnia, baja energa y reactividad
emocional. Una combinacin es aadir bupropion a la sertralina (Wellbutrin + Zoloft =
Welloft), sumando los efectos inhibitorios DAT dbiles de cada frmaco.
Se requiere un ajuste de dosis mas lento en algunos pacientes con sntomas de ansiedad.
Paroxetina: un SSRI con acciones muscarnicas anticolinrgicas e inhibidoras del
transportador de NE (NET)
Preferido para los pacientes con sntomas de ansiedad. Tiende a
producir ms tranquilidad, incluso sedacin, de forma temprana
durante el tratamiento. Tiene propiedades inhibidoras del NET
dbiles, lo cual podra contribuir a su eficacia en la depresin,
especialmente a dosis altas.
La paroxetina es un potente inhibidor de la enzima xido ntrico
sintetasa, la cual podra contribuir, especialmente en el hombre, a la
disfuncin sexual. Es tambin conocida por los efectos de abstinencia
que se producen cuando hay una interrupcin sbita, con sntomas
como acatisia, inquietud, molestias gstricas, mareo y hormigueo. Esto es debido a las
propiedades inhibidoras SERT y al efecto anticolinrgico de rebote.
Est disponible en una formulacin de liberacin controlada, lo que puede mitigar algunos de
sus efectos secundarios, incluidas las reacciones derivadas de su interrupcin.

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Fluvoxamina: un SSRI con propiedades de unin al receptor 1
Estuvo entre los primeros que se lanzaron para el tratamiento
de la depresin a nivel mundial, pero nunca fue oficialmente
aprobado para la depresin en EEUU, donde se ha considerado
ms un agente para el TOC y de los trastornos de ansiedad.
Una segunda accin es la interaccin con los receptores 1, ms
potente que con la sertralina. La funcin fisiolgica de los
emplazamientos de 1 es un misterio (enigma sigma), pero ha
sido relacionado tanto con la ansiedad como con la psicosis.
La fluovoxamina puede ser un agonista 1 y esta propiedad puede contribuir a acciones
farmacolgicas adicionales que ayuden a explicar las conocidas propiedades ansiolticas de la
fluvoxamina. sta ha mostrado tambin acciones teraputicas sobre la depresin psictica y
delirante donde, al igual que la sertralina, puede tener ventaja sobre otros SSRI.
Est disponible en una formulacin de liberacin controlada, que permite la administracin en
dosis nica diaria. Estudios con la formulacin de liberacin controlada muestran resultados
impresionantes en la remisin del TOC y de ansiedad social, as como menos sedacin asociada
a los picos de las dosis.
Citalopram: un antidepresivo con un enantimero especular bueno y uno malo
Est compuesto por dos enantimeros, R y S, cada uno de las
cuales es la imagen especular del otro. Tiene propiedades
antihistamnicas suaves localizadas en el enantimero R.
Es uno de los SSRI mejor tolerado, es til para el tratamiento de la
depresin en ancianos. Sin embargo, tiene acciones algo
inconsistentes a dosis bajas, requiriendo incrementos de dosis
para optimizar el tratamiento (lo cual tiene limitaciones en el
potencial de prolongacin del QTc). Por ello, se cree que puede no
ser favorable que citalopram contenga el enantimero R.
Un descubrimiento reciente sugiere que la forma R puede ser farmacolgicamente activa
sobre el SERT de forma que no lo inhibe sino que interfiere con la capacidad de la forma S de
inhibirlo. Esto puede conducir a una inhibicin reducida del SERT, 5HT sinptica reducida y
posiblemente a acciones en red reducidas, especialmente a bajas dosis.
Escitalopram: la quintaesencia de los SSRIs
La solucin para mejorar las propiedades del citalopram es eliminar la
forma R del enantimero. El frmaco resultante es el escitalopram
(slo contiene el enantimero S puro).
Esto parece eliminar las propiedades antihistamnicas, y se anulan las
restricciones de dosis para evitar la prolongacin del QTc.

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La retirada de la forma R hace que sea predecible la eficacia con la dosis ms baja de
escitalopram. Es, por tanto, el SSRI para el que la inhibicin del SERT tendra mayor
probabilidad de explicar casi todas sus acciones farmacolgicas. Est considerado como el SSRI
mejor tolerado con las menores interacciones farmacolgicas mediadas por el CYP.

AGONISTAS PARCIALES/INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA (SPARIs)

La vilazodona es un nuevo antidepresivo introducido en EEUU
que combina la inhibicin SERT con agonismo parcial 5HT1A.
Es considerada un SPARI (agonista parcial/Inhibidor de la
recaptacin de serotonina). Esta combinacin refuerza las
propiedades antidepresivas y la tolerabilidad de SSRIs/SNRIs
en algunos pacientes.
Aunque la vilazodona es el nico agente selectivo aprobado
solo para estas dos acciones, la inhibicin del SERT combinada
con agonismo parcial 5HT1A ha sido lograda aadiendo
antipsicticos atpicos con acciones de agonista parcial de 5HT1A (como la quetiapina
o el aripiprazol) a los SSRIss/SNRIs. La administracin de la vilazodona no es
completamente indntica a esta opcin dado que los antipsicticos atpicos pueden
tener muchas acciones farmacolgicas adicionales.
Las acciones de agonista parcial de 5HT1A ms la inhibicin del SERT tambin se
pueden obtener reforzando los SSRIss/SNRIs con el agonista parcial de 5HT1A,
buspirona. Sin embargo, esto no es idntico a las acciones de la vilazodona:
La buspirona y su metabolito activo son agonistas parciales de 5HT1A ms dbiles y
se cree que ocupan menos receptores de 5HT1A, durante menos tiempo dentro de
las dosis administradas clnicamente.
La buspirona tambin se une a receptores 5HT1A con menor afinidad que la propia
5HT, mientras que la vilazodona se une a estos receptores con mayor afinidad que
5HT.
La administracin de buspirona como agente de refuerzo a un SSRI/SNRI da lugar a
una ocupacin del receptor 5HT1A ms slidamente en estados de bajo nivel de
5HT y no tan slidamente en estados de altos niveles de 5HT. La administracin de
la vilazodona da lugar a la unin de receptores 5HT1A incluso en presencia de 5HT.
Cuando la buspirona refuerza a un SSRI, esta es dosificada de modo que en torno a
un 10-20% de receptores 5HT1A tengan una ocupacin y el SSRI es dosificado de
modo que se bloquee en torno al 80% de los SERT. La vilazodona es dosificada de
modo que los SERTs y receptores 5HT1A tengan una ocupacin del 50%. Se
desconococe si esto supone diferencias clnicamente significativas, pero podra
tener que ver con la aparente menor incidencia de disfuncin sexual con
vilazodona que con SSRIs solos o con el refuerzo de la buspirona.

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En modelos animales:
1. La adiccin del agonismo parcial 5HT1A a
SSRIs causa elevaciones ms inmediatas y slidas de
los niveles cerebrales de 5HT que los SSRIss solos.
Esto es debido a que los agonistas parcias de 5HT1A
son un tipo de serotonina artificial selectivo
especialmente para autorreceptores 5HT1A
presinpticos somatodentrticos y que la accin de
agonista parcial de 5HT1A ocurre inmediatamente
despus de la administracin del frmaco.
2. Las acciones inmediatas de agonista parcial
5HT1A son acumulables o sinrgicas con una
inhibicin simultnea del SERT, dado que esto conduce a acciones ms rpidas
y ms slidas en los autorreceptores somatrodentrticos 5HT1A que con
inhibicin SERT aislada, incluyendo su regulacin a la baja.

3. Esto provoca una elevacin ms

slida y ms rpida de la 5HT sinptica de lo
que es posible con SSRIs aislados.
Adems, el agonismo parcial 5HT1A con el
mecanismo SPARI de vilazodona tiene lugar
inmediatamente en los receptores 5HT1A
postsinpticos, con acciones ms rpidas y
con un tipo diferente de estimulacin
respecto a las acciones de agonista pleno de
la propia serotonina cuando se incrementa
por la inhibicin aislada del SERT.

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4. Las acciones subsiguientes de

los receptores 5HT1A que dan lugar a
un refuerzo de la liberacin de
dopamina, seran responsables de la
reduccin observada en la disfuncin
sexual de pacientes con la combinacin
de inhibicin del SERT ms las acciones
de agonista parcial de 5HT1A respecto
a la inhibicin del SERT aislada.
Tericamente, las acciones SPARI podran dar lugar a un inicio ms rpido del
antidepresivo, si es que la rpida elevacin de 5HT est vinculada a un rpido inicio del
antidepresivo. Sin embargo, no hay estudios clnicos que lo respalden, porque el
rpido aumento de 5HT no es bien tolerado, y el ajuste de la dosis debe ser ralentizado
para llegar hasta la dosis plena, ralentizando tambin todo potencial de rpido inicio
del antidepresivo.
Las acciones SPARI podran dar lugar a una mayor eficacia antidepresiva que la
inhibicin selectiva del SERT, tal como sugiere el refuerzo de los SSRIss con buspirona.
Se ha comprobado una baja disfuncin sexual para la vilazodona, pero aun no se ha
probado que sea menor que en asociacin con SSRIs.
INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA-NOREPINEFRINA (SNRIs)
Los SNRIs combinan la slida inhibicin del SERT de los SSRIs con diversos grados de inhibicin
del transportador de NE (NET).
Tericamente, debera haber una ventaja teraputica en la adicin de inhibicin del NET ms
inhibicin del SERT, dado que un mecanismo aadira eficacia al otro al ampliar el alcance de
estos antidepresivos a los sistemas de neurotransmisin monoaminrgica por ms regiones
cerebrales. Una indicacin prctica de la eficacia de los mecanismos monoaminrgicos duales
es que el SNRI venlafaxina frecuentemente parece tener mayor eficacia antidepresiva
conforme la dosis aumenta, debido al aumento progresivo de inhibicin NET conforme se
aumenta la dosis (estimulacin noradrenrgica).
Un rea donde los SNRIs han establecido una clara eficacia a diferencia de los SSRIss es en el
tratamiento de sndromes de dolor mltiple. Tambin pueden tener mayor eficacia en el
tratamiento de sntomas vasomotores relacionados con la perimenopausia.
LA INHIBICIN DEL NET INCREMENTA LA LIBERACIN DE DOPAMINA EN EL CRTEX
Aunque los SNRI son comnmente conocidos como agentes de accin dual NE-5HT, tienen
una tercera accin sobre la DA en el crtex prefrontal, pero en ningn otro sitio del cerebro.
Por eso no son agentes con triple accin plena, dado que no inhiben el trasportador de DA
(DAT), pero pueden ser considerados como con dos acciones y media.

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Es decir, no solo
estimulan la 5HT y la NE
en todo el cerebro, sino
tambin la DA
especficamente en el
crtex prefrontal.

Cmo la inhibicin del NET libera DA en el crtex

prefrontal?
Una vez la DA es liberada, es libre de cruzar ms all de la
sinapsis. El radio de difusin de la DA es ms amplio que
el de NE en el crtex prefrontal, dado que hay NET en la
sinapsis Ne pero no DAT en la sinapsis DA. Esta
disposicin puede aumentar la importancia reguladora de
la DA en el crtex prefrontal dado que puede interactuar
con receptores DA en esta parte del cerebro no solo de su
propia sinapsis sino tambin a distancia, quiz
incrementando la habilidad de la DA para regular la
cognicin en un rea entera dentro de su radio de difusin, no solo en una sinapsis aislada. La
accin de la DA, por tanto, no es determinada por el DAT en el crtex prefrontal sino por otros
dos mecanismos.
-

La enzima COMT que la degrada.

Una bomba de recaptacin de NE o NET que la trasporta al interior de la neurona NE.
Los NET tienen una gran afinidad a la DA, mayor que a la NE,
por lo que introducirn tanto NE como DA en las terminaciones
nerviosas NE, interrumpiendo la accin de ambas.
Cuando el NET es inhibido en
el crtex prefrontal, su
inhibicin eleva los niveles de
NE y su radio de difusin. Pero
la inhibicin del NET tambin
eleva la DA y su radio de
difusin.

La conclusin es que su inhibicin eleva la NE y la DA en le

crtex prefrontal. Por tanto, los SNRI tienen dos mecanismos
y medio, liberan 5HT por todo el cerebro, liberan NE por todo el cerebro y liberan DA en el
crtex prefrontal (pero no en otras reas de proyeccin DA).

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Venlafaxina
Dependiendo de la dosis, tiene distintos
grados de inhibicin de la recaptacin de
5HT (ms potente y presente incluso a
dosis bajas), versus recaptacin de NE
(potencia moderada y slida solo a altas
dosis).
Existe controversia sobre si la venlafaxina
u otros SNRIs tienen mayor eficacia en la
depresin mayor que los SSRIss, pero
parece plausible, dado los dos
mecanismos y la estimulacin de las dos
monoaminas. Est probada y es
ampliamente empleada en los trastornos de ansiedad. La adicin de inhibicin NET
probablemente influya en dos efectos secundario: sudoracin y elevacin de la tensin
arterial.
Est disponible en una presentacin de liberacin prolongada (venlafaxina XR), que permite su
administracin en una nica toma diaria y reduce los efectos secundarios (especialmente, las
nuseas). Puede causar reacciones de abstinencia, algunas bastante molestas, sobre todo
cuando se interrumpe despus de un largo periodo de tratamiento con dosis elevadas. Pese a
ello, la preparacin de liberacin prolongada se prefiere por su superior tolerabilidad
(eliminando los efectos secundarios de la liberacin inmediata).
Desvenlafaxina
Es un sustrato de CYP 2D6, que la convierte en un metabolito activo desvenlafaxina. sta
tiene mayor inhibicin NET respecto a la inhibicin SERT en comparacin con la venlafaxina.
Normalmente, tras la administracin de venlafaxina, los niveles plasmticos de sta son
aproximadamente a mitad que los de la desvenlafaxina. Sin embargo, esto es muy variable:
Dependiendo de si el paciente toma otro frmaco que sea inhibidor de CYP 2D6
(ms venlafaxina y menos desvenlafaxina)
La variabilidad en los niveles plasmticos tambin se debe a polimorfismos
genticos de CYP 2D6, como que los malos metabolizadores cambiarn el ratio de
estos dos frmacos hacia ms venlafaxina parental y apartndose del metabolito
activo desvenlafaxina.
Ambas formas reducen la cantidad relativa de inhibicin NET. Por lo que es un tanto
impredecible cunta inhibicin NET tendr una dosis determinada de venlafaxina en un
paciente y un tiempo concreto, mientras que es ms predecible para la desvenlafaxina. Se ha
aprendido a solucionar este problema con hbiles ajustes de dosis de venlafaxina, pero el
desarrollo reciente de la desvenlafaxina como un frmaco diferente ha dado una solucin ms
completa dada la menor necesidad de ajustes de la dosis e inhibicin del NET ms consistente
con una dosis determinada para todos los pacientes.

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Los estudios de la desvenlafaxina han constatado eficacia en la reduccin de sntomas
vasomotores (SVM) en mujeres perimenopusicas, ya estn deprimidas o no.
Muchas mujeres perimenopusicas desarrollan sofocos y otros SVM, incluyendo sudoracin
nocturna, insomnio, e incluso depresin, pero no desean someterse a terapia de sustitucin
de estrgenos (ERT). La desvenlafaxina parece tener eficacia para reducir SVM en estas
mujeres y pueden aportar una alternativa a ERT. Sin embargo, no est formalmente aprobado
para este uso.
La fluctuacin de los niveles de estrgeno no solo puede provocar SVM, sino tambin puede
ser un desencadenante fisiolgico de episodios de depresin mayor durante la
perimenopausia. La desregulacin de los sistemas neurotransmisores de los centros
hipotalmicos termorreguladores por una fluctuacin irregular de los niveles de estrgeno
puede dar lugar a deficiencias de neurotransmisin que den lugar a SVM y depresin. Por
tanto, otros sntomas relacionados con desregulacin de neurotransmisores en el hipotlamo
(insomnio, aumento de peos y descenso de la libido) puedan ocurrir en perimenopausia y en
depresin.
En la posmenopausia, a pesar de la ausencia de fluctuaciones caticas de estrgeno, muchas
mujeres continan experimentando SVM. Esto puede ser debido a la prdida de expresin de
un nmero suficiente de transportadores de glucosa en el cerebro debido a bajas
concentraciones de estrgeno. Esto causa un transporte de glucosa ineficiente en el SNC, que
sera detectado en centros hipotalmicos que reaccionaran activando una alarma
noradrenrgica, con respuesta vasomotora, flujo cerebral incrementado e incremento
compensador del transporte de glucosa en el cerebro. Esta situacin est exacerbada en
mujeres menopusicas con diabetes y prediabetes.
El tratamiento con SNRI podra reducir la hiperreactividad hipotalmica y minimizar los
sntomas vasomotores consiguientes. Los SSRIs funcionan mejor en mujeres cuando no hay
estrgenos presentes, son ms fiables en mujeres perimenopusicas (que tienen niveles
estrognicos cclicos normales) y en mujeres posmenopusicas en tratamiento ERT, que en
aquellas mujeres que no siguen la ERT. Por el contrario, los SNRI parecen tener una eficacia
consistente en mujeres pre- y posmenopusicas tanto si reciben ERT como si no. De esta
forma, el tratamiento debera tomarse en consideracin de si tienen sntomas vasomotores y
si estn recibiendo ERT antes de prescribir un SSRI o un SNRI.
Duloxetina
Con una inhibicin del SERT ligeramente ms potente que el del NET, ha
transformado nuestra visin de la depresin y el dolor.
La lnea clsica sostena que la depresin causaba un dolor que era
psquico y no somtico. Cualquier cosa que mejorara la depresin,
mejorara el dolor psquico de manera especfica. El dolor somtico era un
dolor diferente, debido a algn problema corporal y no de emociones. El
dolor somtico no era tratado con antidepresivos.

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Estudios con duloxetina han cambiado toda esta visin. Este SNRI no solo alivia la depresin
en ausencia de dolor, sino que tambin alivia el dolor en ausencia de depresin. Todos los
tipos de dolor mejoran con duloxetina, desde el dolor neuroptico diabtico perfrico, hasta la
fibromialgia, pasando por dolor musculoesqueltico crnico, como el asociado a osteoartritis y
problemas de la zona lumbar. Estas consecuencias han validado que los sntomas fsicos
(somticos) son un conjunto legtimo de sntomas que acompaan a la depresin.
Ahora se admite que los sntomas fsicos dolorosos estn asociados a menudo a un episodio
depresivo mayor y tambin son uno de los principales sntomas residuales tras el tratamiento
con un antidepresivo. Las acciones de SNRI dual de duloxetina y otros SNRIs son superiores a
las acciones selectivas de los SSRIss para el tratamiento de condiciones como dolor
neuroptico de diabetes y dolor crnico fsico asociado a la depresin.
La duloxetina ha mostrado eficacia en el tratamiento de sntomas cognitivos de depresin que
son prominentes en depresin geritrica.
Se puede administrar una vez al da, pero normalmente no es una buena idea despus de que
el paciente haya tenido la oportunidad de desarrollar tolerancia despus de iniciarlo con
dosificacin de dos veces al da, especialmente durante la fase de ajuste a una dosis superior.
La duloxetina puede tener una menor incidencia de hipertensin y reacciones de abstinencia
ms suaves que la venlafaxina.
Milnacipran
Primer SNRI que sali al mercado en Japn y muchos otros pases
europeos. En EEUU, no est aprobado para la depresin, pero si
para la fibromialgia (en Europa no est aprobado para sta). Es de
alguna forma un SNRI atpico que acta como un inhibidor NET ms
potente que SERT. La potente inhibicin NET:
Sugiere que puede ser particularmente til en aquellas
situaciones que van de los sntomas fsicos dolorosos asociados con
la depresin al dolor crnico neuroptico de la fiibromialgia.
Sugiere un perfil farmacolgico potencialmente favorable
para el tratamiento de los sntomas cognitivos, incluyendo los de la
depresin, asi como aquellos frecuentemente asociados con la
fibromialgia, conocidos como frigfrog.
Puede ser ms activador y energizante que otros SNRI.
Los sntomas residuales comunes despus de tratamiento con un SSRI incluyen
sntomas cognitivos, fatiga, falta de energa y de inters, entre otros sntomas.
Hay un enantimero activo, levo-milnacipran, que busca actuar sobre la fatiga y la falta de
energa como ventaja clnica potencial debido a su ms potente inhibicin NET.
La inhibicin NET podra estar relacionada con que milnacipran pueda causar ms sudoracin y
dubitacin en la miccin que otros SNRIs. Un antagonista 1 puede reducir estos sntomas.
El milnacipran se debe administrar dos veces al da, por su vida media ms corta.

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INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN DE NOREPINEFRINA-DOPAMINA (NDRIs):

BUPROPION
El mecanismo de accin del bupropion sigue siendo algo controvertido. Inhibe
tanto la recaptacin de DA (inhibicin del DAT) como de NE (inhibicin del NET).

Es metabolizado en varios metabolitos activos, algunos de los cuales son inhibidores del NET
ms potentes que el mismos bupropion, e igual de potentes inhibidores del DAT, tambin se
encuentran concentrados en el cerebro. Por tanto, el bupropion es tanto un frmaco activo
como un precursor para otros frmacos activos (es decir, un profrmaco para mltiples
metabolitos activos). El ms potente es la radafaxina.
Pueden los efectos del bupropion
sobre el NET y el DAT influir en sus
acciones clnicas sobre pacientes
deprimidos a dosis teraputicas? Si se
cree que se requiere un 90% de
ocupacin del transportador DAT y
NET para lograr acciones
antidepresivas, la respuesta sera que
no. El PET en humanos sugiere a dosis
teraputicas de bupropion tan solo entre un 10-15% y quiz no ms del
20-30% de DAT estriado ocupado. La ocupacin del NET est en el
mismo rango.
Cuando la mayora de los SNRI son administrados en dosis que ocupan
un 80-90% del SERT, son ocupados sustancialmente menos NET. Sin
embargo, hay evidencia de ambas acciones teraputicas y efectos
secundarios mediados por la NE en estos agentes con tan solo un 50%
de ocupacin del NET.

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Adems, cuando el 50% o ms del DAT es ocupado rpidamente y brevemente, puede llevar
a euforia y exceso de mecanismos de refuerzo. De hecho la rpida, corta y alta ocupacin DAT
es la caracterstica farmacolgica de los estimulantes de abuso como la cocana. Cuando el
50% o ms de los DAT son ocupados ms lentamente y de forma ms permanente, son ms
tiles para el TDAH. El punto a considerar es si un nivel ms bajo de inicio y una ocupacin ms
prolongada de los DAT es la solucin ideal para que este mecanismo sea til como
antidepresivo.
El brupopion ha demostrado ser efectivo para el tratamiento de la adiccin a la nicotina, lo
cual es consistente con la posibilidad de que la ocupacin del DAT en el estriado y en el ncleo
accumbens sea suficiente para mitigar la ansiedad por abstinencia (craving), pero no provoca
abuso.
Quiz es as como el bupropion trabaja en la depresin, combinndose con igual accin en los
NET. En los pacientes deprimidos la accin del bupropion a travs de la inhibicin DAT y NET es
til a la hora de reducir los sntomas del afecto positivo reducido, incluyendo mejoras en los
sntomas de prdida de alegra, diversin, inters, placer, energa, entusiasmo, estado de
alerta y confianza en uno mismo.
El uso de bupropion de liberacin inmediata ha sido abandonado, a favor de los preparados de
liberacin prolongada (bupropion XL).
El bupropion es generalmente un activador o incluso estimulante. No produce disfuncin
sexual. Por tanto, el ha demostrado ser un antidepresivo eficaz en pacientes que no toleran
los efectos secundarios de los SSRIs y en aquellos en los que no hay una estimulacin de
serotonina producida por los SSRIs.
Casi todos los clnicos saben que los pacientes que tienen sntomas residuales tras tratamiento
con SSRI o SNRI, o efectos secundarios tras ambos tratamientos relacionados con el afecto
positivo reducido, mejoran cuando se cambian a bupropion o cuando se potencian esos
tratamientos con bupropion.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE NOREPINEFRINA (NRIs)

El primer inhibidor realmente selectivo de la recaptacin de
NE en Europa fue la reboxetina, en EEUU la atomoxetina.
Carecen de las otras propiedades de unin de los tricclicos.
La reboxetina ha sido probada como antidepresivo en
Europa, pero no en EEUU. La atomoxetina no sali al
mercado como antidepresivo sino como tratamiento para el
TDAH.
La inhibicin NET no solo eleva la NE de forma difusa a lo
largo de todas las proyecciones NE sino tambin los niveles
de DA en el crtex prefrontal. Hay dudas acerca de si esta
inhibicin solo tiene el mismo perfil que cuando va
simultneamente junto a la inhibicin SERT como cuando se administra un SNRI o un SNRI
junto a un SSRI.

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Algo que es diferente es que los inhibidores selectivos NET se administran a dosis que
producen una mayor proporcin de ocupacin NET prxima a la saturacin, en comparacin
con la ocupacin NET que se produce con las dosis de SNRI o de NDRI, que pueden ocupar
menos NET a dosis antidepresivas clnicas efectivas. Este alto grado de ocupacin puede ser
necesario para la ptima eficacia tanto en la depresin como el TDAH so no hay
simultneamente inhibicin SERT o DAT con la que sumarse o establecer sinergia.
Altos niveles de inhibicin selectiva NET, aunque a menudo son activadores, pueden ser
sedantes en algunos pacientes.
Hay menos documentacin que respalde que la inhibicin NET sea til para los trastornos de
ansiedad como la inhibicin del SERT y ninguno de los SNRIs expuestos cuenta con aprobacin
para los trastornos de ansiedad, aunque la atomoxetina si lo est para el TDAH en el adulto.
Hay un nuevo inhibidor selectivo de NET, denominado NERI (inhibidor de la recaptacin de NE)
conocido como edivoxetina, que est en fase de ensayo como agente de refuerzo para los
SSRIss en depresin.

AGOMELATINA
La depresin puede alterar:
1. El ritmo circadiano, provocando un desfase en el ciclo de sueo/vigilia (el grado de
este desfase depende de la gravedad de la depresin).
2. Mediciones fisiolgicas del ritmo circadiano, desde aplanamiento del ciclo de
temperatura corporal durante el da hasta elevacin de secrecin de cortisol a lo largo
del da y tambin reduccin de la secrecin de melatonina que normalmente alcanza
su mx. por la noche y en la oscuridad.
3. Reduccin en el BDNF y la neurgnesis que normalmente alcanza su mx. por la noche.
Es plausible caracterizar la depresin como una enfermedad circadiana. Es posible que la
depresin se deba a una rotura del reloj circadiano. Hay genes que operan de manera
circadiana, sensibles a los ritmos de luz-oscuridad (genes reloj). Las anomalas en estos
genes han sido relacionadas con trastornos del humor.
Mecanismos farmacolgicamente especficos (concretamente, acciones
melatoninrgicas combinadas con monoaminrgicas) pueden resincronizar
los ritmos circadianos en depresin, arreglando el reloj circadiano y
ejerciendo as un efecto antidepresivo.
La agomelatina es un antidepresivo que tiene acciones agonistas sobre los
receptores melatonina 1 (MT1) y melatonina 2 (MT2) y acciones
antagonistas sobre los receptores 5HT2C.
Los receptores 5HT2C no solo se localizan en el rafe mesenceflico y crtex
prefrontal, sino tambin en el ncleo supraquiasmtico (SCN) del
hipotlamo, el marcapasos del cerebro, donde interactan con los
receptores de melatonina.

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I.
La retina detecta luz
durante el da y esta informacin viaja
hasta el SCN va el tracto
retinohipotalmico, que normalmente
sincroniza muchos ritmos circadianos
posteriormente desde el SCN.

II.
La melatonina
solo es secretada por la noche
en la oscuridad. Los receptores
de melatonina y los receptores
5HT2C fluctan de manera
circadiana en el SCN, con una
alta expresin de receptor por
la noche/oscuridad y baja
expresin de receptor en
da/luz.

III.
En la
depresin, los ritmos
circadianos se encuentran
desincronizados, incluyendo
baja secrecin de melatonina
por la noche entre otros
muchos cambios.

IV.
La
agomelatina, mediante la
estimulacin de receptores
de melatonina en el SCN y
simultaneando el bloqueo
de los receptores 5HT2C
parece resincronizar el ritmo
circadiano, invierte el
desfase de la depresin y
ejerce as un efecto
antidepresivo.

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La combinacin de antagonismo 5HT2C ms agonismo MT1/MT2 crea numerosos efectos
biolgicos que son desencadenados reforzando neurognesis y BDNF, reestableciendo fases de
sueo/vigilia y oscuridad/luz, disminuyendo la liberacin de glutamato inducida por el estrs,
regulando cascadas de transduccin
de seal aguas abajo y los genes de
reloj, resincronizando ritmos
circadianos y, fundamentalmente,
con acciones antidepresivas.
El antagonismo 5HT2C no solo eleva
la NE y la DA en el crtex prefrontal,
sino que con la estimulacin
simultnea de receptores MT1 y
MT2, la agomelatina aparentemente
resincroniza los ritmos circadianos,
lo que potencialmente optimiza
estos cambios en monoaminas.

ACCIONES ANTAGONISTA ALFA-2 Y MIRTAZAPINA

El antagonismo 2 es otra forma de reforzar la liberacin de monoaminas y ejercer una accin
antidepresiva. Hay mecanismos para incrementar la liberacin de serotonina despus de que
se administre un antagonista 2:
Primer mecanismo:
I. La NE desactiva su propia liberacin
al interactuar con autorreceptores 2
presinpticos en las neuronas
noradrenrgicas. Cuando se adminstra un
antagonista 2 la NE no puede seguir
apagando su propia liberacin y, por tanto,
se desinhiben las neuronas noradrenrgicas
de sus terminales axnicos, como los del
rafe y el crtex.
II. La NE desactiva la liberacin de 5HT
interactuando con los heterorreceptores 2
presinpticos sobre las neuronas
serotoninrgicas. Los antagonista 2
bloquean la desactivacin de la liberacin de
serotonina por pate de la NE por que los
heterorreceptores 2 de los terminales
axnicos serotoninrgicos estn bloqueados incluso en presencia de NE. Por tanto,
las neuronas serotoninrgicas quedan desinhibidas y se refuerza la liberacin de
serotonina.

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Es como si los antagonistas 2 cortaran el cable del freno de la inhibicin noradrenrgica.
Segundo mecanismo: (ms importante*)
Las neuronas noradrenrgicas del locus coeruleus invernan los cuerpos
celulares de las neuronas serotoninrgicas del rafe mesenceflico y
estimulan la liberacin de 5HT desde los terminales axnicos
serotoninrgicos va el receptor
postsinptico 1. As, cuando la seal
noradrenrgica es desinhibida en la va
noradrenrgica que va al rafe, se
incrementar la liberacin de NE en
esa zona, estimulando los receptores
1 y provocando y provocando ms liberacin de 5HT.
Esto sera equivalente a apretar el acelerador de serotonina.
De esta forma, los antagonistas 2 pueden tanto cortar el cable del freno como apretar el
acelerador de la liberacin de serotonina.

Por tanto las acciones antagonista 2 producen un refuerzo dual de la liberacin tanto de 5HT
como de NE, pero, a diferencia de los SNRI, logran este efecto mediante un mecanismo
independiente del bloqueo de los transportadores de monoamina. Estos dos mecanismos, el
bloque de los transportadores de monoaminas y el antagonismo 2 son sinrgicos, por lo que
bloquendolos de forma simultnea se obtiene una seal desinhibitoria sobre estos dos
neurotransmisores ms potente que si slo se bloquease uno de los mecanismos. Por esta
razn, el antagonista 2 mirtazapina es, a menudo, combinado con SNRIs para tratar a
pacientes que no responden a un SNRI solo. Esta combinacin recibe el nombre de
combustible para cohetes de California debido a la potente accin antidepresiva.
Aunque no hay antagonistas 2 disponibles como antidepresivos si hay varios frmacos con
propiedades 2 prominentes, incluyendo la mirtazapina y la mianserina.

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Aunque la mirtazapina no bloquea ningn transportador de
monoaminas, tiene potentes acciones antagonistas sobre
los receptores 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y los receptores
histaminrgicos H1.
La mianserina tiene potentes propiedades antagonistas 1
que tienden a mitigar su capacidad de reforzar la liberacin
de 5HT. Este frmaco eleva la neurotransmisin noradrenrgica, aunque
con propiedades antagonistas 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y antihistamina H1.
La accin de antagonista 5HT2C como potencial mecanismo antidepresivo debera contribuir al
efecto antidepresivo de la mirtazapina y la mianserina tambin, mientras que sus acciones
antihistamnicas H1 deberan aliviar el insomnio por la noche y mejorar la ansiedad durante el
da, pero tambin podran causar cierto letargo durante el da. Combinadas con las
propiedades de antagonismo 5HT2C, las acciones antihistamnicas H1 de la mirtazapina
tambin podran provocar aumento de peso.
ACCIN ANTAGONISTA 5HT3
Los receptores 5HT3 se localizan en la zona de activacin quimiorreceptora del tallo cerebral,
donde median nusea y vmito; y en el tracto gastrointestinal, donde median nusea, vmito
y diarrea/motilidad intestinal cuando son estimulados. El bloqueo de estos receptores puede
proteger contra efectos secundarios gastrointestinales inducidos por la 5HT que suele
acompaar a agentes que aumentan la liberacin de 5HT.
Los receptores 5HT3 en el cerebro tambin regulan la liberacin de diversos
neurotransmisores, especialmente NE y ACH (FIGURA A), pero tambin posiblemente 5HT, DA
e histamina. La 5HT que acta en los receptores 5HT3 reduce la liberacin de estos
neurotransmisores (FIGURA B), por lo que el bloqueo de receptores 5HT3 causa la
desinhibicin de los mismos neurotransmisores y refuerza as su liberacin (FIGURA C).

As, agentes como la mirtazapina con propiedades antagonistas 5HT3 deberan reforzar la
liberacin de diversos neurotransmisores y esto podra contribuir a acciones antidepresivas.

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INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN/ANTAGONISTAS DE SEROTONINA (SARIs)

El frmaco prototipo que bloquea los receptores de
5HT2A y 5HT2C as como de recaptacin de 5HT es la
trazodona, clasificada como SARI, o, de forma ms
completa, como antagonista de 5HT2A/2C e
inhibidor de la recaptacin de 5HT. Acta como dos
frmacos diferentes, dependiendo de la dosis y la
formulacin. La nefazodona es otro SARI, pero ya no
se suele emplear.
DIFERENTE FRMACO A DIFERENTES DOSIS?
Dosis de trazodona ms bajas son usadas para el
tratamiento del insomnio. Estas dosis bajas explotan las
potentes acciones antagonistas 5HT2A de la trazodona as
como las antagonistas histamina H1 y 1 adrenrgicas, sus
propiedades de inhibicin del SERT o de 5HT2C son ms
dbiles. El bloqueo del sistema de activacin del cerebRo
con el antagonismo H1 y 1 puede producir sueo o
sedacin, esto junto a sus propiedades antagonistas
5HT2A, puede explicar el mecanismo por el que una dosis
baja de trazodona puede funcionar como hipntico.
Dado que el insomnio es uno de los ms frecuentes sntomas residuales de la depresin tras el
tratamiento con un SSRI, a menudo es necesario un hipntico para los pacientes con un
trastorno depresivo mayor. Un hipntico puede no solo hacer remitir el insomnio, sino
incrementar las tasas de remisin debido a la mejora de otros sntomas como la prdida de
energa y el humor depresivo.
La trazodona inhibe los receptores 5HT2A prcticamente con cualquier dosis clnica, pero para
obtener una accin antidepresiva la dosis debe ser elevada hasta logar la inhibicin del SERT y
elevar asi los niveles de 5HT. Lo que ocurre cuando la trazodona eleva los niveles de 5HT es
distinto a lo que pasa cuando lo hace un SSRI/SNRI:
El SSRI/SNRI eleva los niveles de 5HT para actuar
en todos los receptores de 5HT, tanto estimulacin de los
receptores 5HT1A, como estimulacin de receptores
5HT2C y 5HT2A que causa disfuncin sexual, insomnio y
activacin/ansiedad.
Con la trazodona, los receptores 5HT1A son
estimulados mediante la elevacin de los niveles de 5HT
cuando el SERT es inhibido, pero los receptores 5HT2A y
5HT2C son bloqueados. Esto explica porqu la trazodona
no est relacionada con la disfuncin sexual o
insomnio/ansiedad y es de hecho un tratamiento para ello.

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El mismo perfil clnico es aplicable a otros agentes con propiedades antagonistas 5HT2A como
los antipsicticos atpicos y la mirtazapina, cuando se aaden a SSRIs/SNRIs.
Tambin la combinacin de antagonismo 5HT2A con estimulacin 5HT1A causa refuerzo de
glutamato y de liberacin de DA subsiguiente, lo que podra contribuir al perfil antidepresivo
de agentes que bloquean simultneamente los receptores 5HT2A y estimulan los receptores
5HT1A (trazodona, mirtazapina, algunos antipsicticos atpicos y la combinacin de
SSRIs/SNRIs con estos diversos frmacos).
DIFERENTE FRMACO SEGN LAS DIFERENTES FORMULACIONES?
La trazodona NO suele emplearse a altas dosis como antidepresivo porque tiene una vida
media corta que requiere mltiples dosis al da y puede ser muy sedante a ciertos niveles de
dosificacin de antidepresivos.

La trazodona viene en una

formulacin de liberacin
inmediata (IR) y diversas
formulaciones de liberacin
controlada.

La formulacin de liberacin inmediata tiene un inicio de accin relativamente rpido y corta

duracin de accin y en dosis bajas como hipntico, los pacientes solo necesitan tomarla una
vez al da por la noche. Los niveles suben rpidamente y despus bajan desde su mximo
rpidamente tras provocar sedacin en el pico de dosis, haciendo que las acciones hipnticas
tengan un inicio rpido, pero con desaparicin antes de la maana, sin efecto de resaca. Estas
propiedades hacen que la trazodona a bajas dosis sea un hipntico ideal pero no un
antidepresivo ideal.
A dosis altas de antidepresivo administradas una vez al da por la noche, puede haber efecto
de resaca a la maana siguiente. Dividir la dosis del antidepresivo en dos o tres veces al da
sigue dando lugar a acumulacin de los niveles de trazodona y sedacin diurna inaceptable.
Por el contrario, a dosis de formulaciones de liberacin controlada administradas una vez al
da por la noche no alcanzan los picos sedantes de la liberacin inmediata durante el da, y as
con antidepresivos sin sedacin, lo que resulta ideal para un antidepresivo.
Las altas dosis de trazodona en formulaciones de liberacin controlada no son tan
extensamente empleadas en la prctica clnica como la combinacin de la trazodona a bajas
dosis con SSRIs/SNRIs, que resulta farmacolgicamente similar.

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ANTIDEPRESIVOS CLSICOS: INHIBIDORES DE LA MAO

Los primeros antidepresivos clnicamente eficaces que se descubrieron fueron los inhibidores
de la MAO. Fueron descubiertos por accidente cuando se vio que un frmaco antituberculoso
ayudaba en la depresin que coexiste en algunos pacientes con tuberculosos. Se descubri que
este frmaco funcionaba en la depresin inhibiendo la enzima MAO.
Los MAOIs son tambin agentes teraputicos altamente efectivos para algunos trastornos de
ansiedad como el trastorno de pnico y la fobia social. Los inhibidores de la MA, sin embargo,
tienden a infrautilizarse en la prctica clnica.
Los inhibidores de la MAO fenelcina,tranilcipromina e isocarboxazida son todos ellos
inhibidores enzimticos irreversibles. La actividad enzimtica no reaparece hasta que una
nueva enzima es sintetizada (2-3 semanas ms tarde).
La anfetamina es en s misma un inhibidor dbil de la MAO. Algunos inhibidores de la MAO
como la tranilcipromina tienen estructuras qumicas modeladas a partir de la anfetamina, por
lo que, a parte de sus propiedades inhibidoras de la MAO tambin tienen propiedades
semejantes a las de la anfetamina de liberacin de DA.
Hay una estrecha unin entre los mecanismos de algunos inhibidores de la MAO y acciones
adicionales de liberacin de DA a la anfetamina. No es sorprendente que uno de los agentes
potenciadores empleados para reforzar la accin de los inhibidores de la MAO en pacientes
resistentes al tratamiento sea la anfetamina, administrada con precaucin.
SUBTIPOS DE MAO
Hay dos subtipos de MAO, la MAO A y la B.

La forma A metaboliza preferentemente las monoaminas ms relacionadas con la depresin

(5HT y NE).
La forma B metaboliza preferentemente aminas traza como la feniletilamina. Ambas
metabolizan la DA y la Tiramina.
Ambas se encuentran en el cerebro. Fuera del cerebro, con la excepcin de las plaquetas y los
linfocitos que tienen MAO-B, la MAO-A es el subtipo mayoritario.

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La MAO-A cerebral debe ser inhibida
para que los antidepresivos sean
eficaces con el tratamiento MAOI.
Esta es el subtipo de la MAO que
metaboliza preferentemente la 5HT y
NE, dos de los tres componentes del
sistema de neurotransmisin
relacionado con la depresin y las
acciones antidepresivas, y cuyos
niveles cerebrales se elevan tras la
inhibicin de la MAO-A. sta junto a
la MAO-B, tambin metaboliza DA,
pero la inhibicin de la MAO-A sola
no parece llevar a incrementos
importantes en los niveles cerebrales
de DA, puesto que la MAO-B puede
todava metabolizar DA.

La inhibicin de la MAO-B no es til

como antidepresivo, no tiene efectos
directos sobre el metabolismo de la
5HT ni de la NE y debido a la accin
continua de la MAO-A se acumula
poco o ninguna DA. Cul es el valor
teraputico de la inhibicin de la
MAO-B? cuando esta enzima se
inhibe selectivamente puede
incrementar la accin de la levodopa
administrada en el Parkinson. Se
cree tambin que la MAO-B
transforma algunos sustratos de
aminas ambientales en toxinas que
pueden producir dao a las neuronas
y posiblemente contribuir al declive
funcional del Parkinson. La inhibicin
de la MAO-B puede, de esta forma,
alterar este proceso, y se especula si
esto podra ralentizar el curso de
varios trastornos degenerativos,
incluyendo el Parkinson. Dos inhibidores de la MAO, la selegilina y la rasagilina, administrados
oralmente en dosis selectivas para inhibir la MAO-B han sido aprobados para su uso en el
Parkinson, pero no son efectivos como antidepresivos.

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El papel ms importante de la MAO-B en

psicofarmacologa es cuando se inhibe
simultneamente con la MAO-A. En ese caso,
hay una potente liberacin de DA as como de
5HT y NE. Esto podra aportar eficacia
antidepresiva ms potente en todo el rango de
sntomas depresivos, desde el afecto positivo
disminuido al negativo incrementado. De esta
forma, la inhibicin de ambas es una de las
pocas estrategias teraputicas disponibles para
elevar la DA en la depresin y, por tanto, tratar
los sntomas refractarios del afecto positivo
disminuido.

ES EL AUMENTO DE ACTIVIDAD DE LA MAO-A LA CAUSA DE LA DEFICIENCIA DE

MONOAMINA EN ALGUNOS PACIENTES CON DEPRESIN?
Una hiptesis para los bajos niveles de monoaminas en depresin viene de recientes estudios
de neuroimagen de la MAO-A que muestra elevados niveles de actividad de sta en pacientes
deprimidos. Esto servira para predecir una reduccin de la disponibilidad funcional de los
neurotransmisores monoaminrgicos.
Los SSRIs no reducen los niveles de la MAO-A, pero si lo hacen los MAOIs. Estudios sugieren
que los pacientes que se recuperan de su depresin con tratamiento SSRI, pero no recuperan
simultneamente niveles normales de MAO-A, mantienen su vulnerabilidad a la recada. Es
posible que altos niveles de MAO-A estn relacionados con ciertos tipos de resistencia al
tratamiento.
Una protena denominada R1 (represor 1) controla la expresin de MAO-A. La R1 puede estar
agotada tanto en la depresin tratada como en la no tratada, provocando una falta de
represin de la sntesis de MAO-A y as un aumento en la actividad de la MAO-A en depresin,
con el consiguiente descenso en monoaminas. Actualmente, no es posible identificar de
antemano a los pacientes que podran beneficiarse de tratamiento con MAOI.

MITOS, DESINFORMACIN Y UN MANUAL PARA LOS MAOIs

Para prescribir MAOIs en la prctica clnica, es necesario comprender cmo gestionar dos
elementos: dieta e interacciones farmacolgicas.

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LA INTERACCIN ALIMENTARIA DE LA TIRAMINA
Uno de los mayores obstculos para el empleo de los
inhibidores de la MAO ha sido el riesgo de que un
paciente que tome estos frmacos pueda desarrollar
una reaccin hipertensiva tras incrementar la tiramina
en su dieta.
El cuerpo, tiene una capacidad impresionante para
procesar la tiramina y una persona cualquiera es capaz
de gestionar bien una ingesta de cerca de 400 mg de
tiramina antes de que se eleve la presin arterial. Una
comida rica en tiramina representa solo cerca de 40
mg de tiramina. Sin embargo, la tiramina en presencia
de inhibicin de MAO-A puede elevar la tensin arterial
porque la NE no se destruye de manera segura. De
hecho, se precisa tan solo una ingesta de 10 mg de tiramina para elevar la presin arterial
cuando la MAO-A est inhibida.

Dado el peligro se ha desarrollado cierta mitologa sobre la cantidad de tiramina que contienen
diversos alimentos y, por tanto, cules son las restricciones dietticas necesarias:
-

Hay un mito de que se debe restringir todo el queso, pero esto solo es cierto para los
quesos muy curados, pero no para la mayora.
Tampoco es cierto que se deba evitar el vino o la cerveza. Solo se debe evitar la cerveza de
barril y las no pasteurizadas.

Hay dos MAOIs que no requieren restricciones alimentarias:

Selegilina:
Inhibidor selectivo de la MAO-B a bajas dosis orales. No conlleva restricciones
alimentarias, pero NO inhibe a la MAO-A en el cerebro, por tanto, no es un antidepresivo.
A altas dosis si inhibe a la MAO-A y tiene efectos antidepresivos, pero requiere restriccin
de tiramina.

P g i n a | 31
-

Con parche transdrmico, permite la inhibicin de ambas MAO en el cerebro mientras se

evita la inhibicin de MAO-A en el intestino. Llevando el frmaco directamente al torrente
sanguneo, llegando al cerebro en altas dosis y evitando el primer paso por el hgado. Para
cuando el frmaco recircula al
intestino e hgado, tiene unos
niveles mucho ms reducidos e
inhibe significativamente solo la
MAO-B en estos tejidos.
Esta accin es slida y selectiva
a bajas dosis de selegilina
transdrmica, y por tanto no son
necesarias restricciones
alimentarias de tiramina. A dosis
altas es prudente cierta
restriccin de tiramina.
Inhibidores reversibles de la MAO-A
(RIMAs): pueden ser eliminados de la enzima
mediante inhibicin competitiva por sustratos de la
MAO-A. As, cuando la tiramina libera NE, hay una
competicin de la unin a MAO-A, y si los niveles de
NE son lo suficientemente altos, pueden desplazar el
RIMA de la MAO-A y la actividad enzima queda
saturada, permitiendo la normal destruccin de la NE
extra y reduciendo as el riesgo de una reaccin a la
tiramina.

INTERACCIONES FARMACOLGICAS CON MAOIs

Las interacciones farmacolgicas son clnicamente ms importantes que las que se profucen
con la dieta porque son potencialmente ms comunes, y en algunos casos pueden ser mucho
ms peligrosas e incluso fatales.
Hay dos tipos generales de interacciones farmacolgicas con los MAOIs potencialmente
peligrosas: las que pueden elevar la presin arterial por acciones simpatomimticas, y las que
pueden provocar un sndrome serotoninrgico fatal por la inhibicin de la recaptacin de 5HT.
MAOIs Y SIMPATOMIMTICOS A EVITAR O ADMINISTRAR CON PRECAUCIN
Cuando se aaden a un MAOI frmacos que potencian la estimulacin adrenrgica mediante
un mecanismo distinto a la inhibicin MAO, pueden darse reacciones hipertensivas
potencialmente peligrosas.
Por ejemplo:

P g i n a | 32
I.

II.
III.

Los descongestivos estimulan los receptores postsinpticos 1 directamente o

indirectamente, esto constrie los vasos sanguneos nasales, pero no eleva la
tensin arterial a dosis teraputicas cuando los descongestivos son administrados
de forma aislada.
Los MAOIs elevan la NE, pero esto por s solo no suele elevar la tensin arterial
tampoco.
Sin embargo, la estimulacin 1 directa de un descongestivo combinada con la
elevacin de NE que ocurre cuando se toma un MAOI podra ser suficiente para
causar hipertensin o incluso crisis hipertensivas.

Esto es menos probable con la administracin tpica/intranasal y menos probable en sujetos

que no son vulnerables a la hipertensin, pero debe ser controlada en cualquier paciente que
tome un descongestivo con un MAOI.
Para pacientes con resfriados/innfecciones de las vas respiratorias superiores que estn
tomando MAOIs, probablemente sea mejor emplear antihistaminas.
INTERACCIONES DE MAOI CON ANESTSICOS
Tanto los anestsicos de anestesia general como anestesia local que contienen epinefrina
pueden provocar cambios en la tensin arterial.
Para un paciente que toma un inhibidor de la MAO que necesita un anestsico local,
habra que escoger un agente que no contenga vasoconstrictores.
Para ciruga programada, conviene terminar el lavado del inhibidor de la MAO 10 das
antes de la ciruga.
Para ciruga urgente o programada cuando el paciente an est tomando un inhibidor
de la MAO, se puede emplear con precaucin una benzodiacepina, mivacurium,
rapacuronium, morfina o codena.

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EVITAR LOS MAOIs CON AGENTES SEROTONINRGICOS
Una combinacin potencialmente mucho ms peligrosa es la combinacin de agentes que
inhiben la recaptacin de serotonina con los que inhiben la MAO. La inhibicin del
transportador de serotonina (SERT) da lugar a niveles teraputicos de aumento de la
disponibilidad sinptica de serotonina, al igual que la inhibicin de MAO-A. Sin embargo, en
combinacin, estos dos mecanismos pueden provocar excesiva estimulacin de los receptores
serotoninrgicos postsinpticos, con potencial de causar un sndrome serotoninrgico fatal o
toxicidad por serotonina.

Las caractersticas clnicas generales de la toxicidad de serotonina pueden ir desde migraas,

mioclono, agitacin y confusin, en la parte leve del espectro, hasta hipertermia, convulsiones,
coma, colapso cardiovascular, dao cerebral hipertrmico permanente e incluso muerte, en la
parte grave del espectro.
Esencialmente, nunca se pueden combinar agentes que tengan una potente inhibicin de la
recaptacin de serotonina con agentes administrados en dosis que causen inhibicin sustancial
de la MAO. Esto incluye cualquier SSRI, SNRI y el antidepresivo tricclico clomipramina.
MAOI INTERACCIONES CON TCAs
Los MAOIs estn formalmente contraindicados en la informacin de prescripcin para
pacientes que toman antidepresivos que son inhibidores de la recaptacin de NE, como la
mayora de los antidepresivos tricclicos.
Esto es debido a la brusca adicin de recaptacin del bloqueo noradrenrgico en sujetos que
reciben un MAOI y puede dar lugar a una reaccin hipertensiva. Sin embargo, con la excepcin
de la clomipramina, potente inhibidor de la recaptacin de la serotonina, otros tricclicos
antidepresivos pueden ser combinados con los MAOIs con precaucin en pacientes graves
resistentes al tratamiento, siempre a cargo de expertos y con un estricto seguimiento. Si se
elije esta opcin, se debera iniciar el inhibidor de la MAO al mismo tiempo que los tricclicos
antidepresivos (ambos a bajas dosis) tras un adecuado lavado del frmaco. Despus, habra

P g i n a | 34
que aumentar alternativamente la dosis de estos agentes entre muy pocos das a una semana
segn como se tolere. El MAOI no se debera introducir en primer lugar.
INTERACCIONES DE LOS MAOIs CON LOS OPIODES
En contra de la opinin popular, no hay interaccion farmacolgica peligrosa entre los MAOIs y
mecanismos opioides. Sin embargo, el motivo por el que hay que evitar algunos opioides es
que ciertos agentes tienen una inhibicin de la recaptacin de serotonina concomicante,
mientras que otro tiene inhibicin de recaptacin de NE.
Los analgsicos, incluyendo los opioides, que son seguros para administrar con un MAOI son
aquellos que carecen de propiedades de inhibicin de recaptacin de serotonina como la
aspirina, los frmacos antiinflamatorios no esteroideos, la codena y algunos otros.
CAMBIOS DESDE Y A LOS MAOIs Y CMO ENLAZAR MEDICACIONES DURANTE LOS CAMBIOS
Cambio de un frmaco serotoninrgico a un MAOI:
Debido al riesgo de toxicidad por serotonina,
es necesario un lavado completo de un
frmaco serotoninrgico antes de iniciar un
inhibidor de la MAO. Hay que esperar por lo
menos cinco vidas medias (5-7 das) despus
de interrumpir el frmaco serotoninrgico
antes de iniciar el inhibidor de la MAO. La
Fluoxetina es una excepcin, ya que hay que
esperar cinco semanas debido a su larga
vida media y la larga vida media de su
metabolito activo (norfluoxetina).
Cambio de un MAOI a un inhibidor de la recaptacin de serotonina:

Hay que esperar por lo menos 14 das tras la

interrupcin del inhibidor de la MAO antes de
iniciar el frmaco serotoninrgico para
permitir la regeneracin de suficiente enzima
MAO.

Dado que hay que dejar un espacio en el tratamiento antidepresivo cuando se hace el cambio
desde o hacia un inhibidor de la MAO, los clnicos podran preocuparse sobre la gestin de los
sntomas durante ese periodo de tiempo. Hay muchas opciones de medicacin, dependiendo
de la situacin de cada paciente individual. Concretamente, aunque la trazodona tiene
inhibicin de la recaptacin de serotonina en dosis antidepresivas, esta propiedad no es
clnicamente relevante con las bajas dosis empleadas para insomnio mientras se enlaza con un
inhibidor de la MAO.

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BALANCE DE LOS MAOIs
Los MAOIs no deben ser descartados como un valioso tratamiento entre las opciones para la
depresin resistente al tratamiento y algunos trastornos de ansiedad resistentes al
tratamiento como el trastorno de pnico y el trastorno de ansiedad social. Aunque requiere
vigilancia sobre la ingesta alimentaria, las restricciones no son tan extensas. Del mismo modo,
aunque las interacciones farmacolgicas pueden ser graves y hay que controlar de forma
estricta el uso de medicacin concomicante, hay creencias errneas sobre la amplitud de los
mecanismos de medicacin que deben ser evitados.

ANTIDEPRESIVOS CLSICOS: ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS

Los antidepresivos tricclicos (TCAs) son denominados as por su estructura qumica que
contiene tres anillos. Estos antidepresivos no eran efectivos para la esquizofrenia. Sin embargo
durante las pruebas para su uso en la esquizofrenia, se descubri que eran antidepresivos.
Se descubri que los antidepresivos tricclicos bloqueaban la bomba de recaptacin de NE
(NET) o las de NE y 5HT (SERT).

Algunos tricclicos son iguales o ms

potentes inhibidores de la bomba de
recaptacin de serotonina, otros son ms
selectivos para la NE que para la 5HT.

La mayora, sin embargo, bloquean en

alguna medida tanto la NE como la 5HT. Adems, algunos antidepresivos tricclicos tienen
acciones antagonistas sobre los receptores 5HT2A y 5HT1C que podran contribuir a su perfil
teraputico.

P g i n a | 36
Son agentes bastante eficaces. El problema es el hecho de que todos ellos comparten al menos
cuatro otras acciones farmacolgicas no deseadas:
Bloqueo de los receptores de Histamina H1 (accin antihistamnica): produce
sedacin y puede ocasionar ganancia de peso.
Bloqueo de los receptores muscarnicos colinrgicos M1 (acciones anticolinrgicas):
puede producir sequedad bucal, visin borrosa, retencin urinaria y estreimiento.
Bloqueo de los receptores adrenrgicos 1: causa hipotensin ortosttica y mareo.
Bloqueo dbil de los canales de sodio sensibles al voltaje del cerebro y el corazn: en
caso de sobredosis se cree que esta accin es la causante del coma y las convulsiones
debido a sus acciones sobre el sistema nervioso central SNC, as como de arritmias
cardacas, paradas cardiacas y fallecimiento debido a sus acciones perifricas
cardiacas.

Los antidepresivos tricclicos no son tan solo antidepresivos, dado que uno de ellos
(clomipramina) tiene efectos sobre el TOC y muchos otros tienen efectos antipnico a dosis
antidepresivas y eficacia para el dolor neuroptico y lumbalgia a bajas dosis.
Debido a sus efectos secundarios y su letalidad potencial en sobredosis, han sido relegados a
una segunda lnea dentro de su uso como tratamiento de la depresin.

ANTIDEPRESIVOS DE REFUERZO
Hoy en da se utilizan una serie de agentes, dispositivos y procedimientos de refuerzo de
manera aislada o en combinacin con antidepresivos estndar para potenciar la eficacia
antidepresiva en pacientes que no alcanzan la remisin total.

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CMO ELEGIR UN ANTIDEPRESIVO

SELECCIONES DE ANTIDEPRESIVOS BASADAS EN LA EVIDENCIA
En teora, la mejor forma de seleccionar un tratamiento para la depresin sera seguir la
evidencia. Desafortunadamente, hay pocas evidencias de la superioridad de una opcin sobre
otra y mucha controversia sobre los meta-anlisis que comparan los antidepresivos entre s.
Un principio en el que la mayora est de acuerdo es en cundo cambiar a otro antidepresivo
(cuando no hay respuesta o no se toleran los efectos secundarios) y cundo
potenciarlo(cuando hay una respuesta parcial).
Los algoritmos basados en la evidencia no son capaces de proveer indicaciones claras sobre
cmo elegir un antidepresivo y qu hacer si un antidepresivo no funciona.
SELECCIONES DE ANTIDEPRESIVOS BASADAS EN LOS SNTOMAS
Adaptar una estrategia basada en los sntomas a la
hora de elegir o combinar varios antidepresivos.
I. Los sntomas llevan un diagnstico, y despus
de nuevo se deconstruyen como sntomas especficos
que un paciente individual est experimentando.
II. Se empareja estos sntomas con los circuitos
cerebrales que hipotticamente los median y con la
regulacin neurofarmacolgica de estos circuitos por
los neurotransmisores.
III. Por ltimo, las opciones de tratamiento
disponibles que actan sobre estos mecanismos
neurofarmacolgicos son elegidas para eliminar los
sntomas uno a uno.

Cuando los sntomas persisten se

cambia o aade un tratamiento
con un mecanismo diferente. Se
apela no solo a la intuicin clnica
sino tambin al razonamiento
neurobiolgico.

P g i n a | 38
La estrategia basada en los sntomas tambin
puede aplicarse para tratar los sntomas
comunes de depresin asociados que no son
componentes de los criterios formales de
diagnostico para depresin.
Las vas de estos cinco sntomas no diagnsticos
adicionales son:

Los tratamientos que actan sobre

mecanismos farmacolgicos en circuitos
cerebrales especficos lo hacen sin importar
qu trastorno psiquitrico est asociado con
el sntoma con el que guarda relacin el
circuito. Por ejemplo:
Ansiedad: puede reducirse en
pacientes con depresin mayor que no
cumplen todos los criterios de un trastorno
de ansiedad con los mismos mecanismos
serotoninrgicos o GABArgicos que
funcionan en los trastornos de ansiedad.
Somnolencia/hipersomnia: los
pacientes depresivos pueden responder a
los mismos agentes que son efectivos en los
trastornos del sueo, como los agentes que
estimulan la DA, NE, y/o histamina,
Sntomas fsicos dolorosos y
sntomas vasomotores: pueden ser
tratados con SNRIs y otras estrategias.
Disfuncin sexual: las estrategias
para este problema ya tenga depresin o
no es el aumento de la DA o la reduccin de
la 5HT.
En resumen, el algoritmo basado en los sntomas para la seleccin y combinacin de
antidepresivos y para la construccin de una cartera de mecanismos hasta que se elimine cada
diagnostico y sntoma asociado a la depresin, es la estrategia del psicofarmaclogo moderno
para la depresin mayor. El objetivo del tratamiento es la remisin mantenida.

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SELECCIN DE UN ANTIDEPRESIVO PARA MUJERES EN FUNCIN DE SU CICLO DE VIDA
Los niveles de estrgenos
varan drsticamente a lo
largo del ciclo vital de la mujer
y en relacin a diversos
acontecimientos
reproductivos. Estos cambios
estn asociados al inicio de
recurrencias de episodios
depresivos mayores.

En los hombres, la incidencia de

depresin aumenta en la pubertad y se
mantiene esencialmente constante a lo
largo de la vida, a pesar de un lento
declive en los niveles de testosterona
desde los 25 aos en adelante.

Por el contrario, en mujeres

conforme los niveles de
estrgenos aumentan en la
pubertad, la incidencia de
depresin se dispara, para
posteriormente caer despus
de la menopausia.

De esta forma, las mujeres tienen la misma frecuencia de depresin que los hombres antes de
la pubertad y despus de la menopausia. Sin embargo, durante sus aos frtiles, cuando los
estrgenos estn altos y van variando de forma cclica, la incidencia en mujeres es de dos a
tres veces ms alta que en hombres.
El tratamiento de la depresin durante el periodo frtil y el embarazo
Una de las reas ms controvertidas es la seleccin de intervenciones teraputicas para el
trastorno depresivo mayor y prevencin de recurrencia de depresin en mujeres durante sus
aos frtiles, cuando estn embarazadas o bien podran quedarse embarazadas. Qu hay de
los riesgos del tratamiento para el beb?

P g i n a | 40
Depresin tratada: malformaciones congnitas graves (si se administran el primer
trimestre), sntomas de abstinencia fetales tras el nacimiento (tercer trimestre), mayor
riesgo de nacimiento prematuro, bajo peso al nacer y posibles anomalas de
neurodesarrollo.
Al mismo tiempo, la ausencia de tratamiento durante el embarazo no carece de riesgos para la
madre y el feto.

Depresin no tratada:
Riesgos para la madre: recada o empeoramiento de la depresin, disminucin del cuidado
personal y autolesiones, riesgo incrementado de suicidio.
Riesgos para el bebe: malos cuidados neonatales derivados de la falta de motivacin de la
madre, riesgo de bajo peso y retraso temprano en el desarrollo, disrupcin del vnculo
madre-hijo, e incluso riesgo de dao al nio por madres gravemente deprimidas en el
periodo de posparto.

De esta forma, parece que los psicofarmaclogos sern culpables si tratan y tambin si no
tratan a las mujeres embarazadas con antidepresivos. Se aconseja a los clnicos que evalen el
riesgo/beneficio para la madre y el feto basndose en cada caso.
Actualmente se administra L-metilfolato y folato como vitaminas prenatales de forma casi
generalizada y se consideran seguros por la mayora de expertos.
La depresin y su tratamiento durante el posparto y la lactancia
Qu hay del tratamiento con antidepresivos durante el periodo posparto, cuando las madres
son lactantes y pueden estar dando el pecho? Este es un periodo de elevado riesgo de inicio de
episodios depresivos mayores en las mujeres. Debera una madre con depresin evitar los
antidepresivos para evitar el riesgo de exponer al beb a los antidepresivos en la leche
materna? Hay que calcular el riesgo-beneficio para cada situacin, teniendo en cuenta el
riesgo de recurrencia de la madre si no toma antidepresivos y el riesgo de alterar el vnculo
materno si no puede dar el pecho o el riesgo del beb de exponerse a los restos de
antidepresivos en la leche materna. Aunque la terapia de sustitucin estrognica ha
demostrado ser eficaz en pacientes con depresin o psicosis posparto, todava est en fase
experimental.
Existe el riesgo de exponer al nio a pequeas cantidades de antidepresivos en la leche
materna, pero una madre con depresin posparto previa que rechaza tomas antidepresivos en
el siguiente embarazo tiene un riesgo de recurrencia del 67% si no los toma, y una sola dcima
parte del riesgo si los toma. Hasta un 90% de todas las psicosis y episodios bipolares posparto
ocurren dentro de las primeras cuatro semanas del parto. Un riesgo tan elevado requerir un
tratamiento apropiado del trastorno del humor, por lo que la decisin es si dar o no el pecho,
NO si hay que tratar a la madre.

P g i n a | 41
SE DEBERAN CONSIDERAR LAS COMBINACIONES DE ANTIDEPRESIVOS COMO EL ESTNDAR
PARA EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR UNIPOLAR?
El paradigma de tratamiento para la depresin mayor est cambiando rpidamente de uno a
mltiples mecanismos farmacolgicos simultneos, a menudo con dos o ms agentes
teraputicos. La cuestin en el tratamiento de la depresin no es tanto si se deben administrar
mltiples mecanismos farmacolgicos y/o frmacos de manera simultnea para pacientes con
resistencia al tratamiento, sino si estos se deben administrar mucho antes de la secuencia del
tratamiento, o incluso desde el momento inicial.
Hay varias combinaciones adicionales, llamadas combos heroicos porque tienen una fuerte
experiencia anecdtica de eficacia en algunos casos de depresin resistente al tratamiento.
Combo de triple-accin: SSRI/SNRI NDRI
Estimulacin de tres
neurotransmisores. La
terapia antidepresiva de
triple accin con
modulacin de los tres
sistemas de
neurotransmisoores
monoaminrgicos (5HT,
DA y NE) se lograra
combinando un SSRI con
un NDRI, quiz la
combinacin de
antidepresivos ms utilizada en EEUU, o mediante la combinacin de un SNRI con un NDRI,
aportando incluso ms accin noradrenrgica y dopaminrgica.
El combustible para cohetes de California: SNRI ms mirtazapina
Esta combinacin utiliza la
sinergia farmacolgica
alcanzada a travs de la
adicin de la liberacin
incrementada de 5HT y NE
producida por el SNRI a
travs de la inhibicin dual
de la recaptacin de NE y
5HT, ms la desinhibicin de la liberacin de 5HT y NE por las acciones antagonistas 2 de la
mirtazapina.
Es posible que resulten acciones prodopaminrgicas adicionales de la combinacin del bloqueo
de la recaptacin de NE en el crtex prefrontal debido a las acciones del SNRI junto a las
acciones desinhibidoras del 5HT2C de mirtazapina sobre la liberacin de DA. Esta combinacin
puede proveer una accin antidepresiva poderosa para algunos pacientes con episodios

P g i n a | 42
depresivos mayores. Las combinaciones de mirtazapina con diversos SSRIs y SNRIs tambin
han sido estudiadas como tratamientos potenciales para el inicio de terapia en la depresin
mayor.
Combos activantes
La fatiga residual, falta de energa, de
motivacin, de apetito sexual, y
problemas de concentracin/alerta
pueden abordarse combinando
estimulantes o modafinilo con un
SNRI para integrar una triple accin
monoaminrgica y especficamente
un refuerzo de DA.
El estimulante lisdexanfetamina, que
une el aminocido lisina con el
estimulante d-anfetamina, y que
ralentiza la disponibilidad y
potencialmente reduce la capacidad de abuso de d-anfetamina tras su toma oral, est en su
ltima fase de ensayos clnicos como agente de refuerzo para SSRIs/SNRIs en depresin
resistente a tratamiento.

Jennifer Paredes
2014/2015

P gina |1

TEMA 8: ESTABILIZADORES DEL HUMOR

DEFINICIN DE UN ESTABILIZADOR DEL HUMOR: UNA ETIQUETA INESTABLE
Qu es un estabilizador del humor? Originalmente, era un frmaco que trataba la mana y
prevena su recurrencia, estabilizando as el polo manaco del trastorno bipolar. Ms
recientemente, el concepto de estabilizador del humor ha sido definido de una manera ms
amplia, desde algo que acta como el litio hasta un anticonvulsivo empleado en el
tratamiento del trastorno bipolar o un antipsictico atpico usado en el tratamiento del
trastorno bipolar.
Con toda esa competicin de diferentes definiciones, el trmino se ha vuelto confuso, por lo
que ms que usar el trmino estabilizador del humor, lo que existe realmente son frmacos
que tratan alguna o las cuatro fases diferentes de la enfermedad. As:
Un frmaco puede estar orientado al polo manaco:
- Tratar desde arriba para reducir los sntomas de la mana y/o
- Estabilizar desde arriba para prevenir recadas y recurrencias de mana.
Un frmaco puede estar orientado al polo depresivo:
- Tratar desde abajo los sntomas de la depresin bipolar y/o
- Estabilizar desde abajo para prevenir recadas y recurrencias de depresin.
No todos los frmacos que han demostrado funcionar en el trastorno bipolar tienen las cuatro
acciones teraputicas.
Para simplificar, se denominar a estos frmacos estabilizadores del humor.

LITIO, EL ESTABILIZADOR DEL HUMOR CLSICO

El trastorno bipolar ha sido tratado clsicamente con litio durante ms de 50 aos.
El litio es un in cuyo mecanismo de accin no est claro, sin embargo, funciona. Est probada
su efectividad en episodios maniacos y en la prevencin de recurrencias, en menor medida,
para episodios depresivos. El empleo del litio est bien establecido para la prevencin del
suicidio en pacientes con trastornos del humor.
Diversos factores han llevado a un desafortunado declive en el uso del litio en los ltimos aos,
incluyendo la introduccin de numerosas opciones de tratamiento en el arsenal teraputico
para el trastorno bipolar, los efectos secundarios del litio y la carga de seguimiento que
conlleva la prescripcin del litio.
Se suele permitir su administracin una vez al da y a dosis menores cuando se combina con
otros estabilizadores del humor.
El litio tiene igual o mejor eficacia en el trastorno bipolar que el valproato para episodios
maniacos, depresivos o mixtos, aunque el valproato suele ser prescrito ms frecuentemente.

P gina |2
El litio reduce el suicidio en pacientes con trastorno bipolar. Cuanto ms se moviliza por la
lluvia de las rocas y el terreno, que despus queda disuelto en el agua potable, menor es la
tasa de suicidio en la poblacin general tambin.
La inhibicin de GSK-3 por el litio podra tericamente inhibir la fosforilacin de protenas tau
() y as ralentizar la formacin de placas y ovillos en Alzheimer. Se ha sugerido que el litio
puede prevenir la progresin desde deficiencia cognitiva leve hasta la enfermedad de
Alzheimer y reducir los niveles de fosforilado, especialmente si se administra durante un
largo periodo de tiempo (> 1 ao), incluso a bajas dosis.
Los efectos adversos del litio incluyen sntomas gastrointestinales (dispepsia, naseas, vmitos
y diarrea), aumento de peso, cada del cabello, acn, temblor, sedacin, reduccin de la
funcin cognitiva y descoordinacin. Adems de efectos ms adversos a largo plazo sobre el
tiroides y el rin. Requiere monitorizacin de los niveles plasmticos del frmaco.
El tratamiento moderno suele conllevar una dosificacin en el extremo ms bajo del marco
teraputico y la combinacin de litio con otros estabilizadores del humor.

ANTICONVULSIVOS COMO ESTABILIZADORES DEL HUMOR

Se emplean varios anticonvulsivantes en el trastorno bipolar, algunos con mejor eficacia que
otros.

ANTICONVULSIVOS CON EFICACIA DEMOSTRADA EN EL TRANSTORNO BIPOLAR

CIDO VALPROICO
El mecanismo exacto de accin del cido valproico (valproato sdico o valproato) es
incierto. Existen tres posibilidades para explicar cmo acta el cido valproico:
1. Inhibiendo canales de sodio sensibles a voltaje: es posible que el valproato
acte disminuyendo el exceso de neurotransmisin mediante la disminucin del flujo
de iones a travs de los canales de sodio sensibles a voltaje (VSSCs). Es posible que el
valproato pueda cambiar la
sensibilidad de los canales de sodio
alterando la fosforilacin de los VSSCs
unindose directamente al VSSC, a sus
unidades de regulacin o mediante la
inhibicin de enzimas fosforilantes. Si
pasa menos sodio al interior de la
neurona, se produce una disminucin
de liberacin de glutamato, y por tanto
a una menor neurotransmisin
excitadora.

P gina |3
2. Potenciando las acciones del neurotransmisor cido
-aminobutrico (GABA): tanto incrementando su liberacin,
como disminuyendo su recaptacin o ralentizando su
inactivacin metablica. Los efectos del valproato sobre las
cascadas de segundo mensajero resultan en una mayor
actividad del GABA y, por tanto, en mayor neurotransmisin
inhibitoria, lo que posiblemente se relaciona con su accin
antihistamnica.

3. Regulando cascadas de trasduccin de seal:

como el litio, el valproato es un posible inhibidor de la
GSK-3, pero adems puede actuar sobre otros lugares
de las cascadas metablicas: desde el bloqueo de la
fosfoquinasa C (PKC) y el sustrato de quinasa C rica en
alanina miristroilada (MARCKS), a la activacin de
varias seales que promueven acciones de
neuroproteccin y plasticidad a largo plazo, como la
quinasa regulada por seales extracelulares (ERK
quinasa), el gen de la protena citoprotectora del
linfoma/leucemia de clulas B-2 (BCL2), el GAP43, y
otros.

Hoy en da, no se sabe cules de estos posibles efectos del valproato podran ser relevantes en
las acciones de estabilizacin del nimo.
La efectividad del valproato en la fase aguda manaca del trastorno bipolar est probada.
Adems, es habitualmente usado a largo plazo para prevenir la recurrencia de la mana. Las
Las acciones antidepresivas no han sido bien establecidas. Algunos expertos creen que el cido
cido valproico es ms efectivo que el litio para los casos de ciclacin rpida y para los
episodios mixtos de mana. En realidad, tales episodios son muy difciles de tratar y las
combinaciones de dos o ms estabilizadores del humor, incluyendo litio ms valproato, son
son empleadas habitualmente.
Puede usarse una vez al da en dosis cercanas al lmite inferior del rango teraputico, en
combinacin con otros estabilizadores del humor, para incrementar la tolerabilidad y el
cumplimiento.
El cido valproico tiene a menudo efectos secundarios como alopecia, aumento de peso y
sedacin. Algunos de estos pueden ser evitados si se disminuye la dosis, pero esto
generalmente conlleva una disminucin de la eficacia, por lo que, cuando es administrado a
a dosis bajas, puede que sea necesario combinarlo con otro estabilizador del humor.

P gina |4
Otros efectos adversos estn relacionados con la exposicin crnica ms que con la dosis
administrada y estos no pueden ser evitados con la reduccin de la dosis. Estos incluyen
advertencias hepticas y pancreticas, toxicidad fetal como defectos del tubo neural, aumento
de peso y complicaciones metablicas y posible riesgo de amenorrea y ovarios poliqusticos en
mujeres en edad frtil. En este grupo de mujeres se asocia al tratamiento con cido valproico
un sndrome caracterizado por trastornos de la menstruacin, ovarios poliqusticos,
hiperandrogenismo, obesidad y resistencia a la insulina.
CARBAMACEPINA
Fue el primer anticonvulsivante en mostrarse efectivo en la fase manaca del
trastorno bipolar, pero no recibi la aprobacin de la FDA hasta una reciente
formulacin de liberacin controlada y administracin de dosis nica diaria.
Acta bloqueando canales de sodio
sensibles al voltaje (VSSCs) en una zona
en el interior del propio canal que se
conoce como subunidad alfa de los
VSSCs.
La accin de la carbamacepina sobre la subunidad alfa de
los VSSCs es diferente a la accin del valproato sobre
estos canales de sodio.
Aunque tanto carbamacepina como el valproato son anticonvulsionantes y son empleados
para tratar la mana desde arriba hay diferencias entre estos:
El valproato tiene efectividad provada en la migraa.
La carbamazepina tiene efectividad probada en el dolor neuroptico.
La carbamazepina tiene como efectos secundarios: efectos supresores sobre la mdula osea,
lo que requiere la monotorizacin de recuentos sanguneos, y una noble induccin de la
enzima 3A4 del citrocromo P450.
Es sedante y puede causar toxicidad fetal, provocando defectos en el tubo neural.
LAMOTRIGINA
La lamotrigina est probada como estabilizador del humor para la
prevencin de recurrencias tanto de mana como de depresin. Son varias
las curiosidades acerca de la lamotrigina com estabilizador del humor:
1. La FDA no ha aprobado su uso en depresin bipolar, aunque la
mayora de los expertos cree que es til para esta indicacin. De hecho, la
lamotrigina ha reemplazado a los antidepresivos y se ha posicionado como
tratamiento de primera lnea para a depresin bipolar.

P gina |5
2. Aunque tiene algunos mecanismos de accin que se
solapan con los de la carbamacepina, concretamente la unin a
la conformacin de canal abierto de los VSSCs, no est probada
para la mana bipolar. Quiz sus acciones en los VSSCs no son lo
suficiente potentes, o quiz la mana bipolar requiere frmacos
que acten rpidamente.
3. Es generalmente bien tolerada a diferencia de otros
anticonvulsivantes, excepto por su propensin a causar rash
cutneo, incluyendo (infrecuentemente) el sndrome de
Stevens-Johnson (necrlisis epidrmica txica), que conlleva un considerable riesgo
vital. El rash cutneo puede ser minimizado con un ajuste muy lento del frmaco
durante el inicio de la terapia, evitando o manejando las posibles interacciones
farmacolgicas, como el valproato, que eleva los niveles de lamotrigina, y sabiendo
como identificar y manejar este grave rash cutneo siendo capaz de distinguirlo de
otros tipos de rash benigno.
4. Parece tener una propiedad nica en su mecanismo de accin. Se trata de su
capacidad para disminuir la liberacin del neurotransmisor excitador glutamato. La
reduccin de la neurotransmisicn excitadora glutamatrgica podra explicar porqu
tiene un perfil clnico diferente como estabilizador del humor desde abajo en
depresin bipolar.

ACTIPSICTICOS ATPICOS COMO ESTABILIZADORES DEL HUMOR: NO SOLO PARA LA

MANA PSICTICA
No fue ninguna sorpresa que estos agentes fuesen tiles para los sntomas psicticos
asociados a la mana, ya que las acciones antagonistas D2 predicen la eficacia en la psicosis en
general. Sin embargo, s fue sorprendente que probaran su efectividad en los sntomas
nucleares no psicticos de la mana y como tratamientos de mantenimiento para prevenir la
recurrencia de la mana. Estas ltimas acciones son similares a las de los estabilizadores del
humor como el litio o los anticonvulsivantes, que actan a travs de mecanismos muy
diferentes a como lo hacen los antipsicticos.
Datos ms recientes sugieren que algunos antipsicticos atpicos son efectivos en la depresin
bipolar y en la prevencin de recurrencias de depresin.
SUPUESTO MECANISMO DE ACCIN DE LOS ANTIPSICTICOS ATPICOS Y LA DEPRESIN
BIPOLAR
Realmente no se sabe cmo trabajan los antipsicticos atpicos en la mana. Las teoras acerca
de las acciones farmacolgicas de los antipsicticos atpicos en el trastorno bipolar estn
menos desarrolladas que aquellas acerca de su funcionamiento en la esquizofrenia.
Mas que conceptualizarlo como una actividad demasiado baja en la depresin y demasiada
elevada en mana, la idea es que los circuitos disfuncionales en el trastorno bipolar tienen una
actividad desafinada o catica. De acuerdo con esto, los estabilizadores del humor tienen la
capacidad de afinar los circuitos disfuncionales, aumentando la eficiencia del

P gina |6
procesamiento de informacin en los circuitos sintomticos y disminuyendo as la produccin
de sntomas, ya sean maniacos o depresivos.
Si esto es as, el antagonismo D2 o las propiedades agonistas parciales pueden explicar la
reduccin de los sntomas psicticos en mana, pero las propiedades antagonistas 5HT2A de
los antipsicticos atpicos pueden explicar la reduccin de los sntomas manacos no psicticos
y de los sntomas depresivos. Esto podra ocurrir va reduccin de la hiperactividad
glutamatrgica en unas neuronas piramidales excesivamente activas mediante antagonismo
5HT2A. As se reduciran los sntomas asociados con la hiperactividad del glutamato, que
pueden ser tanto maniacos como depresivos, dependiendo de los circuitos involucrados.
Las acciones antiglutamato de los antipsicticos atpicos estn en consonancia con los
mecanismos farmacolgicos de varios anticonvulsivantes. La combinacin de diferentes
mecanismos que disminuyen la excesiva actividad glutamatrgica podra explicar los beneficios
teraputicos observados de la combinacin de antipsicticos atpicos con los
anticonvulsivantes estabilizadores del humor.
Hay otros mecanismos posibles que explican cmo ciertos antipsicticos atpicos actan
mejorando los sntomas de la fase depresiva del trastorno bipolar. As, numerosos mecanismos
de los diferentes antipsicticos atpicos pueden aumentar la disponibilidad de los
neurotransmisores monoaminas 5HT, DA y NE, que son crticos en la accin de antidepresivos
en la depresin unipolar.
Los antipsicticos atpicos presentan propiedades farmacolgicas muy diferentes, lo que
podra explicar por qu algunos tienen diferentes acciones en el trastorno bipolar con respecto
a otros y, tambin por qu algunos pacientes responden a una antipsictico y no a otro. As,
todos los antipsicticos estn probados para la esquizofrenia y la mayora para la mana, pero
solo uno para la depresin bipolar (quetiapina), con otro que cuenta con mltiples ensayos
clnicos positivos en depresin bipolar (lurasidona).
Por ahora los antipsicticos atpicos constituyen el grupo de eficacia ms amplio disponible en
el trastorno bipolar, ms amplio que para la mayora de los anticonvulsivantes y comparable o
mejor que para el litio. Cada vez es ms comn tratar el trastorno bipolar con dos o ms
agentes y que uno de ellos sea un antipsictico atpico.

OTROS AGENTES EMPLEADOS EN EL TRASTORNO BIPOLAR

BENZODIACEPINAS
No estn aprobadas formalmente como estabilizadores del humor, son anticonvulsivantes,
ansiolticas, sedantes e hipnticas por lo que constituyen un valioso tratamiento coadyuvante
a los estabilizadores del humor de eficacia probada. En situaciones de emergencia, la
administracin oral o intramuscular de benzodiacepinas puede tener una accin
tranquilizadora rpida y proporcionar un valioso tiempo a estabilizadores del humor con un
inicio de accin ms prolongado.
Adems son bastante tiles usadas a demanda en pacientes con agitacin intermitente,
insomnio o incipientes sntomas maniacos. Un uso intermitente con la adecuada destreza de

P gina |7
estos agentes puede apoyar las acciones estabilizadoras de los estabilizadores del humor
empleados concomitantemente y prevenir la irrupcin de sntomas ms graves, y
posiblemente impedir la rehospitalizacin tambin.
Deben administrarse con precaucin, especialmente en pacientes con abuso de sustancias
comrbido.

MODAFINILO Y ARMODAFINILO
Han sido probados en la depresin bipolar con resultados muy positivos. Amplios ensayos
multicentro de armodafinilo como tratamiento adjunto a antipsicticos atpicos en la
depresin bipolar se muestran prometedores. Estos agentes son bloqueadores del
transportador de DA (DAT).

HORMONAS Y PRODUCTOS NATURALES

Los cidos grasos omega-3, cido eicosapentanoico (EPA) y cido docosahexanoico
(DHA) han sido propuestos como estabilizadores del humor o como productos
naturales que pueden potenciar las acciones de estabilizadores del humor de eficacia
probada con pocos o ningn efecto adverso:
- El EPA es un cido graso esencial que se metaboliza a DHA, es un componente
normal de una dieta rica en pescado. Tanto el EPA como el DHA se encuentran en
grandes cantidades en el cerebro, especialmente en las membranas celulares.
- Los cidos grasos pueden inhibir la protena fosfoquinasa C (PKC), de manera no
diferente a las acciones descritas anteriormente para el valproato.
El inositol es un producto natural vinculado a sistemas de segundos mensajeros y
cascadas de trasduccin de seal, especialmente para el fosfatidil inositol relacionado
con diversos receptores de neurotransmisores como el receptor 5HT2A. Ha sido
estudiado en el trastorno bipolar y la depresin bipolar resistente al tratamiento,
donde puede ser tan eficaz como un agente de refuerzo de antidepresivos como los
estabilizadores del humor aprobados.
Para potenciar la funcin neurotransmisora de las trimonoaminas en el trastorno
bipolar, sobre todo en la depresin bipolar, la forma centralmente activa de la
vitamina folato, L-metilfolato (MTHF) puede ser til, pero no ha sido estudiado en la
depresin bipolar como agente potenciador del tratamiento de antidepresivo de
forma tan exhausta en ensayos controlados. Sin embargo, hay fundamentos
adicionales para usar MTHF en el trastorno bipolar ya que varios anticonvulsivantes
interfieren en la absorcin o el metabolismo del folato. De esta manera, pacientes
bipolares que son parcialmente respondedores al tratamiento con anticonvulsivantes
estabilizadores del humor (lamotrigina, valproato y carbamacepina) o que han perdido
la respuesta, pueden ser candidatos a tomar suplementos de MTHF.
La hormona tiroidea, especialmente T3, podra estabilizar a algunos pacientes con
trastorno bipolar.

P gina |8

ANTIDEPRESIVOS: TE HACEN BIPOLAR?

Hay un debate abierto acerca de si los antidepresivos pueden causar en ciertas personas
trastorno bipolar aunque no presentaran esta condicin antes de tomar un antidepresivo.
A partir de la evidencia actual, parece probable que los pacientes que desarrollan el trastorno
bipolar tras tomar un antidepresivo ya presentaran el trastorno previamente, pero este podra
estar no diagnosticado o errneamente diagnosticado, siendo entonces desenmascarado
pero no causado por el tratamiento antidepresivo.
Cmo se puede saber entonces a quin se puede administrar un antidepresivo? El uso de
antidepresivos en las siguientes situaciones debe ser considerado individualmente:
-

En pacientes que tienen un trastorno bipolar conocido

En pacientes que tienen riesgo de desarrollar un trastorno bipolar
En pacientes que han presentado episodios de mana inducidos por antidepresivos

El uso de antidepresivos en monoterapia debera ser evitado en estos individuos y el

tratamiento de la depresin bipolar debera ser iniciado con otras opciones, como lamotrigina,
litio y/o un antipsictico atpico en monoterapia o en combinacin.
La mejor prctica actual consiste en aplicar el sentido comn, integrar la experiencia personal
y mantenerse al da con la permanente evolucin de esta rea de la psicofarmacologa.

ESTABILIZADORES DEL HUMOR EN LA PRCTICA CLNICA

CMO ELEGIMOS UN ESTABILIZADOR DEL HUMOR?
Aunque muchas monoterapias demuestran ser efectivas para una o ms fases del trastorno
bipolar, pocos pacientes con trastornos del espectro bipolar se pueden mantener con
monoterapia. Desafortunadamente para el psicofarmaclogo en ejercicio, casi toda la
evidencia de la eficacia de los estabilizadores del humo procede de estudios en monoterapia,
mientras la mayora de los pacientes con trastorno bipolar precisan combinaciones de
agentes teraputicos.
Cmo obtener, entonces, los mejores resultados para un paciente con trastorno bipolar?
Aprendiendo los mecanismos de accin de los estabilizadores del humor conocidos y putativos
y de sus tratamientos complementarios y coadyuvantes, familiarizarse con su eficacia y
seguridad en los ensayos en monoterapia y despus disear una cartera de tratamientos nica
para cada paciente individual en cada momento.

TRATAMIENTOS DE PRIMERA LNEA EN EL TRASTORNO BIPOLAR

No todos los pacientes bipolares son complicados, especialmente al inicio de la enfermedad y
cuando se presentan por primera vez en atencin primaria en la fase depresiva. De esta
manera, antes de buscar soluciones complicadas, la mejor eleccin de tratamiento para
pacientes bipolares no complicados debera de ser en primer lugar no daar y evitar prescribir
antidepresivos en monoterapia.

P gina |9
Esto comienza con una prudente determinacin de:
-

Cundo los sntomas depresivos son debidos a una depresin bipolar: podra
optarse por el uso de la lamotrigina o un antipsictico atpico, o la combinacin de
ambos, mientras se evita el uso de antidepresivos.
Cundo los sntomas depresivos son debidos a una depresin unipolar.

En atencin primaria, puede haber una tendencia a evitar el empleo de valproato y litio, e
incluso de lamotrigina debido a una falta de familiarizacin con estos agentes, y se suele
empezar con un antipsictico atpico (evitando el uso de un antidepresivo), con derivacin a un
especialista si el resultado del tratamiento no es satisfactorio.

LAS COMBINACIONES DE ESTABILIZADORES DEL HUMOR SON EL ESTNDAR PARA EL

TRATAMIENTO DEL TRASTORNO BIPOLAR
Dado el decepcionante nmero de pacientes que alcanzan la remisin, no es sorprendente que
la mayora de los pacientes con trastorno bipolar requieran varias medicaciones para su
tratamiento. Ms que tener a un paciente con rgimen de tratamiento con un nico
estabilizador del humor a altas dosis, hoy en da parece preferible llevar al paciente a una
remisin sintomtica sin importar cuntos agentes se tome. A veces la dosis de cada agente
pueden ser reducidas hasta niveles ms tolerables, esto aporta una eficacia ms slida que un
nico agente incluso a dosis ms altas.
Varias sugerencias especficas de combinacin de estabilizadores del humor o combos
cuentan con una especial difusin. Debido al gran peso de la medicina basada en eminencia,
y no de la medicina basada en la evidencia para las combinaciones de tratamiento, algunas
de las combinaciones aqu comentadas tienen un toque ms bien de rareza o extravagancia.
I.

Las combinaciones basadas en la evidencia:

Son la asociacin del litio o valproato a un

antipsictico atpico.

II.

Las combinaciones basadas en la prctica:

Aunque el litio, la lamotrigina y el valproato estn disponibles desde hace mucho, cada uno
tiene un mecanismo de accin y un perfil clnico diferente en las diversas fases del trastorno
bipolar, de ah que sean tiles en la prctica clnica dada la experiencia basada en la prctica.
Por ejemplo:
-

Li-vo (litio-valproato)
La-vo (lamotigina-valproato)
La-li (lamotrigina-litio)
La-li-vo (lamotrigina-litio-valproato)

P g i n a | 10
Las combinaciones de lamotrigina y valproato deben
monotorizarse cuidadosamente ante la posibilidad
deinteracciones entre ambos, especialmente de
elevacin de los niveles de lamotrigina y la
posibilidad de aumento de riesgo de rash cutneo,
incluido rash grave, si no se disminuye la
dosificacin de lamotrigina a la mitad. La
carbamacepina, aunque sedante, tiene menos
aumento de peso que muchos otros agentes y puede
ser combinada con lamotrigina.
-

Lami-quel combina dos agentes con probablemente la mejor evidencia como

monoterapias: la lamotrigina y quetiapina.

La lamotrigina por s sola es una estrategia furtiva para tratar la depresin bipolar, dado los
prolongados tiempos de ajuste (dos meses o ms) y la latencia de inicio de accin una vez que
se alcanza la dosificacin adecuada (hasta otros tres meses). As, la eficacia puede tener un
aspecto clandestino que se va consolidando poco a poco en el paciente a lo largo de tres o
cuatro meses. En lugar de aadir un antidepresivo a la lamotrigina cuando hay una respuesta
inadecuada, o esperar durante meses para que la lamotrigina acte sola, una estrategia
alternativa sera reforzar con quetiapina o con cualquier otro antipsictico atpico (lurasidona,
risperidona).
Hay otros frmacos que pueden ser tiles como adyuvantes para ayudar a tratar los sntomas
asociados, pero no para los estabilizadores del humor (agentes para abuso de sustancias,
prdida de peso, dolor, ansiedad, sueo, agitacin y otros).
III.

Las combinaciones basadas en la geografa

Proceden de expertos de diversas regiones geogrficas. Incluyen:

Preparado bipolar de
Boston: proponen nunca utilizar un
antidepresivo para pacientes bipolares.
As, es cualquier combinacin de
estabilizadores del humor que no
incluya un antidepresivo.
Cocktail con precaucin
de California: asociar un antidepresivo,
con precaucin, una vez agotadas otras
opciones para la depresin bipolar en
pacientes que no han alcanzado la remisin. Es la asociacin de un antidepresivo
a uno o ms estabilizadores del humor (de los que tienen una eficacia slida
contra la mana y la recurrencia de la mana).
Abrillantador de Tennessee: es otra opcin cuando al administrar un
antidepresivo el paciente tiene efectos adversos activadores o nos encontramos
con resistencia al tratamiento, o se produce un cambio de diagnstico de

P g i n a | 11
depresin unipolar a bipolar a medida que la condicin evoluciona. En este caso, el
lugar de suspender el tratamiento antidepresivo, se puede asociar un antipsictico
atpico.
Las combinaciones experimentales y fuera de ficha para la depresin bipolar con cierta
evidencia, pero todava sin aprobacin regulatoria, incluyen la combinacin de la lamotrigina
con un agonista dopaminrgico como pramipexol o ropinirol.
Finalmente, una vez probadas todas estas opciones, de persistir la mala respuesta en
depresin bipolar, se requerira refuerzo de lamotrigina o una combinacin de lamotrigina
con antidepresivo.

Jennifer Paredes
2014/2015

P gina |1

TEMA 9: TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLTICOS

DIMENSIONES SINTOMTICAS EN LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD
CUNDO ES LA ANSIEDAD UN TRASTORNO DE ANSIEDAD?
La ansiedad es una emocin normal en circunstancias amenazadoras y se considera que forma
parte de la reaccin evolutiva de supervivencia de lucha o huida. Aunque puede ser normal o
incluso adaptativo estar ansioso cuando un tigre nos est atacando, hay muchas circunstancias
en las que la presencia de ansiedad constituye una mala adaptacin y un trastorno
psiquitrico. La idea de la ansiedad como un trastorno psiquitrico se caracteriza por sntomas
nucleares de miedo y preocupacin excesivos.
Los trastornos de ansiedad conllevan una gran comorbilidad entre ellos y con la depresin
mayor. Adems son con frecuencia comrbidos de otras muchas patologas como el abuso de
sustancias, el TDAH, el trastorno bipolar, trastornos de dolor, del sueo, y ms.
Todos estos trastornos parecen mantener caractersticas de ansiedad o miedo unidas a alguna
forma de preocupacin, pero con el tiempo su historia natural los transforma de uno en otro,
es decir, en un trastorno de ansiedad original, un trastorno de ansiedad diferente o una
depresin mayor.

SOLAPAMIENTO DE SNTOMAS DE LA DEPRESIN MAYOR Y LOS TRASTORNOS DE

ANSIEDAD
Aunque los sntomas nucleares de la depresin mayor (nimo deprimido o prdida de inters)
difieren de los sntomas nucleares de los trastornos de ansiedad (ansiedad/miedo y
preocupacin), existe un gran solapamiento de los otros sntomas considerados diagnsticos
de un episodio mayor y de distintos trastornos de ansiedad. Estos incluyen problemas de
sueo, concentracin, y fatiga adems de sntomas psicomotores/ de excitacin.

P gina |2
La ganancia o la prdida de tan slo unos pocos sntomas adicionales puede transformar un
episodio depresivo mayor en un trastorno de ansiedad o un trastorno de ansiedad en otro.

El diagnstico especfico sirve quizs para seguir a los pacientes en el tiempo y documentar la
evolucin de los sntomas, pero dentro de este espectro de trastornos puede ser poco
relevante. Es decir, los tratamientos psicofarmaclogos no son muy diferentes para los
distintos trastornos (ya sea depresin si ansiedad o con sta). El nfasis desde un punto de
vista psicofarmacolgico para los pacientes de cualquiera de estos trastornos se centra en
disponer de una estrategia teraputica basada en los sntomas, ya que el cerebro est
organizado segn circuitos con una localizacin topogrfica de funcin. Es decir, tratamientos
especficos pueden ser adaptados a un paciente concreto:
1. Deconstruyendo cualquier trastorno que el paciente tenga en una lista de los sntomas
especficos que el paciente est experimentando.
2. Despus uniendo estos sntomas a circuitos cerebrales disfuncionales regulados por
neurotransmisores especficos con objeto de seleccionar racionalmente y combinar
tratamientos psicofarmacolgicos para eliminar todos los sntomas y llevar al paciente
a la remisin.

P gina |3

SOLAPAMIENTO DE SNTOMAS DE DIFERENTES TRASTORNOS DE ANSIEDAD

Aunque hay distintos criterios diagnsticos para los diferentes trastornos de ansiedad, todos
ellos tienen sntomas de ansiedad/miedo que se solapan con preocupacin.

El circuito que hay en la base de los

sntomas nucleares de la ansiedad/ miedo
est relacionado con la amgdala.
La preocupacin (segundo sntoma nuclear
compartido) est relacionado con el
funcionamiento de los circuitos crticoestriado-talmico-corticales (CETC o CSTC
en ingls) son circuitos de la
preocupacin.
Lo que diferencia un trastorno de ansiedad
de otro es la naturaleza especfica del mal
funcionamiento de estos circuitos en
diversos trastornos de ansiedad. Por ejemplo: el mal funcionamiento de los circuitos puede ser
de origen traumtico y condicionado en TEPT.

LA AMGDALA Y LA NEUROBIOLOGA DEL MIEDO

La amgdala, localizada cerca del hipocampo, tiene importantes conexiones anatmicas que le
permiten integrar informacin sensitiva y cognitiva y despus determinar si habr una
respuesta de miedo.
El afecto o sentimiento de miedo: puede ser regulado a
travs de las conexiones recprocas que la amgdala comparte
con reas clave del crtex prefrontal que regulan emociones, a
saber el crtex orbitofrontal y el cingulado anterior.

P gina |4

Respuestas motoras: pueden ser de lucha, de huida o

de paralizarse en el lugar. Estn reguladas en parte por
conexiones entre la amgdala y el rea gris periacueductal del
tronco cerebral.

Reacciones endocrinas que acompaar al miedo:

son en parte debidas a conexiones entre la amgdala y el
hipotlamo, provocando cambios en el eje hipotalmicopituitaria-adrenal (HPA) y por tanto en los niveles de
cortisol.
Un aumento rpido de cortisol puede
aumentar la supervivencia cuando la persona se encuentra
ante una amenaza real pero de corta duracin.
Una activacin crnica y persistente de este
aspecto de la respuesta de miedo puede llevar al
incremento de la comorbilidad mdica, tasas
incrementadas de enfermedad arterial coronaria, diabetes
tipo 2 e infarto cerebral y atrofia hipocampal.
La respiracin cambia durante la respuesta de miedo:
regulada en parte mediante la conexin entre la amgdala y el
ncleo parabranquial (NPB o PBN en ingls) del tronco
cerebral. Se acelera la frecuencia respiratoria en el curso de
una reaccin de lucha/huida para aumentar la supervivencia.
No obstante, en exceso esto puede llevar a sntomas
indeseables de respiracin entrecortada, exacerbacin del
asma, o a una falsa sensacin de asfixia.

El sistema nervioso autnomo est en consonancia con el

miedo: es capaz de provocar respuestas del sistema
cardiovascular (incrementar el pulso, la tensin sangunea para las
reacciones de lucha/huida y la supervivencia durante amenazas
reales). Estn mediadas por conexiones entre la amgdala y el
locus coeruleus, donde se ubican los cuerpos celulares
noradrenrgicos. Cuando las respuestas son repetitivas (crnicas)
esto puede incrementar el riesgo de arteriosclerosis, isquemia
cardiaca, hipertensin, infarto de miocardio, e incluso muerte
sbita (muerto de miedo nunca mejor dicho).

P gina |5

La ansiedad puede ser provocada internamente por

recuerdos traumticos almacenados en el hipocampo y activados
por conexin con la amgdala, especialmente en circunstancias
como el TEPT.
El procesamiento de la respuesta de miedo es regulado por las
numerosas conexiones neuronales que fluyen dentro y fuera de
la amgdala. Cada conexin utiliza neurotransmisores especficos
que actan en receptores especficos.

No solo intervienen varios

neurotransmisores en la produccin de
sntomas de ansiedad en el nivel de la
amgdala, sino que numerosos frmacos
ansiolticos tienen acciones en estos
sistemas de neurotransmisores especficos
para aliviar los sntomas de ansiedad y
miedo.

CIRCUITOS CRTICO-ESTRIADO-TLAMO-CORTICAL (CETC o CSTC en ingls) Y LA

NEUROBIOLOGA DE LA PREOCUPACIN
DOPAMINA Y NACER PREOCUPADOS
El segundo sntoma nuclear de los trastornos de ansiedad, preocupacin, implica a otro
circuito nico.
La preocupacin, que puede incluir tristeza ansiosa,
expectativas aprensivas, pensamiento catastrfico, y
obsesiones, est relacionada con los circuitos de
feedback crtico-estriado-talmico-corticales (CETC)
en el crtex prefrontal.
Algunos expertos creen que hay circuitos de feedback
CETC similares que
regulan los sntomas
asociados de cavilaciones,
obsesiones y delirios.
Varios neurotransmisores y reguladores modulan estos circuiros:
5HT, GABA, DA, NE, GLU y canales inicos sensibles a voltaje.

P gina |6
LOS QUE LUCHAN VERSUS LOS QUE SE PREOCUPAN
Dado que diferentes genotipos para la enzima COMT regulan la disponibilidad del
neurotransmisor DA en el crtex prefrontal, las diferencias en la disponibilidad de DA pueden
afectar al riesgo de padecer preocupacin y trastornos de ansiedad y pueden determinar si se
nace preocupado y vulnerable a desarrollar un trastorno de ansiedad, particularmente bajo
estrs.

Los controles normales con la variante Met de la COMT tienen un procesamiento de la

informacin ms eficiente en el crtex prefrontal dorsolateral (CPFDL) durante una
tarea cognitiva tal como el test n-back, menor actividad COMT, niveles ms elevados
de DA, mejor procesamiento de la informacin durante tareas de funcionamiento
ejecutivo que requieren de circuitos en el CPFDL y tienen un riesgo menor de sufrir
esquizofrenia que sujetos que son portadores Val de COMT.
Pero no todo son ventajas. Con el genotipo Met y su baja actividad de COMT, y elevados
niveles de DA, los factores del estrs pueden producir una excesiva actividad dopaminrgica, la
cual produce una disrupcin del procesamiento de la informacin bajo estrs y crea sntomas
de ansiedad y preocupacin (son los nacidos preocupados).
Bajo estrs los portadores Val de COMT tienen una superior actividad enzimtica y
menores niveles de DA, lo que les permite gestionar el aumento de DA que acompaa
al estrs, optimizando su procesamiento de informacin. Son guerreros que no
tienen miedo ni estn preocupados.

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GABA Y BENZODIACEPINAS
El GABA es uno de los neurotransmisores claves involucrados en la ansiedad y en la accin
ansioltica de muchos frmacos empleados para tratar el espectro de los trastornos de
ansiedad. Es el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro y cumple un importante papel
regulador reduciendo la actividad de muchas neuronas, incluyendo aquellas de la amgdala y
de los circuitos CETC.
Las benzodiacepinas, son los ansiolticos ms utilizados, actan aumentando las acciones del
GABA a nivel de la amgdala y del crtex prefrontal en los circuitos CETC para aliviar la
ansiedad.
I.
El GABA es producido, o sintetizado a partir del Glutamato,
mediante acciones de la enzima GAD. Una vez formado es
transportado dentro de vesculas sinpticas (VIAATs), donde se
almacena hasta que es liberado a la sinapsis durante la
neurotransmisin inhibidora.

II.

Las acciones sinpticas del GABA se terminan

mediante el transportador presinptico del GABA
(GAT o bomba de recaptadora de GABA) o
mediante la enzima GABA-T que convierte al
GABA en una sustancia inactiva.

Hay tres tipos principales de receptores GABA y numerosos subtipos de receptores GABA.
Son: GABA-A, GABA-B Y GABA-C.
Los receptores GABA-A Y GABA-C son canales inicos regulados por ligando y son parte de
un complejo macromolecular que forma una canal inhibitorio del cloro.
Distintos subtipos de receptores GABA-A son
objetivos de bezodiacepinas, sedantes hipnticos
barbitricos, y/o alcohol e intervienen en la
neurotransmisin inhibitoria tanto tnica como fsica de
los receptores GABA.
Los receptores GABA-B son miembros de una clase
diferente de receptores, a saber, receptores ligados a la
protena G. Pueden unirse a canales de calcio y/o potasio y
pueden intervenir en el dolor, la memoria, el nimo y otras
funciones del SNC.
El papel fisiolgico de los receptores GABA-C no
parece ser objetivo de las benzodiacepinas.

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SUBTIPOS DE RECEPTOR GABA-A

Los receptores GABA-A tienen un papel crtico mediando la neurotransmisin inhibitoria y
como objetivo de las benzodiacepinas ansiolticas.
Cada subunidad de un receptor GABA-A tiene cuatro regiones trasmembrana.

Cuando cinco subunidades se agrupan juntas, forman un receptor intacto GABA-A con un canal
de cloro en el centro.

Hay muchos subtipos diferentes de receptores GABA-A, dependiendo de qu subunidades

estn presentes.

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Las subunidades de los receptores GABA-A a veces se llaman isoformas y estas pueden ser:
-

Alfa (con seis isoformas, de 1 a 6)

eta (con tres isoformas, de 1 a 3)
Gamma (con tres isoformas, de 1 a 3)
Delta ()
psilon ()
Pi ()
Theta ()
Rho (con tres isoformas, de 1 a 3 )

Dependiendo de qu subunidades estn presentes, las funciones de un receptor GABA-A

puede variar de manera significativa.
RECEPTORES GABA-A INSENSIBLES A BENZODIACEPINA
Son aquellos con subunidades 4, 6, 1, o . Los receptores
GABA-A con una subunidad y no subunidad , ms subunidades
4 o 6 no se unen a benzodiacepinas, se unen a otros
moduladores como el alcohol y anestsicos generales.
El sitio de unin para estos moduladores no benzodiacepnicos se
localiza entre las subunidades y , habiendo un sitio por cada
complejo receptor.
Dos molculas de GABA se unen en cada complejo receptor en
sitios localizados entre las subunidades y , y algunas veces se lo
denomina sitio agonista del GABA.
Como el sitio para los moduladores est en una localizacin distinta que los sitios agonistas
para el GABA, el sitio modulador se llama alostrico (otro sitio), y los agentes que se unen
all, moduladores alostricos.
Los subtipos de receptores GABA-A insensibles a
las benzodiacepinas se localizan fuera de la
sinapsis, donde captan el GABA que se difunde
fuera de la sinapsis y neurotransmisores
sintetizados y liberados por la gla.
Fuera de las sinapsis, los receptores GABA-A
insensibles a la benzodiacepinas estn pensados
para mediar un tipo de inhibicin en la neurona
postsinptica que es tnica (los receptores
postsinpticos GABA-A sensibles a las
benzodiacepinas median la inhibicin de tipo
fsico).

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Esta inhibicin tnica puede ser regulada por los niveles ambientales de molculas GABA
extracelulares que escapan de la recaptacin presinptica y de la destruccin enzimtica.
Establece el tono global y la excitabilidad de la neurona postsinptica y es importante en
determinados eventos reguladores, como la frecuencia de la descarga neuronal en respuesta a
seales excitadoras.
Dado que los receptores GABA-A que modulan esta accin no son sensibles a las
benzodiacepinas, no es probable que intervengan en las acciones ansiolicas de las
benzodiacepinas en distintos trastornos de ansiedad. No obstante, diversos hipnticos
actuales tienen como objetivo estos receptores.
Es posible que los modernos neuroestiroideos sintticos que se dirigen a los subtipos de
receptores GABA-A insensibles a las benzodiacepinas puedan algn da llegar a ser ansiolticos
novedosos. De hecho, la ansiedad puede depender en parte de conseguir la cantidad adecuada
de inhibicin tnica en reas anatmicas claves como la amgdala y las reas corticales de los
circuitos CECT.
Adems, los neuroesteroideos naturales pueden ser importantes en establecer ese tono
inhibitorio en reas cerebrales claves. Si este tono comienza a desregularse, es posible que la
excitabilidad neuronal anormal pueda ser un factor en el desarrollo de diversos trastornos de
ansiedad.
RECEPTORES GABA-A SENSIBLES A BENZODIACEPINA
Un receptor GABA-A, para ser sensible a las
bezodiacepinas debe tener dos unidades y una unidad
del subtipo 2 o 3, ms dos unidades de los subtipos
1, 2, 3.
Las benzodiacepinas se unen a la regin del receptor que
se encuentra entre la subunidad 2/3 y la subunidad 1/2/3,
una molcula de benzodiacepina por cada complejo
receptor.
El GABA por s mismo se une con dos molculas de GABA
en las regiones del receptor entre las unidades y .
Se cree que los subtipos de receptores GABA-A
sensibles a las benzodicepinas se localizan
postsinpticamente y que median un tipo de inhibicin
en la neurona postsinptica que es fsica, lo que
ocurre en la inhibicin desencadenada por
concentraciones pico de GABA liberado en la sinapsis.
Las benzodiacepinas que actan en estos receptores,
deberan ejercer un efecto ansioltico debido al
incremento de la inhibicin fsica postsinptica. Si esta
accin ocurre sobre las neuronas de salida

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sobreactivadas de la amgdala o de los circuitos CETC, esto podra en teora producir acciones
ansiolticas, con una reduccin tanto del miedo como de la preocupacin.
No todos los receptores GABA-A sensibles a las benzodiacepinas son iguales. En particular,
aquellos receptores GABA-A sensibles a benzodiacepinas con subunidades 1 pueden ser ms
importantes para regular el sueo y son los objetivos de agentes sedantes hipnticos.
Los receptores GABA-A sensibles a las benzodiacepinas con subunidades 2 (y/o 3) pueden
ser ms importantes para regular la ansiedad y son los objetivos de las benzodiacepinas
ansiolticas.
Existe una investigacin en curso de los agentes 2 y 3 selectivos que podran utilizarse para
tratar trastornos de ansiedad en el hombre. Estos agentes seran ansiolticos sin llegar a ser
sedantes. Produciran menos euforia, menor refuerzo y menor potencial de abuso con menos
dependencia y menos problemas de retirada.
Una expresin anormal de las subunidades 2, 2 o se asocia con diferentes tipos de
epilepsia.
La expresin del subtipo receptor puede cambiar en respuesta a la administracin crnica de
benzodiacepinas y su retirada, y podra alterarse, en teora, en pacientes con diversos tipos de
ansiedad.

BENZODIAZEPINAS COMO MODILADORES ALOSTRICOS POSITIVOS O PAMs

El receptor complejo GABA-A sensible a benzodiacepinas es regulado por el propio GABA y por
benzodiacepinas en un sitio de unin de modulacin alostrica altamente especfico.
Frmacos sintticos que no tienen estructura benzodiacepnica tambin se unen al receptor
benzodiacepnico. Por tanto, muchos expertos llamar ahora al sitio benzodiacepnico el sitio
modulador alostrico GABA-A, y a cualquier cosa que se una a este sitio, incluyendo las
benzodiacepinas, moduladores alostricos.
Actuando solo, el GABA
puede incrementar la frecuencia de
apertura del canal de cloro, pero
solo hasta cierto punto. Figura A
La combinacin de GABA
con benzodiacepinas aumenta la
frecuencia de canales inhibitorios
de cloro pero no incrementa el paso
de cloro a travs de los canales
individuales de cloro ni incrementa
la duracin de la apertura del canal.
El resultado final es ms inhibicin.
Ms inhibicin produce ms accin
ansioltica. Figura B

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Cmo ocurre esto? Las benzodiacepinas actan como agonistas en el sitio modulador
alostrico de la unin de GABA. Son moduladores positivos
alostricos, o PAMs, pero no tienen actividad por ellos
mismos. Por tanto, cuando las benzodiacepinas se unen al
sitio alostrico modulador, no tienen actividad cuando el
GABA no est simultneamente unido a sus sitios agonistas.
Figura C

Cmo actan las benzodiacepinas como PAMs? La

combinacin de benzodiacepinas en el sitio alostrico ms
el GABA en sus sitios agonistas incrementa la frecuencia de
apertura del canal de cloro hasta un nivel que no es posible
con el GABA solo. Figura D
Las acciones agonistas de las benzodiacepinas ansiolticas PAMs pueden ser revertidas por el
antagonista de las benzodiacepinas conocido como flumacenilo.
El flumacenilo es un antagonista de las
benzodiacepinas, de corta duracin, que se
administra por va intravenosa, que puede
revertir sobredosis o la sedacin de las
benzodiacepinas, pero que tambin puede
producir convulsiones o abstinencia en
pacientes dependientes de las
benzodiacepinas.

BENZODIACEPINAS COMO ANSIOLTICOS

Una actividad excesiva de la amgdala se reduce
tericamente aumentando las acciones fsicas
inhibitorias de las benzodiacepinas en los receptores
GABA-A postsinpticos dentro de la amgdala,
debilitando as las respuestas asociadas al miedo.
Las benzodiacepinas tambin modulan tericamente la
excesiva produccin de los circuitos de la preocupacin
reforzando las acciones de interneuronas inhibitorias
en circuitos CETC, y reduciendo hipotticamente el
sntoma de preocupacin.

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LIGANDOS ALFA-2-DELTA COMO ANSIOLTICOS

La gabapentina y la pregabalina (ligandos 2) bloquean la liberacin de neurotransmisores
excitatorios como el glutamato cuando la neurotransmisicin es excesiva.
En algunas reas cerebrales, como en la amgdala esto causa miedo y en los circuitos
CETC, preocupacin.

Los ligandos 2 podran unirse para abrir VSCCs sobreactivados en la amgdala para
reducir el miedo, y en los circuitos CETC para reducir la preocupacin.

Los ligandos 2 pregabalina y gabapentina actan de manera parecida para ejercer acciones
ansiolticas (en el trastorno de ansiedad y en el trastorno de pnico). Hay agentes probados
para el tratamiento de la epilepsia y determinados procesos dolorosos (dolor neuroptico y
fibromialgia).
Dado que los ligandos 2 tienen diferentes mecanismos de accin comparados con los
inhibidores de la recaptacin de serotonina o las benzodiacepinas, pueden ser tiles para
pacientes a los que no les van bien los SSRIs/SNRI o las benzodiacepinas. Adems, puede ser
muy til combinar ligandos 2 con SSRI/SNRI o benzodiacepinas en pacientes que son
parcialmente respondedores y no alcanzan la remisin.

SEROTONINA Y ANSIEDAD
Dado que los sntomas, circuitos y neurotransmisores ligados a los trastornos de ansiedad se
solapan de manera extensa con aquellos del trastorno depresivo mayor, no sorprende que
frmacos desarrollados como antidepresivos hayan demostrado ser tratamientos eficaces
para los trastornos de ansiedad.

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La serotonina es un neurotransmisor clave que inerva la amgdala, as como los elementos de
los circuitos CETC y puede regular el miedo y la preocupacin.
Los antidepresivos que pueden incrementar la produccin de 5HT bloqueando el
transportador de 5HT (SERT) son tambin eficaces para reducir los sntomas de ansiedad y
miedo. Estos agentes incluyen tanto los SSRI como los SNRI.
Un agonista parcial de 5HT1A, la
buspirona, es reconocido como ansioltico
general, pero no como tratamiento para
los subtipos de los trastornos de ansiedad.
Los antidepresivos que combinan agonismo
parcial 5HT1A con inhibicin de la
recaptacin de serotonina (SPARIs y
vilazadona) deben ser ansiolticos adems
de antidepresivos.
Las potenciales acciones ansiolticas de la
buspirona podran deberse a las acciones
agonistas parciales 5HT1A en los
receptores presinpticos y postsinpticos, con acciones en ambos sitios que dan lugar a la
potenciacin de la actividad serotoninrgica en las proyecciones de la amgdala, crtex
prefrontal, estriado y tlamo.

Los SSRIs y los SNRIs tericamente hacen lo mismo. Debido a que el comienzo de la accin
ansioltica de la buspirona es retardado, se cree que los agonistas 5HT1A ejercen sus efectos
teraputicos debido a hechos adaptativos neuronales y eventos en los receptores ms que
simplemente por la ocupacin aguda de los receptores 5HT1A por el frmaco.
En este sentido, el presunto mecanismo de accin de los agonistas parciales 5HT1A es anlogo
al de los antidepresivos, los cuales se presupone que actan mediante adaptaciones en los
receptores de los neurotransmisores, y distinto del de los ansiolticos benzodiacepnicos, los
cuales actan de manera aguda ocupando los receptores de benzodiacepinas.

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HIPERACTIVIDAD NORADRENRGICA EN LA ANSIEDAD

La NE es otro neurotransmisor con un importante control regulador en la amgdala, as como
en muchas de las reas de proyeccin de la amgdala.
Una produccin excesiva de NE del
locus coeruleus puede producir
hiperactivacin autonmica, numerosos
sntomas centrales de ansiedad y miedo
(pesadillas, estados de hiperalerta,
flashback y ataques de pnico).
El exceso de actividad
noradrenrgica tambin puede reducir la
eficiencia del procesamiento de
informacin en el crtex prefrontal y por
tanto, en los circuitos CETC, y causar
preocupacin.
Estos sntomas pueden mediarse en parte
mediante una entrada excesiva noradrenrgica a
los receptores adrenrgicos 1 y 1 en la
amgdala o crtex prefrontal, porque en algunos
pacientes estos sntomas pueden reducirse
mediante tratamiento con bloqueadores beta
adrenrgicos 1, como la prazodina.
Los sntomas de miedo y preocupacin pueden
reducirse con inhibidores de la recaptacin de NE
(NET). Los efectos clnicos de los inhibidores del
NET son:

Los sntomas de ansiedad pueden

empeorar inmediatamente despus del inicio de un SNRI
o de un inhibidor selectivo del NET, cuando aumenta la
actividad noradrenrgica inicialmente pero los receptores
sinpticos an no se han adaptado.
Estas mismas acciones, si se mantienen,
terminan por regular a la baja y desensibilizar receptores
NE postsinpticos como los receptores 1, y de hecho
reducen los sntomas de miedo y preocupacin a largo
plazo.

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CONDICIONAMIENTO DEL MIEDO VERSUS EXTINCIN DEL MIEDO

CONDICIONAMIENTO DEL MIEDO
El miedo se aprende durante experiencias estresantes que se asocian con traumas
emocionales y est influido por la predisposicin gentica, as como por la exposicin previa
del individuo a factores ambientales de estrs que pueden causar sensibilizacin al estrs de
los circuitos cerebrales (ej: abuso infantil).
A menudo, las situaciones atemorizantes se resuelven con xito y despus se olvidan. No
obstante, los miedos pueden ser tambin aprendidos y, si no pueden ser olvidados,
pueden progresar hacia trastornos de ansiedad o un episodio depresivo mayor.
Escuchar una explosin, oler a goma quemada son experiencias sensoriales que pueden
disparar una reexperimentacin traumtica y una hiperactivacin generalizada y miedo en
TEPT. En el trastorno de ansiedad social el pnico asociado a situaciones sociales ensear al
paciente a sentir pnico en situaciones sociales. Estos y otros sntomas de los trastornos de
ansiedad son todos formas de aprendizaje conocidos como condicionamiento del miedo.
La amgdala interviene en recordar
los diversos estmulos asociados con
una situacin atemorizante
determinada. Esto lo consigue:
I. Incrementando la eficiencia de
la neurotransmisin de las sinapsis
glutamatrgicas de la amgdala lateral,
la cual acta como entrada sensorial de
esos estmulos que proceden del
tlamo o del crtex sensorial.
II. Esta entrada pasa despus a la
amgdala central, donde el
condicionamiento al miedo tambin
mejora la eficiencia de la
neurotransmisin en otra sinapsis del
glutamato.
III. Ambas sinapsis son
reestructuradas y se fija un aprendizaje
permanente en este circuito mediante
los receptores NMDA, produciendo una
potenciacin a largo plazo y una
plasticidad sinptica.
IV. De modo que las entradas
posteriores al crtex sensorial y tlamo
sern procesadas eficazmente para
disparar la respuesta al miedo como salida desde la amgdala central cada vez que
existe una entrada sensorial asociada con la situacin atemorizante original.

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La entrada a la amgdala lateral est modulada mediante el crtex prefrontal, especialmente el
crtex prefrontal ventromedial (CPFVM), y mediante el hipocampo:
-

Si el CPFVM es incapaz de suprimir la respuesta al miedo a la altura de la

amgdala, se desarrolla el condicionamiento del miedo.
El hipocampo recuerda el contexto del condicionamiento del miedo y asegura que
el miedo se dispara cuando se encuentra el estmulo atemorizante y todos sus
estmulos asociados.

Los tratamientos psicofarmacolgicos ms actuales para la ansiedad y el miedo actan

suprimiendo la produccin del miedo de la amgdala, y por tanto no hay curaciones, ya que el
aprendizaje neuronal fundamental subyacente al condicionamiento del miedo en estos
pacientes permanece intacto.

NUEVAS ESTRATEGIAS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD

Dos formas de neutralizar el condicionamiento del miedo: facilitando (extincin), o mediante
el bloqueo (reconsolidacin).
EXTINCIN DEL MIEDO
Es la progresiva reduccin de respuesta a un estmulo atemorizante y ocurre cuando el
estmulo se presenta rpidamente sin consecuencias adversas. El condicionamiento al miedo
original no se ha ovidado realmente.
Ms que revertir con los cambios sinpticos del
condicionamiento del miedo, lo que ocurre es
una nueva forma de aprendizaje con cambios
sinpticos adicionales en la amgdala durante la
extincin del miedo.
I. La activacin de la amgdala por el
CPFVM ocurre mientras el hipocampo
recuerda el contexto en el que el estmulo
atemorizante no gener ninguna consecuencia
adversa y el miedo no se activa entonces.
II. La extincin del miedo ocurre entonces
cuando entradas del CPFVM y del hipocampo
activan neuronas glutamatrgicas en la amgdala
lateral que se unen con interneuronas
inhibitorias gabargicas localizadas en la masa
celular de la amgdala.
III. Esto establece una puerta en la amgdala
central, con una respuesta de miedo si el circuito
de condicionamiento del miedo predomina y sin
respuesta de miedo si lo que predomina es el
circuito de la extincin de miedo.

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La extincin del miedo predomina cuando el refuerzo sinptico y la potenciacin a largo plazo
en el nuevo circuito es capaz de producir vas gabargicas inhibitorias que pueden superar a
la va glutamatrgica excitatoria producida por el circuito preexistente de condicionamiento
del miedo. Cuando la extincin del miedo existe simultneamente con el condicionamiento del
miedo, est presente la memoria para ambos, pero el resultado depender de qu sistema sea
ms fuerte, mejor recordado, y tenga la eficiencia sinptica ms slida.
Desafortunadamente, pasado el tiempo, el condicionamiento del miedo puede tener la
supremaca sobre la extincin del miedo. La extincin del miedo es endeble, y tiende a
revertir todo el tiempo. Por tanto, el condicionamiento del miedo puede volver si el antiguo
miedo se presenta en un contexto diferente que aquel aprendido para suprimir el miedo
durante la extincin del miedo, un proceso en constante renovacin.
Nuevas intervenciones teraputicas que requieren que el paciente afronte el estmulo inductor
del miedo en un ambiente seguro puede acercarse mejor al aprendizaje del a extincin del
miedo en la amgdala. Desafortunadamente, debido a que el hipocampo recuerda el
contexto de esta extincin, dichas terapias son especficas al contexto y no siempre se
generalizan al mundo real una vez que el paciente est fuera del ambiente teraputico seguro.
As, el miedo y la preocupacin pueden llegar a renovarse en el da a da.
Se est estudiando cmo ciertos
frmacos de extincin, mediante un
refuerzo farmacolgico de las sinapsis
del lado de la extincin del miedo.
Consiste en potenciar la activacin de
los receptores NMDA al mismo
tiempo que paciente recibe
exposicin sintomtica a un estmulo
que teme durante sesiones de terapia
cognitivo conductual (TCC). Esto se
puede hacer con agonistas de accin
directa como D-cicloserina o con
agentes de refuerzo indirecto de
glicina, como los inhibidores selectivos
de la recaptacin de glicina (ISRGs =
SGRIs en ingls).
A medida que avanza la terapia, el aprendizaje tiene lugar porque se provoca la liberacin de
glutamato en la amgdala lateral y en la masa celular intercalada de las neuronas GABA
inhibidoras mediante psicoterapia. Si los receptores NMDA en estas dos sinapsis
glutamatrgicas pudieran ser potenciados farmacolgicamente para desencadenar una slida
potenciacin a largo plazo de forma desproporcionada y plasticidad sinptica, sincronizado
para que ocurra exactamente al mismo tiempo de este aprendizaje y terapia, que es
exactamente cuando estas sinapsis son selectivamente activadas podra dar lugar a un
predominio de la va de extincin sobre la va condicionada. Los estudios con animales
respaldan esta posibilidad.

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Entretanto, los psicofarmaclogos prudentes refuerzan su actual cartera de frmacos
ansiolticos con psicoterapia concomitante, dado que muchos pacientes ya han obtenido un
beneficio teraputico reforzado a partir de esta combinacin.
RECONSOLIDACIN
Cuando el miedo es condicionado por primera vez, se dice que ese recuerdo queda
consolidado.
Aunque se crea que los recuerdos emocionales que han estado condicionados por el miedo
duraban para siempre, recientes experimentos muestran que los recuerdos emocionales
pueden ser debilitados o incluso borrados en el momento en que se reexperimentan.
Bloquadores y opioides podan mitigar el
condicionamiento del recuerdo traumtico
original.
Algunos estudios muestran que estos agentes
pueden potencialmente reducir la probabilidad
de desarrollar TEPT tras una lesin traumtica.
Una vez que los recuerdos emocionales han sido
consolidados como condicionamiento del miedo,
no son necesariamente permanentes, sino que
pueden cambiar cuando se recuperan.
La reconsolidacin es el estado en el que la
reactivacin de un recuerdo consolidado del
miedo lo hace endeble y requiere sntesis de
protenas para mantener el recuerdo intacto.
Los bloqueadores beta () interrumpen la
reconsolidacin de los recuerdos del miedo as
como la formacin de condicionamiento del
miedo.

La investigacin futura intenta determinar cmo usar la psicoterapia para provocar recuerdos
emocionales y reactivarlos al producir un estado en el que se pueda administrar un agente
farmacolgico para interrumpir la reconsolidacin de estos recuerdos emocionales y as aliviar
los sntomas de ansiedad. Esta nocin apoya que la psicoterapia y la psicofarmacologa pueden
funcionar en sinergia.

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TRATAMIENTOS PARA SUBTIPOS DE TRASTORNOS DE ANSIEDAD

TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA (TAG)

Los tratamientos
para el TAG se
superponen con los
de otros trastornos
de ansiedad y
depresin.
Tratamientos de 1 lnea
SSRI e SNRI as como benzodiacepinas, buspirona y ligandos 2 (pregabalina y gabapentina).
Con respecto a las bezodiacepinas muchos son reacios a prescribirlas en el TAG y los ligandos
2 son una buena alternativa en algunos pacientes. Pero las benzodiacepinas pueden ser:
-

tiles al iniciar un SSRI o un SNRI, ya que estos ltimos son a menudo activadores,
difciles de tolerar inicialmente y tienen un inicio de accin retardado.
Adems pueden ser tiles para rellenar la dosis de un SSRI o un IRNS, cuando los
pacientes slo han experimentado un alivio parcial de los sntomas.
Tambin pueden ser tiles para un uso intermitente cuando surgen los sntomas y
es necesario un alivio rpido.

La remisin de todos los sntomas en pacientes con TAG que estn tomando un SSRI o un SNRI
puede ser ms lenta en su inicio. Pero si no obtiene respuestas tras varias semanas o meses de
tratamiento, se puede plantear el cambio a otro SSRI/SNRI o a buspirona o potenciar con una
benzodiacepina o un ligandos 2.
Tratamientos de 2 lnea
Una falta de respuesta a los tratamientos de primera lnea puede llevar a ensayos
antidepresivos sedantes como la mirtazapina, trazodona, o los antidepresivos tricclicos o
incluso antihistamnicos sedantes como la hidroxicina y SPARIs.
Tratamientos de 3 lnea (tratamientos adyuvantes)
Tratamientos adyuvantes que pueden aadirse a las terapias de primera y segunda lnea del
TAG incluyen hipnticos para el insomnio persistente, antipsicticos atpicos para los
sntomas graves, refractarios e incapacitantes que no responden a tratamientos agresivos y
psicoterapia cognitivo conductual.

P g i n a | 21

TRASTORNO DE PNICO

El trastorno de pnico es
comrbido con otros
trastornos de ansiedad y con
depresin mayor.

Tratamientos de 1 lnea
SSRI y SNRI, ligandos 2 y benzodiacepinas. Aunque las benzodiacepinas se usan a menudo
como opcin se segunda lnea, durante el inicio de un tratamiento con un SSRI/SNRI, como uso
de emergencia durante un ataque de pnico, o por una respuesta incompleta a un SSRI/SNRI.
Los ligandos 2 estn aprobados en Europa y en otros pases, pero no en EEUU.
Tratamientos de 2 lnea
Antidepresivos tricclicos. Adems de la mirtazapina y la trazodona (antidepresivos sedantes
tiles en algunos casos y que se usan ocasionalmente como agentes potenciadores de los
SSRI/SNRI cuando estos agentes consiguen solo una respuesta teraputica parcial). Los
inhibidores de la MAO suelen quedar relegados, no obstante, deberan ser considerados
cuando fallan los agentes de primera lnea y diversas estrategias de accin.
La TCC puede ser una alternativa o un refuerzo para potenciar las medidas
psicofarmacolgicas, modificar distorsiones cognitivas, y disminuir conductas evitativas fbicas
(mediante la exposicin).

TRASTORNO DE ANSIEDAD SOCIAL

Las opciones teraputicas son similares a
las del trastorno de pnico, con algunas
diferencias.
Tratamientos de 1 lnea
Los SSRI y los SNRI, as como los ligandos
2. Las benzodiacepinas no estn en el
tratamiento de primera lnea.
Tratamientos de 2 lnea
Los beta bloqueadores, a veces con benzodiacepinas, pueden ser tiles para algunos
pacientes con tipos leves de ansiedad social, como la ansiedad por el rendimiento.

P g i n a | 22
Tratamientos de 3 lnea (tratamientos adyuvantes)
Agentes para la dependencia/abuso, como la naltrexona y el acamprostato, ya que muchos
pacientes pueden descubrir la utilidad del alcohol para aliviar sus sntomas de ansiedad social y
desarrollar dependencia/abuso.
La psicoterapia cognitivo conductual puede ser una potente intervencin, a veces mejor que
los frmacos para ciertos pacientes, y a menudo til en combinacin con frmacos.

TRASTORNO DE ESTRS POSTRAUMTICO (TEPT)

Aunque se muestran bastantes tratamientos, los tratamientos psicofarmacolgicos para el

TEPT en general pueden no ser tan efectivos como lo son en otros trastornos de ansiedad.
Adems, el TEPT tiene una comorbilidad tan alta que muchos de los tratamientos
psicofarmacolgicos son ms efectivos cuando se centran en los estados comrbidos como
depresin, insomnio, abuso de sustancias y dolor, en lugar de los sntomas centrales del TEPT.
Tratamientos de 1 lnea
Los SSRI y los SNRI son probadamente efectivos y son considerados tratamientos de primera
lnea, pero dejan al paciente con sntomas residuales, incluyendo problemas de sueo.
Tratamientos de 2 lnea
Las benzodiacepinas deben usarse con precaucin, porque algunos pacientes con TEPT abusan
del alcohol y otras sustancias.
Tratamientos de 3 lnea
Un tratamiento nico para le TEPT es la administracin de un antagonista 1 por la noche para
prevenir pesadillas.
Gran parte del avance en el tratamiento del TEPT procede del uso de frmacos para tratar
comorbilidades y psicoterapias para tratar los sntomas centrales.
La terapia de exposicin es quiz la ms efectiva de las psicoterapias, pero se estn
investigando y empleando muchas formas de TCC en la prctica clnica, dependiendo de la
formacin del terapeuta y las necesidades especficas del individuo.

Jennifer Paredes
2014/2015

P gina |1

TEMA 11: TRASTORNOS DEL SUEO Y DE LA VIGILIA Y SU TRATAMIENTO

NEUROBIOLOGA DEL SUEO Y DE LA VIGILIA
EL ESPECTRO DE ACTIVACIN
Muchos psicofarmaclogos consideran el insomnio y la somnolencia diurna excesiva como
sntomas clave presentes en muchas situaciones y que aparecen a lo largo de un espectro que
va desde el estado de activacin al de activacin excesiva.

Una persona despierta, creativa, activa y con capacidad para resolver problemas, presenta un
balance adecuado.
Conforme aumenta la
activacin ms all de lo normal
durante el da, se pasa a un estado de
hipervigilancia. Si esto ocurriese durante
la noche, se hablara de insomnio.
Desde una perspectiva teraputica, el
insomnio puede ser considerado como
un estado de activacin nocturna
excesiva, desde el que tratamos de
desplazar al paciente que lo padece
hacia el estado de sueo a travs de la
utilizacin de sustancias hipnticas.

P gina |2
Cuando aparece una
disminucin en el nivel de activacin,
los sntomas pueden pasar
progresivamente de una simple atencin
deficiente a formas ms graves de
disfuncin cognitiva, llegando al estado
de somnolencia diurna excesiva, en el
que se pueden sufrir crisis de sueo.
Desde una perspectiva del tratamiento,
el sueo podra ser entendido como un
trastorno por estado de activacin
deficiente durante el da en el que los
agentes que fomentan la vigilia tratarn
de mover al paciente desde ese estado
de activacin pobre a un estado de
vigilia donde el nivel de activacin est
normalizado.

Esta distorsin cognitiva es el resultado tanto de una activacin deficiente como excesiva, en
consonancia con el hecho de que las neuronas piramidales del crtex puedan estar afinadas
ptimamente cuando haya que realizar una actividad importante o desafinadas cuando no
haya una actividad que lo requiera.
El espectro de estados de activacin est determinado por la accin de cinco
neurotransmisores (Histamina, DA, NE, 5HT y ACh). A veces, la suma de estos circuitos se
conoce con el nombre de sistema reticular activador ascendente, pues trabajan de forma
conjunta para regular el estado de activacin. Este mismo sistema es bloqueado en varios
puntos por diferentes agentes que causan sedacin.
En resumen, es como si los sistemas de neurotransmisin ascendentes desde el tallo cerebral
pudieran regular el sistema de activacin cortical gradualmente, como si se tratara del
modulador del volumen de la radio.

EL INTERRUPTOR DEL SUEO/VIGILIA

Existe otro conjunto de circuitos en el hipotlamo que regulan el sueo y la vigilia de manera
discontinua, como un interruptor de encendido y apagado.
A este sistema se lo denomina interruptor del sueo-vigilia.

P gina |3
- El interruptor de encendido:
promotor del despertar, se localiza en el
interior de los ncleos tuberomamilares
(NTM) del hipotlamo.

El interruptor de apagado: promotor del

sueo, est localizado en los ncleos prepticos
ventrolaterales (POVL) del hipotlamo.

Otros dos conjuntos de neuronas que actan tambin

como reguladoras del mecanismo de sueo/vigilia son:
-

Las neuronas que contienen orexina en el hipotlamo lateral (LAT): el hipotlamo

lateras sirve para estabilizar y estimular el despertar a travs de un neurotransmisor
que se conoce con dos nombres: orexina e hipocretina. Estas neuronas y la orexina
que contienen se pierden en la narcolepsia.
Las neuronas sensibles a la melatonina de los ncleos supraquiasmticos (NSQ): el
NSQ es el reloj interno del cerebro y regula los ciclos circadianos del sueo y la vigilia
respondiendo a lo programado por hormonas, como la melatonina, y por el ciclo de luz
y oscuridad.

Existe un impulso homeosttico de sueo, que aumenta el impulso de dormir conforme avanza
el da, debido al cansancio acumulado y disminuye por la noche con el descanso.
La adenosina se asocia con el ciclo homeosttico y parece ser que se acumula conforme este
regulador se incrementa durante el da y disminuye durante la noche. La cafena es un
antagonista de la adenosina, lo que puede explicar en parte esa capacidad para despertar y
reducir el cansancio.
Dos neurotransmisores clave regulan el interruptor sueo/vigilia:
-

La histamina desde los NTM

El GABA desde los POVL.

De esta manera, cuando el interruptor sueo/vigilia est activado, el promotor de la vigilia se

activa y se descarga la histamina. Cuando el da va pasando, las vas circadianas del despertar
van disminuyendo y los circuitos homeostticos del sueo se incrementan. Conforme avanza el
da, el impulso circadiano de vigilia disminuye y el impulso del sueo homeosttico aumenta.
Finalmente, se alcanza un punto extremo y el promotor del sueo de los POVL se dispara, el

P gina |4
interruptor sueo/vigilia pasa a estado de apagado y se libera GABA en los NTM para inhibir la
vigilia.
Los trastornos caracterizados por la somnolencia diurna excesiva se pueden explicar como
una desconexin del interruptor sueo/vigilia durante el da. Los tratamiento para fomentar la
vigilia, como el modafinilo, pueden variar el balance del estado de vigilia a travs de la
liberacin de histamina desde las neuronas de los NTM.
Los trastornos caracterizados por el insomnio se explican como una activacin del interruptor
del sueo/vigilia durante la noche. Se puede tratar tanto con agentes que refuerzan la accin
GABA, inhibiendo as el promotor de la vigilia, como a travs de agentes que bloquean la
accin de la histamina liberada desde el promotor de la vigilia que acta sobre los receptores
H1 postsinpticos.
Los trastornos asociados a una alteracin en el ritmo circadiano se pueden explicar por:
-

Una fase retardada con el promotor del sueo y el interruptor del sueo/vigilia
activados demasiado tarde en un ciclo normal de 24 horas. Es decir, personas que
tienen todava apagado el interruptor del sueo/vigilia cuando ya es hora de
despertare.

Si se administra luz matinal o melatonina nocturna, se logra reajustar el reloj circadiano en el

NSQ lo que hace que la persona se despierte antes.
-

Una fase avanzada, con el promotor de la vigilia y el interruptor sueo/vigilia

activado demasiado pronto en un ciclo normal de 24 horas. Estos sujetos tienen
avance de fase.

Si se le da a estos sujetos luz nocturna o melatonina por la maana, se puede reajustar su NSQ
y as favorecer que el interruptor del sueo/vigilia permanezca apagado algn tiempo ms,
recuperando de esta forma el ritmo normal.

HISTAMINA
Es el objetivo de muchos frmacos promotores de la
vigilia (mediante liberacin de histamina) y promotores
del sueo (antihistamnicos).
La histamina se produce a travs del aminocido
histidina que es transportado al interior de las neuronas
histamnicas y convertido en histamina a travs de la
enzima HDC.

P gina |5
La histamina se inactiva con la accin de dos enzimas
secuenciales:
- Histamina-N-metiltransferasa: que transforma
histamina en N-metil-histamina
- MAO B: que tranforma N-metil-histamina en NMIAA (una sustancia inactiva)
Otras enzimas, como la diamina oxidasa, pueden tambin
inactivar la accin de histamina fuera del cerebro.
Aparentemente no existe bomba de recaptacin de
histamina. Por tanto, se difunde desde su sinapsis.
Existen muchos receptores de histamina:
El receptor postsinptico H1 (el mejor conocido): es la diana de los antihistamnicos.
I.
Cuando la H1 acta sobre los
receptores de histamina, activa la protena G asociada
al segundo mensajero que activa al fofatidil y el factor
de transcripcin cFOS, dando lugar al estado de vigilia,
de alerta normal y de actividad procognitiva.
II.
Cuando se bloquean estos receptores
H1 en el cerebro, se interfiere en la funcin
promotora de la vigilia de la histamina y de esta
manera se puede producir sedacin, somnolencia y
sueo.

Los receptores de H2: conocidos por su accin en la secrecin cida del estmago y
por ser el objetivo de mltiples frmacos antiulcerosos, tambin aparecen en el
cerebro. Estos receptores postsinpicos tambin activan la protena G del sistema del
segundo mensajero con cAMP, fosfoquinasa A y el producto gentico CREB. La accin
de los receptores H2 en el cerebro aparentemente no parece estar asociada
directamente con el estado de alerta.

P gina |6

Los receptores de H3: son presinpticos y

funcionan como autorreceptores. Cuando la histamina
se une a estos receptores se produce un descenso en
su liberacin. Los frmacos para promover el estado
de alerta y las funciones cognitivas bloquean estos
receptores y permiten de esta forma que la histamina
acte en los receptores H1 para producir los efectos
deseados.
Los receptores de H4: se desconoce si actan
en el cerebro.

Finalmente, la histamina acta tambin en los

receptores NMDA. La histamina cuando se difunde
lejos de su sinapsis de glutamato con receptores
NMDA, puede actuar en un emplazamiento
modulador alostrico (emplazamiento de la
poliamina), y con ello modificar la accin del
glutamado en los receptores NMDA.

Todas las neuronas de histamina surgen de una pequea rea del

hipotlamo, el ncleo tuberomamilar (TMN), que es parte del
interruptor de sueo/vigilia. El TMN es un pequeo ncleo bilateral
que aporta input histaminrgicos a la mayora de las regiones
cerebrales y a la mdula espinal.

INSOMNIO E HIPNTICOS
QU ES EL INSOMNIO?
El insomnio tiene muchas causas, incluidos tanto los trastornos del sueo como los trastornos
psiquitricos. Puede adems influir en el inicio, el agravamiento o las recadas de muchos
trastornos psiquitricos y est asociado a diversas funciones mdicas.
El insomnio primario se caracteriza por un estado de activacin excesiva tanto por la noche
como durante el da. El paciente no tiene sueo durante el da a pesar de haber dormido mal

P gina |7
por la noche. Puede ser tambin un sntoma que puede evolucionar a un primer episodio
depresivo mayor.
Entonces, el insomnio es un sntoma o es un trastorno? La respuesta parece ser afirmativa en
ambos casos.

UN TRATAMIENTO CRNICO PARA EL INSOMNIO CRNICO?

Se ha llegado a un consenso segn el cual el insomnio puede ser crnico y puede requerir
tratamiento crnico.
Un problema asociado con el uso a largo plazo de los hipnticos tiene que ver con los
frmacos de vida media prolongada, que les impide ser idneos para esta indicacin.

Muchos agentes tradicionalmente utilizados

como hipnticos tienen una vida media demasiado
larga. Esto puede hacer que se acumulen y que se
favorezcan, por ejemplo, los traumatismos nocturnos
con fracturas de cadera cuando se utilizan todas las
noches.

Un frmaco con una vida media

prolongada puede producir tambin
sedacin y efectos al da siguiente,
adems de problemas de memoria,
debido a los niveles residuales
duraderos del frmaco.

Otros agentes hipnticos tienen una vida media

tan corta que pueden finalizar su efecto antes de llegar
a la hora normal de despertarse provocando problemas
en el mantenimiento del sueo y despertares
nocturnos, as como cansancio y sueo no reparador en
algunos pacientes.

P gina |8
Sin embargo, actualmente, los hipnticos que se utilizan
ms de forma crnica son aquellos que han logrado
optimizar la vida media alcanzando tanto un inicio rpido
de accin como unos niveles en plasma por encima de la
concentracin mnima efectiva, pero solo hasta la hora de
despertarse.

Parce que el uso teraputico depende en gran medida de los niveles del frmaco en plasma y,
por tanto, de la farmacocintica del agente que se usa como hipntico. Esto puede estar en
relacin con el sistema de activacin y con el interruptor del sueo/vigilia, que requieren una
accin farmacolgica suficiente para alcanzar el punto crtico en el que el interruptor se pone
en off y se inicia el sueo, pero solo por la noche.
Una razn para restringir el uso de las
benzodiacepinas como hipnticos en perodos
cortos de tiempo tiene que ver con sus
efectos a largo plazo, incluida la prdida de
eficacia (tolerancia) y los efectos de
abstinencia, como el insomnio de rebote, que
en algunos pacientes llegaba a ser ms grave
incluso que si insomnio original.

Algunos hipnticos no benzodiacepnicos podran no presentar estos problemas. Estos

incluyen los moduladores alostricos positivos GABA-A (PAMs), llamados frmacos Z (todos
ellos empiezan con la letra Z: Zaleplon, Zolpidem, Zoplicona).
Los estudios mejor desarrollados a
largo plazo se han realizado con la
eszoplicona, que ha mostrado una
mnima o ninguna tolerancia,
dependencia o efectos de abstinencia
en su uso durante meses.
Esta es, probablemente, la razn para
el uso a largo plazo de zolpidem,
zolpidem CR y del agente ramelteon,
as como trazodona, ninguno de los
cuales tiene restricciones en su uso
crnico. Por eso, en la actualidad, se
reconoce que el insomnio crnico puede necesitar tratamiento crnico con hipnticos
especficos.

P gina |9

HIPNTICOS BENZODIAZEPNICOS
Hay diversas benzodiacepinas usadas en el tratamiento de la ansiedad que se utilizan con
frecuencia tambin en el tratamiento del insomnio.
Dado que las benzodiacepinas no tienen una vida media ideal para muchos pacientes y pueden
producir problemas a largo plazo, son consideradas agentes de segunda lnea en su uso como
hipnticas. Sin embargo, cuando los agentes de primera lnea no funcionan, las
benzodiacepinas an tienen un papel en el tratamiento del insomnio, en especial para el
insomnio asociado a diversas enfermedades psiquitricas o mdicas.

MODULADORES ALOSTRICOS POSITIVOS (PAMs) GABA-A COMO HIPNTICOS

Actan en los receptores GABA para reforzar la accin del GABA unindose en un lugar
diferente de donde se une el propio GABA a su receptor.
Las benzodiacepinas son tambin un tipo de PAMs GABA-A, incluso los barbitricos son otro
tipo diferente de PAM GABA-A. Sin embargo, no todos los PAMs GABA-A son lo mismo.
Existen muchas diferencias en la forma en la que los distintos agentes se unen al receptor
GABA-A lo que influye tanto en la seguridad como en la eficacia.
Los PAMs zaleplon, zolpidem y zopiclona parecen
unirse al receptor GABA-A de tal manera que no se
produce un alto grado de tolerancia, dependencia o
efectos de discontinuacin del tratamiento a largo plazo.
Las benzodiacepinas se unen de tal forma que
cambian la conformacin del receptor GABA-A, lo que
hace que se produzca tolerancia, dependencia y efecto de
abstinencia.

Para algunos frmacos Z existe especificidad para el subtipo 1 del receptor GABA-A. Existen
seis subtipos de subunidades de los receptores GABA-A y las benzodiacepinas se unen a
cuatro de ellos (1, 2, 3 y 5), al igual que lo hacen la zoplicona y eszoplicona.
-

El subtipo 1: clave para producir sedacin. Es la diana de los hipnticos efectivos

MAP GABA-A. Tambin se asocia con la sedacin diurna, efectos anticonvulsivantes y
posible amnesia.
Los subtipos 2 y 3: asociados al efecto ansioltico, relajante muscular y efectos
potenciadores del alcohol.
El subtipo 5: asociado con las funciones cognitivas.

El zaleplon y el zolpidem son selectivos a la subunidad 1. Esto puede que contribuya al

menor riesgo de tolerancia y dependencia de estos agentes.

P g i n a | 10
Existen modificaciones recientes de dos de los agentes Z:
-

Para el zolpidem: una nueva frmula de liberacin controlada conocida como

zolpidem CR, que ampla la duracin de la accin del zolpidem de liberacin inmediata
de entre dos y cuatro horas a una ms optimizada de seis a ocho horas, mejorando el
mantenimiento del sueo. Una formulacin alternativa es la administracin sublingual,
con un inicio de accin ms rpido y est disponible para su toma en el medio de la
noche para pacientes con insomnio.
Para la zopiclona: se ha producido una mezcla racmica de zoplicona R y S, con la
introduccin del enantimero S, ms conocido como eszoplicona.

INSOMNIO PSIQUITRICO Y LOS PAMs GABA-A

La mayora de los estudios se han realizado en insomnio primario, no en insomnio asociado a
trastornos psiquitricos, por lo que contamos con muy pocas directrices claras sobre el
tratamiento del insomnio en situaciones de depresin, trastorno de ansiedad
Actualmente, se ha empezado a abordar el uso adecuado de diversos frmacos para diferentes
trastornos psiquitricos.
Estudios recientes han mostrado que los
hipnticos pueden conseguir la remisin tanto
en pacientes con depresin mayor que tienen
insomnio como en aquellos con TAG que tienen
insomnio.
No solo los sntomas del insomnio mejoran
segn lo esperado cuando el TAG o la depresin
mayor son tratados con eszopiclona asociada a
un SSRI, sino que mejoran los sntomas de TAG y
la depresin logrndose un alto grado de
remisin.
La medida en que el tratamiento del insomnio contribuye a prevenir episodios futuros de
depresin o de TAG no se conoce, pero si consideramos que el insomnio es quizs el sntoma
residual ms frecuente tras el tratamiento con un antidepresivo, tendra sentido utilizar
hipnticos como agentes potenciadores de tratamientos de primera lnea para los trastornos
de depresin o de ansiedad y, si es necesario, utilizarlos de forma crnica para eliminar los
sntomas de insomnio.

HIPNTICOS MELATONINRGICOS
La melatonina es el neurotransmisor secretado por la glndula pineal y acta especialmente
en el NSQ para regular los ritmos circadianos.

P g i n a | 11
El antidepresivo melatoninrgico agomelatina cambia los
ritmos circadianos en sujetos deprimidos con desfase. La
propia melatonina, as como los agonistas selectivos del
receptor de melatonina como ramelteon o tasimelteon,
tienen acciones parecidas en individuos sin depresin pero
que tienen desfase o avance de fase, o en aquellos que
experimentan jet lag.
La melatonina y los agonistas selectivos del receptor de
melatonina son hipnticos efectivos para el inicio del sueo.
La melatonina acta en tres sitios diferentes:
-

MT1: media la inhibicin de las neuronas en los NSQ lo que puede ayudar a mejorar el
sueo al disminuir las acciones de los relojes o marcapasos circadianos que
funcionan en ese lugar atenuando los signos activadores de los NSQ, lo que permite la
preponderancia de los estmulos de sueo, que finalmente se induce.
MT2: media los cambios de fase y los efectos de los ritmos circadianos en el ciclo
normal sueo/vigilia que introducen estas seales en los NSQ.
MT3: conocido por ser la ezima NRH. Probablemente no participa en la fisiologa del
sueo.

Un hipntico validado y con pautas bien establecidas es el agonista MT1/MT2 ramelteon. ste
facilita la conciliacin del sueo, sobre todo cuando se usa durante varios das seguidos. Esta
reconocida su capacidad para inducir el sueo en sujetos que padecen sobre todo dificultad
para el inicio del sueo.

HIPNTIVOS SEROTONINRGICOS
Uno de los hipnticos ms conocido es el antidepresivo trazodona. Tiene una vida media de
solo seis a ocho horas. Fue reconocido por los clnicos por ser altamente efectivo como
hipntico cuando se da a dosis ms bajas que cuando se usa como antidepresivo, y
administrndolo una sola vez al da por la noche. De hecho, la trazodona nunca fue aprobada o
comercializada como hipntico, pero llega a representar hasta la mitad de las prescripciones
de hipnticos.

LOS ANTAGONISTAS DE LA HISTAMINA H1 COMO HIPNTICOS

Se acepta la idea de que los antihistamnicos son sedantes. Son bien conocidos
como facilitadores del sueo sin receta.
Puesto que han sido muy utilizados durante mucho tiempo se ha extendido la
idea errnea de que las propiedades de un agente clsico como la difenhidramina
se pueden aplicar a cualquier sustancia con propiedades antihistamnicas. De esta
manera se piensa que todos los antihistamnicos tienen efectos secundarios
anticolinrgicos (visin borrosa, estreimiento, problemas de memoria o
sequedad bucal, resaca, tolerancia a su accin hipntica y ganancia de peso).

P g i n a | 12
Muchas de las propiedades poco deseables que se asocian clsicamente a su uso son debidas
probablemente a la accin sobre otros receptores, no a la accin como antagonistas de H1. En
concreto, la difenhidramina y muchos de los agentes clasificados como antihistamnicos son
tambin potentes antagonistas muscarnicos, por lo que no resulta fcil diferenciar sus
acciones antihistamnicas de las antimuscarnicas en el uso clnico.
Estn empezando a surgir algunos descubrimientos interesantes de la investigacin clnica
sobre los antagonistas especficos H1 como hipnticos. El prototipo de este mecanismo puede
ser el producido por dosis bajas del antidepresivo tricclico doxepina.
Dada la elevada afinidad de la doxepina a estos
receptores H1, es posible pensar en este agente
como un antagonista selectivo H1 a dosis bajas.
Con dosis correspondientes a solo una parte de la
que sera necesario para una accin
antidepresiva, la doxepina puede ocupar un
nmero importante de los receptores H1 de los
NSQ (ej: 1 a 6mg de doxepina).
La doxepina es el resultado de una mezcla de dos
formas qumicas, una de las cuales y sus
metabolitos activos tienen una vida media ms
baja (8 a 15 h) que la otra. Esta mezcla se traduce en una reduccin del efecto residual en los
niveles en plasma del frmaco a la maana siguiente y, por tanto, en una reduccin de los
efectos secundarios.
La administracin de doxepina a largo plazo produce una
induccin rpida del sueo que se mantiene toda la noche
sin efectos al da siguiente y sin producir tolerancia o
ganancia de peso.

AGONISTAS DE LA DOPAMINA Y LIGANDOS 2 PARA

INSOMNIO RELACIONADO CON EL SNDROME DE
PIERNAS INQUIETAS (RLS)
Una causa comn de insomnio es que ni el insomnio
primario, ni el insomnio consecuencia de una enfermedad
psiquitrica es insomnio consecuencia de un sndrome de
piernas inquietas.

El tratamiento de primera lnea es con agonistas de DA como

el ropinirol o el pramipexol y el tratamiento de segunda
lnea es con ligandos 2 como la gabapentina o la
pregabalina.

P g i n a | 13

TRATAMIENTOS CONDUCTUALES DEL INSOMNIO

No debemos olvidar la mejora de la higiene del sueo, ni las estrategias cognitivo conductuales
como tratamientos adjuntos del insomnio por cualquier causa y como tratamientos de primera
lnea para insomnio primario, ya que pueden ser bastante efectivos en determinados pacientes
con diversos tipos de insomnio.

REGULACIN DEL SUEO DE ONDA LENTA

No todos los pacientes con insomnio tienen un sueo de onda lenta alterado, y no todos los
pacientes con sueo de onda lenta alterado tienen insomnio. Sin embargo, un sueo de onda
lenta alterado puede contribuir a una reduccin del sueo reparador y a la aparicin de
cansancio diurno.
Muchos pacientes que sufren procesos dolorosos con un sueo de onda lenta alterado pueden
experimentar un empeoramiento subjetivo del dolor durante el da. Asimismo, pacientes con
trastornos depresivos y sueo de onda lenta deficiente pueden sufrir un empeoramiento de
sntomas de fatiga, apata o de disfuncin cognitiva. Por tanto, parece deseable conseguir un
sueo de onda lenta suficientemente reparador.
Se sabe que algunos frmacos como los antidepresivos serotoninrgicos (SSRI, SNRI),
estimulantes o antidepresivos estimulantes (IRND) pueden interferir en el sueo de onda
lenta, y tambin se conocen algunos agentes que son capaces de mejorar el sueo de onda
lenta. Estos incluyen los ligandos 2 como la pregabalina o la gabapentina, el inhibidor de la
recaptacin de GABA tiagabina, antagonistas 5HT2A/5HT2C incluyendo la trazodona y GHB.
Por tanto, potenciando el tratamiento de la fatiga o del dolor con agentes que mejoran el
sueo de onda lenta se podran asimismo reducir estos sntomas.

ANTAGONISTAS DE OREXINA COMO NUEVOS HIPNTICOS

Las neuronas de orexina se localizan

exclusivamente en ciertas reas hipotalmicas.
Estas neuronas de orexina forman los
neurotransmisores orexina A y orexina B, que
son liberados desde sus proyecciones neuronales
por todo el cerebro, pero esencialmente en los
centros monoaminrgicos en el tallo cerebral.

P g i n a | 14
Las acciones postsinpticas de las orexinas son mediadas por
dos receptores llamados orexina 1 y orexina 2.
- El neurotransmisor orexina A interacta con los
receptores de orexina 1 y 2.
- El neurotransmisor orexina B ineracta solo con el
receptor de orexina 2.
Los receptores de orexina 1 tienen una expresin
particularmente alta en el locus coeruleus del tallo cerebral. Los
receptores de orexina 2 tienen una alta expresin en el TMN
(ncleo tuberomamilar), sitio de las neuronas histaminrgicas.
Se cree que el efecto de la orexina sobre la vigilia es en gran
parte mediado por la activacin de las neuronas histaminrgicas TMN que expresan los
receptores de orexina 2. Por tanto los receptores de orexina 2 desempean un papel central.
Las orexinas tambin regulan la alimentacin de la conducta y la recompensa, quiz
concretamente por medio de los receptores de orexina 1.
La falta de orexina est relacionada con la narcolepsia. Han sido
desarrollados:
Antagonistas duales del receptor de orexina (DORAs) para los
receptores de orexina 1 y 2.
Antagonistas sencillos del receptor de orexina (SORA1s y
SORA2s), selectivos tanto para receptores de orexina 1 como para
receptores de orexina 2.

La localizacin de receptores de orexina 1 y 2, junto

con la falta de efectos preclnicos de algunos
antagonistas de orexina 1 sobre el sueo, apunta a
que los efectos de promocin de la vigilia de las
orexinas son mediados principalmente por receptores
de orexina 2 o una combinacin de receptores de
orexina 1 y 2.
As, los hipnticos son DORAs que centran su
actuacin sobre ambos receptores o SORA2s que
centran su actuacin sobre receptores de orexina 2.
Los SORA1s que centran su actuacin sobre los
receptores de orexina 1 estn en desarrollo como
posible tratamiento para reducir el ansia de consumo
de frmacos o alimentos.

P g i n a | 15
Hasta la fecha, el DORA suvorexant parece mejorar el inicio y el mantenimiento del sueo en
humanos, sin los efectos secundarios esperables de una benzodiacepina o de un frmaco Z
hipntico.

SOMNOLENCIA DIURNA EXCESIVA (HIPERSOMNIA) Y AGENTES QUE FOMENTAN LA

VIGILIA
QU ES LA SOMNOLENCIA?
Somnolencia es un trmino utilizado en ocasiones como sinnimo de hipersomnia.
La causa ms frecuente de una somnolencia diurna excesiva es la privacin del sueo y su
tratamiento consiste en dormir, no en tomar frmacos. Otras causas son:

Una somnolencia diurna excesiva no es beneficiosa y puede llegar a ser incluso letal. La
prdida de sueo produce una reduccin de la capacidad de rendimiento equivalente a la
intoxicacin etlica y no resulta infrecuente que se asocie a accidentes de trfico y otras
desgracias. Por esta razn, parece importante evaluar estos sntomas aunque los pacientes no
se quejen directamente de ellos cuando los padezcan.
La evaluacin de pacientes con somnolencias
requiere que pare de la informacin sea
obtenida a partir del compaero de cama del
paciente. La mayora de los trastornos pueden
ser evaluados a partir de la entrevista directa
con el paciente y con el compaero, pero a
veces se utilizan cuestionarios de evaluacin
subjetiva de la somnolencia.

P g i n a | 16

QU HAY DE MALO EN ESTAR SOMNOLIENTO?

Los pacientes con excesivo sueo diurno tienen problemas con sus funciones cognitivas.
Por ejemplo, cuando los pacientes con narcolepsia tratan de realizar un test cognitivo pueden
activar, con mucho esfuerzo, su crtex prefrontal dorsolateral (CPFDL) normalmente, pero no
pueden mantenerlo activo. Cuando toman un estimulante o modafinilo, tienen la capacidad de
mantener su CPFDL activado y tambin de mantener su rendimiento cognitivo sin prdidas.
Este mejora es resultado de la optimizacin y del incremento de activacin de DA en los
circuitos del CPFDL.

MECANISMO DE ACCIN DE LOS AGENTES QUE FOMENTAN LA VIGILIA

MODAFINILO
Activa con relativa especificidad neuronas de los NTM promotores de la vigilia y del
hipotlamo lateral, lo que conlleva la liberacin de histamina y orexina. Pero esta activacin es
secundaria de los efectos del modafinilo en las neuronas de dopamina.
El lugar de unin de la molcula de modafinilo
es el transportador de DA (DAT).
El modafinilo es un inhibidor dbil del DAT y la
concentracin del frmaco alcanzado tras una
dosis oral resulta bastante elevada y suficiente
para lograr una accin sustancial sobre el DAT.
El modafinilo acta a travs de elevaciones
lentas de los niveles de plasma y de niveles
mantenidos durante seis u ocho horas con
ocupacin incompleta de DAT. Estas
propiedades parecen ser ideales para mejorar la
actividad de la DA y fomentar la vigilia.
Una vez que se facilita la liberacin de la DA por
modafinilo y el crtex se activa, se puede
desencadenar la liberacin de la histamina de
los NTM y, de esta manera, activar el hipotlamo lateral con la liberacin de orexina que
estabiliza la vigilia.
Un nuevo agente promotor de la vigilia es el armodafinilo. Se caracteriza por necesitar un largo
periodo de tiempo hasta llegar a niveles pico, por tener una vida media larga y por alcanzar
unos niveles ms altos en plasma hasta 6-14 horas despus de su administracin oral que la
forma comercializada de modafinilo.
Las propiedades farmacocinticas del armodafinilo podran mejorar tericamente el perfil
clnico del modafinilo, al conseguir una mayor liberacin fsica de DA, lo que eliminara la
necesidad de una segunda dosis diaria, como se requiere frecuentemente con el modafinilo
racmico.

P g i n a | 17
ESTIMULANTES
Los dos principales estimulantes son:
-

El metilfenidato: es conocido como inhibidor del DAT, que acta de forma no muy
diferente a los antidepresivos IRND (inhibidores de la recaptacin de NE y DA) sobre
TDAH.
La anfetamina (especialmente la d-anfetamina): funciona como activador competitivo
y sustrato para el DAT y tambin como liberador de DA e inhibidor del trasportador
vesicular de la monoamina (TVMA2).

A las dosis empleadas para tratar la somnolencia y el TDAH, en dosis ms bajas que las
empleadas por los adictos a los estimulantes, la anfetamina y el metilfenidato tambin
bloquean el transportador de NE (NET), especialmente formulaciones de liberacin
controlada.
Bsicamente, los estimulantes con las dosis para tratar la somnolencia o el TDAH
incrementan la eficacia sinptica de la DA y de la NE, y, por tanto, mejoran el estado de
vigilia.
CAFENA
Es una sustancia sin receta increble.
Acta sobre unos neurotransmisores endgenos llamados
purinas, entre los que destaca la adenosina, a nivel de los
receptores purnicos.
Algunos receptores de purina estn acoplados
funcionalmente a los receptores de DA, de tal forma que
las acciones de la DA en los receptores D2 son
antagonizadas cuando la adenosina se une a su receptor.
Cuando est presente un antagonista de la adenosina
como la cafena, se promueve indirectamente la accin de
la DA.

GHB
Est aprobado para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva asociada a narcolepsia
as como cataplexia.
Parece promover el estado de vigilia actuando profundamente sobre el sueo de onda lenta
durante la noche, haciendo que el paciente descanse ms y, de esta forma, est ms alerta al
da siguiente.

P g i n a | 18
Su suministro est regulado. Ha sido etiquetado como la droga de la violacin en la primera
cita, ya que ha sido utilizada mezclada con alcohol con este propsito.
Dado que mejora el sueo de onda lenta, la secrecin de la hormona del crecimiento que
acompaa esta fase del sueo, ha sido utilizada (de forma abusiva) por los atletas como una
droga para mejorar el rendimiento.
En algunos pases europeos se utiliza el GHB para el tratamiento del alcoholismo. A veces, se
utiliza fuera de ficha para el tratamiento de la fibromialgia.
En realidad, el GHB es un producto endgeno presente en el
cerebro, con sus propios receptores GHB, sobre los que acta. El
GHB se forma a partir del neurotransmisor GABA y tambin
acta sobre los receptores GABA-B como agonista parcial.

Jennifer Paredes
2014/2015

P gina |1

TEMA 12: TRASTORNO POR DFICIT DE ATENCIN E HIPERACTIVIDAD Y

SU TRATAMIENTO
SNTOMAS Y CIRCUITOS: EL TDAH COMO TRASTORNO DEL CRTEX PREFRONTAL
El TDAH se define por una
triada de sntomas:
-

Inatencin
Hiperactividad
Impulsividad

Existe la hiptesis de que

todos los sntomas surgen
en parte por anomalas en
varias partes del crtex
prefrontal.

Los sntomas de inatencin:

Sntomas de disfuncin ejecutiva e incapacidad
para la atencin sostenida y por tanto para la resolucin de
problemas, se relacionan con un procesamiento de la informacin
insuficiente en el crtex prefrontal dorsolateral (CPFDL). El CPFDL
puede activarse mediante test de funcin ejecutiva, como el test
n-back.
Los problemas para activar esta parte del cerebro concurren en
varios sndromes que comparten los sntomas de disfuncin
ejecutiva (TDAH, esquizofrenia, depresin mayor)

La inatencin selectiva, o no ser capaz de concentrarse

est relacionado con un procesamiento de informacin
ineficiente en el crtex cingulado anterior dorsal (CCAd =
dACC en ingls). El CCAd puede activarse mediante test de
atencin selectiva como el test de Stroop.

Los pacientes con TDAH suelen fallar al activar esta parte del cerebro
cuando deben focalizar su atencin, o activan esta parte del cerebro
de forma muy ineficaz y solo con un gran esfuerzo y se fatigan muy
rpidamente.

P gina |2

Los sntomas de hiperactividad motora: estn relacionados con un

funcionamiento deficiente del rea motora prefrontal.

Los sntomas de impulsividad: estn

relacionados con un funcionamiento
ineficiente del crtex orbitofrontal (COF = OFC
en ingls).

El COF est relacionado con una amplia variedad de sntomas

que traspasan diversos estados psiquitricos, incluyendo
impulsividad en el TDAH, impulsividad y violencia en la
esquizofrenia, conducta suicida en la depresin, etc.

Los sntomas impulsivos en otros estados

psiquitricos comnmente comrbidos con el
TDAH tambin estn relacionados con el COF,
como el trastorno conductual, el trastorno de
oposicin desafiante y el trastorno bipolar.

TDAH COMO TRASTORNO DE AFINACIN INEFICIENTE DEL CRTEX PREFRONTAL

POR DOPAMINA Y NOREPINEFRINA
Los pacientes con TDAH generalmente no pueden activar las reas del crtex prefrontal
adecuadamente en respuesta a tareas cognitivas de atencin y funcionamiento ejecutivo.
Algunos estudios sugieren que esto se debe a que la desregulacin de DA y NE en el TDAH
impide la afinacin normal de neuronas piramidales en el crtex prefrontal.

P gina |3
En el caso de las neuronas DA y NE, su activacin
normal en la lnea basal se considera lenta y
tnica, estimulando unos pocos receptores en las
neuronas postsinpticas y permitiendo una ptima
transmisin de seal y posterior activacin neuronal.
Unos niveles modestos de liberacin NE
pueden mejorar la funcin cortical prefrontal
estimulando los receptores postsinpticos 2A, pero
unos altos niveles de liberacin NE daran lugar a
una memoria de trabajo deficiente.
Unos niveles de estimulacin del receptor
de D1 entre bajos y moderados, pero no altos,
pueden ser beneficiosos para optimizar el
funcionamiento cortical prefrontal.
Las neuronas dopaminrgicas pueden presentar explosiones de activacin fsica.
I.
La liberacin de DA fsica reforzara el aprendizaje y el
condicionamiento de recompensa, aportando la motivacin para buscar
naturalmente experiencias de recompensa como la educacin, el
reconocimiento, el desarrollo persona, etc.
II.
Cuando el sistema DA fsico queda sujeto a los frmacos, puede
inducir una activacin DA descontrolada que refuerce la recompensa
del abuso del frmaco y dar lugar a conductas impulsivas.
As, la afinacin adecuada de la recompensa DA va nucleus accumbens
y sus conexiones con la amgdala y crtex prefrontal mediante la
obtencin de un bajo nivel de activacin fsica en relacin a la
activacin tnica tericamente dar lugar al correcto funcionamiento
de este complejo sistema.
Los desequilibrios en los circuitos NE y DA en el crtex prefrontal causan un procesamiento
ineficiente de la informacin en los circuitos prefrontales y as los sntomas del TDAH:
La sealizacin deficiente en las vas
corticales prefrontales de DA y NE se refleja en una
disminucin de la neurotransmisin y as una estimulacin
reducida de receptores postsinpticos.

Los agentes que pueden aumentar la liberacin de estos

dos neurotransmisores o un aumento de la activacin
tnica de estos sern beneficiosos en pacientes con TDAH
al devolver la actividad prefrontal a los niveles ptimos.

P gina |4
El TDAH tambin puede estar asociado a una
excesiva sealizacin en las vas DA y NE corticales prefrontales. El
estrs puede activar circuitos NE y DA en el crtex prefrontal,
dando lugar a altos niveles de liberacin de DA y NE y causar as
exceso de activacin NE y DA fsica.
Esta excesiva neurotransmisin puede ser la causa del desarrollo
de abuso de drogas y alcohol, impulsividad, inatencin y ansiedad.
Por tanto, tanto demasiada como poca estimulacin por NE y DA
puede provocar un procesamiento de informacin ineficiente.
Para que el crtex prefrontal funcione correctamente, las
neuronas cortical piramidales tienen que estar afinadas, lo que
significa una estimulacin moderada de receptores 2A por NE y
D1 por DA, ni demasiado alta ni demasiado baja.
En teora, la funcin de la NE es aumentar la seal entrante permitiendo una mayor
conectividad de las redes prefrontales, mientras que la funcin de la DA es reducir el ruido
impidiendo conexiones inadecuadas.
La funcin de la clula piramidal es ptima cuando la estimulacin de los receptores 2A y
D1 es moderada.
- Estimulacin demasiado baja: todas las seales entrantes
son iguales, impidiendo que el individuo se centre en una
nica tarea (atencin no dirigida).
- Estimulacin demasiado alta: las seales se mezclan
conforme se integran receptores adicionales, lo que
tambin confunde la atencin.
- Estimulacin equilibrada y moderada: fundamental para
una correcta interpretacin de las seales entrantes.
En el crtex prefrontal, los receptores 2A y D1 suelen estar localizados en las espinas de las
neuronas corticales piramidales y puede as dejar paso a las seales entrantes.
Los receptores 2A estn relacionados con la
molcula cAMP va la protena G inhibitoria (Gi).
Los receptores D1 estn relacionados con el sistema
de sealizacin cAMP va la protena G estimulatoria (Gs).
En ambos casos, la molcula cAMP une los receptores a los
canales catinicos (HCN) regulados por nucletido cclico y
activados por hiperpolarizacin. En presencia de un canal
abierto, la seal tiene fugas y termina perdindose. Cuando
estos canales estn cerrados, la seal entrante sobrevive y
puede ser direccionada hacia la neurona para reforzar la

P gina |5
conectividad de red de neuronas similares y dar lugar a la
seal y respuesta adecuadas.
I. Cuando la NE, o un agonista noradrenrgico, se une
a una receptor 2A, el sistema unido a Gi activado inhibe
cAMP, cerrando as el canal HCN. El cierre del canal permite
que la seal pase por la espina hasta la neurona,
reforzando as la conectividad de red con neuronas
similares. As, la estimulacin de receptores 2A refuerza
las seales entrantes.

II.

La estimulacin de receptores D1 da lugar a un

debilitamiento de la seal. Cuando la DA, o un
agonista DA, se une a un receptor D1, el sistema
unido a Gs activado dar lugar a un aumento de la
estimulacin (o apertura) de los canales HCN. La
apertura de los canales HCN, especialmente si es
excesiva, dar lugar a una fuga de seal, desviando
cualquier input fuera de la espina.

En general es preferible la estimulacin moderada de ambos tipos de receptores para

reforzar la ratio seal/ruido en las neuronas corticales prefrontales.
La misma neurona piramidal que recibe input NE desde el locus
coeruleus (LC) en una espina recibe input DA desde el rea
ventral tegmental (ATV = TVA en ingls) en la otra espina.
- Si los sistemas son correctamente afinados, la estimulacin
del receptor D1 puede reducir el ruido y la estimulacin del
receptor 2A puede aumentar la seal dando como resultado
un correcto funcionamiento del crtex prefrontal. Esto, dara
lugar a una atencin dirigida adecuada, una concentracin en
una tarea especfica y un adecuado control de emociones e
impulsos.
- Sin embargo, cuando hay una baja liberacin de DA y NE y,
por tanto, una baja estimulacin de receptores D1 y 2A en
las espinas de estas neuronas piramidales, este input
deficiente dar lugar a un mayor ruido y menor seal,
impidiendo as el envo de una seal coherente.
Esto causara hiperactividad, inatencin, impulsividad, o
alguna combinacin de sntomas, dependiendo de la
localizacin de la neuronal piramidal desafinada en el crtex
prefrontal.

P gina |6

NEURODESARROLLO Y TDAH
El TDAH ha sido considerado tradicionalmente un trastorno infantil, pero esta perspectiva est
cambiando. El TDAH se ve ahora tambin como un trastorno psiquitrico mayor de los adultos,
con algunas caractersticas diferenciales mayores respecto del infantil y del de los
adolescentes.
La forma clsica del TDAH tiene su inicio a la edad de 7 aos, relacionada con anomalas en los
circuitos del crtex prefrontal que duran toda la vida.
Las sinapsis aumentan rpidamente
en el crtex prefrontal a los 6 aos, y
despus ms de la mitad de ellas se
eliminan rpidamente durante la
adolescencia.
La seleccin de sinapsis a eliminar del
crtex prefrontal durante la infancia,
puede contribuir al comiendo y
patofisiologa durante toda la vida de
este trastorno. Aquellos que son
capaces de compensar estas
anormalidades prefrontales mediante
la formacin de nuevas sinapsis sern
los que crezcan fuera de su TDAH.
Esto explicara por qu la prevalencia
del TDAH en adultos es slo la mitad
que en nios y adolescentes.

Las anomalas del neurodesarrollo ocurren en los circuitos del crtex prefrontal en el TDAH.
Los genes que codifican sutiles anomalas moleculares podran ser importantes para su
etiologa.
Adems las ideas sobre formacin anormal de sinapsis y neurotransmisin sinptica anormal,
sirven como marco conceptual y modelo neurobiolgico para el TDAH.
Los genes principales que intervienen en el TDAH son aquellos que se relacionan con el
neurotransmisor de DA, aunque tambin con genes del receptor 2A adrenrgico, receptores
de 5HT y otras protenas. Inevitablemente, hay factores ambientales (parto prematuro,
madres fumadoras durante el embarazo).

P gina |7
Los sntomas de inatencin no se
ven realmente en nios preescolares
con TDAH, quiz porque no tienen un
crtex prefrontal lo suficiente
maduro como para manifestar estos
sntomas de una manera anormal
respecto al desarrollo normal. La
mayora de los estudios de
estimulantes incluyen a nios
mayores de 6 aos.
Una vez que la inatencin comienza
a ser un sntoma prominente del
TDAH, esta permanece durante toda
la vida. No obstante, la
hiperactividad desciende durante la
adolescencia y el comienzo de la
edad adulta, mientras que otras comorbilidades reconocidas se disparan en frecuencia una
vez que los pacientes con TDAH entran en la edad adulta.
La prevalencia del TDAH en adultos es solo la mitad que en nios. No se reconoce tan a
menudo porque es ms difcil de diagnosticar y, con frecuencia, sus sntomas no se tratan.
Los sntomas del TDAH deben iniciarse a la edad de 7 aos. Los adultos a menudo tienen
dificultades para hacer diagnsticos retrospectivos precisos, especialmente si la enfermedad
no se identific y trat cuando eran nios. Estos adultos cuyos sntomas de TDAH comenzaron
despus de los 7 aos, se dice que tienen un TDAH de comienzo tardo.
Las diferencias en las tasas diagnsticas en nios versus adultos pueden ser explicadas por
diferencias en modelos de referencia y en la especialidad de los mdicos que tratan nios
respecto de aquellos que tratan adultos.
Los nios con TDAH son diagnosticados y tratados por pediatras, psiquiatras infantiles
y psiclogos infantiles y son derivados por padres y profesores con un alto grado de
sospecha diagnstica, generalmente solicitando un tratamiento con un estimulante, y
a menudo estos son pacientes sin comorbilidad.
Los adultos acuden a consulta por peticin propia y son valorados por psiquiatras y
profesionales de salud mental de adultos. La mayora de los casos tienen un trastorno
comrbido que es el foco de tratamiento, no el TDAH. Los mdicos deben priorizar el
tratamiento de estas otras patologas antes que el TDAH hasta el punto de que le
TDAH no se diagnostica nunca formalmente, ni se trata especficamente.

P gina |8
Hay diferencias en cmo se trata el TDAH en nios y adolescentes en comparacin con los
adultos:
Dos tercios de todos los estimulantes usados para el TDAH se emplean en
pacientes por debajo de 18 aos de edad, y la mayora de estos por debajo de los
13 aos.
Solo un tercio de todos los estimulantes usados para el TDAH se emplea en
adultos.
Por otro lado, dos tercios de todo el uso de atomoxetina se emplea en adultos, y solo un
tercio se emplea en menores de 18 aos, la mayora de adolescentes.
Estas diferencias podran ser debidas a las diferencias en las tasas de comorbilidad en nios
versus adultos con TDAH. El tratamiento del TDAH en adultos generalmente significa
tratamiento concomitante del TDAH con uno o ms trastornos adicionales, y generalmente
con una combinacin de frmacos para los distintos trastornos.

TRATAMIENTO
QU SNTOMAS DEBERAN SER TRATADOS PRIMERO?
La experiencia clnica sugiere que en algunos
casos complejos puede ser muy difcil un
progreso teraputico si el paciente contina
abusando del alcohol o de estimulantes, de
modo que los problemas de abusos de sustancias
deben tratarse en primera instancia. El
tratamiento del TDAH quiz tenga que esperar
tambin a la mejora de los tratamientos de los
trastornos del humor y de la ansiedad.
Hay problemas con este planteamiento. Por
ejemplo, en muchos nios se trata primero su
TDAH.
El TDAH raramente es el foco de tratamiento en adultos a no ser que se presente sin
patologa comrbida. Dado que la falta de comorbilidad en adultos con TDAH es rara, esto
explicara por qu la mayora de adultos con TDAH no estn tratados.
La psicofarmacologa debe mantener un alto ndice de sospecha de TDAH en los trastornos del
humor, de ansiedad y en el abuso de sustancias, especialmente en adultos, siempre buscando
una remisin sintomtica completa en los pacientes que estn bajo tratamiento. Esto significa
explorar el uso de tratamientos del TDAH situando en primera lnea de tratamiento los
trastornos del humor, la ansiedad y el abuso de sustancias y no al revs. Esto adems significa
para la gestin a largo plazo del TDAH tratar la dependencia nicotnica una vez que los
sntomas del TDAH estn bajo control. Los adultos con TDAH fuman tan frecuentemente como
los adultos con esquizofrenia. La nicotina mejora subjetivamente los sntomas del TDAH,
especialmente en los pacientes que no estn tratados por su TDAH.

P gina |9

TRATAMIENTO DEL TDAH CON ESTIMULANTES

PRINCIPIOS GENERALES
Tanto la activacin excesiva como deficiente de NE y DA en el crtex prefrontal puede dar
lugar a TDAH.
Cuando la DA y la NE tienen niveles demasiado bajos la fuerza de produccin en el
crtex prefrontal tambin es muy baja, dando lugar a una reduccin de seal y
aumento del ruido.
Conductualmente, esto se traducira en que una persona no sea capaz de permanecer sentada
y centrarse, estando inquieta y con la atencin de un sitio a otro. Para tratar estos sntomas,
es necesario reforzar la produccin de seal ajustando la liberacin de DA y NE hasta que
alcancen niveles ptimos. Esto se puede hacer mediante estimulantes y mediante algunos
agentes noradrenrgicos.

Si las seales de NE y DA son excesivas aumenta el ruido y reduce la seal.

I.
En un primer momento el estrs
aadido del hecho de padecer TDAH, ms otros factores
de estrs ambiental, puede incluso ajustar ms al alza el
ruido y reducir la seal, resultando una alta liberacin
de NE y DA, y todava provocando seales reducidas y
un procesamiento de informacin ineficiente.

II.

Conforme el estrs se
hace crnico, los niveles
de NE y DA terminan por
caer en picado debido a
su agotamiento con el
tiempo, pero sin alivio en
trminos de produccin
pobre de seal.

P g i n a | 10
El tratamiento adecuado consiste en aumentar las concentraciones de NE y DA para permitir la
normalizacin de la conducta.

Estos pacientes con exceso, carencia de DA y NE o una combinacin de estos estados en

diferentes vas, pueden ser muy difciles de tratar. Por ejemplo: en los nios los tics que
generalmente representan un exceso de activacin de DA pueden ser muy difciles de tratar
simultneamente en pacientes con TDAH que tienen una activacin de DA deficiente y
requieren estimulantes. Los estimulantes pueden ayudar a los sntomas del TDAH pero hacer
que los tics empeoren.
Los trastornos que resultan de una activacin excesiva de DA sugieren tratamiento con un
antipsictico atpico y el TDAH sugiere tratamiento con un estimulante. Ambos pueden ser
combinados (antipsictico + estimulante). Esta combinacin aprovecha el hecho de que los
antipsicticos atpicos liberan simultneamente DA en el crtex prefrontal al estimular los
receptores D1 de esta zona, mientras que en reas lmbicas bloquean los receptores D2.
En pacientes que puedan requerir tratamiento con antipsicticos atpicos para sntomas
psicticos o manacos y que tienen un TDAH, es posible reforzar el antipsictico atpico con
cautela con un estimulante, aumentando de ese modo la liberacin de DA para actuar en los
receptores D1 en el crtex prefrontal, reduciento los sntomas del TDAH, mientras que se
bloquea la estimulacin de DA en reas lmbicas lo suficiente como para impedir el
empeoramiento de la mana o de la psicosis.
Para adultos con TDAH y ansiedad, puede ser contraproducente intentar tratar la ansiedad
con SSRIs/SNRIs o benzodiacepinas mientras se administra simultneamente un estimulante
para mejorar el TDAH. En estos casos, potenciar la terapia antidepresiva o ansioltica con un
activador tnico de los sistemas DA y/o NE como un inhibidor de larga duracin del NET
(inhibidores de la recaptacin de NE, SNRIs), o un agonista 2A adrenrgico en lugar de un
estimulante, puede ser un planteamiento efectivo a largo plazo para la ansiedad comrbida,
depresin o abuso de sustancias con TDAH.

P g i n a | 11
METILFENIDATO
La administracin oral de dosis clnicamente aprobadas del estimulante metilfenidato bloquea
los transportadores de NE y DA (NET y DAT).
I. La DA es liberada y despus recogida de vuelta en la
neurona dopaminrgica por le DAT, y finalmente almacenada en
la vescula sinptica por el VMAT.

II. El metilfenidato bloquea el DAT y NET alostricamente,

deteniendo la recaptacin de DA va DAT y NE va NET, sin
acciones sobre el VMAT.

El metilfenidato bloquea el NET y el DAT mediante la unin a stos en sitios distintos a aquellos
donde las monoaminas se unen al NET y DAT, es decir, alostricamente. As, el metilfenidato
detiene las bombas de recaptacin de modo que no se trasporta nada de metilfenidato a la
neurona presinptica.
El metilfenidato es un ismero d- y l-, siendo el dismero mucho ms potente en la unin al NET y
al DAT.
El metilfenidato est disponible como el
enantimero nico d-metifenidato, en
preparaciones de liberacin inmediata y de
liberacin controlada.

P g i n a | 12
ANFETAMINA
La administracin oral de dosis clnicamente aprobadas del estimulante anfetamina tambin
bloquea los trasportadores de NE y DA, pero de manera diferente.
La anfetamina es una inhibidor competitivo y pseudosustrato del NET y DAT, teniendo su
unin en el mismo sitio que donde las monoaminas se unen al transportador, inhibiendo as la
recaptacin de NE y DA.
I. Despus de la inhibicin competitiva del DAT, la anfetamina es
transportada de forma pasiva (en autostop) hasta el terminal DA
presinptico.
II. Una vez que alcanza cantidades
suficientes, la anfetamina es tambin un
inhibidor competitivo del transportador
vesicular (VMAT2) para DA y NE.

III. Una vez que la anfetamina hace

autostop para otro trayecto a las vesculas sinpticas, desplaza a la
DA que all se encuentra, provocando una fuerte liberacin de DA.
IV. Conforme la DA se acumula
en el citoplasma de la neurona
presinptica, hace que el DAT invierta
las direcciones, derramando DA intracelular en la
sinapsis y tambin abriendo canales presinpticos
para continuar la liberacin de DA, llevando la
corriente hasta la sinapsis.
Estas acciones farmacolgicas de altas dosis de anfetamina no
estn relacionadas con ninguna accin teraputica en el TDAH
sino con el refuerzo, recompensa, euforia y abuso continuado.
La anfetamina tiene un ismero d- y otro l-. El d-ismero es
ms potente que el l-ismero para la unin a DAT, pero los
ismeros d- y l- anfetamina tienen una potencia ms igualada
en sus acciones sobre la unin al NET. As, las preparaciones de
d-anfetamina tendrn relativamente ms accin sobre el DAT
que sobre el NET. Las sales mixtas d- y l-anfetamina tendrn
relativamente ms accin sobre el NET que la d-anfetamina
pero en conjunto ms accin sobre el DAT que sobre el NET.

P g i n a | 13
La d-anfetamina tambin viene en una formulacin relacionada
con el aminocido lisina que no es absorbido hasta que
lentamente pasa a ser d-anfetamina activa en el estmago, y
tambin lentamente absorbida.

ESTIMULANTES DE LIBERACIN LENTA VERSUS LIBERACIN RPIDA Y EL MISTERIOSO DAT

Los niveles de ocupacin del DAT rpidos y altos por estimulantes pueden causar
euforia y dar lugar a abuso. Si la ocupacin por un determinado estimulante es rpida,
saturante, y de accin breve, da lugar a subidones, refuerzo, e incluso uso
compulsivo.
El inicio lento y grados menores de ocupacin del DAT corresponden ms bien a
acciones antidepresivas y mejora de la atencin en TDAH. Si la ocupacin por el mismo
estimulante de ese mismo objetivo del DAT aumenta lentamente, con una saturacin
incompleta y durante un tiempo prolongado, da lugar a acciones teraputicas en el
TDAH y depresin sin subidones o abuso.
Hay diferencia entre el empleo de estimulantes en el tratamiento del TDAH y el abuso de
estimulantes en trastornos por uso de sustancias?
La diferencia reside en la naturaleza del misterioso DAT, que tiene respuestas clnicas muy
diferentes a diferentes rutas de administracin y dosis y a cmo de rpido, de fuerte o hasta
qu punto es bloqueado el DAT.
Cuando se emplean estimulantes para tratar
un paciente puede ser preferible obtener un
nivel de frmaco que aumente lentamente,
de forma constante y en estado continuo. El
patrn de activacin de DA ser tnico,
regular y no estar a merced de la
fluctuacin de los niveles de DA.

Cierta activacin pulstil est bien,

especialmente cuando interviene en el
refuerzo del aprendizaje y la saliencia. Sin
embargo, demasiada DA replicara las
acciones de DA en estrs a dosis superior,
o el abuso de sustancias con la dosis ms
alta.
As, una administracin pulstil del frmaco que causa liberacin intermitente de DA, en lugar
de liberacin constante, dar lugar a los efectos placenteros de refuerzo elevado propio de las
drogas de abuso.

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En los ltimos aos hemos asistido al desarrollo de frmacos encaminados a optimizar las
caractersticas de administracin de estimulantes para el TDAH. La optimizacin para el TDAH
significa ocupar bastante el NET en el crtex prefrontal con un inicio lo suficientemente lento
y con una duracin de accin suficientemente prolongada para reforzar la sealizacin DA
tnica va receptores D1, pero ocupando lo suficiente poco del DAT en el nucleo accumbens
como para no aumentar la sealizacin fsica va receptores D2.

Los pacientes con TDAH tienen una mejora teraputica con estimulantes gracias a cmo de
rpido, cunto y durante cunto esos estimulantes ocupan el NET y el DAT. Cuando se logra un
inicio lento, niveles de frmaco slidos pero subsaturados y duracin de accin prolongada
antes de descender y eliminarse, el paciente logra una mejora de los sntomas de TDAH,
horas de alivio y no euforia.
La administracin tnica de estimulantes amplifica el aumento tnico deseado en la accin de
la DA y NE para la mejora del TDAH durante varias horas.

La figura muestra cmo no tratar TDAH

con estimulantes: con altas dosis
frecuentes y administracin pulstil de
estimulantes de accin breve, lo que se
aproxima mucho a la mejor forma de uso de
estos agentes para euforia y refuerzo con
amplificacin de seales fsicas de NE y DA.

P g i n a | 15

TRATAMIENTO NORADRENRGICO DEL TDAH

ATOMOXETINA
Es un inhibidor selectivo de la recaptacin de NE, o NRI selectivo. A veces tambin se los llama
inhibidores NET. Los NRI selectivos (SNRI) tienen propiedades antidepresivas.
En trminos de su mecanismo teraputico
en el TDAH, dado que el crtex prefrontal
no tiene altas concentraciones de DAT, la
DA est inactivada en esta parte del cerebro
por el NET.
As, la inhibicin del NET aumenta la DA y
NE en el crtex prefrontal.
No obstante, ya que solo hay unas cuantas
neuronas NE y NETs en el nucleo
accumbens, inhibir el NET no conduce a un
aumento ni de NE ni de DA all.
Por esta razn, un SNRI como la atomoxetina aumenta la NE y la DA en el crtex prefrontal,
aumentando la sealizacin tnica de ambos, pero no incrementa la NE ni la DA en el nucleo
accumbens. Por tanto, la atomoxetina no tiene potencial de abuso.
La atomoxetina es el nico agente de este tipo de aprobado para su uso en el TDAH. Pero
hay otros agentes con acciones SNRI:
- La reboxetina y los diferentes SNRI, que no solo tienen accin NRI sino
tambin propiedades de inhibicin de la recaptacin de 5HT.
- El bupropin, es un NRI dbil y tambin un inhibidor DAT dbil, conocido
como inhibidor de la recaptacin de NE y DA.
- Varios antidepresivos tricclicos tienen acciones
NRI notables.
El TDAH unido a trastornos que se asocian con
estrs crnico y comorbidades es causado
tericamente por circuitos NE y DA sobreactivados
en el crtex prefrontal, provocando un exceso de
actividad fsica NE y DA.

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Cuando hay un comienzo lento, de larga duracin y una inhibicin NET perpetua en el crtex
prefrontal debido a la atomoxetina, esto restituye la sealizacin tnica de D1 postsinptica y
2A adrenrgica, disminuye las acciones fsicas NE y DA, y desensibiliza los receptores
postsinpticos NE y DA. Esto reduce la sobreactivacin crnica del eje HHS, revirtiendo
potencialmente la atrofia cerebral debida al estrs e incluso induciendo una neurognesis que
podra proteger al cerebro. Estos cambios podran asociarse con la reduccin de sntomas de
TDAH, disminucin de recadas, y descenso de ansiedad, depresin y abuso de alcohol.
Las acciones de los NRI de larga duracin dan 24 horas de alivio sintomtico.
Los SNRI generalmente tienen menor alcance de efectos para reducir los sntomas de TDAH
que los estimulantes en ensayos a corto plazo, especialmente sin comorbilidad.
No obstante, los NRI no son necesariamente inferiores en pacientes con TDAH que no han sido
tratados previamente con estimulantes o en pacientes con TDAH que han sido tratados a largo
plazo (ms de 8-12 semanas). Los NRI pueden, en realidad, ser preferibles a los estimulantes
en pacientes con comorbilidades complejas.
AGONISTAS 2A ADRENRGICOS
Hay numerosos subtipos de receptores -adrenrgicos:
Subtipos presinpticos: subtipo 2A
Subtipos postsinpticos:
- Subtipo 2A
- Subtipo 2B estn en concentraciones elevadas en el tlamo y podran ser
importantes para mediar las acciones sedantes de NE.
- Subtipo 2C son ms abundantes en el estriado.
- Subtipo 1 tienen acciones opuestas a los receptores 2, con los mecanismos 2
predominando la liberacin de NE es baja o moderada (para la atencin normal),
pero con los mecanismos 1 predominando en las sinapsis NE cuando la liberacin
de NE es elevada (estrs y comorbilidad) y contribuyendo a una deficiencia
cognitiva.
Los receptores 2A estn ampliamente distribuidos por el SNC, con elevados niveles en el
crtex y en el locus coeruleus. Se piensa que estos receptores son los principales mediadores
de los efectos de NE en el crtex prefrontal regulando los sntomas de inatencin,
hiperactividad e impulsividad en el TDAH.
Por tanto, los SNRI primero incrementara la actividad en los receptores 2A postsinpticos
para mejorar el rendimiento cognitivo, pero a dosis elevadas pueden inundar la sinapsis con
demasiada NE y provocar sedacin, deficiencia cognitiva o ambas. Los pacientes pueden
beneficiarse disminuyendo la dosis.
Los receptores 2-adrenrgicos estn presentes en altas concentraciones en el crtex
prefrontal, pero solo en bajas concentraciones en el nucleo accumbens.

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Hay dos agonistas de accin directa para los receptores 2 empleados para tratar el TDAH:
La guanfacina: es ms selectiva para receptores 2A. Recientemente ha
sido formulada en un producto de liberacin controlada, guanfacina ER, que
permite su administracin una vez al da y menores efectos secundarios por pico
de dosis. Slo esta versin de liberacin controlada est aprobada para el
tratamiento del TDAH.

La clonidina: es un agonista relativamente no selectivo de los

receptores 2, con acciones sobre los receptores 2A, 2B y 2C.
Adems tiene acciones en receptores de la imidazolina, lo que podra
ser responsable de algunas de las acciones sedativas e hipotensivas
de la clonidina.

Aunque las acciones de la clonidina

en los receptores 2A presentan
potencial para el tratamiento del
TDAH, sus acciones en otros
receptores podran aumentar sus
efectos secundarios. Est aprobada
para el tratamiento de la
hipertensin, pero no del TDAH.
La guanfacina es 10 veces ms
dbil que la clonidina en su accin
sedativa y poder hipotensivo,
aunque 25 veces ms potente para
reforzar la funcin cortical
pefrontal.
As, se puede decir que la guanfacina presenta eficacia teraputica con un reducido perfil de
efectos secundarios en comparacin con la clonidina.
Los beneficios teraputicos de la guanfacina estn relacionados con los efecto directos del
frmaco sobre los receptores postsinpticos en el CPF, que dan lugar al refuerzo de inputs de
red y a mejoras conductuales.
Los sntomas del TDAH podran estar causados en algunos pacientes por niveles bajos de NE
en el crtex prefrontal, sin deficiencias adicionales en la neurotransmisin DA.

P g i n a | 18

I. Esto podra dar lugar a seales mezcladas

que se pierden en el ruido de fondo, lo que,
conductualmente, se traduce en hiperactividad,
impulsividad e inatencin.

II. En este caso, el tratamiento con un

agonista 2A selectivo dara lugar a un
aumento de seal va estimulacin directa
de receptores postsinpticos y esto se
traducira en que el paciente sera capaz de
concentrarse, permanecer sentado y
comportarse adecuadamente.

Los pacientes con TDAH y sntomas de

oposicin pueden ser discutidores,
desobedientes, agresivos y presentar
episodios de rabietas. Estas conductas
estn relacionadas con niveles muy
bajos de NE y bajos niveles de DA en el
crtex prefrontal ventromedial
(CPFVM), dando as lugar a una seal
muy reducida y a un mayor ruido.

El tratamiento con un estimulante

mejorar la situacin reduciendo
el ruido, este no resolver las
fuertes deficientes NE, mejorando
solo parcialmente la conducta.

Un estimulante reforzado con un agonista

2A solucionar el problema al optimizar
los niveles de NE, reforzando as la seal,
en presencia de una produccin de DA ya
optimizada. Esto puede hacer que el
paciente coopere y se comporte
adecuadamente.
La guanfacina ER podra ser especialmente til en pacientes con sntomas de oposicin.

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Jennifer Paredes
2014/2015

P gina |1

TEMA 13: DEMENCIA Y SU TRATAMIENTO

CAUSAS, PATOLOGA Y CARACTERSTICAS CLNICAS DE LA DEMENCIA
La demencia se caracteriza por una alteracin de la memoria (amnesia) asociada a dficit de
otras funciones como el lenguaje (afasia), la capacidad motora (apraxia), el reconocimiento de
estmulos (agnosia) o la funcin ejecutiva, como la memoria de trabajo o la resolucin de
problemas. Tambin puede haber cambios en la personalidad, a veces incluso antes de que el
deterioro de la memoria haya comenzado. Existen muchas causas de demencia.
El conocimiento de los mecanismos patognicos no implica que exista un tratamiento
disponible, ya que a menudo no es posible traducir la informacin disponible, acerca de la
disfuncin cerebral existente en cada caso, a tratamientos farmacolgicos distintos.
El mero hecho de que un paciente
presente alteraciones de la memoria no
significa que presente Alzheimer.
El Alzheimer quiz es la demencia ms
comn y conocida, pero son con frecuencia
los otros sntomas asociados a la prdida
de memoria los que ayudan a alcanzar el
diagnostico clnico. Para complicar ms las
cosas, muchos pacientes manifiestan
demencias de origen mixto.

En tales casos el diagnstico clnico se

complica y el diagnstico definitivo en muchas
ocasiones tiene que esperar a los estudios
post mortem. El diagnstico definitivo de la
mayora de las demencias es realmente
patolgico y no clnico.
Una amplia variedad de demencias son consideradas no degenerativas.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: PLACAS -AMILOIDES Y OVILLOS NEUROFIBRILARES

Sin la introduccin de tratamientos que modifiquen el curso de la enfermedad, los casos de
enfermedad de Alzheimer se incrementarn exponencialmente, calculndose que en los
prximos 40 aos se cuadriplicar el nmero de pacientes.

P gina |2
Afortunadamente, se estn realizando grandes progresos en la comprensin de las causas del
Alzheimer y se estn diseando nuevos tratamientos que interfieren en los procesos
patognicos conocidos en la actualidad con el objetivo de detenerlos, para la progresin de la
enfermedad y revertirla potencialmente antes de que se produzca una prdida irreversible de
neuronas.
Para entender el Alzheimer es necesario comprender cmo se desarrollan en el cerebro los dos
elementos distintivos de este trastorno:
-

Las placas de amiloide

Los ovillos neurofibrilares

LA HIPTESIS DE LA CASCADA AMILOIDE

La principal teora actual acerca de las bases biolgicas del Alzheimer se centra en la formacin
de placas amiloides que resultan txicas y que estn originadas por un procesamiento
anormal de los pptidos de amiloide procedentes de la protena precursora de amiloide (PPA)
en formas txicas de pptidos Abeta (A).
Los pptidos A no txicos tienen propiedades antioxidantes, pueden quelar iones metlicos,
regulan el transporte de colesterol y pueden intervenir en la reparacin de los vasos
sanguneos, como sellante en lugares de dao o fuga, posiblemente protegiendo de dao
cerebral agudo.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno en el que se forman pptidos A, dando lugar a
un depsito de amiloide que acaba destruyendo neuronas en todo el cerebro.
De esta manera, el Alzheimer puede ser esencialmente un problema de exceso de formacin
de pptidos A o un defecto en su eliminacin.
Las neuronas de algunos pacientes destinados a desarrollar Alzheimer tienen defectos en los
genes que codifican la PPA o en las enzimas que dividen este precursor en pptidos ms
pequeos.
La PPA es una protena transmembrana con el terminal C en el interior de la neurona y el
terminal N fuera de la misma. Maneras de metabolizar la PPA:
Primera manera: mediante la accin de -secretasa (NO PRODUCE PPTIDOS TXICOS)
La -secretasa corta la PPA justo por donde esta sobresale de la
membrana, formando dos pptidos: un fragmento soluble -PPA y
otro pptido, de 83 aminocidos, que queda inmerso en la
membrana hasta su eliminacin final en el interior de la membrana
de la neurona por la accin de una segunda enzima, -secretasa.
La -secretasa, a su vez, da lugar a dos pequeos pptidos, p7 y p3,
que no son amiloidognicos y, por tanto, no son txicos.

P gina |3
Segunda manera: mediante la accin de -secretasa (PRODUCE PPTIDOS TXICOS)
Esta segunda manera puede producir pptidos txicos que
forman placas de amiloide (pptidos amiloidognicos).
La -secretasa, corta la PPA por encima del rea por donde la
PPA sobresale de la membrana, formando dos pptidos: un
fragmento soluble -PPA y un pptido, de 91 aminocidos, que
queda incrustado en la membrana hasta que es dividido dentro
de la misma por la -secretasa.
Esto libera pptidos A de 40, 42 o 43 aminocidos, que son
amiloidognicos, especialmente el pptido A42.
En el Alzheimer pueden existir alteraciones genticas que den lugar a una PPA anormal que,
cuando es procesada por la segunda va metablica que incluye la accin de la -secretasa,
provoque la formacin de pptidos ms pequeos que son esencialmente txicos.
En individuos que no desarrollan la enfermedad se forman pptidos que no son muy txicos o
tienen mecanismos de eliminacin muy eficientes que los previenen de la accin neurotxica.
La hiptesis de la cascada de amiloide del Alzheimer comienza tericamente, por tanto, con
una PPA genticamente anormal que es procesada en pptidos ms pequeos, txicos o
amiloidognicos. Esto desencadena una cascada bioqumica letal que resulta en el desarrollo
de la enfermedad del Alzheimer.
1) Los genes anormales u otras influencias causan la formacin de una PPA alterada, o de
un procesamiento alterado en demasiados pptidos txicos A42.

2) Despus, los pptidos A42 forman oligmeros (agregados de unas cuantas copias de
A42). Estos pueden interferir en la funcin sinptica y la accin de
neurotransmisores, como las de la acetilcolina, pero no son necesariamente letales
para las neuronas.

P gina |4
3) Al final, lo oligmeros de A42 forman placas de amiloide, grandes agrupaciones de
pptidos A42 adheridos entre s junto a otras molculas. A continuacin, tiene lugar
una serie de reacciones bioqumicas perniciosas, incluyendo respuestas inflamatorias,
activacin de microgla y astrocitos, y liberacin de txicos qumicos como citoquinas y
radicales libres.
Estos son los eventos que inician la formacin de
ovillos neurofibrilares en el interior de las neuronas
al alterar la funcin de varias quinasas y fosfatasas, lo
que causa una hiperfosforilacin de las protenas
tau y, como consecuencia, la transformacin de los
microtbulos de la neurona en ovillos.

4) Finalmente, la disfuncin sinptica generalizada provocada por los oligmeros de

A42, y la disfuncin y muerte neuronal producida por las placas de amiloide, en el
exterior de la neurona, y los ovillos neurofibrilares, en el interior, dan lugar a la
degeneracin difusa del crtex y la implacable progresin de los sntomas de
Azlheimer: amnesia, afasia, agnosia, apraxia y disfuncin ejecutiva.
Algunos investigadores creen que la enfermedad de
Alzheimer puede extenderse de neurona a neurona, con tau
fosforilado patolgico transportado por los axones. El tau
patolgico se adherira al tau normal en las neuronas
conectadas, desencadenando la formacin de nuevo tau
patolgico mal plegado, desde una neurona afectada a la
siguiente.
La hiptesis de la cascada de amiloide se ha desarrollado a
partir de los hallazgos obtenidos del estudio de los
relativamente infrecuentes casos genticos de la
enfermedad de Alzheimer, formas de herencia autosmica
dominante.

P gina |5
Los poco comunes casos familiares del Alzheimer tienen un inicio precoz (antes de los 65 aos)
y se han vinculado a mutaciones en genes de al menos tres cromosomas diferentes:
-

Mutacin del cromosoma 21: codifica una PPA defectuosa, que da lugar al incremento
de depsito de -amiloide.
Mutacin del cromosoma 14: codifica una forma alterada de una protena llamada
presenilina 1, un componente de la enzima -secretasa.
Mutacin del cromosoma 1: codifica una forma patolgica de presenilina 2,
componente de una forma diferente de la -secretasa.

Todo indica que el procesamiento anmalo de PPA en pptidos -amilodognicos es una de

las causas de la demencia, lo que es consistente con la hiptesis de la cascada de amiloide.
No hay duda de que la evidencia sugiere que existe una disfuncin en la cascada de amiloide
en la enfermedad de Alzheimer. Si esto es as, significa que evitando la formacin de pptidos
amiloidognicos se podra prevenir la enfermedad de Alzheimer.

APO-E Y EL RIESGO DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

En hiptesis de la cascada de amiloide se incluye la posibilidad de un mal funcionamiento de
la protena que se encarga de fijarse al amiloide para facilitar su eliminacin. Esta protena
recibe el nombre de Apo-E:
-

La Apo-E buena: es capaz de unirse al -amiloide para que sea eliminado,

previniendo el desarrollo del Alzheimer y la demencia.

La Apo- E mala: es una anomala gentica en la formacin de la Apo-E la que hace

que esta sea inefectiva a la hora de unirse al -amiloide. Esto provoca que el amiloide se acumule en las neuronas, lo que desemboca en el dao neuronal que
causa el Alzheimer.

Los distintos genes que codifican la Apo-E estn asociados a diferentes grados de riesgo de
desarrollar Alzheimer. Hay tres alelos (o variantes) del gen que codifica esta apolipoprotena,
llamados E2, E3 Y E4, y cada uno tiene dos alelos. Tener una o dos copias del alelo E4
incrementa el riesgo a desarrollar Alzheimer (50-90% de desarrollar Alzheimer a los 85 aos si
se es homocigoto E4 (dos copias), frente al riesgo del 20% en la poblacin general). La variante
E2 podra ser en cierto modo protectora. El gen que codifica la Apo-E, localizado en el
cromosoma 19, est relacionado con un gran nmero de casos de Alzheimer de inicio tardo.

P gina |6

ACTUACIN SOBRE LA ACETILCOLINA COMO TRATAMIENTO SINTOMTICO ACTUAL

DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
LA ACETILCOLINA Y LA BASE FARMACOLGICA DE LOS TRATAMIENTOS DE
COLINESTERASA PARA LA DEMENCIA
Muchos de los tratamientos sintomticos actuales de la demencia se fundamentan en el
incremento de la disponibilidad del neurotransmisor acetilconina (ACh).
La ACh se forma en las neuronas colinrgicas a partir de dos precursores:
- La colina: procedente de la dieta y de los recursos intraneuronales.
- La AcCoA: se forma a partir de la glucosa en la mitocrondria de la
neurona.
Estos dos sustratos interaccionan con la (ACT CAT) para dar lugar al
neurotransmisor ACh.
La accin de la ACh es finalizada por una de estas
dos enzimas: AChE y BuChE (pseudocolinesterasa
o colinestera no especfica).
Ambas enzimas transforman la ACh en colina, que a continuacin es
devuelta a la presinapsis de la neurona colinrgica para resintetizar
ACh.
Aunque ambas enzimas (AChE y BuChE) pueden metabolizar ACh, hay
ciertas diferencias:
1.
2.
3.
4.

Codificacin en diferentes genes.

Distinta distribucin tisular y los patrones de sustrato.
Diferencias clnicas a la hora de lograr la inhibicin.
AChE: en el cerebro hay altos niveles (especialmente en neuronas que reciben conexiones
colinrgicas). Adems est presente tambin en el intestino, msculo esqueltico,
glbulos rojos, linfocitos y plaquetas.
BuChe: est presente en el cerebro, especialmente en las clulas gliales. Tambin en el
intestino, plasma, musculo esqueltico, placenta e hgado. Con menor frecuencia en
algunas neuronas especficas y en placas de amiloide.
5. Algunos inhibidores de la colinesterada inhiben especficamente a la AChE, mientras que
otros inhiben ambas enzimas.
Se cree que la enzima clave para inactivar a la ACh en las sinapsis colinrgicas es la AChe,
aunque la BuChE puede adoptar un papel ms importante si la ACh se difunde hasta la gla.
La ACh liberada por las neuronas del SNC es destruida demasiado rpidamente por la AChE,
como para que pueda ser devuelta a la presinapsis de la neurona. Sin embargo, la colina que se
forma de la metabolizacin de la ACh es fcilmente transportada al terminal nervioso
colinrgico presinptico por un transportador parecido al de otros neurotransmisores.

P gina |7
Una vez en el terminal nervioso presinptico, se puede reciclar con la sntesis de nueva ACh.
Tras la sntesis en la neurona presinptica, la ACh es almacenada en el interior de las vesculas
sinpticas mediante el transportador vesicular de ACh (VAChT).
Hay numerosos receptores para ACh. Los principales receptores colinrgicos son:
-

Los receptores muscarnicos: estimulados por el alcaloide fngico muscarina. Estn

acoplados a la protena G y pueden ser excitadores o inhibidores. La mayora son
bloqueados por la atropina, la escopolamina y otros conocidos anticolinrgicos.
Los receptores nicotnicos: estimulados por el alcaloide del tabaco nicotina. Se
caracterizan por ser todos canales inicos de tipo excitador, regulados por ligando, de
inicio rpido y que pueden ser bloqueados por curare.

Ambos receptores han sido subdivididos en numerosos subtipos de receptores:

Subtipos de receptores muscarnicos:
- Subtipo postsinptico M1: clave para la regulacin de algunas de las
funciones de la memoria mediante la accin de la ACh en las sinapsis
colinrgicas.
- Subtipo presinptico M2: acta como autorreceptor, bloqueando la
liberacin de ACh cuando el receptor es activado por aumento de los niveles
de la misma en la sinapsis.
Las funciones de otros subtipos de receptores muscarnicos aun estn en
investigacin, como el subtipo M3, que tambin se expresa fuera del cerebro
y podra mediar algunos de los efectos secundarios perifricos de ciertos
anticolinrgicos.
Subtipos de receptores nicotnicos:
Se han hallado subtipos de receptores nicotnicos en el cerebro
diferentes a los encontrados en otros tejidos, como el
musculoesqueltico y el tejido ganglionar. En el SNC:
- Subtipo 42 postsinptico: importante papel en la liberacin
de DA en el nucleo accumbens. Se cree que es el objetivo principal de
la nicotina de los cigarrillos, contribuyendo a las propiedades
reforzadoras y adictivas del tabaco.
- Subtipo 7: puede ser tanto presinpticos como
postsinpticos.
En la postsinpsis: median importantes funciones
cognitivas en el crtex prefrontal.
En la presinpsis: median una alimentacin hacia
delante del proceso de liberacin de neurotransmisin de forma que
la propia ACh facilita su liberacin ocupando los receptores presinpticos
nicotnicos 7.

P gina |8
Adems, los receptores nicotnicos 7 estn presentes en neuronas que liberan otros
neurotransmisores, como las neuronas dopaminrgicas y glutamatrgicas. Cuando la ACh se
difunde ms all de la sinapsis colinrgica para ocupar estos heterorreceptores presinpticos,
facilita la liberacin de neurotransmisores en estas localizaciones (ej: dopamina y glutamato).

Los receptores colinrgicos nicotnicos, de apertura ligando-dependientes,

estn regulados por moduladores alostricos.
Han sido identificados a nivel cerebral moduladores alostricos positivos
(MAPs) para el receptor colinrgico nicotnico. De hecho, el inhibidor de
colinesterasas galantamina tiene un segundo mecanismo de accin
teraputico como MAP para receptores nicotnicos.
Las principales vas colinrgicas:
- Los cuerpos celulares de algunas vas
colinrgicas parten del tallo cerebral y se proyectan
a muchas regiones cerebrales, incluyendo el crte
prefrontal, prosencfalo basal, tlamo, hipotlamo,
amgdala, e hipocampo.
- Otras vas colinrgicas tienen sus cuerpos
celulares en el prosencfalo basal, se proyectan en el crtex
prefrontal, amgdala e hipocampo, y se cree que son
especialmente importantes para la memoria.
-

Hay otras fibras colinrgicas adicionales en los ganglios

basales.

P gina |9

HIPOTESIS DE LA DEFICIENCIA COLINRGICA DE LA AMNESIA EN LA ENFERMEDAD DE

ALZHEIMER Y OTRAS DEMENCIAS
Existe una estrecha relacin entre una disfuncin colinrgica y una consiguiente alteracin de
la memoria, sobre todo de la MCP (Memoria a Corto Plazo).
Por ejemplo: agentes que bloquean receptores colinrgicos muscarnicos (como la
escopolamina) pueden provocar alteraciones de la memoria en voluntarios sanos similares a
los trastornos de la memoria presentes en Alzheimer.
Incrementando la neurotransmisin colinrgica con inhibidores de las colinesterasas se
revierten las alteraciones de la memoria inducidas por la escopolamina en voluntarios sanos,
adems se potencia la memoria en pacientes afectados por Alzheimer.
El ncleo basal de Meynert, en la base del prosencefalo, es el mayor centro de neuronas
colinrgicas que se proyecta por todo el crtex. Estas neuronas tienen un papel principal en la
formacin de la memoria. Se sospecha que la disfuncin de la MCP en pacientes con
Alzheimer es debida a la degeneracin de este grupo de neuronas colinrgicas.
Otras neuronas colinrgicas, como las del estriado y aquellas que proyectan desde el rea
tegmental lateral, no estn involucradas en los trastornos de la memoria en el Alzheimer.

INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA
GENERAL
La manera ms eficaz de potenciar la funcin colinrgica en pacientes con Alzheimer y mejorar
la memoria ha sido la inhibicin de la destruccin de ACh mediante el bloqueo de la AChE.
Esto causa una acumulacin de ACh porque no puede ser destruida por la AChE.
De ello, resulta, desde el refuerzo de la memoria, en algunos pacientes hasta la ralentizacin
del declive funcional durante meses, ms que la mejora de la memoria.
Dado que los agentes colinrgicos requieren la existencia de receptores colinrgicos
postsinpticos para mediar los beneficios de un input colinrgico potenciado
farmacolgicamente, podran ser ms efectivos en las etapas iniciales de Alzheimer, mientras
las dianas colinrgicas postsinpticas estn todava presentes.
En cambio, en las fases finales de la enfermedad, la degeneracin de las neuronas que poseen
los receptores postsinpticos para la ACh hace que estos frmacos puedan perder sus
beneficios.
DONEPECILO
Es un inhibidor, reversible, de accin prolongada, selectivo de la AChE sin efecto inhibidor de
BuChE.

P g i n a | 10
I.
El donepecilo inhibe la AChE en las neuronas colinrgicas prey postsinpticas y en otras reas del SNC, aparte de estas neuronas
colinrgicas, donde la enzima est extendida.
Sus acciones en el SNC incrementan la disponibilidad de ACh en los
lugares habitualmente inervados por neuronas
colinrgicas, pero que en el curso de la
enfermedad sufren deficiencia de ACh por la
muerte de neuronas colinrgicas.
II.
Adems, inhibe la AChe en la periferia,
como en el tracto gastrointestinal, donde puede
ocasionar efectos adversos digestivos.
Es fcil de dosificar y tiene efectos adversos gastrointestinales con
frecuencia, pero estos suelen ser transitorios.
RIVASTIGMINA
Es un inhibidor pseudoreversible (se vuelve reversible en unas
horas) y de accin intermedia. No tiene una accin selectiva sobre
la AChE con respecto a la BuChE, pero quiz s sea ms selectivo
para la AChE en el crtex e hipocampo que sobre la AChE de otras
reas.
Inhibe la BuChE en el interior de la gla, lo que contribuye a
incrementar los niveles de ACh en el SNC.
La inhibicin de la BuChE en el
interior de la gla podra ser ms
importante en los pacientes con
Alzheimer, ya que desarrollan gliosis
tras la muerte neuronal y estas
clulas gliales contienen BuChE. De esta manera, la inhibicin de
esta enzima tiene una accin favorable en el aumento de la
disponibilidad de ACh en los receptores colinrgicos mediante
este segundo mecanismo.
La rivastigmina parece tener un
perfil de seguridad y eficacia
comparable al del donepecilo
aunque puede tener ms efectos adversos gastrointestinales
cuando se administra de forma oral, en parte debido a su perfil
farmacocintico y quiz tambin debido a la inhibicin de la AChE
como de la BuChE a nivel perifrico.

P g i n a | 11
Con la formulacin transdrmica, se reducen en gran medida los efectos adversos perifricos
en comparacin con la administracin oral, probablemente por la optimizacin de la liberacin
del frmaco y la reduccin de los picos de concentracin.
GALANTAMINA
Inhibidor de la colinesterasa que se encuentra en la campanilla blanca y en el narciso. Tiene
un mecanismo de accin dual que combina la inhibicin de la AChE con la modulacin
alostrica positiva (MAP o PAM) de receptores colinrgicos nicotnicos.
La inhibicin de la AChE es potenciada por el segundo
mecanismo de accin de la galantamina en los
receptores nicotnicos.
De esta manera, el incremento de accin de la ACh a
nivel de los receptores colinrgicos se logra por
inhibicin de la AChE y la accin como MAP de la
galantamina.

No ha sido demostrado que este segundo mecanismo de accin como MAP nicotnico se
traduzca en ventajas clnicas.

ACTUACIN SOBRE EL GLUTAMATO

HIPTESIS GLUTAMATRGICA DE LA DEFICIENCIA COGNITIVA EN LA ENFERMEDAD DE
ALZHEIMER
Las teoras actuales sugieren que el glutamato se libera en exceso en el Alzheimer, en parte
debido a las placas de amiloide neurotxico y a la formacin de ovillos.

P g i n a | 12
En estado de reposo, el glutamato
es estable, y el receptor NMDA est
bloqueado por iones de magnesio.
Cuando llega una corriente
excitadora normal, se libera
glutamato.
El receptor postsinptico NMDA es
un detector de coincidencia y
permite el flujo de iones dando
lugar a tres fenmenos:
despoliracin de la neurona,
ocupacin del glutamato de su sitio
de unin en el receptor NMDA, el
cotransmisor glicina ocupa su sitio
de unin en el receptor NMDA.
Si las placas y ovillos provocan una
constante filtracin de
glutamato, esto interferira con la
adecuada sincronizacin de la
neurotransmisin glutamatrgica
as como con funciones de
memoria y de aprendizaje, pero no
necesariamente causando dao
neuronal.
Con la progresin de la enfermedad, finalmente, el amiloide provoca una liberacin de
glutamato hasta un nivel tan elevado que se produce un bombardeo tnico del receptor
postsinptico que acaba con las dentritas y despus con toda la neurona.
MEMANTINA
Es un antagonista del receptor NMDA. Reduce la neurotransmisin glutamatrgica
anormalmente aumentada, interfiriendo en la fisiopatologa del Alzheimer, mejorando la
funcin cognitiva y enlenteciendo el ritmo de empeoramiento a lo largo del curso de la
enfermedad.
El bloqueo crnico de los receptores NMDA interfiere en la formacin de la memoria y la
neuroplasticidad. Cmo podemos disminuir este excesivo y sostenido, aunque bajo, nivel
excitotxico, de activacin de los receptores NMDA antes de que interfiera con los procesos de
aprendizaje, memoria y neuroplasticidad sin inducir un estado esquizofreniforme?
La solucin es interferir en a neurotransmisin glutamatrgica mediada por NMDA con un
antagonista NMDA dbil (de baja afinidad), que realiza su accin tapando el canal inico en el
mismo lugar en el que el in de magnesio normalmente lo bloquea en estado de reposo.

P g i n a | 13
La memantina bloquea solo el canal inico del receptor NMDA cuando est abierto. Es un
antagonista de canal abierto, cuya apertura depende del voltaje. Bloquea el canal abierto
rpidamente, pero esto es revertido fcil y rpidamente si se presenta un flujo muy intenso
de glutamato.
I. Cantidades excesivas de glutamato, de
forma constante y tnica, son liberadas
continuamente interfiriendo con el
estado de reposo normal de la neurona
glutamatrgica, lo que dificulta las
funciones de la memoria, del aprendizaje
de nueva informacin y de la plasticidad
normal de la neurona. Esto conduce a la
activacin de las enzimas intracelulares
que producen radicales libres txicos
que daan las membranas de las
dentritas postsinpticas y con el tiempo
la destruccin de la neurona por
completo.
II. Cuando se administra memantina, se
bloquea la liberacin tnica de
glutamato y la neurona retorna a un
nuevo estado de reposo a pesar de la
liberacin continua de glutamato. Esto
detendra la accin perniciosa del exceso
de glutamato sobre la actividad
fisiolgica de la neurona glutamatrgica
en reposo, mejorando as la memoria.
Esto frenara tambin la accin neurotxica del exceso de glutamato, enlenteciendo la tasa de
muerte neuronal que se asocia al empeoramiento cognitivo en el Alzheimer.
III. Al mismo tiempo, la memantina no bloquea el receptor NMDA de manera tan efectiva
como para detener completamente la neurotransmisin de glutamato en las sinapsis.
Cuando se libera transitoriamente una rfaga de forma fsica de glutamato (neurotransmisin
glutamatrgica normal), tiene lugar una despolarizacin que revierte el bloqueo de la
memantina hasta que finaliza.
Por este motivo, la memantina no impide el aprendizaje de nueva informacin o la capacidad
para la neurotransmisin normal cuando esta es necesaria.
El bloqueo del receptor NMDA por la memantina se puede considerar como una especie de
magnesio artificial, ms eficaz que el bloqueo fisiolgico por el mismo magnesio, que es
sobrepasado por la liberacin de corrientes excitotxicas de glutamato, pero menos efectivo
que el producido por la PCP y la quetamina, de manera que no se cierra completamente la
neurotransmisin del sistema glutamatrgico.

P g i n a | 14
Al tener un mecanismo de accin en el Alzheimer tan diferente a los inhibidores de la
colinesterasa, la memantina es administrada habitualmente de forma concomitante con un
inhibidor de la colinesterasa para intentar obtener con ambas estrategias teraputicas efectos
adicionales en estos pacientes.

TRATAMIENTOS PARA LOS SNTOMAS PSIQUITRICOS Y CONDUCTUALES EN LA

DEMENCIA
La demencia no solo es un trastorno de la memoria, muchos pacientes tambin asocian
diversos sntomas conductuales y emocionales.
Los antipsicticos no estn recomendados para su uso en agitacin y sntomas conductuales
de Alzheimer porque hay escasa evidencia de eficacia. Adems este grupo de frmacos
produce un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares y de mortalidad en pacientes
ancianos con demencia.
Actualmente, ninguno de los antipsicticos atpicos est probado por la FDA para estas
indicaciones clnicas.
Dado que en la vida real el riesgo que implica no tratar, incluyendo la institucionalizacin
precoz y el peligro de agitacin y conductas psicticas, para el paciente o para terceros,
algunos pacientes requerirn tratamiento con antipsicticos atpicos. En este caso, se prefiere
el uso de risperidona a dosis bajas.
El clnico debera estar alerta para diferenciar el Alzheimer de la enfermedad por cuerpo de
Lewy antes de prescribir un antipsictico. Estos ltimos, pueden parecer psicticos, con
sntomas predominantemente conductuales, llamativas fluctuaciones del estado clnico y
alucinaciones visuales, pero son extremadamente sensibles a los efectos secundarios
extrapiramidales, incluso de los antipsicticos atpicos, lo que puede provocar graves
reacciones que incluso supongan una amenaza vital potencial.
Un agente aprobado para el tratamiento de sntomas conductuales de demencia sera una
solucin bien recibida para una gran necesidad no cubierta de estos pacientes.
Cuando es necesario el empleo de medicacin, un inhibidor de la colinesterasa puede ser
eficaz y se considera de primera lnea en el Alzheimer, pero podra ser mejor para prevenir
que para tratar estos sntomas.
Los pacientes con demencia frontotemporal es ms probable que se beneficien de los efectos
de un SSRI (citalopram o escitalopram) o de un IRSN.
El tratamiento de primera lnea de la agitacin y de la agresividad en la demencia es la terapia
con SSRI/IRSN. Los tratamientos de segunda lnea que pueden ayudar a evitar el uso de
antipsicticos atpicos son los -bloqueantes, valproato, gabapentina, pregabalina y
selegilina. Otros pacientes pueden responder a carbamacepina/oxcarbacepina,
benzodiacepina, buspirona o trazodona.

Jennifer Paredes
2014/2015

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TEMA 14: IMPULSIVIDAD, COMPULSIVIDAD Y ADICCIN

EL CIRCUITO MESOLMBICO DOPAMINRGICO COMO LA VA FINAL COMN DE LA

RECOMPENSA
Todos los frmacos que pueden dar lugar a adiccin aumentan la dopamina (DA) en el estriado
ventral (nucleus accumbens). Esta rea se conoce como la va de la dopamina mesolmbica, va
comn de refuerzo y recompensa del cerebro.
Hay quienes consideran que este es el centro del placer hedonista del cerebro y que la DA es
el neurotransmisor del placer hedonista.

P gina |2

Hay muchas formas naturales de provocar la liberacin de DA por las neuronas

dopaminrgicas mesolmbicas, que van desde los logros intelectuales, a los logros atlticos, o
experimentar un orgasmo, etc. Estos son los llamados subidones naturales.
Los inputs o entradas de informacin a la va mesolmbica que media estos subidones
naturales incluyen la farmacia ms sorprendente de sustancias que se producen
naturalmente: desde la propia morfina/herona cerebral (endorfinas), la propia marihuana
cerebral (anandamida), la propia nicotina cerebral (acetilcolina), hasta la propia cocana y
anfetamina cerebral (la DA en s misma).
Las numerosas drogas de abuso psicotrpicas tambin liberan DA en la va mesolmbica, a
menudo de una manera ms explosiva y placentera que aquella que ocurre naturalmente.
Tambin las conductas potencialmente maladaptativas (apostar, usar internet, comprar e
incluso comer) as como las drogas pueden dar lugar a la liberacin de DA que a su vez
estimula el sistema de recompensa. Estas se incluyen en el constructo del trastorno impulsivocompulsivo.
Las drogas saltan los propios neurotransmisores del cerebro y estimulan los receptores
cerebrales para ellas, haciendo que se libere DA. As, no es necesario ganar la recompensa
naturalmente, puesto que se puede conseguir una recompensa mucho ms intensa a corto
plazo y a demanda con una droga de abuso, que mediante una subida natural dentro del
sistema natural cerebral.
No obstante, a diferencia de la subida natural, la subida inicial provocada por el uso inicial de
una droga lleva a abstinencia, ansias por el consumo (craving), preocupacin para conseguir la
droga, entrando as en un crculo vicioso de abuso, adiccin, dependencia y abstinencia.

P gina |3

ADICCIONES A SUSTANCIAS
No todo el mundo que toma una droga una vez se
hace adicto a ella. Porqu? Porque algunas drogas
parecen ser intrnsecamente ms adictivas que otras.
Por otro lado, algunos individuos podran ser ms
impulsivos por naturaleza o tener un sistema de
recompensa genticamente disfuncional. Esto podra
conferirles una propensin hacia el uso y abuso de
drogas y cuando las drogas se consumen
frecuentemente, el uso impulsivo puede involucrar al
sistema de hbitos quiz en algunos individuos ms
que en otros, desencadenando neuroplasticidad en el
circuito de la impulsividad, que hipotticamente es el medio por el que el consumo de la droga
finalmente se hace compulsivo en algunos individuos.

ESTIMULANTES
La velocidad con que una droga entra en el cerebro dicta el grado de subidn subjetivo.
Este podra ser el motivo por el que
las drogas que se inhalan, se esnifan,
o se inyectan, entrando as en el
cerebro de un modo repentino y
explosivo, normalmente provocan
mucho ms refuerzo que cuando se
toman oralmente, donde la velocidad
de entrada en el cerebro es ms lenta.
La cocana la toman intranasalmente,
donde la droga entra rpidamente en
el cerebro, directamente, sin pasar
por el hgado y con un inicio de accin
ms rpido incluso que con la
administracin intravenosa.
La forma ms rpida y consistente de llevar las sustancias hasta el cerebro es fumndolas.
Cuanto ms rpido entra la droga en el cerebro, ms fuertes son sus efectos de refuerzo, esta
forma de administracin desencadena activacin de DA fsica, relacionada con la recompensa
y saliencia.
Por otro lado, algunos de estos estimulantes tomados a bajas dosis oralmente, especialmente
con formulaciones de liberacin controlada, que reducen la tasa de absorcin y prolongan la
duracin de la exposicin a la droga, no son particularmente reforzadores, sino que son
agentes teraputicos para el tratamiento del TDAH.

P gina |4
Los estimulantes administrados en esta liberacin lenta actan para afinar los circuitos
cerebrales ineficientes con una actuacin sobre el crtex prefrontal, reforzando la activacin
de la DA tnica para la motivacin y la atencin y reduciendo los impulsos e hiperactividad, a la
vez que permite una activacin de DA fsica suficiente para el aprendizaje y para facilitar
conductas adecuadas orientadas a un objetivo/recompensa.
Aunque las acciones teraputicas de los estimulantes estn dirigidas al crtex prefrontal (para
reforzar la liberacin de NE y DA all), los efectos de refuerzo y abuso de los estimulantes
estaran dirigidos a los circuitos de recompensa, especialmente a la liberacin de DA desde las
neuronas dopaminrgicas mesolmbicas en el nucleus accumbens.
A largo plazo, no es la recompensa de la droga, sino la anticipacin de la recompensa, lo que
est relacionado con la bsqueda de la droga, de la comida, o de otras situaciones que
intervienen en toda una variedad de trastornos impulsivos-compulsivos.
Las neuronas dopaminrgicas dejan de responder al elemento de refuerzo primario (droga,
comida, juego) y comienza a responder al estimulo condicionado (la visin de la droga, la
puerta del frigorfico, el casino de juego). Las respuestas condicionadas subyacen a las ansias
por el consumo y al uso compulsivo y el aumento de DA migra al estriado dorsal.
Drogas y conductas podran inicialmente dar lugar a un aumento de DA en el estriado ventral y
recompensa, pero con la administracin repetida, conforme se desarrollan hbitos, el
aumento de DA cambia desde la droga/conducta a la respuesta condicionada/activador del
entorno, segn la DA aumenta el cambio desde el estriado ventral (nucleus accumbens) al
dorsal estriado.
La DA est relacionada con la motivacin, y la motivacin para procurarse drogas es la insignia
de la adiccin. La bsqueda de droga y el consumo de droga se convierten en el impulso
motivacional principal cuando se desarrolla adiccin y as el sujeto adicto tiene estimulacin y
motivacin cuando busca abastecerse de drogas, pero se muestra aptico cuando participa en
actividades que no tienen relacin con las drogas.
Lo que comienza como un aumento de liberacin de DA dando lugar al aumento de la
actividad en el estriado ventral y crtex cingulado anterior (ACC) con recompensa, podra
terminar como un impulso compulsivo con escalada de dosificacin para intentar obtener una
mayor estimulacin de recompensa para restaurar la deficiencia de DA resultante. La
discrepancia entre la expectacin por los efectos de la droga y los efectos mermados de DA
mantiene el consumo de droga en un intento por lograr la recompensa esperada:
-

Altas dosis de estimulantes: temblores, labilidad emocional, inquietud, irritabilidad,

pnico y conducta estereotipada repetitiva.
Dosis repetitivas incluso ms altas: paranioa y alucinaciones, con hipertensin,
taquicardia, irritabilidad ventricular, hipertermia y depresin respiratoria.
Sobredosis: los estimulantes puede provocar fallo cardiaco agudo, apopleja y
convulsiones.

El metilfenidato, las anfetaminas y la cocana son inhibidores del DAT y del NET. La cocana
tambin inhibe el SERT. sta es tambin un anestsico local, adems puede producir euforia,

P gina |5
reducir la fatiga y crear una sensacin de agudeza mental debido a la inhibicin de la
recaptacin de DA, al menos por un tiempo, hasta que la recompensa inducida por la droga es
reemplazada por la compulsividad inducida por esta misma.
No hay tratamientos aprobados para los consumidores y adictos de estimulantes.
- En el futuro, podra haber una vacuna para la cocana que elimine la droga antes de que
llegue al cerebro, de modo que no se produzcan los efectos de refuerzo.
- Tambin sera posible administrar intravenosamente la forma de accin prolongada de la
enzima cocana esterasa que destruye la cocana antes de que pueda ejercer sus efectos de
refuerzo.
- La naltrexona, un antagonista -opioide aprobado para el tratamiento de la adiccin a
opioides y al alcohol, est siendo investigado para pacientes con adiccin estimulante,
particularmente para los pacientes con dependencia de polisustancias tanto con el opioide
herona como con el estimulante anfetamina.
- La buprenorfina, un opioide sinttico usado para el tratamiento del dolor y para la adiccin a
opioides, estimula como agonista parcial tanto los receptores - como los -opioides y puede
disminuir el uso de cocana en adictos a opioides. Est siendo estudiado en combinacin con la
naltrexona para adictos a la cocana que no tienen adiccin opioide. Puede disminuir la
autoadministracin compulsiva de cocana en animales sin producir adiccin opioide.

NICOTINA
Ms de la mitad de todos los cigarrillos son consumidos por pacientes con un trastorno
psiquitrico concurrente. Fumar es la comorbilidad ms frecuente entre los pacientes con
trastorno mental grave. La nicotina acta directamente sobre los receptores colinrgicos de
nicotina en los circuitos de la recompensa.
Existen dos subtipos principales de receptores de
nicotina con presencia en el cerebro, el subtipo 42
y el subtipo 7. Las acciones de la nicotina en el ATV
(rea Tegmental Ventral) son las que estn ligadas a
la adiccin, concretamente:
- La activacin de los receptores
postsinpticos de nicotina 42 en las neuronas DA,
que lleva a la liberacin de DA en el nucleus
accumbens.
- La activacin de los receptores presinpticos
nicotnicos 7 en las neuronas glutamatrgicas, que
causan liberacin de glutamato, y, por su parte, la
liberacin de DA en el nucleus accumbens.
- La nicotina tambin parece desensibilizar a
los receptores postsinpticos 42 en las
interneuronas inhibitorias GABArgicas en el ATV (o

P gina |6
VTA), esto tambin lleva a la liberacin de DA en el nucelus accumbens mediante la
desinhibicin de las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas.
Las acciones de la nicotina sobre los receptores nicotnicos postsinpticos 7 en el crte
prefrontal pueden estar ligadas a las acciones procognitivas y de alerta mental de la nicotina
pero no a acciones adictivas.
a) Inicialmente, los receptores 42 en el estado de reposo se abren por la
administracin de nicotina, que lleva a la liberacin de DA y el refuerzo, el placer y la
recompensa. Cuando se termina el cigarrillo, estos receptores se desensibilizan, de
forma que no pueden funcionar temporalmente reaccionando a la ACh o a la nicotina.
Cunto dura esa desensibilizacin?
Aproximadamente lo que dura inhalar todas las
caladas de un cigarrillo estndar y consumirlo.
Por tanto, la longitud del cigarrillo no es
meramente una casualidad. Acortndolo no
maximiza el placer, alargarlo es un gasto,
puesto que los receptores estarn todos
desensibilizados en cualquier caso.
El problema es que, cuando los receptores se resensibilizan a su estado de reposo, surgen las
ansias (craving) y la abstinencia debido a la falta de liberacin de DA. Cunto se tarda en
resensibilizar los receptores de nicotina? Aproximadamente el tiempo que tarda un fumador
entre dos cigarrillos. Para una media de un paquete al da de un fumador que est despierto
16 horas, esto supondra 45 minutos, lo que explica porqu hay 20 cigarrillos en un paquete (lo
suficiente para que un fumador medio mantenga sus receptores de nicotina completamente
desensibilizados durante todo el da.)
b) Mantener inactivos todo el tiempo a los receptores de
nicotina mediante su desensibilizacin lleva a las
neuronas a intentar superar esta falta de receptores
activos regulando al alza el nmero de receptores.

c) Eso, sin embargo, es ftil, puesto que la nicotina

los desensibiliza a todos la siguiente vez que se
fuma un cigarro. Adems, esta regulacin al alza
es realmente autodestructiva, puesto que sirve
para amplificar el craving que ocurre cuando los
receptores extra son resensibilizados a su estado
de reposo.

P gina |7
Desde el punto de vista de los receptores, el objetivo de fumar es:
-

Desensibilizar todos los receptores nicotnicos 42.

Conseguir la mxima liberacin de DA.
Prevenir el craving.

Los receptores nicotnicos estn expuestos a la suficiente nicotina para que la duracin de cada
cigarrillo cumpla esto.
Lo peor de la resensibilizacin de los receptores es el craving, que parece iniciarse al primer
signo d la resensibilizacin de los receptores de nicotina. Lo mejor desde el punto de vista de
un fumador es que cuando el receptor se resensibiliza est disponible para liberar DA y causar
placer o eliminar las ansias y la abstinencia de nuevo.
Tratar la dependencia a la nicotina no es fcil. Hay evidencias de que la adiccin a la nicotina
comienza con el primer cigarrillo. En animales, se observan signos persistentes un mes despus
de la primera dosis (ej: activacin del ACC durante este tiempo tras una sola dosis). El craving
empieza durante el primer mes de administracin repetida. Quiz es ms problemtico el
hallazgo del aprendizaje diablico que se produce en el consumo de cualquier tipo de
sustancia de abuso, y que puede ser muy, muy duradero una vez que la exposicin se ha
suspendido. Algunas evidencias sugieren que estos cambios perduran toda la vida en forma de
memoria molecular a la nicotina incluso en exfumadores que han permanecido durante
mucho tiempo en abstinencia.
Uno de los primeros agentes efectivos es la propia nicotina en chicles, pastillas, esparys
nasales, inhaladores y parches transdrmicos. La liberacin de nicotina por estas otras rutas
no produce los altos niveles que son liberados en el cerebro al fumar, asique no son muy
reforzadoras. Sin embargo, ayudan a reducir las ansias debido a una cantidad constante de
nicotina que es liberada y desensibiliza un importante nmero de receptores nicotnicos
resensibilizados y con craving.
Otro tratamiento es el agonista parcial nicotnico
(APN) vareniclina, un agonista parcial selectivo del
receptor nicotnico de acetilcolina 42.

P gina |8

Los agonistas nicotnicos totales incluyen la

ACh, un agonista completo de accin corta, y la
nicotina, un agonista completo de accin larga.
Estos abren el canal total y frecuentemente.
Los antagonistas nicotnicos estabilizan el canal
en estado cerrado pero no desensibilizan estos
receptores.
Los APN estabilizan los canales nicotnicos en un
estado intermedio, en el cual no se
desensibilizan y donde se abren menos
frecuentemente que con un agonista total pero
ms frecuentemente que con un antagonista.
Solo un 2-3% de fumadores consigue dejarlo. De todas las drogas de abuso, estudios muestran
que el tabaco tiene la mayor probabilidad de causar dependencia cuando se ha probado al
menos una vez. Entonces, la nicotina puede ser la sustancia conocida ms adictiva.
Solo el 10% de fumadores que tomen vareniclina se mantienen abstinentes un ao despus. A
muchos de esos pacientes se les prescribe vareniclina solo durante 12 semanas, lo que puede
ser un periodo de tiempo demasiado corto para una efectividad mxima.
Otra estrategia para dejar de fumar es intentar reducir el craving, potenciando la DA con el
inhibidor de la recaptacin de DA y NE (NDRI) bupropion. La idea es devolver algo de la DA a
los ansioso receptores postsinpticos D2 en el nucleus accumbens mientras se reajustan a la
falta de su DA fija desde la reciente abstinencia de nicotina.
- As, mientras el individuo fuma, la DA es liberada
felizmente por el nucleus accumbens.
- Cuando se deja de fumar, los receptores de nicotina
resensibilizados dejan de recibir nicotina y se produce el
craving debido a la ausencia de liberacin de DA en el
nucleus accumbens.
- Cuando el IRND bupropion es administrado,
tericamente se libera un poco de DA en el nucleus
accumbens, haciendo menor el craving pero
normalmente sin eliminarlo.
La proporcin de abandono para el bupropion es la
mitad aproximadamente de la vareniclina. La proporcin
de abandono de la nicotina con rutas de administracin
alternativas como los parches transdrmicos es similar a
la del bupropion.

P gina |9
Las nuevas estrategias incluyen la investigacin de vacunas nicotnicas y otros agentes
nicotnicos colinrgicos de accin directa.

ALCOHOL
El alcohol no trata los trastornos psiquitricos de forma adaptativa a largo plazo.
Desafortunadamente, muchos alcohlicos que tienen trastornos psiquitricos comrbidos
continan automedicndose con alcohol en vez de buscar un tratamiento. Adems, se estima
que el 85% de los alcohlicos tambin fuma.
El alcohol acta aumentando la neurotransmisin inhibitoria en las sinapsis GABArgicas y
tambin reduciendo la neurotransmisin excitatoria en las sinapsis glutamatrgicas.
Las acciones del alcohol en las sinapsis GABArgicas incrementan la liberacin de GABA por el
bloqueo de los receptores GABA-B presinpticos. Tambin acta en los receptores
postsinpticos GABA-A, especialmente en los del subtipo .
El alcohol acta en los receptores
presinticos metabotrpicos de
glutamato (mGluR) y en los canales
presinpticos voltaje-dependientes
para inhibir la liberacin de
glutamato.
Los esfuerzos del alcohol
tericamente estn mediados no solo
por sus efectos en las sinapsis de
glutamato y GABA sino tambin por
las acciones en las sinapsis opioides
del circuito de recompensa
mesolmbica. Las neuronas opioides
surgen en el nucleus arcuato y se
proyectan al ATV, estableciendo
sinapsis con neuronas GABA y
neuronas de glutamato. El resultado
de las acciones del alcohol sobre las
sinapsis sera la liberacin de DA en el
nucleo accumbens. El alcohol puede
hacer esto directamente en los
receptores -opiceos o bien
liberando opioides endgenos como la
encefalina.
Varios agentes teraputicos han sido aprobados para tratar la dependencia alcohlica.

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La naltrexona, bloquea los receptores opioides mu.
Los receptores opioides mu contribuyen a la euforia y al
subidn derivado del consumo excesivo del alcohol.
Por eso no es sorprendente que un antagonista opioide
mu bloquee el disfrute del consumo excesivo de alcohol
e incremente la abstinencia por sus acciones en el
circuito de la recompensa.
La naltrexona no solo aumenta las probabilidades de
conseguir una abstinencia completa de alcohol sino que
tambin reduce el consumo excesivo de alcohol
(definido como cinco o ms bebidas al da para un
hombre y cuatro o ms bebidas para una mujer).
Los resultados para los pacientes dependientes al alcohol
que toman naltrexona pueden ser favorables cuando la
naltrexona se administra una vez al mes en inyecciones
intramusculares en forma de XR-naltrexona. Este
mtodo de administracin fuerza la adherencia al tratamiento al menos durante un mes. La
administracin mensual es mejor que la diaria.
Si se bebe cuando se toma naltrexona, la liberacin de opioides no alcanza el placer, as que
para qu seguir bebiendo? Algunos pacientes tambin pueden decir para qu tomar
naltrexona?, y recaer en la bebida. Sin embargo, si el sujeto ha recibido una inyeccin que dura
un mes, y recae y empieza a beber, no podr interrumpir la accin de la naltrexona. Entonces,
si se bebe a pesar de la naltrexona, se puede descubrir que no se disfruta como siempre y por
tanto se terminar parando despus de pocas bebidas.
El acamprosato es un derivado del aminocido
traurina e interacta tanto con el sistema glutamatrgico al
inhibirlo como con el sistema GABArgico para
incrementarlo, es como un alcohol artificial.
As, cuando el alcohol se toma crnicamente y despus se
abandona, los cambios adaptativos que esto causa en el
sistema glutamatrgico y el GABArgico crean un estado de
sobreexcitacin por glutamato e incluso excitotoxicidad, al
tiempo que deficiencia del GABA. Las acciones del
acamprosato mitigan la hiperactividad del glutamato y la
deficiencia de GABA. Esto ocurre porque el acamprosato
parece tener acciones bloqueantes directas en ciertos
receptores de glutamato (especficamente en mGlu5 y quizs
mGlu2). De uno u otro modo, el acamprosato parece reducir
la liberacin de glutamato asociada con la abstinencia
alcohlica.

P g i n a | 11
Las acciones, si existen, sobre los receptores NMDA pueden ser indirectas como las acciones
en los sistemas GABArgicos, ambas pueden ser efectos secundarios en el sentido de las
acciones del acamprosato en los receptores mGlu.
El disulfiram es el frmaco clsico para el tratamiento del alcoholismo. Es un inhibidor
irreversible de la aldehdo deshidrogenasa, y cuando se ingiere alcohol, se producen
niveles txicos de acetaldehdo por su acumulacin. Esto produce una experiencia
aversiva (acaloramiento, naseas, vmitos e hipotensin) que con suerte condiciona al
paciente a una respuesta negativa a la bebida y no a la positiva. Obviamente, la adherencia
es un problema con este agente, y las reacciones aversivas que causa, ocasionalmente, son
peligrosas.
Algunos agentes experimentales prometedores incluyen el anticonvulsico topiramato, los
antagonistas de 5HT3, y los antagonistas del receptor cannabinoide CB1. Hay nuevos
antagonistas opioides como el nalmefeno (Selinco) que estn en la ltima fase de ensayos
clnicos.
Los tratamientos psicofarmacolgicos son ms efectivos cuando se integran con terapias
estructuradas.

HIPNTICOS SEDANTES
Incluyen los barbitricos y los agentes relacionados como el etclorvinol y el etinamato, el
hidrato del croral y derivados, y tambin derivados de la piperidindiona tales como la
glutetimida y el metiprilon. Los expertos tambin incluyen el alcohol, las benzodiacepinas y los
frmacos hipnticos Z.
Las acciones de los hipnticos sedantes se centran en el receptor GABA-A dentro de los
circuitos de recompensa.
Las acciones moleculares
de todos los hipnticos
sedantes son similares,
pero las benzodiacepinas y
los barbitricos parecen
funcionar en diferentes
lugares y solo en algunos
subtipos de receptores
GABA-A (1, 2, 3 o 5).

P g i n a | 12
Los barbitricos en comparacin con las benzodiacepinas:
-

Son mucho menos seguros en caso de sobredosis.

Causan ms dependencia.
Se abusa de ellos ms a menudo.
Producen de reacciones de abstinencia mucho ms peligrosas.
El lugar del receptor en los receptores GABA-A que media las acciones farmacolgicas
de los barbturicos es ms propenso a desensibilizarse con consecuencias ms
peligrosas.
Los lugares para los barbitricos tambin deben mediar una euforia ms intensa y una
sensacin de tranquilidad ms deseable que la del lugar de recepcin de las
benzodiacepinas.

Las benzodiacepinas son una alternativa adecuada a los barbitricos.

En casos de reacciones de abstinencia, reintroducir y despus ajustar progresivamente los
barbitricos bajo estrecha supervisin clnica puede ayudar al proceso de desintoxicacin.

OPIOIDES (morfina, codena, herona)

Los opioides actan como los neurotransmisores liberados de las neuronas que parten desde
el nucleus arcuato y se proyectan tanto al ATV como al nuclus accumbens y liberan encefalina.
De forma natural, los opioides endgenos
actan sobre una variedad de subtipos de
receptores. Los tres subtipos ms
importantes son los receptores opioides ,
y .
El cerebro produce sustancias endgenas
propias parecidas a los opioides (la propia
morfina del cerebro). Estos pptidos son
derivados de precursores proteicos
llamados POMC, proencefalina y
prodinorfina. Estos precursores se separan
para formar endorfinas y encefalinas
almacenadas en las neuronas opiceas y
liberadas durante la neurotransmisin para
mediar las acciones de las sustancias endgenas parecidas a los opioides, incluyendo un papel
como mediadores en el refuerzo y el placer en el circuito de la recompensa.
Se piensa que los opiceos exgenos en forma de analgsicos o de drogas de abuso (como la
herona) actan como agonistas de los receptores opioides , y , particularmente en los
receptores .
- A las dosis analgsicas y por encima de ellas, los opiceos inducen euforia (principal
propiedad reforzadora), tambin pueden producir una breve pero intenssima euforia (rush),

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seguida de una profunda sensacin de tranquilidad, que puede durar varias horas, seguidas, a
su vez, por somnolencia, labilidad afectiva, obnubilacin mental, apata, y lentitud motora.
- En sobredosis, estos mismos agentes actan como depresores de la respiracin y tambin
pueden inducir coma.
La accin aguda de los opiceos se puede revertir por antagonistas opiceos como la naloxona
y la naltrexona, los cuales compiten como antagonistas en los receptores opiides.
Cuando se administran opiceos crnicamente, con facilidad puede causar tolerancia y
dependencia. El primer signo de tolerancia es la necesidad de tomar cada vez dosis ms altas
de opiceos para aliviar el dolor o inducir la euforia deseada. A la larga puede haber poca
distancia entre la dosis que causa euforia y la que produce sobredosis. Otro signo de
dependencia y de que los receptores de opioides se han adaptado (tolerancia), es la
produccin de un sndrome de abstinencia una vez que el opiceo administrado crnicamente
va desapareciendo.
Los antagonistas opioides como la naloxona pueden precipitar un sndrome de abstinencia en
una persona dependiente de los opiceos.
Este sndrome se caracteriza por sensaciones de disforia, ansias por otra dosis de opiceo,
irritabilidad, y signos de hiperactividad autonmica como taquicardia, temblor y sudoracin.
Tambin piloereccin (piel de gallina) especialmente cuando la droga se suspende
bruscamente (mono).
Esto es tan horrible subjetivamente que el consumidor no se detendr ante nada con el fin de
conseguir otra dosis para aliviar esos sntomas. As, lo que pudo empezar como una bsqueda
de euforia puede acabar como un intento de evitar la abstinencia.
La clonidina, un agonista adrenrgico 2, puede reducir los signos de hiperactividad
autonmica durante el sndrome de abstinencia y ayudar en el proceso de desintoxicacin.
Los receptores opioides pueden readaptarse a la normalidad en ausencia de una toma
adicional de opiceos. Esto puede resultar demasiado difcil de tolerar, por lo que la
reinstauracin de otro opiceo, como la metadona, que se puede administrar oralmente e ir
reduciendo poco a poco, puede ayudar en el proceso de desintoxicacin.
La buprenorfina, un agonista parcial del receptor opioide mu, disponible en una formulacin
de dosificacin sublingual que combinada con naloxona, puede sustituir tambin a agonistas
completos ms fuertes y despus ir reducindose. Se combina con la naloxona, que no se
absorbe sublingualmente para prevenir el abuso intravenoso del frmaco, ya que la inyeccin
de la combinacin de buprenorfina y naloxona no produce subida e incluso puede precipitar
un sndrome de abstinencia.
Los tratamientos de sustitucin de agonistas se utilizan mejor en el contexto de un programa
de tratamiento de mantenimiento estructurado, que incluye anlisis de orina aleatorios para
controlar la presencia de droga, adems de servicios psicolgicos, mdicos y de orientacin
vocacional.

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Para sujetos que pueden dejar de tomar opioides durante 7-10 das de modo que no ocurran
sntomas de abstinencia graves, la naltrexona inyectable de accin prolongada puede ser muy
efectiva, ya que este frmaco bloquea cualquier intento de hacer trampas durante un mes,
permitiendo as la desintoxicacin incluso si el paciente intenta tomar un opioide.

MARIHUANA
Coloca incluso sin inhalarla! Las acciones de la marihuana y su ingrediente activo THC sobre
los receptores cannabinoides en los circuitos de la recompensa se muestran en la figura:
Se trata de las zonas donde los
cannabinoides endgenos son
utilizados de forma natural como
neurotransmisores retrgrados.
Las preparaciones de cannabis se
fuman para liberar cannabinoides
que interactan con los
receptores cannabinoides del
propio cerebro para desencadenar
la liberacin de DA del sistema de
recompensa mesolmbico.

Hay dos receptores

cannabinoides conocidos:
- Receptor CB1 en el cerebro acoplado mediante protenas G y modula adenilato ciclasa y
canales inicos. Puede mediar las propiedades de refuerzo de la marihuana, del alcohol y de
otras sustancias psicoactivas.
- Receptor CB2 en el sistema inmune.
La anandamida es uno de los endocannabiniodes. Es un lpido, miembro de una familia de
cidos grasos (etanolamidas). La anandamida comparte la mayora, aunque no todas, las
propiedades farmacolgicas del THC, dado que sus acciones en los receptores cannabinoides
cerebrales no solo son mimetizadas por el THC sino tambin antagonizadas en parte por el
antagonista selectivo del receptor cannabinoide cerebral CB1 rimonabant.
Con la dosis de intoxicacin habituales, la marihuana produce una sensacin de bienestar,
relajacin, cordialidad, prdida de la conciencia del tiempo incluyendo confusin entre el
pasado y el presente, ralentizacin de los procesos del pensamiento, deterioro de la MCP y la
sensacin de lograr una capacidad de discernimiento o reflexin especial.
A altas dosis, puede inducir pnico, delirium txico y raramente psicosis. Una complicacin de
su uso a largo plazo es el sndrome amotivacional en consumidores de grandes cantidades a
diario. Se caracteriza por una disminucin del impulso y la ambicin, y por tanto falta de
motivacin. Tambin se asocia con una reduccin del intervalo de atencin, escasa capacidad

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de juicio, facilidad para distraerse, deterioro de la capacidad de comunicacin, introversin, y
efectividad disminuida en situaciones interpersonales. Los hbitos personales pueden
deteriorarse y puede haber un prdida de reflexividad e incluso una sensacin de
despersonalizacin.
La marihuana podra precipitar la esquizofrenia en individuos vulnerables a esta enfermedad, o
anticipar su aparicin o exacerbar la enfermedad ya establecida.

ALUCINGENOS
Los alucingenos son un grupo de agentes que actan en las sinapsis serotoninrgicas del
sistema de la recompensa.
Producen una intoxicacin, a veces llamada viaje, asociada con cambios en las experiencias
sensoriales, incluyendo ilusiones visuales, alucinaciones y una conciencia aumentada de los
pensamientos y los estmulos externos e internos. Se producen con un claro nivel de
conciencia y en ausencia de confusin. Pueden ser:
-

Psicodlicas: conciencia sensorial aumentada, experiencia subjetiva de que la mente

de uno se expande, que uno est en unin con toda la humanidad o el universo, como
una especie de experiencia religiosa.

Psictico-mimtica: la experiencia mimetiza un estado de psicosis, pero la semejanza

entre un viaje y la psicosis es superficial en el mejor de los casos.

La intoxicacin por alucingenos incluye ilusiones visuales, estelas visuales donde la imagen
se extiende en rayas como si se moviera alrededor de una estela visual, macropsia y micropsia,
labilidad afectiva y emocional, enlentecimiento subjetivo del tiempo, la sensacin de que los
colores son odos y de que los sonidos son vistos, intesificacin de la percepcin sonora,
depersonalizacin y desrealizacin, manteniedo todava un estado de completa lucidez.
Otros cambios pueden incluir juicio alterado, miedo a perder la cabeza, ansiedad, naseas,
taquicardia, aumento de la tensin arterial y de la temperatura corporal.
La intoxicacin por alucingenos puede causar lo que es percibido como un ataque de pnico
(mal viaje). Conforme avanza la intoxicacin, uno puede experimentar un estado de
confesin aguda (delirium) con desorientacin y agitacin. Esto puede evolucionar hasta una
psicosis abierta, con delirios y paranoia.
Los alucingenos comunes incluyen dos clases de agentes:
- La primera clase se parece a la serotonina (indolalquilaminas) e incluyen: LSD, psilocibina y
DMT.
- La segunda clase de agentes se parece a la NE y la DA y se asocian tambin a la anfetamina
(fenilalquilaminas) e incluyen: mescalina, DOM y otras.
Recientemente, la qumica sinttica ha trado algunas nuevas drogas de diseo como el
MDMA y Foxy. Son tanto estimulantes como alucingenos y producen un estado subjetivo

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de xtasis. El MDMA produce euforia, desorientacin, confusin, sociabilidad aumentada,
una sensacin de empata y reflexividad personal aumentada.
Los alucingenos tienen una accin comn como agonista en los
lugares de los receptores 5HT2A. Tienen efectos adicionales sobre
otros receptores 5HT (especialmente en los autorreceptores
somatodentrticos 5HT1A y los receptores 5HT2C) y tambin en
otros sistemas de neurotransmisores, especialmente NE y DA. El
MDMA tambin parece ser un potente inhibidor del SERT
(transportador de 5HT) y es tambin un liberador de 5HT.
La accin que parece explicar el mecanismo comn para la
mayora de los alucingenos es la estimulacin de los receptores
5HT2A.
Los alucingenos pueden producir una tolerancia increble, a
veces despus de una sola dosis. La desensibilizacin de los
receptores 5HT2A subyace a esta rpida tolerancia.
Otra dimensin nica del abuso de alucingenos es la produccin
de flashbacks. El mecanismo psicofarmacolgico subyacente a
los flashbacks es desconocido, pero su fenomenologa sugiere la posibilidad de la adaptacin
neuroqumica del sistema serotoninrgico y de sus receptores que se asocia a una tolerancia
inversa de una larga duracin increble.
De forma alternativa los flashbacks pueden ser una forma de condicionamiento emocional
grabado en la amgdala y luego desencadenados con una experiencia emocional posterior, que
ocurre cuando uno no est tomando alucingenos, sin embargo, revive la memoria de lo que
ocurri durante la intoxicacin. Esto puede precipitar una cascada completa de sensaciones
que ocurrieron durante la intoxicacin con alucingenos.

DROGAS DE DISCOTECA Y OTRAS

La fenciclidina (PCP) y la quetamina tienen acciones en las sinapsis de glutamato en el sistema
de la recompensa. Ambas actan como antagonistas de los receptores del NMDA, unindose a
una zona en el canal de calcio. Ambos fueron desarrollados originalmente como anestsicos.
La PCP demostr ser inaceptable para este uso porque induce a una experiencia nica
psicoticomimtica/alucinatoria muy similar a la esquizofrenia.
La PCP causa intensa analgesia, amnesia y delirium, acciones estimulantes tanto como
depresoras, marcha tambaleante, lenguaje farfullante y una forma peculiar de nistagmo
(nistagmo vertical: mover los ojos arriba y abajo).
Un grado mayor de intoxicacin puede causar catatonia (excitacin alternante con estupor y
catalepsia), alucinaciones, delirios, paranoia, desorientacin y prdida de la capacidad de
juicio.

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La sobredosis puede incluir coma, temperatura extremadamente alta, convulsiones y
destruccin muscular (rabdomilisis).
La quetamina, se usa todava como anestsico, pero causa muchas menos experiencias
psicoticomimticas/alucinatorias. Sin embargo, hay gente que abusa de la quetamina, una
de las drogas de discoteca a veces llamasa special k en ingls.
Las perfusiones subanestsicas de quetamina pueden reducir los sntomas de depresin en
depresin unipolar resistente al tratamiento y en depresin bipolar y reducir los pensamientos
suicidas.
El GHB, se abusa de l por parte de sujetos que buscan colocarse o por abusadores
sexuales que quieren intoxicar a sus citas (buscando la violacin en la primera cita).
El mecanismo de accin de GHB es como agonista de sus propios receptores de GHB y en los
receptores de GABA-B.
Los inhalantes como el tolueno podran ser liberadores directos de DA en el nucleus
accumbens.
Las denominadas sales de bao son estimulantes sintticos que suelen incorporar el
ingrediente activo MDPV aunque tambin pueden contener mefedrona o mehilona. Se los
conoce como abono para plantas y pueden tener efectos de refuerzo pero tambin causar
agitacin, paranoia, alucinaciones, conducta suicida y dolor torcico.

LA OBESIDAD COMO TRASTORNO IMPULSIVO-COMPULSIVO

Aunque la adiccin a la comida an no est aceptada como diagnstico formal, parece que
cuando los estmulos externos actan como activadores de hbitos alimenticios
maladaptativos que se realizan a pesar de una aparente saciedad y consecuencias de salud
adversas, esto define una compulsividad y un hbito, con la formacin de conductas
alimenticias aberrantes de una forma similar a la drogadiccin.
La obesidad se define por el ndice de masa corporal (IMC 30) y no por ninguna conducta
asociada.
No todas las personas que son obesas tienen una compulsividad alimenticia, dado que la
obesidad est tambin relacionada con factores genticos y de estilos de vida como el
ejercicio, la ingesta calrica y los alimentos que se toman y su contenido especfico (grasas).
Solo son las formas de obesidad aparentemente impulsadas por una excesiva inclinacin
motivacional por la comida y que son mediadas por los circuitos de recompensa las que
seran consideradas trastornos impulsivos-compulsivos.
Cuando los individuos obesos se enfrentan a elementos relacionados con la comida, presentan
una mayor activacin cerebral (en comparacin con los delgados) en reas anatmicas que
procesan la palatabilidad y una menor activacin de los circuitos de recompensa durante la
ingesta en s de comida.

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El apetito/motivacin para comer y la cantidad real de comida consumida, pueden estar
influenciados por agentes psicofarmacolgicos centralmente activos en muchos individuos.
Por ejemplo: muchos frmacos de abuso reducen el apetito, especialmente los estimulantes y
la nicotina. El burpropion, la naltrexona, el topiramato y la zonisamida han demostrado,
anecdticamente, causar prdida de peso en pacientes que toman estos agentes por otros
motivos. Por el contrario, la marihuana y algunos antipsicticos atpicos estimulan el apetito
y causan aumento de peso.
Hay nuevos tratamientos para la obesidad, definida como IMC 30 (o por tener sobrepeso,
con un IMC 27 ms diabetes, hipertensin o dislipidemia), y NO definido por conductas
compulsivas/adictivas.
Un nuevo tratamiento dirigido a mltiples zonas en vas hipotalmicas del apetito es la
combinacin fentermina/topiramato:
La fentermina acta de forma muy similar a la anfetamina, bloqueando DAT y NET y, a altas
dosis, el transportador de monoamina vesicular (VMAT). Cuando la fentermina aumenta la DA
y la NE en el hipotlamo, reduce el apetito y causa prdida de peso. Una hiptesis es que lo
hace estimulando las neuronas POMC para la liberacin de -MSH en el hipotlamo. Sin
embargo, cuando se administra de manera aislada en dosis adecuadas para suprimir el apetito,
hay algunas limitaciones en su empleo:
-

La tolerancia se desarrolla con el tiempo, y a menudo se recupera el peso.

Acta simultneamente sobre la DA en los circuitos de recompensa y tiene riesgo de
provocar abuso o adiccin.
Puede provocar aumento de las pulsaciones y de la tensin arterial, y complicaciones
cardiovasculares.

Una solucin a estas limitaciones de la monoterapia con fentermina ha sido reducir la dosis de
fentermina y reforzar sus acciones aadiendo el agente topiramato. Esto mitiga los
potenciales efectos secundarios cardiovasculares y de refuerzo.
Al combinarla con el topiramato, la eficacia de la fentermina a bajas dosis no se pierde y de
hecho es reforzada por su sinergia con los mecanismos del topiramato.
El topiramato ha demostrado reducir el peso como efecto secundario cuando se prescribe
para epilepsia o migraa. Acta para reducir la estimulacin glutamatrgica y para reforzar la
inhibicin GABArgica en la va de estimulacin del apetito, resultando una inhibicin neta de
esta va. Este tipo de accin establecera sinergias con activacin simultnea de la va de
supresin del apetito mediante fentermina, para producir un resultado ms slido y duradero
sobre la supresin del apetito que con cualquier frmaco aislado.
Tambin, la tolerabilidad del topiramato es reforzada al reducir su dosis por debajo de lo
empleado para epilepsia o migraa. Adems, el topiramato es administrado en una
formulacin de liberacin controlada de modo que se reducen los niveles pico del frmaco en
plasma y as la sedacin.

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La fentermina/topiramato ER en ensayos clnicos demostr prdida de peso asociada a la
dosis, en torno a dos tercios de pacientes obesos perdieron por lo menos 5% de su peso a las
12 semanas. Algunos pacientes no llegan a responder, y la prdida de peso puede ser modesta,
no conocindose los resultados a largo plazo. Sin embargo, esta combinacin promete ser muy
til en la gestin de la obesidad.
Otro producto de combinacin es bupropin/naltrexona (Contrave):
Hay observaciones anecdticas de prdida de peso con bupropion administrado de manera
aislada en algunos pacientes. Las acciones teraputicas del bupropion se dan, en parte, en las
vas de recompensa. Por tanto, no es sorprendente que el bupropion pueda tener acciones
teraputicas en trastornos relacionados con adiccin, incluyendo posiblemente la obesidad y
la adiccin a la comida.
El bupropion acta como inhibidor de la recaptancin de NE-DA (NDRI). Este mecanismos es
similar, aunque menos slido, al de la anfetamina o de la fentermina. Cuando estas acciones
NDRI del bupropion ocurren en el hipotlamo, se refuerza la supresin del apetito medada
por la neurona POMC. Sin embargo, tambin activa una va de feedback negativo mediada por
-endorfina/opioide endgeno que limita la activacin de la neurona POMC por bupropion.
La adicin de naltrexona puede eliminar ese feedback opioide negativo y potenciar la
capacidad del bupropion para aumentar la accin de la neurona POMC.
La naltrexona, por s sola, causa una pequea prdida de peso en pacientes que a toman para
sus usos aprobados en adiccin al alcohol y opioides. Sin embargo, cuando una dosis de
naltrexona menos de lo generalmente empleado para tratar alcohol o adiccin a opioides es
combinada con una dosis de bupropion dentro del rango general empleado para tratar
depresin o para dejar de fumar, el tratamiento de combinacin produce una mayor prdida
de peso que cualquier monoterapia aislada.
Otro tratamiento es el agonista de serotonina 5HT2C
lorcaserina (Belviq):
Los receptores 5HT2C han sido relacionados con el apetito, la
ingesta de comida y el peso.
Los antagonistas 5HT2C estn relacionados con el aumento de
peso.
La estimulacin con un agonista sobre los receptores 5HT2C,
estara relacionada con un apetito reducido, una ingesta de
comida reducida y prdida de peso.
Los SSRIs que aumentan la 5HT en todos sus receptores,
incluyendo el receptor 5HT2C pueden estar asociados con
prdida de peso y pueden ser efectivos en bulimia. La
lorcaserina, un agonista selectivo y bien caracterizado de
5HT2C, podra activar la va de supresin del apetito POMC.

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La lorcaserina tiene acciones slidas en la reduccin de peso a partir de ensayos clnicos con
estudios a largo plazo de hasta dos aos de duracin.
FUTUROS TRATAMIENTOS:
- Podran incluir otro producto de combinacin, concretamente el anticonvulsivo zonisamida
ms naltrexona. La zonisamida tiene algunas propiedades farmacolgicas del topiramato.
- Los agonistas MC4R de accin directa tambin estn siendo probados para la obesidad, pero
podran estar relacionados con efectos secundarios hipotalmicos y la eficacia de esta
estrategia de mecanismo nico, podra no ser lo suficientemente slida.
- Los inhibidores triples de recaptacin de 5HT, NE y DA como la tasofensina estn asociados
con prdida de peso y estn en fase de ensayos clnicos para la obesidad.
- Algunas medicaciones aprobadas para la diabetes son prometedoras para el tratamiento de
la obesidad, incluyendo la merformina.
Un tratamiento disponible para la obesidad, orlistat, funciona perifricamente para inhibir la
absorcin de grasas y no sobre los circuitos de recompensa, aunque puede causar una
respuesta aversiva a la ingesta de comidas grasas (diarrea y flato). No se utiliza demasiado.
La ciruga baritrica tambin es efectiva, pero tiene riesgos y es costosa.
Hay varios tratamientos para la obesidad que han sido retirados del mercado:
-

Estimulantes, como la efedrina (hipertensin y apopleja).

Derivado de la anfetamina halogenada fenfluramina (y dexfenfluramina). La
fenfluramina fue retirada del mercado tras detectarse toxicidad valvular cardiaca y
pulmonar.
La sibutramina (un SNRI a bajas dosis y un triple inhibidor de la recaptacin a altas
dosis) fue retirada por problemas de hipertensin y cardiacos.

Algunos estimulantes todava estn disponibles como sustancias controladas (fentermina,

dietilpropion) pero no estn relacionadas con una prdida de peso mantenida en la mayora de
personas con monoterapias y tambin tienen efectos secundarios desde hipertensin hasta
abuso potencial en dosis de monoterapia.

TRANSTORNOS IMPULSIVOS-COMPULSIVOS DE LA CONDUCTA

Las propias conductas podran causar refuerzo y adiccin. Las conductas recompensantes y
las adicciones a ciertas conductas hipotticamente comparten los mismos circuitos que la
drogadiccin.
Los trminos que vamos a tratar y nos deben quedar claro son:
Conductas impulsivas: son difciles de evitar porque la recompensa a corto plazo es elegida
sobre la ganancia a largo plazo.

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Conductas compulsivas: una conducta originalmente de recompensa se convierte en un hbito
que es difcil de detener porque reduce los efectos de tensin y abstinencia.
Muchos impulsos pueden convertirse en un trastorno impulsivo-compulsivo cuando tienen
lugar en exceso.
Trastorno de juego o ludopata: nico trastorno no relacionado con sustancias. Se
caracteriza por la repeticin de esfuerzos sin xito para dejar de jugar a pesar de las
consecuencias adversas, tolerancia (apuestas cada vez ms altas), abstinencia psicolgica
cuando no se juega y alivio cuando se reinicia el juego.
La adiccin a internet, la piromana y la cleptomana no son considerados trastornos
reales por muchos, pero pueden implicar una incapacidad de parar la conducta designada
(es decir, tiempo en internet, provocar incendios, robar impulsivamente), adems
muestran tolerancia y abstinencia y se constata el alivio cuando se reinicia la conducta.
Las parafilias y el trastorno hipersexual, considerados trastornos psiquitricos, tienen
caractersticas de impulsividad con transicin a compulsividad en una variedad de
conductas sexuales.
Muchos trastornos considerados propios del neuroderarrollo tienen la
impulsividad/compulsividad como dimensin sintomtica:
-

TDAH: trastorno impulsivo-compulsivo en el que los tratamientos podran ser efectivos

para la impulsividad. Con bajas dosis y los estimulantes de liberacin lenta puede
disminuir la impulsividad y reforzar la capacidad del individuo de decir no a una
tentacin impulsiva.

La impulsividad tambin puede ocurrir en la mana y es particularmente difcil de tratar

cuando va de la mano con TDAH, especialmente en nios.
-

El autismo y los trastornos del espectro relacionados podran estar asociados a

conductas compulsivas, estereotipadas.
El sndrome de Tourette y los trastornos de tic relacionados, as como los trastornos
de movimientos estereotipados podran ser principalmente formas de compulsividad.

La agresividad y la violencia:
Cuando la violencia es premeditada, insensible y calculada, puede ser criminal, psicoptica y
depredadora, este tipo de violencia no sera ni impulsiva ni compulsiva. Sin embargo, la
agresividad y la violencia, estn relacionadas con muchos trastornos psiquitricos y
especialmente cuando la agresividad y la violencia son impulsivas y provocadas fcilmente y
sin justificacin, estas conductas cada vez se consideran ms como una dimensin impulsiva
de la patologa.
La violencia impulsiva puede ocurrir en los trastornos psicticos de muchos tipos, incluyendo
la psicosis inducida por sustancias, la esquizofrenia y mana bipolar y el trastorno de
personalidad borderline. El tratamiento de la condicin subyacente, a menudo con
antipsicticos, puede ser til.

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A veces, la agresividad se vuelve ms impulsiva, en lugar de manipulativa y planeada, como en
algunos casos de autolesin repetitiva en el trastorno de personalidad borderline.
Existe un inters renovado por el estado conocido como trastorno explosivo intermitente
como trastorno impulsivo-compulsivo de agresividad. Son reacciones repetidas a la frustracin
con irritabilidad, rabietas y conducta destructiva que no son premeditadas y no van dirigidas a
logar un objetivo tangible (ej: dinero, poder), en ausencia de otros trastornos psiquitricos
que pudieran explicar la agresividad impulsiva.
Dado que los individuos con trastorno de personalidad antisocial, trastorno de personalidad
disocial, rasgos psicopticos y trastorno conductual tienen una mezcla de agresividad
manipuladora y planificada as como de agresividad impulsiva, sera difcil determinar la causa
de un episodio concreto de violencia.
El trastorno de oposicin desafiante en nios suele estar relacionado con actos impulsivos,
incluyendo verbalizaciones impulsivas y de oposicin.

TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO (TOC)

Trastorno impulsivo-compulsivo prototpico.
Intensa necesidad de realizar actos estereotpicos, ritualsticos, a pesar de tener plena
consciencia de la falta de sentido y de lo excesivo de estas conductas y a pesar de no tener un
deseo real de obtener el resultado de esas acciones. Los ms comunes consisten en hacer
comprobaciones y en la limpieza.
En el TOC, una inclinacin general hacia el hbito podra ser expresada nicamente como
evitacin, derivndose desde la ansiedad comrbida que informan. En el contexto de alta
ansiedad, las respuesta de evitacin supersticiosas podran ofrecer alivio, lo que refuerza la
conducta. Sin embargo, conforme el hbito se vuelve progresivamente ms impulsivo, la
experiencia de alivio podra dejar de ser el impulso, pasando la conducta a un control externo
como respuesta condicionada.
Se suele considerar que las conductas inflexibles excesivas se realizan para neutralizar la
ansiedad o el malestar provocado por obsesiones concretas. Paradjicamente, aunque los
pacientes de TOC se sienten impulsados a estas conductas, suelen darse cuenta de que son
ms contraproducentes que tiles. Por qu las realizan? Ms que orientadas a un objetivo
para reducir la ansiedad, estos rituales se pueden entender como hbitos provocados de
manera no intencionada a partir de un estmulo del entorno.
Ese hipottico aprendizaje de hbito puede ser reducido o invertido con prevencin de
exposicin y respuesta, que conlleva una exposicin gradual a los estmulos/situaciones que
provocan ansiedad, y la prevencin de las acciones compulsivas de evitacin asociadas. Este
tipo de terapia cognitivo conductual ejercera su efecto teraputico al romper el patrn de
evitacin compulsiva que confiere el control dominante del entorno externo y que tambin
mantiene una ansiedad inapropiada.

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Los pacientes con TOC tienen una falta de procesamiento eficiente de informacin en su COF
y falta de flexibilidad cognitiva, y por eso no pueden inhibir sus respuestas/hbitos
compulsivos.
El tratamiento de primera lnea es uno de los SSRIs. Aunque los tratamientos de segunda lnea
con uno de los antidepresivos tricclicos con propiedades serotoninrgicas, clomipramina, con
SNRIs o con inhibidores de la MAO entran en las opciones considerables, la mejor opcin para
un paciente que ha fracasado con varios SSRIs suele ser probar con dosis muy altas de un
SSRIs o el refuerzo de un SSRIs un antipsictico atpico. Tambin se puede considerar el
refuerzo de un SSRI con una benzodiacepina, litio o buspirona. Un tratamiento experimental
para el TOC es la estimulacin cerebral profunda.
Estados relacionados con el TOC: Acaparamiento y compra compulsiva. Arrancarse el cabello
(tricotilomana) y pellizcarse la piel compulsivamente (son condiciones ms compulsivas que
impulsivas).
El trastorno dismrfico corporal es la preocupacin por defectos percibidos en la apariencia
personal que causan una conducta repetitiva como mirarse al espejo, acicalarse
continuamente, y buscar seguridad.
Incluso las preocupaciones por la salud, la funcin corporal y el dolor tal como existen en la
hipocondriasis y las somatizacin pueden ser considerados como tipos de obsesiones.