TEMA 5: METALES EN MEDICINA

Diagnstico de enfermedades:

APUNTES 14-12-2015 2 hora

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JUANITOPEACH

El principio de las tcnicas de diagnstico consiste en utilizar agentes

de contraste (especie qumica que aumenta la resolucin de visualizacin de
la imagen). Cada tcnica de diagnstico tiene una forma de mirar el tejido y
de aumentar la calidad de imagen.
Ejemplo: rayos X. Nos tomamos una papilla de sulfato brico y se va
adheriendo a las paredes del aparato digestivo. Como ste no es
transparente a los rayos X, todos los rayos X pasan por las distintas capas
pero el sulfato brico es opaco a estos rayos. As se permite la visualizacin
del aparato digestivo a nivel morfolgico, no a nivel funcional. El sulfato
brico es un agente de contraste 2D (2 dimensiones). Cuando esto se
realiza por el recto, se introduce aire y expanden el polvo de sulfato brico
para que se adhiera bien al endotelio del aparato digestivo. Conclusin: se
ve una imagen a travs de rayos-X. Se resalta una cualidad, en este caso
que el sulfato brico es opaco al paso de los rayos X. Si ste no se pone, los
rayos X pasan ms o menos igual por las paredes del aparato digestivo y no
se distingue nada. Sin embargo, tambin depende del tejido en el que se
realiza la prueba, segn el rgano.
Resonancia magntica de imagen (MRI): En nuestro
organismo tenemos una gran cantidad de protones de
agua. El fundamento de esta tcnica se basa en mirar
que cada protn de agua, que tiene un espn nuclear (en
uno u otro sentido, y que puede girar) y que acta como
un imn, se ponga de manera paralela a un campo
magntico aplicado externamente. Dicho campo
magntico se aplica de manera longitudinal al cuerpo y,
como los espines de los protones pueden girar hacia un
sentido u otro en funcin de los campos magnticos,
stos girarn para disponerse de manera paralela a l.
Sin embargo, no todos girarn, sino que habr algunos
que seguirn en sentido opuesto. No obstante, se crea un
vector magntico preferencial, no absoluto, ya que
siempre habr espines que estn en otro sentido. Cuando se aplica este
campo se produce el giro del espn. Cuando se tiene este espn mayoritario
hacia arriba, se aplica un pulso de radiofrecuencia que hace que se vaya
cambiando el giro del espn (hacia arriba y hacia abajo) de manera que se
anulan los espines contrarios, haciendo desaparecer la componente
longitudinal y haciendo que aparezca una transversal.
Cuando se apaga el campo de excitacin de radiofrecuencia, los
protones tienden a regresar a su estado de energa ms bajo. Esta
"relajacin" de nuevo, a un estado en el que sus espines son paralelos al
campo magntico esttico, produce una pequea cantidad de radiacin de
radiofrecuencia, que se detecta como seal de MRI.
Por tanto, la MRI mide los diferentes tiempos de relajacin de los
protones de las molculas de agua en funcin del tejido. Es un parmetro
muy dependiente de la localizacin de las molculas de agua. No se puede

comparar un protn del ombligo y otro de la nariz, pero s la relajacin de

cada uno de estos, ya que ser caracterstico del tejido.
En esta tcnica an no se han utilizado agentes de contraste. A veces
no se aprecia bien la diferencia con esta tcnica, ya que por ejemplo en el
caso de tumores dependiendo de la morfologa de ste no se aprecia mucho
las diferencias de relajacin de los protones (p.ej que algunos relajen a
distintos tiempos). Por tanto aqu podemos introducir un agente de
contraste con muchos electrones desapareados y que aumente la resolucin
de la imagen al interaccionar con los protones.
Por ejemplo, en el caso de los protones, necesitan buscar un agente
de contraste que tuviera un electrn desapareado en sus orbitales como en
el caso del Fe3+. Todo depende de la especie qumica con la que va a
interaccionar.
En el caso del Gadolinio3+ (7 electrones desapareados en alto espn)
es la especie inica que ms electrones desapareados posee, y por tanto es
un buen agente de contraste.
Requisitos bioqumicos que tiene que tener este agente de contraste:
-Soluble en agua (muy importante): introducir algo que sea insoluble en
agua genera bastantes problemas.
-Alto paramagnetismo (muchos electrones desapareados).
-El compuesto que se ponga con Gadolinio3+ tiene que ser muy estable en
el organismo. No puede liberar el Gd3+.
-Tiene que haber un intercambio con el agua.
-Un ejemplo de compuesto con el gadolinio3+ tiene que tener un alto grado
de acomplejamiento (unos 8 enlaces de coordinacin).
-Debe ser, adems, vectorizable. Si quiero visualizar un cncer a nivel
tumoral nos conviene que ste compuesto vaya al tumor y por tanto, se
tiene que modificar qumicamente estas molculas para que se hagan
especficas y vayan al lugar de inters.
Los compuestos que se utilizan suelen ser simples, derivados del
EDTA, pero con alto grado de acomplejamiento (muchos enlaces de
coordinacin).
Agentes de contraste de 2 generacin: con su empleo se desea buscar
especificidad. Para ello, hay una serie de pares moleculares que lo permiten.
Si se quiere ver un tumor determinado, del cual conozco el antgeno, le
pongo al compuesto de gd3+ un anticuerpo que interaccione con dicho
antgeno y que el compuesto se acerque de manera especfica al lugar
tumoral. El primer compuesto para esto fue el Gadobenado.
DATAZO COMING: Un pequeo contratiempo: en 2006, 27millones de
diagnstico se hicieron en el mundo de MRI, de los cuales se utilizaron el
45% con agentes de contraste. De ellos, el 85% eran con complejos de
Gadolinio. Apareci un problema con estos compuestos: generan fibrosis
sistmica nefrognica. Esto hizo bajar la venta del frmaco. El futuro de la

MRI es intentar quitar estos compuestos de Gadolinio e intentar cambiarlos

por tcnicas con nanopartculas
SINGLE PHOTON EMISSION COMPUTED TOMOGRAPHY (SPECT):
conocida como Gammagrafa. En los rayos-X se mandan rayos X y un
detector recoge la diferencia entre los rayos X que pasan y que no. En el
caso de SPECT, es un poco diferente. La SPECT se basa en que se mueve al
paciente en varias direcciones para que la imagen que se obtiene de la
tcnica sea en 3D. Se basa en la emisin de un solo fotn. Para ello, se
utilizan radioncleos. EN SPECT se usa, bsicamente, Tecnecio99. ste se
produce como consecuencia de la desintegracin del tipo beta del
molibdeno99. Esta desintegracin se basa en que un neutrn pasa a ser una
partcula beta (adquiere la carga del electrn). Cuando un neutrn del
molibdeno pasa a un electrn o partcula beta, pasa a ser a Tc99.

La emisin de la partcula beta de este proceso,

que es bastante energtica, es detectable mediante
una bomba de molibdeno. Lo que ocurre es que el
tecnecio que se genera no es estable (Tc99
metaestable). Este Tc99m se estabiliza poco a poco
emitiendo un fotn (partcula gamma) y se queda en
tecnecio 99. Esta partcula gamma est etiquetada
con un perodo de semidesintegracin.

En este tcnica, nos inyectamos una molcula que contiene este

radioncleo. Constantemente esta molcula est emitiendo un radiofotn.
Se pone un detector y vemos dnde est el radioncleo que nos enva
seales. Podemos detectar desde dnde est emitiendo la molcula el
radioncleo. Si le decimos al radioncleo que vaya al lugar donde tenemos
un tumor, ste emitir desde ese lugar, por lo que lo hemos hecho
especfico. Si ponemos al paciente en una cmara donde da vueltas,
recogemos una imagen con una mayor precisin para saber desde dnde se
envan estas partculas. Si metemos un radioncleo especfico para un
tumor pero no hay tumor, se esparce por todo el organismo y no se recogen
seales resaltables. Si hay tumor, se concentra aqu y en la imagen
obtenida es muy resaltable.
Hay unos 7 compuestos comercializados con
Tecnecio. El Cardiolite es un compuesto de tecnecio que
es biomimtico del potasio y es muy especfico al
miocardio del corazn. Slo invade el tejido del corazn.
Mediante su deteccin el detector nos pinta la
morfologa del corazn.

Cada molcula tiene un tomo de Tecnecio. La reaccin que se

produce de la desintegracin ocurre en la bomba de molibdeno (demasiado
energtica para el organismo). Se extrae un volumen de la disolucin que se
obtiene de la reaccin. Ese radioistopo tiene que cumplir que sobrepase
nuestro organismo sin matarnos, pero no quede retenido en el cuerpo. Lo
ideal son las partculas gamma (fotones). Estas partculas gamma
atraviesan nuestro cuerpo, son muy energticas, pero no nos matan.
Tenemos tiempo para detectarlo (perodo de semidesintegracin: 6h). Desde
que se coge el radioistopo de la bomba de molibdeno ya se est
desintegrando. Se coge este radioistopo y ahora tenemos que hacer un
compuesto determinado. El tecnecio debe acompaarse de una molcula
determinada. Es la molcula de afuera lo que le va dar especificad hacia un
tejido determinado. El Ceretec es muy bueno para el cerebro ya que
atraviesa la barrera hematoenceflica.
Entonces, lo que se hace es que se separa de la reaccin que ocurre
en la bomba aquellos molibdatos que an no se hayan desintegrado y que
hayan quedado del tecnecio que se ha obtenido. Esto se realiza con una
columna con carga, de manera que el molibdato al tener mayor carga que el
tecnecio (MoO4 2-, Tc04 1-), caer el tecnecio antes al tener menor afinidad
por la columna. Se consigue as concentrar el tecnecio. Cuando se inyecta el
tecnecio, el paciente se queda en el hospital hasta que el radioistopo deje
de emitir radiacin. El tecnecio en esto es muy bueno porque, de imaginar
un istopo con un tiempo de vida de vida media de varios das sera mucho
ms trabajoso. Es un radioistopo de perfil ideal: poco tiempo de vida
media, radiacin que atraviesa pero no mata
Trojan Horse strategy: se utiliza para dar especificidad. Al radioistopo
que se desea especializar hacia un tumor, se le coloca un linker que va
unido a un cido flico. La membrana de las clulas del tejido tumoral
sobreexpresa receptores de cido flico, por lo que ser especfico este
compuesto para clulas tumorales. Esto
vale para diagnstico y para terapia, ya
que si este radioistopo emite
partculas alfa y adems es especfico
para un tumor, matar al tumor (no
slo sirve para detectarlo, sino tambin
para su eliminacin). Sin embargo, aqu
es muy importante la especificidad ya que estas partculas son muy
destructivas. Si es muy especfico se consigue matar al tumor aunque nos
haga un poco de dao en las clulas de alrededor. Adems del tecnecio se
utiliza Galio, Indio pero el tecnecio es INSUPERABLE (aunque la BE es an
mejor)

Tcnica PET: con esta tcnica se emiten positrones. Se quiere ahora

combinar la tcnica del PET con el MRI. En esta tcnica, se utiliza un
radiofrmaco, un radioistopo que emite positrones. El positrn es la
antipartcula del electrn. Cuando un positrn se encuentra un electrn y
chocan, se producen dos radiaciones gamma que salen en direcciones
perpendiculares, dos fotones. Se puede utilizar exactamente igual que
SPECT. Se detecta mejor que el SPECT, ya que el tecnecio emite slo un

fotn gamma por molcula, pero en el caso

de PET el radioncleo emite dos fotones
gamma (se podra llamar igual que SPECT,
pero DPECT, ya sabis: la S de SPECT es de
Single y la D de DPECT es de Double pero
lo importante es que Strong quelators
prevent hydrolisis and precipitation).

La molcula que utilizamos es la famossima FDG (2fluorodesoxiglucosa) y ha revolucionado la deteccin del cncer. El flor es
el que emite positrones. Esto marca la diferencia entre PET y el resto de
tcnicas, ya que un derivado de azcar tiene ciertas propiedades
bioqumicas que marcarn por completo esta tcnica. Se sabe que una
clula tumoral tiene mucha ms actividad que una clula sana. Si le damos
la glucosa a una clula tumoral la tomar mucho ms que una clula
normal. As, con esta tcnica haremos acumular mucho ms azcar
(glucosa) en este tejido tumoral. Este tumor capta as ms FDG y se obtiene
una seal automticamente procedente de ese sitio tumoral. Por esto, el
PET es la gran tcnica para la deteccin de cncer, al ser muy especfica
para stos.
Entonces, lo que se hace es que se inyecta el FDG, se espera a que se
concentre en el tumor, se emiten positrones y las radiaciones dobles
gamma (doble porque se emiten dos fotones gamma por FDG) se miden con
un detector. El tecnecio tambin podra ser utilizado aqu, lo que pasa que el
flor se puede combinar con muchos ms compuestos como la glucosa, y
como sta es requerida metablicamente para una clula tumoral, se
consigue as ms especificidad utilizando flor para esta tcnica que con el
tecnecio. Se pueden hacer tambin muchas molculas con Cu64.
La idea de todo esto es ir combinando varias tcnicas (se intenta
casar, emparejar, al PET con el MRI). Sin embargo, el principal problema es
crear un software que detecte ambas tcnicas integradas.
Optical Imaging (OI): todo lo que se hace con esta tcnica es in vitro, no
in vivo. Utiliza material fluorescente. El principio de la tcnica es: se inyecta
una especie fluorescente (una molcula que excitamos, pasa a un estado
excitado, y vuelve al estado basal emitiendo a una longitud de onda mayor
a la que hemos excitado), y al encontrarse un virus para el cual se ha hecho
especfico se le pega un lamparazo al cuerpo, es decir, se excita dicha
especie fluorescente y se recogen las radiaciones emitidas a determinada
longitud de onda. Se detecta as la emisin de esta fluorescencia.
Problemas: casi todas las especies fluorescentes convencionales se
excitan a longitudes de onda tipo ultravioleta pero emiten a longitud de
onda del espectro visible. Este tipo de radiaciones son poco energticas
pero lo suficiente como para que no atraviesen la piel. Es decir, la longitud
de onda queda absorbida en la piel. Entonces lo que ocurre es que se
consigue excitar estas molculas pero al emitir la radiacin la emiten a
radiaciones que no penetran la piel. Se necesita, por tanto, de una especie
que emita infrarrojo, pero no es fcil crear especies fluorescentes que

emitan a longitudes de onda tan altas (o energas bajas, que viene a ser lo
mismo).
Se pueden crear especies fluorescentes que sean especficas de algn
componente en la clula y al medir fluorescencia emitida se ve dnde estn
unidas dichas especies.
Se utilizan nanopartculas para esta tcnica con caractersticas muy
importantes y que son muy fluorescentes (Quantum Dots). Estas
nanopartculas tienen ventajas con respecto al uso de un fluorforo normal:
en el caso de un fluorforo normal, tiene que ser muy fino (preciso) el lser
utilizado, ya que suelen excitarse a longitudes de ondas muy especficas (no
dentro de un rango, sino que slo se excita a 350nm p.ej., un valor
concreto). Tambin puede ser que el fluorforo sea muy inespecfico y emita
picos muy anchos.
Con el Quantum Dots se soluciona esto: se pueden excitar en un
amplio espectro y emiten picos estrechos. El problema para estas
nanopartculas es que necesitan tener cadmio, que es muy txico. Se han
intentado crear compuestos que impidan la liberacin de dicho cadmio y por
tanto se evite su toxicidad en el organismo. Sin embargo, no se fan an de
esto y no se permite el uso de compuestos con cadmio en clnica.
Por tanto, hemos visto de diagnstico rayos-X, MRI, SPECT, PET y OI.

TERAPIA:
Anticancergenos: el cis-platino, con un tomo de platino acomplejado
con dos amonacos y dos cloruros en conformacin cis. Es una famosa
molcula.

CASO CURIOSO: se descubri en 1960 de manera

fortuita. Se estaba investigando cmo los campos
elctricos afectaban a la viabilidad bacteriana. Se
vio que los campos elctricos las mataban, por
tanto stos afectaban a la viabilidad. Se vio que los campos elctricos en los
que se utilizaban platinos sin amonaco no se afectaba a la viabilidad. Al
descubridor se le ocurri utilizar estos campos pero en lugar de con
bacterias contra tumores.
El cis-platino es el antitumoral ms utilizado en la historia de la
medicina. Es muy efectivo para cnceres de vas urinarias. Problemas:
toxicidad. Cuando se inyecta, se cae el pelo, se cansa mucho el paciente
El cis-platino, adems, hace polvo el rin. Sin embargo, a da de hoy no
hay nada mejor en el mercado que sea ms efectivo. Es un ejemplo claro en
la historia en los que probablemente el error fuera el que hay que cumplir
los condicionantes. CONSEJO DEL COBRES: HAY QUE DESCONFIAR DE LAS
PERSONAS QUE HABLAN DE MANERA CATEGRICA.
En la imagen aparecen los nicos dos compuestos comercializados con
platino. El Iproplatino se utiliza para cncer terminal.

Para que el cis-platino sea

anticancergeno tiene que tener ndice de
coordinacin +4, no +2. Tienen que tener
ligandos no salientes y salientes. Los cloruros
del cis-platino son los salientes, pueden liberarse e intercambiarse por otros,
y los dos amonacos son los que no se liberan.
Entonces, lo que se buscaba era conseguir el cis-platino que poseyera
estos ligandos, siempre en posicin cis, y que las aminas fueran terciarias
(que tuvieran hidrgenos, que son fundamentales).
La diana del cis-platino es el ADN de la clula tumoral, se ancla a ella
e impide que se replique. Necesita ligandos salientes, ya que se va a anclar
a los nitrgenos de las bases pirimidnicas. Tiene que salir algn tomo de
este compuesto. Salen dos cloruros, pero no se tienen que ir fcilmente ya
que antes de llegar al contacto diana en el ADN puede encontrarse con una
protena que inhiba el producto. Es necesario tambin que estn en cis, ya
que el cis-platino va a ser mordido por el ADN. Este bocado debe ser
pegado en una posicin correcta, que ser cis. Los hidrgenos deben ser
necesarios para permitir el anclaje a la molcula del ADN por
establecimiento de puentes de hidrgeno. Sin stos, por tanto, se impide la
efectividad del compuesto.
NO SE SABE por qu el cis-platino es especfico hacia clulas tumorales. Se
piensa que entra en la clula por difusin pasiva, sin embargo es ms
especfica para clulas tumorales que para otras normales, por lo que debe
haber algn mecanismo que las haga ser ms especfica contra ellas que la
simple difusin pasiva.
RUTA DEL CIS-PLATINO: se inyecta en sangre extracelular, donde queda
igual. Entra al inerior de la clula. La presin de cloruro fuera de la clula
impide que este cloruro salga y deja de acomplejarse con el platino (la
concentracin de cloruro en sangre es superior, por lo que el cis-platino una
vez acomplejado con el cloruro y dentro de la clula ya no saldr).

Cuando el cis-platino entra en la

clula, baja la concentracin de NaCl
en el citoplasma y automticamente
empiezan a salir los cloruros de las
molculas de cis-platino (la fuerza
entre el cloruro y el platino no es muy
fuerte), se intercambian con oxgeno
en molculas de agua y as es
como esta molcula empieza a tener
ms reactividad. El platino tiene
preferencia hacia bases poco
polarizables. Si se encuentra con algo
en la clula azufrado puede
coordinarse.
An existe discrepancia de si
realmente son dos cloruros o no los
que forman el complejo cis-platino.
Una vez se ha intercambiado
el cloruro por molculas de agua
entra al ncleo, se lanza al ADN, se
ancla a ste y esto impide la
replicacin de la clula tumoral. As,
no prolifera.