FACULTA DE MEDICINA HUMANA

ASIGNATURA: BIOQUMICA
TEMA: QU CAMBIOS BIOQUMICOS
GENERADOS POR LA DIABETES PROVOCAN LA
ATEROSCLEROSIS?
DOCENTE: J. URQUIZA Z.
CICLO: II
INTEGRANTES:
BETANCURT UCAAN AYELEN
DAZ PADILLA JORGE RAL
MORI COLLANTES JOSE LUIS
NIQUIN HUANCAJULCA LORENZO LENIR
LEON SAMAM KARLA
VARAS MAGUIA DIANA ESTEFANY

Contenido
RESUMEN....................................................................................................... 3
INTRODUCCIN.............................................................................................. 4

DIABETES MELLITUS TIPO 2:........................................................................4

Va de los polioles y Aldosa Reductasa........................................................5
Produccin intracelular de productos avanzados de glicacin (AGEs).........8
Activacin de la PKC.................................................................................... 8
Activacin de la va de las hexosaminas...................................................10
Aterosclerosis......................................................................................... 11
Infiltracin Lipdica................................................................................. 12
Fibrosis................................................................................................... 13
PROBLEMA............................................................................................. 14
HIPTESIS.............................................................................................. 14
Objetivos................................................................................................ 22
Mtodos................................................................................................. 23
Resultados............................................................................................. 24
DISCUSION............................................................................................. 26
CONCLUSIONES...................................................................................... 39

RESUMEN
Como consecuencia del trastorno metablico generalizado que la
diabetes constituye, el paciente diabtico presenta dislipidemia y la
tendencia a la vasoconstriccin, desarrollando aterosclerosis en forma
acelerada

comparado

con

el

no

diabtico.

Las

principales

complicaciones que promueve la diabetes son la enfermedad arterial

coronaria, la enfermedad vascular perifrica y
vascular cerebral debido a

la enfermedad

la prdida de la vasodilatacin que

se

desarrolla an antes de que se desarrolle la placa de ateroma.

En cualquier complicacin por aterosclerosis, en el enfermo diabtico
esta avanza con mayor rapidez y tiene los peores pronsticos con
cualquier tipo de tratamiento comparado con los no diabticos y en
particular las mujeres postmenopusicas.
Adems,

diversos

estudios

confirman

que

las

diferencias

de

mortalidad por infarto entre los pacientes aterosclerticos diabticos

y los no diabticos son enormes: 2 a 4 veces mayor mortalidad en
diabticos. Estos resultados obligan a considerar la sola presencia de
diabetes mellitus como un equivalente de riesgo cardiovascular
impone al mdico la necesidad de un tratamiento agresivo y
sostenido. Los tres principales lechos vasculares afectados por la
aterosclerosis son las arterias coronarias, extremidades inferiores y
las cartidas.
La ateroesclerosis se caracteriza por la existencia de placas o lesiones
ateromatosas en la ntima vascular que constan bsicamente de un
ncleo formado por una acumulacin de lpidos rodeada de tejido
fibroso. La aterognesis se inicia con una lesin endotelial que facilita
la fijacin de macrfagos a la ntima. En determinadas ocasiones, los
macrfagos acumulan colesterol incontroladamente, procedente de
las LDL modificadas, degenerando en clulas espumosas y formando

la estra grasa o placa joven. Estos macrfagos pueden inducir la

proliferacin

de

clulas

musculares

lisas,

que

favorecen

la

acumulacin de ms lpidos, colgeno, elastina, proteoglicanos, etc; y

un conjunto de cambios, no totalmente establecidos, que implican a
los mecanismos de la inflamacin, reparacin celular y coagulacin,
que dan lugar a la placa fibrosa o adulta.
Debido a la acumulacin elevada de macrfagos en la ntima del
vaso, el endotelio sufre una distorsin mecnica, que se acompaa de
la lesin qumica producida por los lpidos oxidados, los radicales
libres del oxgeno y las proteasas liberadas por los macrfagos. De
este modo, los macrfagos pueden erosionar la superficie endotelial,
causando micro ulceraciones
La lesin del endotelio permite a las plaquetas adherirse a la pared
arterial, liberando nuevos mitgenos y citocinas que contribuyen a la
migracin y proliferacin del msculo liso. Finalmente, la estra grasa
se transforma en una placa fibrosa que irrumpe en el interior del vaso
y que, en funcin del grado de desarrollo que sta alcance, limitar
en menor o mayor grado el flujo sanguneo. La degeneracin
necrtica de la placa ateromatosa, debida a la acumulacin de lpidos
y residuos de clulas muertas en un estadio ms avanzado de la
patologa,

favorece

la

trombosis

caracterstica

de

las

placas

complejas. En conclusin, la hipercolesterolemia induce disfuncin

endotelial y sta, a su vez, va a suponer el comienzo del proceso
aterognico.

INTRODUCCIN
DIABETES MELLITUS TIPO 2:

Se

caracteriza

por

resistencia a la insulina
y

por

clulas

beta

"disfuncionales".
Independientemente de
esto, esa cantidad de
insulina es insuficiente
para

superar

la

resistencia a la misma
en

los tejidos

perifricos. La secrecin
de insulina evita cetoacidosis en la mayora de los pacientes con
diabetes tipo 2. Estos pacientes pueden tener IDDM o NIDDm,
dependiendo de la gravedad de la resistencia a la insulina y del
estado funcional de las clulas beta.
En la diabetes tipo 2. Se describen niveles bajos de lipoprotenas de
alta densidad (HDL). Como stas son molculas protectoras frente a
la aterosclerosis, este fenmeno podra contribuir al desarrollo de la
enfermedad.

Va de los polioles y Aldosa Reductasa.

La va de los polioles, focaliza sobre la enzima aldosa reductasa. La

aldosa reductasa normalmente tiene la funcin de reducir aldehdos
txicos

de

la

clula

alcoholes

inactivos,

pero

cuando

la

concentracin de glucosa aumenta, tambin reduce glucosa a

sorbitol, que ms tarde es oxidado a fructuosa. En el paso de reducir
glucosa a sorbitol, la enzima consume el cofactor NADPH . El NADPH
es tambin cofactor esencial para regenerar un crtico antioxidante
intracelular, glutatin reducido. Por reducir la cantidad de glutation
reducido, la va de los polioles incrementa la susceptibilidad
intracelular al stress oxidativo.
La aldosa reductasa es una enzima citoslica que

cataliza la

reduccin de las hexosas, como la glucosa, a sorbitol. La aldosa

reductasa interviene en el primer paso o primera reaccin de la va de
los polioles y constituye la enzima limitante de esta va. Pertenece a
la familia de las enzimas denominadas aldocetorreductasas y tiene
baja afinidad por la glucosa cuando la concentracin de este azcar
en los tejidos es normal. En la primera reaccin de la va de los
polioles, en la cual interviene la aldosa reductasa, ocurre la reduccin
irreversible de la glucosa a sorbitol, actuando como coenzima el
NADPH. El sorbitol no difunde fcilmente a travs de las membranas,
por lo que su aumento dentro de la clula contribuye a incrementar la
presin osmtica intracelular y se daaran entonces los tejidos
debido al edema celular. Por otro lado, la disminucin del NADPH
debido a su consumo excesivo, limitara la accin de las enzimas
Antioxidantes, catalasa y glutatin reductasa, y de la enzima xido
ntrico sintasa (NOS), las cuales tambin lo utilizan como cofactor. La
consecuencia deletrea mayor de la disminucin de la actividad de
las dos primeras enzimas (antioxidantes), sera el aumento del estrs
oxidativo y, en el caso de la enzima xido ntrico sintasa (NOS), un
decremento en la sntesis de xido ntrico (ON), el vasodilatador
natural ms importante del organismo.

En el segundo paso de la va de los polioles, el sorbitol se oxida a

fructosa por accin del sorbitol deshidrogenada (SDH), enzima
totalmente dependiente de NAD+ como aceptor de equivalentes de
reduccin, y concomitantemente se forma NADH.
La disminucin del NAD+, cuyas consecuencias funcionales celulares
se asemejan a las de la hipoxia, provoca una inhibicin de la actividad
de

la

enzimagliceraldehdo-3-fosfato

deshidrogenada

(GAPDH),

frenndose con ello la gluclisis. La oxidacin del gliceraldehdo-3fosfato (G3P) catalizada por la GAPDH) es una de las reacciones
principales de la gluclisis), lo cual se acompaa de un aumento de
los niveles de triosas fosfato G3P y dihidroxiacetona fosfato (DHAP)
compuestos altamente reactivos, que pueden glicar protenas y
generar estrs oxidativo. Luego, la DHAP es reducida a glicerol-3fosfato, precursor del diacilglicerol (DAG), el cual activa a la PKC,
inicindose con ello lo que pudiera considerarse como otra etapa en
el gran mecanismo generador de dao vascular que constituye la
activacin de la va de los polioles-PKC.
La activacin de la va de los polioles se acompaa de una
sobreproduccin de fructosa intracelular, que luego de convertirse en
fructosa-6-fosfato por la accin de una hexoquina especfica, entra (se
metaboliza) en la va glucoltica y, de esta manera, la va de los
polioles y la gluclisis se acoplan. Esto ocurre en la mayora de los
tejidos, excepto en el hgado y el resultado ineludible sera un
incremento de los niveles de G3P y DHAP y, finalmente, de DAG.
La presencia de la aldolasa B heptica explica la facilidad con la que
la fructosa administrada por va oral se convierte en lpidos, ya que
sus productos de degradacin, DHAP y glicerol, se transforman en
glicerol-3-fosfato, a partir del cual se sintetizan los triacilgliceroles
(sntesis de novo), y que constituye el precursor del DAG, que activa a
la PKC.

Produccin intracelular de productos avanzados de glicacin

(AGEs)

Este mecanismo parece daar las clulas por tres mecanismos. El

primero, es la modificacin de protenas intracelulares, incluyendo
principalmente

protenas

involucradas

en

la

regulacin

de

la

transcripcin gentica. Los precursores de AGEs pueden difundir fuera

de la clula y modificar molculas cercanas a la matriz extracelular,
con cambios en la sealizacin entre la matriz y la clula y causando
disfuncin celular.

El

precursores difunden

fuera

tercer
de

la

mecanismo,
clula

estos

modificando

AGE

protenas

circulantes en la sangre como la albmina. Estas protenas circulantes

modificadas pueden entonces unirse a receptores de AGEs y

activarlos, generando produccin de citoquinas inflamatorias y
factores de crecimiento los cuales a su vez causan patologa vascular.

Activacin de la PKC

En esta va la glucosa aumentada dentro de la clula incrementa la

sntesis de diacilglicerol (DAG), que es un cofactor crticamente
activador para las isoformas clsicas de la PKC (beta, delta y alfa)
.Cuando PKC es activada tiene una variedad de efectos en la
expresin gentica. En cada caso, cosas que son buenas para una
funcin normal estn disminuidas y las que son malas estn
incrementadas.

Por

ejemplo,

la

produccin

del

vasodilatador

endotelial xido ntrico (NO) por la sintetasa (eNOS) est disminuido,

mientras el vasoconstrictor endotelina-1 (ET1) est aumentado. El
factor de crecimiento transformante - (TGF ) y PAI-1 estn tambin
aumentados.
La PKC pertenece a la familia de las serinas/treoninas fosfocinasas
(enzimas con capacidad de fosforilar protenas) y presenta, por lo
menos 11 isoformas codificadas por 10 genes diferentes, de los
cuales la b y la d son las que se activan esencialmente por la
hiperglucemia. El DAG constituye un activador natural de la PKC, el

cual aumenta en la diabetes mellitus debido al incremento de sntesis

de novo a partir de intermediarios glucolticos, en particular, la DHAP.
Las alteraciones celulares estructurales y funcionales atribuidas a la
activacin de la PKC son muy variadas, y dependen de la afectacin
de la funcin de esta enzima en los mecanismos de transduccin de
seales y en su participacin en la regulacin de la expresin de
diversos genes, incluyendo a los que codifican la sntesis de protenas
de matriz extracelular (fibronectina y colgeno tipo IV), del inhibidor
del activador del plasmingeno (PAI-1) y del factor de crecimientotransformacin b1 (TGFb1) y su receptor. As, entre las diversas
alteraciones

que

pueden

aparecer

como

consecuencia

de

la

activacin anormal de la PKC se encuentran.

Disminucin de la actividad de la NOS endotelial y, como
consecuencia, de la produccin de xido ntrico (ON), e incremento de
la produccin de la endotelina-1, lo cual provoca vasoconstriccin e
hipoxia tisular.
Induccin de la expresin del gen del factor promotor de la
permeabilidad (VEGF) en las Clulas del msculo liso vascular, que
produce un aumento de la permeabilidad vascular y Promueve la
angiognesis.
Induccin de la sntesis del TGF-b1, el cual estimula la produccin
de protenas como fibronectina y colgeno tipo IV, y su posterior
acumulacin en la matriz extracelular, lo que aumenta el espesor de
la membrana basal microvascular y modifica su funcin.
Estimulacin de la produccin del PAI-1, activacin del factor de
necrosis tumoral Kappa B (NFkB), aumento de la expresin de
molculas de adhesin, especialmente ICAM-1, e incremento de la
actividad de genes de respuesta al dao.
Induccin de resistencia insulnica.

10

Finalmente, se sabe que los niveles elevados de DAG se mantienen de

manera crnica en los Individuos diabticos y, en consecuencia, la
hiperactividad de la PKC provocada por la hiperglucemia y sus efectos
deletreos sobre el organismo.

Activacin de la va de las hexosaminas

Cuando la glucosa aumenta dentro de la clula, la mayora es
metabolizada a travs de la gluclisis, pasando primero por glucosa6 fosfato, luego fructosa-6 fosfato y entonces por el resto de la va
glucoltica. Sin embargo, algo de la fructuosa-6-fosfato es derivada a
una va en la cual una enzima llamada GFAT (glutamina-fructosa-6fosfato

amidotransferasa

que

convierte

la

fructosa-6-fosfato

glucosamina-6-fosfato y finalmente a UDP (uridin-difosfato) N-acetilglucosamina.

Lo que sucede luego es que esta N-acetil glucosamina toma los
residuos serina y treonina de factores de transcripcin, justamente
por

fosforilacin

comnmente

resulta

esta
en

sobremodificacin
cambios

patolgicos

por
en

glucosamina
la

expresin

gentica. Por ejemplo, un incremento de la transcripcin del factor

Sp1 resulta en aumento en la expresin del TGF-1 y PAI-1, ambos
deletreos para los vasos sanguneos en pacientes con DM. Cumple
un rol en las anormalidades en la expresin gentica de clulas

11

glomerulares inducidas por hiperglucemia y en la disfuncin de

cardiomiocitos inducidos por hiperglucemia en cultivos celulares. En
placas

de

arteria

cartida

de

pacientes

con

diabetes

2,

est significativamente aumentada la modificacin de protenas en

las clulas endoteliales.
La elevacin de las concentraciones intracelulares de glucosa
modifica el funcionamiento de la va de las hexosaminas, la cual en
condiciones fisiolgicas aporta poco al metabolismo de la fructosa, ya
que en ausencia de hiperglucemia alrededor de 97% de la fructosa-6fosfato se metaboliza por la va glucoltica y oxidativa, y slo 2 a 3%
se amina en el carbono 2, al cual se le une un grupo amino
procedente de la glutamina (reaccin irreversible catalizada por la
enzima
fosfato

fructosa-6aminotransferasa,

formndose

as

la

glucosamina-6-fosfato.
Posteriormente,

el

grupo

amino se acetila primero y

luego se uridila y se forma
entonces

la

UDP-

Nacetilglucosamina,
UDP-

la

N-acetilgalactosamina, que

se utilizan en la formacin de glucoprotenas y proteoglicanos. La

activacin de la va de las hexosaminas en la diabetes mellitus ha
sido relacionada con la estimulacin de la expresin de genes como
los del TGF-a, de TGF-b1 y del PAI-1, adems de la aparicin de
resistencia insulnica.

Aterosclerosis
La acumulacin en el plasma de algunas
contribuir

de

forma

importante

al

lipoprotenas puede

desarrollo

de

las

lesiones

ateromatosas. La aterosclerosis es un proceso inflamatorio crnico

12

que se caracteriza por la formacin de placas fibroadiposas

en la

ntima arterial (ateromas), especialmente en la aorta, las coronarias y

las arterias cerebrales, que pueden producir estenosis. La formacin
de los ateromas suele ser un proceso lento. Se inicia tras la agresin
al endotelio por factores muy diversos, entre los que destacan la
hipoxia, el estrs de roce, la hipertensin, los virus, los radicales
libres, las citosinas, las lipoprotenas oxidadas y la homocistina. La
agresin al endotelio vascular provoca una respuesta inflamatoria
crnica, caracterizada por dos mecanismos

patognicos bsicos:

infiltracin lipdica y fibrosis.

Infiltracin Lipdica
La disfuncin endotelial aumenta la permeabilidad del endotelio a las
lipoprotenas, y facilita la adhesin y la penetracin en la ntima de,
los monocitos y de los linfocitos T circulantes. Los monocitos se
transforman en macrfagos y captan, por sus receptores de
eliminacin, las lipoprotenas aterogenicas, principalmente las LDL
modificadas. A su vez, estas lipoprotenas facilitan la entrada de
nuevos

monocitos

su

conversin

en

macrfagos.

Como

consecuencia de estos procesos, los macrfagos almacenan colesterol

en su interior, adquiriendo el aspecto caracterstico de clulas
espumosas. Cuando el almacenamiento es excesivo, las clulas
pueden llegar a necrosarse, depositndose entonces el colesterol
extracelularmente.
Existen varias posibilidades de modificacin qumica de las LDL, tales
como la glucosilacion, la reaccin con los proteoglucanos el tejido
conjuntivo y, sobre todo, la peroxidacion lipdica. Aunque las LDL
pueden modificarse en el plasma, la mayor parte de este proceso se
produce en el espacio subendotelial. La peroxidacion se realiza
fundamentalmente sobre los cidos grasos poliinsaturados (AGPI) de
las lipoprotenas por la accin de lipoxigenasas procedentes de las

13

clulas endoteliales, las clulas musculares lisas y los macrfagos.

Conviene resaltar que las LDL poco oxidadas no son todava captadas
por los macrfagos, pero ejercen una gran actividad toxica sobre el
endotelio y estimulan la propia transformacin de los monocitos en
macrfagos.

De

esta

forma,

los

complejos

resultantes

serian

internalizados por los macrfagos tras reconocer el fragmento Fc de

las inmunoglobulinas.
Las lipoprotenas ms aterogenicas son las LDL, con mucho colesterol,
lo que justifica la relacin epidemiologia entre la hipercolesterolemia
y la aterosclerosis. Actualmente, parece estar bien establecido que las
partculas LDL ms pequeas tienen un carcter ms aterogenico,
porque son atrapadas ms fcilmente por los proteoglucanos de la
capa basal, permanecen ms tiempo en la ntima arterial y se oxidan
en mayor grado.
Estas LDL densas se originan cuando el hgado sintetiza mucha apo
B. Como la apo B forma parte de las VLDL, a razn de una molcula
de protena por partcula, ante una misma cantidad de lpidos
exportables la cantidad de partculas de VLDL depender de la
cantidad de molculas de apo B y sern tanto ms pequeas cuanto
mayor sea su nmero. Una vez transformadas las VLDL en LDL, las
LDL densas son, aparentemente, peor reconocidos por los receptores
especficos tisulares y mejor atrapadas en el foco ateromatoso.
Otras lipoprotenas aterogenicas son las lipoprotenas y las VLDL. El
carcter aterogenico de las VLDL no est an bien establecido. Las
partculas

grandes,

con

abundantes

triglicridos

aunque

poco

numerosas, que provienen habitualmente de una alimentacin

hipercalrico, no pueden ser captadas por los macrfagos, aunque se
ha descrito que podran estimular la trombosis porque en su
superficie se favorece la activacin del factor VII y son capaces de
estimular la secrecin del inhibidor del activador del plasminogeno
(PAI 1) por el endotelio. Sin embargo, es posible que las

VLDL

pequeas, que se forman en el hgado en gran cantidad cuando hay

14

exceso de produccin de apo B, pudieran ser captadas en el foco

ateromatoso, por lo que deberan considerarse potencialmente
aterogenicas. Esto es lo que ocurre generalmente en la hiperlipidemia
familiar combinada. En cuanto a las HDL, estas partculas tienen los
macrfagos, son antioxidantes frente a las LDL, y frenan el
reclutamiento de los monocitos circulantes y su transformacin en
macrfagos dentro la placa ateromatosa.

Fibrosis
La infiltracin lipdica simple produce estras grasas poco elevadas.
Estas lesiones
depositado

parecen incluso reversibles mientras no haya

extracelular

de

colesterol.

Sin

embargo,

el

dao

endotelial y la actividad de los macrfagos estimulan tambin la

proliferacin de las clulas musculares lisas y su migracin desde la
capa media a la ntima. Estas clulas adquieren, en estas condiciones,
un

carcter

fibroblasto

por

lo

que

se

producen

colgeno

proteoglucanos. As, adems del depsito lipdico, aparecen fibras de

colgeno

dando

origen

placas

elevadas.

Los

ateromas

se

caracterizan precisamente por el depsito de colesterol extracelular

con necrosis de la porcin central de la placa, rodeada de una
estructura fibrosa. En el centro necrosado existen clulas rotas,
cristales de colesterol, esteres de colesterol y cristales clcicos.
Cuando la necrosis celular va progresando, la lesin se ulcera, se
produce la rotura de la pared luminal y se puede

producir una

trombosis mural oclusiva.

PROBLEMA

Qu cambios bioqumicos generados por la diabetes

provocan la aterosclerosis?
15

HIPTESIS

Inflamacin, diabetes y desarrollo de la placa

aterosclertica

Etiopatogenia de la aterosclerosis es multifactorial, lo cual se verifica

con claridad en el paciente diabtico. La disfuncin endotelial est
considerada como el estadio ms precoz en el proceso aterognico y
se ha asociado a factores de riesgo cardiovascular clsicos y otros
ms recientes, como la hiperhomocisteinemia, el estrs oxidativo y
las infecciones crnicas. La consecuencia fisiolgica de la disfuncin
endotelial es la disminucin en la produccin de xido ntrico (ON),
con

la

consiguiente

antiaterognica

prdida

(antiagregante,

de

su

funcin

antiadhesiva,

vasomotora

antiproliferativa

antioxidante). Adems, la disfuncin endotelial se asoci a un

aumento de sustancias vasoconstrictoras, como las endotelinas. El
primer cambio histopatolgico en el proceso aterognico es la
acumulacin de LDL en el espacio sub endotelial y la subsecuente
oxidacin, llevada a cabo principalmente por macrfagos. Las LDL
oxidadas son capaces de activar al endotelio suprayacente. Las
clulas endoteliales activadas sintetizan selectinas, molculas de
adhesin y sustancias quimioatractivas que facilitan la unin y la
posterior migracin de linfocitos T y monocitos circulantes al espacio
subendotelial.

Aqu,

los

monocitos

maduran

macrfagos,

internalizan las LDL oxidadas y se transforman en clulas espumosas,

las cuales producen ms radicales libres y liberan nuevas citocinas
para la atraccin de ms macrfagos y clulas musculares lisas
(CML).

16

Se ha demostrado que personas jvenes, familiares de primer grado

de pacientes diabticos, obesos o individuos insulinorresistentes,
presentan disfuncin endotelial con una vasodilatacin dependiente
del endotelio alterada, con independencia de otros factores de riesgo
cardiovascular. Experimentalmente, la insulina produce vasodilatacin
dependiente de ON, pero en presencia de hiperglucemia y de un
estado de resistencia a la insulina dicha vasodilatacin es abolida. La
hiperglucemia disminuye la disponibilidad de ON y aumenta la
expresin de molculas de adhesin en las clulas endoteliales. Esto
se debe a que la hiperglucemia induce un incremento en la
produccin de radicales libres y favorece la glicacin no enzimtica de
protenas

lipoprotenas,

con

productos

la

subsiguiente

produccin

de

avanzados de la glicacin (AGE).Se ha

detectado la acumulacin, tanto de

AGE

como de protenas glicoxidadas, en

las

placas de ateroma de pacientes

diabticos,

lo

que

puede

expresar la existencia de un
mayor estrs oxidativo en la
DM.

Los

AGE

promueven

la

expresin de molculas de
adhesin,
de

ON,

oxidacin

la

migracin

de

LDL

Adicionalmente,
prostaciclina,

la

hiperglucemia

sustancia

de

en

disminuye

la

inactivacin

macrfagos y

glicadas

vasodilatadora

la

su

la

interior.

produccin

antiagregante.

de
Es

interesante sealar que la hiperinsulinemia estimula la sntesis de la

endotelina

1,

potente

sustancia

vasoconstrictora.

La

hiperhomocisteinemia duplica el riesgo de muerte en los pacientes

diabticos, y se especula que acta incrementando el ya alto grado
de estrs oxidativo existente en la DM tipo 2.

17

Inflamacin, diabetes y fisura de la placa aterosclertica

La placa de ateroma es una estructura dinmica en la que existe un

equilibrio entre la influencia destructiva de clulas inflamatorias y el
efecto estabilizante de las clulas musculares lisas (CML). Hoy da
sabemos que las placas ms vulnerables son las que poseen un
mayor ncleo lipdico, una capa fibrosa ms fina y una mayor
proporcin de clulas inflamatorias. Los linfocitos T activados
elaboran interfern (IFN- ) que inhibe la proliferacin de las CML y
su capacidad de sntesis de colgeno. Los macrfagos producen
metaloproteinasas

que

degradan

las

protenas

de

la

matriz

extracelular, sintetizan factor tisular e inducen apoptosis de las CML.

Estos efectos celulares producen el adelgazamiento de la placa
fibrosa, lo que predispone a un mayor riesgo de rotura. Cuando se
produce la rotura o erosin de la placa de ateroma se exponen a la
sangre el core lipdico con el factor tisular y la matriz colgena, que
son

altamente

trombognicos.

Este

acontecimiento

induce

la

activacin y la agregacin plaquetaria, el depsito de fibrina y la

formacin del trombo. Recientemente, Moreno et al demostraron que
las placas ateromatosas de los pacientes diabticos tienen un mayor
contenido lipdico y una mayor infiltracin macrofgica que las de los
pacientes no diabticos. Tambin se sabe que las plaquetas de los
pacientes

diabticos

muestran

una

mayor

adhesividad

agregabilidad. Adems, la actividad de la va del cido araquidnico

est incrementada en los pacientes diabticos, presentan una mayor
sntesis de tromboxano A2, potente vasoconstrictor y activador
plaquetario.

Adicionalmente,

la

hiperinsulinemia

incrementa

las

concentraciones del PAI-1 tanto en la sangre como en la pared arterial

de los pacientes diabticos. El PAI-1 inhibe la migracin de las CML, lo
que predispone a la formacin de placas con una capa fibrosa fina y,
por tanto, con una mayor predisposicin a la rotura. As mismo, en
18

muestras de reestenosis coronaria de pacientes diabticos se observ

un gran componente colgeno. Estos hallazgos sugieren que en el
paciente diabtico la placa es muy trombognica. Esto explica la gran
propensin a la rotura, trombosis y cicatrizacin, entrando en un
crculo vicioso de dos procesos muy agresivos en la DM como son el
crecimiento y la vulnerabilidad de la placa. La mayora de estos
episodios son clnicamente silentes, lo que explica que en el momento
del diagnstico de la DM el riesgo cardiovascular del paciente
diabtico es el mismo que el de una persona no diabtica con
antecedentes isqumicos.

INFLAMACIN, DIABETES Y ATEROSCLEROSIS

Actualmente existe una gran evidencia de que en el desarrollo y la

progresin de la aterosclerosis subyacen mecanismos inmunolgicos
e inflamatorios. Numerosos estudios demostraron que protenas de
fase aguda como la protena C reactiva (PCR), el fibringeno, la
protena srica A-amiloide y diversas interleucinas fueron factores
predictivos de progresin y severidad de enfermedad coronaria en la
poblacin general y en el subgrupo de pacientes diabticos en
particular. Recientes investigaciones han revelado que la inflamacin
crnica y subclnica parece ser otro componente ms del sndrome de
resistencia a la insulina. Estudios epidemiolgicos han demostrado
que

la

PCR

otros

marcadores

de

inflamacin

se

asocian

independientemente con la resistencia a la insulina y con marcadores

de disfuncin endotelial, etapa inicial del proceso aterognico. Es
importante resear el papel que desempea el tejido adiposo y, por
tanto, la obesidad, en el mantenimiento de un estado de inflamacin
crnico, al secretar una variedad de molculas biolgicamente activas
como la interleucina 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (FNT
), la leptina y la adiponectina, que son determinantes en la

19

regulacin del proceso aterognico y la resistencia a la insulina. Esto

nos dirige hacia la hiptesis de que una respuesta inmunolgica e
inflamatoria sistmica puede subyacer al desarrollo del sndrome
metablico, la DM y la aterosclerosis.

Resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y factor

nuclear-

Actualmente conocemos que muchos de los genes que codifican

protenas clave en la respuesta inflamatoria de la aterosclerosis son
modulados por el factor de transcripcin nuclear- (NF- ). El NF-
reside de forma inactiva en el citoplasma de diversos tipos celulares y
se activa por numerosos estmulos como el estrs oxidativo, las
citocinas, diversos mitgenos, etc. Su activacin induce la expresin
de

interleucinas,

TNF,

INF-

molculas

de

adhesin,

metaloproteinasas y otros factores proinflamatorios clave en el

desarrollo y la progresin de la aterosclerosis. Sabemos que el
aumento de la actividad de este factor de transcripcin nuclear se
correlaciona con la extensin y severidad de la enfermedad coronaria
y con la actividad de la placa. Recientemente se ha demostrado de
manera experimental que la insulina pero no activa el NF -, pero
potencia el efecto de la hiperglucemia, los AGE y la angiotensina II en
la activacin del NF-, lo que ha llevado a la hiptesis de que en el
microambiente resultante de la resistencia a la insulina existen
mltiples factores que pueden activarlo y, en consecuencia, acelerar
el proceso de la aterosclerosis.

20

DIABETES Y
ATEROSCLEROSIS. PAPEL
DE LOS RECEPTORES GAMMA
ACTIVADOS DEL PEROXISOMA
PROLIFERADOR (PPAR- )

Resistencia a la insulina, aterosclerosis y PPAR-

El receptor gamma activado del peroxisoma proliferador (PPAR ) es

un

receptor

nuclear

que

acta

como

factor

de

transcripcin

dependiente del ligando .El PPAR se expresa en los tejidos diana de

la insulina y su activacin regula el metabolismo de la glucosa y de
los cidos grasos. Agonistas de los PPAR , como los nuevos
antidiabticos orales de la clase de las glitazonas, han demostrado
aumentar
la sensibilidad perifrica a la insulina y mejorar el estado de
resistencia a la insulina en pacientes diabticos tipo 2. Adems del
control glucmico, los pacientes diabticos mejoraron todos los
componentes del sndrome metablico (disminucin de triglicridos,
cidos grasos, LDL, PAI-1, cifras tensionales y aumento de las HDL) y
en un estudio se demostr regresin de la aterosclerosis. El reciente
descubrimiento de los PPAR nos ofrece otra evidencia ms de la
asociacin entre la resistencia a la insulina, la DM y la aterosclerosis.

Inflamacin, aterosclerosis y PPAR

Los PPAR se expresan en clulas presentes dentro de las placas de

ateroma. Experimentalmente, en clulas humanas los agonistas del
PPAR inhiben la expresin de molculas de adhesin, endotelinas y

21

PAI-1 en clulas endoteliales. Tambin inhiben la proliferacin de las

CML. En el macrfago inhiben la liberacin de metaloproteinasas,
producen su apoptosis y regulan su metabolismo lipdico. As mismo,
estimulan en el macrfago la expresin de otro tipo de receptores
(CLA-1/SR-BI) que se unen con gran afinidad a las HDL y desempean
un papel importante en el transporte del colesterol desde los vasos
sanguneos al hgado. Por otro lado, se han descrito acciones pro
aterognicas en el macrfago; as, la activacin de los PPAR
promueve la internalizacin de LDL oxidadas y la transformacin del
macrfago en clula espumosa. Recientemente se ha demostrado
que el estado de hiperglucemia en la DM tipo 2 produce una
alteracin en la regulacin de los PPAR de los macrfagos, lo que
probablemente es determinante en la severidad y prematuridad de la
aterosclerosis en los pacientes diabticos. Como vemos, la activacin
de los PPAR regula la homeostasis del colesterol y de la placa
ateromatosa

en

distintas

localizaciones

con

acciones

tanto

proinflamatorias como antiinflamatorias, pero el efecto neto es

antiaterognico.
En pacientes diabticos tipo 2, el tratamiento con glitazonas, adems
de sus efectos metablicos, mejor la disfuncin endotelial y los
episodios de angina vasospstica, redujo la proliferacin neo intimal
tras la implantacin de stent coronario, mejor la funcin sistlica del
ventrculo izquierdo y redujo las concentraciones de reactantes de
fase aguda, LDL oxidadas y molculas de adhesin. Por tanto, se abre
una nueva y esperanzadora va de actuacin en el complejo mundo
de la resistencia a la insulina, DM y enfermedad coronaria. Estudios
futuros, tanto en pacientes diabticos como en no diabticos, nos
aportarn informacin sobre si el efecto anti aterognico se debe a
una accin vascular directa, a la mejora en las alteraciones
metablicas, o a ambos efectos.

22

TERAPIA ANTIINFLAMATORIA, ATEROGNESIS Y DIABETES

La tendencia actual es la implantacin de un esquema teraputico

multifactorial y agresivo en el paciente diabtico. Con la adquisicin
de buenos hbitos higinico dietticos podemos mejorar el estado de
la resistencia a la insulina y el control de los factores de riesgo
asociados. Cuando estas medidas no son suficientes debemos
implantar la terapia farmacolgica ms adecuada. As, tanto en
prevencin primaria como en secundaria disponemos de estatinas y
fibratos para el tratamiento de la dislipemia aterognica, que es
determinante en la afectacin macrovascular. Se ha demostrado que
el beneficio de las estatinas no se explica por completo por el efecto
antilipdico. Recientemente, la pravastatina demostr reducir las
concentraciones de PCR con independencia de la magnitud en la
reduccin lipdica en pacientes que haban presentado un infarto de
miocardio. Diversas estatinas han demostrado mejorar la disfuncin
endotelial, estabilizar la placa y tener un efecto antitrombtico. Tanto
las estatinas como los fibratos son agonistas del PPAR * y pueden
tener, por tanto, un efecto antiinflamatorio. En un reciente estudio,
los fibratos han demostrado reducir las concentraciones de IGF-1,
junto con un enlentecimiento en la progresin de la aterosclerosis.
Como

tratamiento

antitrombtico,

el

uso

de

salicilatos

est

establecido en prevencin secundaria y la Asociacin Americana de la

Diabetes recomienda su uso en prevencin primaria en pacientes
diabticos, sobre todo en aquellos de ms alto riesgo. Adems de la
inhibicin de la enzima ciclooxigenasa, estos agentes pueden tener
mecanismos adicionales, incluida la inhibicin del NF- * . El uso de
salicilatos demostr disminuir el riesgo de infarto de miocardio en
varones sanos y se asoci de manera significativa con una reduccin
en las concentraciones plasmticas de la PCR. En otro trabajo, el
cido

acetilsaliclico

disminuy

la

concentracin

de

citocinas

proinflamatorias y la PCR en pacientes con enfermedad coronaria

23

documentada. Tampoco debemos olvidar el efecto beneficioso de los

antagonistas de los receptores IIb/IIIa plaquetarios en pacientes
diabticos

con

intervencionismo

sndromes
coronario.

coronarios
Otras

agudos

medidas,

como

con

sin

el

uso

de

antioxidantes, pueden resultar especialmente tiles en el paciente

diabtico, en el cual los procesos oxidativos estn incrementados. Las
nuevas

glitazonas,

como

hemos

comentado

con

anterioridad,

mediante sus acciones antiinflamatorias y sensibilizante perifrica de

la insulina, son frmacos prometedores en el tratamiento del enfermo
diabtico. Adems de la utilizacin de estos agentes con acciones
antiinflamatorias y sensibilizantes a la insulina, es imprescindible
insistir en la importancia de un buen control de las alteraciones
metablicas de la DM. Aunque existe controversia en cuanto al papel
de la hiperglucemia en el desarrollo de la enfermedad coronaria, el
estudio Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial
Infarction (DIGAMI) tras infarto de miocardio ha demostrado que el
buen control glucmico disminuye significativamente la mortalidad a
largo plazo. En el campo de la prevencin primaria, el estudio United
Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) demostr que el buen
control metablico reduca en un 16% la incidencia de infarto de
miocardio. En otro reciente estudio se hall que, tras efectuar una
angioplastia, el principal determinante de mal pronstico a largo plazo
era el mal control glucmico, y no necesariamente el tamao del
vaso.
Por tanto, concluimos que la DM se asocia de forma compleja, pero
directa, con una temprana y rpida progresin de la aterosclerosis
coronaria. Los mecanismos inmunitarios e inflamatorios que subyacen
al proceso aterognico y que parecen influir de manera directa en el
crecimiento y la rotura de la placa de ateroma son particularmente
agresivos en el paciente diabtico. La implantacin de un plan
teraputico temprano y racional, tanto en prevencin primaria como
en secundaria, puede reducir el incrementado riesgo cardiovascular
que presentan los pacientes diabticos. Nuevos antidiabticos orales
24

con propiedades antiinflamatorias y sensibilizntes a la accin de la

insulina, que actan modificando la transcripcin gentica de factores
clave implicados en el proceso de la aterosclerosis, han abierto una
nueva va de actuacin teraputica en el tratamiento del paciente
diabtico.
Diversas

condiciones,

como

elevadas

concentraciones

de

Lipoprotenas de baja densidad (LDL), radicales libres, hipertensin

arterial, diabetes y otras pueden daar el endotelio vascular e iniciar
la formacin de una acumulacin patolgica de colesterol en el
mismo.
La lesin ateromatosa o placa ateromatosa resultante representa
ms bien una respuesta inflamatoria que una simple deposicin de
colesterol: LDL puede filtrarse a travs del endotelio, interactuar con
proteoglicanos y depositarse en el espacio subendotelial. Los
macrfagos que se acumulan en la lesin fagocitan las LDL y se
convierten en clulas espumosas (foam cells). Clulas de la
musculatura

lisa

tambin

pueden

migrar

hasta

el

espacio

subendotelial y convertirse en clulas espumosas. La placa

contina engrosando y comienza a ocluir el vaso sanguneo, causando
isquemia o infarto de los tejidos afectados. Al morir las foam cells,
liberan substancias toxicas que pueden contribuir a la ruptura de la
placa y la formacin de cogulos sanguneos y trombos.
Las Lipoprotenas de alta densidad (HDL) pueden captar el colesterol
acumulado en las placas, segn los mecanismos enunciados al
describir el rol de la HDL, esterificndolo bajo la accin de la LCAT
y disolvindolo en su ncleo, para ser transportado hasta el hgado,
que excretara el colesterol principalmente como cidos biliares.
Esta accin de las LDL y las HDL explican el uso comn de los
trminos mal colesterol al referirnos al colesterol contenido en las
LDL (colesterol con potencial para depositarse en las arterias, y que
es transportado desde el hgado a los tejidos Extra hepticos) y buen

25

colesterol, para el colesterol que forma parte de las HDL, y que es

transportado desde los tejidos extra hepticos hasta los hepatocitos
para su eliminacin como sales biliares, y explica tambin por qu la
relacin LDL/HDL es un indicador de riesgo para enfermedades
cardiacas.
Actividades que incrementan la concentracin de HDL son la
ejercitacin fsica, la prdida de grasa abdominal, y el consumo
moderado de alcohol, especialmente vino rojo, por su alto contenido
en poli fenoles, substancias que previenen la oxidacin de los lpidos.

Objetivos
Identificar los factores influyentes de la diabetes en la
aterosclerosis
Detectar precozmente este proceso insidioso, que comienza en
edades

tempranas

de

la

vida

sigue

una

evolucin

asintomtica
Conocer la distribucin por sexo y edad de las enfermedades
secundarias a la ateroesclerosis en las arterias
Identificar y conocer las enfermedades cardiovasculares
derivadas de la arteriosclerosis, su trascendencia sanitaria y la
importancia clnica del control de los factores de riesgo
influyentes

de

la

diabetes

en

la

prevencin

de

esta

enfermedad.
El objetivo ideal sera conseguir la normalidad de las cifras de
glucemia, pero esto es bastante complicado, sobre todo de
forma

mantenida.

Incluso

en

ocasiones

tampoco

es

recomendable conseguirlo, como en caso de complicaciones

severas

de

la

diabetes

aterosclerosis
Las recomendaciones

en

de

estados

control

avanzados

glucmico

en

deben

la
ser

individualizadas, valorando siempre relacin riesgo/beneficio,

adaptacin de la persona, repercusin en su calidad de vida y
aceptabilidad

26

Mtodos

Revista Habanera de Ciencias Mdicas versin On-line ISSN 1729-519X

Rev haban cienc md v.8 n.4 Ciudad de La Habana oct.-nov. 2009

Revista argentina de cardiologa

versin On-line ISSN 1850-3748

Rev. argent. cardiol. v.76 n.3 Buenos Aires mayo/jun. 2008

Instituto Superior de Ciencias Mdicas de La Habana-Centro de Investigaciones
y Referencia de Aterosclerosis de La Habana

ATEROSCLEROSIS, COLESTEROL Y PARED ARTERIAL

Revista Cubana de Investigaciones Biomdicas versin On-line ISSN 15613011

Rev Cubana Invest Biomd v.18 n.3 Ciudad de la Habana sep.-dic. 1999

Revista chilena de cardiologa versin On-line ISSN 0718-8560

Rev Chil Cardiol vol.31 no.2 Santiago 2012

Revista Mdica del Uruguay versin impresa ISSN 0303-3295

Rev. Md. Urug. vol.22 no.2 Montevideo mayo 2006

Revista mdica de Chile versin impresa ISSN 0034-9887

Rev. md. Chile v.136 n.6 Santiago jun. 2008

Manual de teoria Bioquimica

Resultados

27

Oclusiones no significativas
Oclusiones significativas
N placas totales
Relacin placas/paciente
N pacientes con lesiones
1vaso
2 vasos
3 o ms vasos
N vasos con oclusin crnica
Oclusin crnica en menores
de 50 aos
SG total promedio(DS)
SG ACE promedio (DS)
SG SCA promedio (DS)

Hombre
s
n=68
23,5
76,5
195
2,86
N%
5(7,4)
12(17,6)
35(51,5)
39(57,3
%)
16(8,2%)

Mujeres
n=94

69,43(66
,7)
54,9(57,
8)
107(73)

35,6(47,
3)
28,1(44,
4)
69,5(46,
5)

48,9
51,5
168
1,78
N%
12(12,8)
10(10,6)
26(27,7)
25(26,5
%)
1(5,9%)

SG (SCORE DE GENSINI)
DS ( desviacin estndar)
ACE(angina crnica estable)
SCA(SINDROME CORONARIA AGUDO )

Hipertensos

No
obesos
n
(%)

Obesos

Total

(%)

(%)

137

100,
0
100,
0
100,
0
(%)
100,
0
100,
0
100,
0
(%)

Si

13

9,49

124

No

26

41,9

36

90,5
1
58,1

Total

39

19,6

160

80,4

199

Insulinemia
Normal

n
10

(%)
26,3

N
28

(%)
73,7

n
38

Elevado

9,5

57

90,5

63

Total

16

15,8

85

84,2

101

Micro
albuminuria
Normal

(%)

(%)

27,3

24

72,7

33

Elevado

14,3
28

48

85,7

56

Total

17

19,1

72

80,9

89

62

100,
0
100,
0
100,
0

29

DISCUSION
En

nuestro

estudio

la

aterosclerosis

coronaria

en

diabticos estuvo presente en

el 61.7% de los pacientes. La
alta

prevalencia

aterosclerosis
observada
viene

coronaria

en

de

este

estudio

corroborar

la

informacin publicada sobre el

impacto de la DM2 sobre la
aterosclerosis coronaria.
Los

hombres

diabticos

tuvieron mayor extensin de

aterosclerosis
las

coronaria

mujeres

probabilidad

con

que
una

estimada

padecer

de

aterosclerosis

coronaria de un 50% superior

para los hombres.
La

frecuencia

como

de

factor

aterosclerosis

obesidad
de

que

la
los

diabticos ene l estudio se ha demostrado se ha demostrado que es

un factor de riesgo independiente para la aparicin de DM TIPO 2, as
como impedimento para el adecuado control de la glucemia.
Al analizar los resultados de los indicadores dietticos se observa que
el grupo de obesos tuvo una mayor ingestin de energa, estas
transgresiones

dietticas constituyen una causa importante del

mayor descontrol metablico y de aparicin de las complicaciones.

30

En la investigacin se encontr una fuerte asociacin entre los

pacientes con DM 2 y la HTA, al compararlos con los no obesos e
hipertensos .Se plantea que la presencia de dos o ms factores de
riesgo incrementa la fertilidad de un proceso aterosclertico .Tambin
sealamos la relacin de HTA con la obesidad

y con los niveles

elevados de la insulina en sangre.

La obesidad factor determinante de HTA en los pacientes con DM2 y
una fuerte asociacin estadsticamente significativa entre el individuo
obeso,

la

HTA

la

hiperinsulinemia.En

este

contexto,

la

hiperinsulinemia es un marcador del estado de resistencia a la

insulina. La relacin entre resistencia insulinimica y aterosclerosis
esta dad por el impacto que determina el sndrome que en la
aparicin precoz de la lesin aterosclertica.
Encontramos por consiguiente los niveles de adiponectina
estar reducidos

suelen

en pacientes obesos, en diabetes mellitus tipo

resistencia a la insulina .La grasa abdominal

disminucin en los niveles

se relaciona con

de adiponectina y por consiguiente

disminuye la proteccin aterogenica afecta la accin de la insulina y

la utilizacin de glucosa atraves

de un incremento en Los cidos

grasos libres que resultan en la acumulacin de triglicridos y por lo

tanto disminuyen la activacin de la insulina .

EFECTOS METABLICOS DE LA INSULINA

31

Los glcidos aumentan los niveles de triglicridos y de LDL y

disminuyen tambin las tasas del HDL, aumentan la resistencia a la
insulina (origen de DM II) los diabticos, son ms propensos a
dolencias cardiovasculares.
La resistencia a la insulina y el proceso aterogenico es directa, pero
muy compleja. Es probable que la complejidad derive

de la

interaccin que existe entre genes predisponentes a la resistencia a

la

insulina

con

otros

que

independientemente

regulan

el

metabolismo lpido.
Factor de transcripcin nuclear

kappa-beta regula la expresin de

genes que codifican protenas pro inflamatorias, clave en el desarrollo

de la placa ateroma.
Los posibles beneficios del ejercicio fsico para la DM son sustanciales.
Estudios recientes demuestran la importancia de los programas de
ejercicio fsico a largo plazo para el tratamiento y prevencin de esta
enfermedad y sus complicaciones Un programa regular de ejercicios
32

mejora el metabolismo de los hidratos de carbono, aumenta la

sensibilidad a la insulina, desciende los niveles de triglicridos y de la
PA

en

individuos

con

hiperinsulinemia,

adems

influye

significativamente en la prdida de peso.

La obesidad es un estado precursor de la DM tipo 2; sin embargo, no
todos los obesos desarrollan DM, aunque vale destacar que la
mayora de los diabticos tipo 2, son obesos. La relacin entre la
obesidad y la DM tipo 2, ha sido confirmada, en diferentes estudios
prospectivos, llevados a cabo tanto en hombres como en mujeres, la
misma se ha asociado con el exceso de tejido adiposo en la regin
abdominal; esta ltima se asocia con resistencia a la accin de la
insulina, alteraciones lipdicas y aumento del riesgo de enfermedad
cardiovascular.
En los diabticos, la enfermedad cardiovascular, generalmente macro
vascular

(cardiopata

isqumica,

enfermedad

cerebrovascular

enfermedad vascular perifrica) es responsable de ms de 75% de las

internaciones y muertes.
El nivel alto de lipoprotenas, hipertensin, tabaquismo, obesidad y
diabetes

son

factores

de

riesgo

de

enfermedad

coronaria

aterosclerosis
La diabetes mellitus tipo 2 (DM tipo 2), es un problema de salud
mundial; sus efectos sobre la funcin cognitiva tienen implicaciones
en la salud pblica. Mltiples mecanismos (hper e hipoglucemia,
insulina resistencia, estrs oxidativo, productos finales de:

33

Glucosilacin enzimtica, citoquinas inflamatorias y enfermedad

micro y macro vascular), estn implicados en esta afectacin
cognitiva, con riesgo incluso de llevar a la enfermedad aterosclerosis
que existe relacin entre el engrosamiento de la ntima-media y la
duracin de la diabetes, obesidad, y HDL colesterol bajo, Otros
estudios, en nios con DM tipo 1, han sealado relacin entre este
engrosamiento y la hemoglobina glicosilada (HbAc1) y la TA sistlica.
Al realizar test cognitivos a poblaciones en la comunidad, en adultos
de edad mediana, la diabetes mellitus, los niveles elevados, el
tabaquismo y el engrosamiento de la ntima-media, se relacionaron
con menor funcin cognitiva.
Resistencia a la accin de la insulina asociada a un fallo progresivo en
la secrecin pancretica de insulina. La resistencia insulnica suele
mantenerse a lo largo de la evolucin de la enfermedad, pero puede
mejorar con modificaciones en el estilo de vida (terapia nutricional y
ejercicio), con la consecucin de unas caractersticas antropomtricas
ms favorables y con algunos frmacos. El fallo progresivo de la
secrecin de insulina pancretica aconseja adoptar una actitud precoz
y activa, con un incremento progresivo de la dosis y el nmero de
frmacos para mantener los objetivos de control
La

consecuencia de un buen control metablico puede evitar o

retrasar la aparicin de las complicaciones micro vasculares y macro

vasculares,

tal

como

han

demostrado

diversos

estudios

con

seguimiento a largo plazo, tanto en pacientes con diabetes tipo 1

como con diabetes tipo 2. No obstante, si el control estricto de la
glucemia se realiza en pacientes con una diabetes muy evolucionada,
con complicaciones avanzadas o con patologas asociadas graves, no
slo no se consigue una mayor prevencin cardiovascular, sino que la
mortalidad puede aumentar. Por ello, se recomienda conseguir un
control muy estricto en las primeras fases del tratamiento de la
diabetes (hemoglobina glucosada [HbA1c] <6,5%), siempre y cuando
el paciente no sea mayor de 70 aos, presente complicaciones

34

avanzadas micro vasculares o macro vasculares en el momento del

diagnstico

padezca

alguna

patologa

asociada

que

haga

aconsejable evitar las hipoglucemias. En este caso, se recomendara

un objetivo de control de HbA1c <7,5%, o el mejor posible primando
la seguridad del tratamiento, adaptado a la situacin del paciente y a
la compatibilidad con los frmacos asociados. En general se admite
que, despus de unos 10 aos de evolucin, el tratamiento en
monoterapia suele ser insuficiente y la mayora de los pacientes
requerir tratamiento combinado, en muchos casos con insulina. En
esta situacin, puede ser recomendable incrementar el objetivo de
control a una HbA1c <7,5%, salvo que el objetivo clsico del 7% sea
factible primando la seguridad.
La diabetes mellitus se asocia con un elevado riesgo de CI y
enfermedad arterial perifrica, independientemente de que sea
insulinodependiente o no; asimismo, esta asociacin es ms estrecha
en las mujeres. Las ECV encabezan las causas de muerte en los
diabticos. Hay una relacin directa entre los aos de duracin de la
diabetes y el riesgo de CI. Los diabticos de tipo II tienen un riesgo
cardiovascular elevado que en ocasiones es similar al de los sujetos
no diabticos que ya han presentado un evento coronario. Por ello, las
principales guas consideran a los diabticos como sujetos de alto
riesgo cardiovascular en los que se debe aplicar un tratamiento igual
al de los pacientes que han presentado un episodio cardiovascular
previo. La diabetes mellitus favorece la aterotrombosis por distintos
mecanismos:

un

perfil

lipdico

desfavorable

(elevacin

de

los

triglicridos, descenso del cHDL, partculas de LDL pequeas y

densas),

presencia

de

LDL

modificadas,

hiperinsulinismo,

hipercoagulabilidad y aumento de marcadores inflamatorios. La

prevalencia global de diabetes en la poblacin general en nuestro
pas es aproximadamente del 6%, si bien en > 60 aos alcanza el
17%.

35

La prevalencia de la insuficiencia cardaca y la diabetes contina

creciendo. Ambas estn fuertemente asociadas. La diabetes es un
fuerte predictor de aparicin de insuficiencia cardaca. Las razones
son

la

presencia

de

enfermedad

coronaria

los

trastornos

metablicos vinculados con la resistencia a la insulina que generan

disfuncin contrctil. Los pacientes con insuficiencia cardaca que son
diabticos

tienen

peor

evolucin.

Los

betabloqueantes

vasodilatadores y los inhibidores de la enzima convertidora ejercen

una influencia favorable, en tanto que el uso de glitazonas todava es
controversial. La insuficiencia cardaca puede a su vez generar
diabetes, debido a la activacin del sistema nervioso simptico y al
efecto del tratamiento. La comprensin adecuada de estos hechos es
fundamental para tomar decisiones correctas y mejorar la suerte de
los pacientes.
La diabetes y la enfermedad aterosclertica comparten muchas
caractersticas. Son trastornos tpicamente occidentales; representan
enfermedades

crnicas

de largo

tiempo

de evolucin

y, si

claramente en la edad media o avanzada de la vida. Muchos de los

factores de riesgo para diabetes y enfermedad aterosclertica son
comunes. Aunque la predisposicin gentica es diferente, hay
mltiples factores que, actuando en forma conjunta, pueden producir
las manifestaciones clnicas. Constituyen una excepcin los niveles
elevados de LDL, un factor de riesgo para enfermedad aterosclertica,
pero no para diabetes. Si, como ya dijimos, la prevalencia de diabetes
en la poblacin general oscila entre el 3% y el 5%, es mucho mayor
en los pacientes coronarios. Aproximadamente el 20% de los
pacientes coronarios son diabticos y la enfermedad coronaria es dos
veces ms frecuente en los diabticos tipo 2 que en los no diabticos.
Adems, en los pacientes diabticos la mortalidad por coronariopata
es dos a cuatro veces mayor que en los pacientes no diabticos.
Alrededor de la mitad de los pacientes diabticos mueren por
enfermedad

coronaria.

Los

eventos

36

coronarios

en

pacientes

diabticos se asocian con una mortalidad mucho mayor que en los

pacientes no diabticos.

La mayor parte de los factores de riesgo para enfermedad coronaria

estn mucho ms presentes en los diabticos tipo 2 que en los
pacientes no diabticos, con excepcin de la elevacin de LDL y el
tabaquismo. Sin embargo, los factores de riesgo tradicionales son
responsables de slo el 25% al 50% del aumento del riesgo de
coronariopata que se ve en los pacientes diabticos.

37

La
aterosclerosis es, como sabemos, un proceso complejo que afecta el
endotelio, el msculo liso vascular y las plaquetas. La diabetes es
responsable de una serie de cambios en cada uno de estos
componentes de la pared del vaso que favorece la aparicin de
enfermedad aterosclertica.

Los mecanismos por los cuales la diabetes potencia el fenmeno

aterosclertico tienen que ver con la alteracin del perfil lipdico y el
38

metabolismo hidrocarbonado. La insulinorresistencia, la hiperglucemia

y el aumento de los cidos grasos libres en la diabetes tipo 2 generan
disfuncin endotelial, paso inicial dela aterosclerosis, al disminuir la
produccin de xido ntrico y aumentar la formacin de radicales
libres, con incremento del estrs oxidativo.La hiperglucemia y la
hiperinsulinemia aumentan la produccin de endotelina. El activador
tisular del plasmingeno est disminuido y el inhibidor del activador
tisular del plasmingeno, incrementado. Las plaquetas de los
diabticos tienen una expresin aumentada de receptores para la
glicoprotena

Ib

IIb

,IIIa.

En

la

diabetes

tipo

en

la

insulinorresistencia, al estar disminuido el efecto antilipoltico de la

insulina, aumenta el acceso de cidos grasos libres al msculo
esqueltico y el hgado, lo cual favorece la dislipemia. La disminucin
en la actividad de la lipoprotein lipasa favorece la formacin de
partculas pequeas y densas de LDL que estn ms propensas a ser
oxidadas. Las LDL oxidadas generan la formacin de molculas
proinflamatorias, incluidas molculas de adhesin, disminuyen la
formacin de xido ntrico y, por lo tanto, favorecen la disfuncin
endotelial.La hiperglucemia y los productos glicosilados terminales
tambin son responsables de la progresin de la enfermedad
aterosclertica. La hiperglucemia debe ser entendida como un agente
inflamatorio. Genera disfuncin endotelial, alteraciones en el perfil
lipdico, en los factores de la coagulacin, puede llevar al desarrollo
de hipertensin y ejerce muchos de sus efectos perjudiciales a travs
de la formacin de productos glicosilados terminales. Estos ltimos se
forman a partir de la condensacin de aminocidos con glucosa que
pasan por diferentes etapas, primero inestables y luego ms estables.
Terminan unindose en forma covalente con grupos aminocidos de
protenas y formando entre stas uniones cruzadas. Estas etapas
finales en la formacin de los productos glicosilados son irreversibles
y llevan a su acumulacin en protenas de larga vida como, por
ejemplo, el colgeno. Promueven la proliferacin celular, el desarrollo
de aterosclerosis, actan como toxinas a nivel vascular unindose a

39

proteoglicanos en la superficie endotelial, alteran las uniones de

colgeno, incrementan la formacin de radicales libres y de esta
manera potencian la cascada inflamatoria.
Se han vinculado a la patogenia no slo de la ateroesclerosis, sino
tambin del mal de Alzheimer, la cardiopata diabtica y diversos
procesos de envejecimiento. Debido a la disminucin del xido ntrico,
el aumento de los niveles de endotelina 1, angiotensina IIy activacin
simptica, los diabticos presentan alteracin en la funcin del
msculo liso vascular
La angiotensina II genera incremento del estrs oxidativo y junto con
la hipertensin arterial contribuye al desarrollo de lesiones fibrosas.
Finalmente, las LDL oxidadas y la hiperglucemia pueden favorecer el
desarrollo de apoptosis en el msculo liso vascular y promover la
aterosclerosis. Las placas aterosclerticas de los diabticos son ms
susceptibles a la ruptura y, poractividad plaquetaria y coagulabilidad
de la sangre incrementadas, son ms propensos a la formacin de
trombo. De manera, entonces, que en los diabticos hay una serie de
factores que favorecen el desarrollo de aterosclerosis acelerada,
placas ms vulnerables y, por lo tanto, ms propensas a accidentarse.
De all que estos pacientes estn ms expuestos a presentar
sndromes coronarios agudos.
Nos referiremos por ltimo a la relacin bidireccional que existe entre
insuficiencia cardaca y diabetes. Hace muchos que se sabe que la
diabetes es causa de insuficiencia cardaca; sin embargo, la
insuficiencia cardaca puede generar con el tiempo la aparicin de
diabetes. Ello tiene que ver con una serie de factores.
En muchos pacientes con insuficiencia cardaca

un incremento de la

resistencia a la insulina. Este aumento en algunos casos puede ir

seguido a largo plazo por una disminucin de clulas beta de los
islotes pancreticos. La hiperglucemia y la hiperlipidemia generadas
por el incremento de la resistencia a la insulina terminarn

40

deprimiendo la capacidad de las clulas beta para secretar insulina y

favoreciendo la aparicin de fenmenos de apoptosis a nivel de
dichas clulas. En la transicin de la resistencia a la insulina en la
diabetes, el 20% a 40% de clulas de los islotes pancreticos pueden
perderse por apoptosis.
En los pacientes con insuficiencia cardaca hay un incremento de la
actividad del sistema nervioso simptico. La hiperactividad del
sistema

nervioso

simp-tico,

evidenciada

por

aumento

de

la

frecuencia cardaca, es un factor de riesgo para el desarrollo de

diabetes con el paso del tiempo. En el estudio ARIC, con ms de 8.000
adultos de mediana edad sin diabetes, la hiperactividad simptica
duplic el riesgo de desarrollar diabetes en los siguientes 8 aos de
seguimiento. Los mecanismos por los cuales esto sucede tienen que
ver con la accin a nivel de los receptores alfa y beta. Por efecto alfa
se genera vaso constriccin con disminucin del aporte de glucosa al
msculo e incremento de la resistencia a la insulina. El estmulo a
nivel de los receptores beta aumenta la liplisis, con elevacin de los
niveles de cidos grasos libres.
En los pacientes con insuficiencia cardaca, los niveles aumentados de
noradrenalina se correlacionan con los niveles de cidos grasos libres.
Y, a su vez, los cidos grasos libres generan mayor activacin del
sistema nervioso simptico. La hiperactividad simptica puede
adems

incrementar

el

estrs

oxidativo.

Si

bienla

insulina

normalmente genera vasodilatacin al aumentar la produccin local

de xido ntrico, la hiperactividad simptica puede generar un
incremento

de

radicales

libres

que,

su

vez,

bloquean

la

vasodilatacin mediada por insulina. A mayor severidad de la

insuficiencia cardaca, mayor es la resistencia a la insulina y mayor el
riesgo de desarrollar diabetes; en algunas series, la CF III-IV es un
predictor independiente de sta. La incidencia de diabetes en
pacientes con insuficiencia cardaca oscila entre el 1% y el 3% anual.

41

En condiciones normales, los betabloqueantes aumentan el riesgo de

desarrollar diabetes, fundamentalmente los no selectivos, como el
propranolol y eltimolol. Los beta-1 selectivos, como el atenolol y el
metoprolol, generan reducciones menores que los anteriores en la
resistencia a la insulina, mientras quelos vasodilatadores pueden
mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir entonces los cambios
aterosclerticos.

La

diferencia

entre

el

carvedilol,

que

es

vasodilatador, y el metoprolol, beta-1 selectivo, en lo que tiene que

ver con la mayor resistencia a la insulina generada por este ltimo,
qued evidenciada en los estudios, en diferentes contextos clnicos.
Las distintas respuestas lipdicas a ambos betabloqueantes pueden
tener que ver con el hecho de que los bloqueantes betas electivos
disminuyen

la

actividad

de

la

lipoproteinlipasa

de

la

aciltransferasa, con la que la liplisis disminuye, mientras que los

bloqueantes que tienen adems efecto, aumentan la actividad de
ambas enzimas.
La mayor parte de los factores de riesgo para enfermedad coronaria
estn mucho ms presentes en los diabticos tipo 2 que en los
pacientes no diabticos, con excepcin de la elevacin de LDL y el
tabaquismo. Sin embargo, los factores de riesgo tradicionales son
responsables de slo el 25% al 50% del aumento del riesgo de
coronariopata que se ve en los pacientes diabticos.
La aterosclerosis es, como sabemos, un proceso complejo que afecta
el endotelio, el msculo liso vascular y las plaquetas. La diabetes es
responsable de una serie de cambios en cada uno de estos
componentes de la pared del vaso que favorece la aparicin de
enfermedad aterosclertica.
Los mecanismos por los cuales la diabetes potencia el fenmeno
aterosclertico tienen que ver con la alteracin del perfil lipdico y el
metabolismo hidrocarbonado. La insulinorresistencia, la hiperglucemia
y el aumento de los cidos grasos libres en la diabetes tipo 2 generan
disfuncin endotelial, paso inicial dela aterosclerosis, al disminuir la
42

produccin de xido ntrico y aumentar la formacin de radicales

libres, con incremento del estrs oxidativo
La hiperglucemia y la hiperinsulinemia aumentan la produccin de
endotelina . El activador tisular del plasmingeno est disminuido y el
inhibidor del activador tisular del plasmingeno, incrementado.
Lasplaquetas de los diabticos tienen una expresin aumentada de
receptores para la glicoprotena Ib y IIb IIIa. En la diabetes tipo 2 y en
la insulinorresistencia, al estar disminuido el efecto antilipoltico de la
insulina, aumenta el acceso de cidos grasos libres al msculo
esqueltico y el hgado, lo cual favorece la dislipemia. La disminucin
en la actividad de la lipoproteinlipasa favorece la formacin de
partculas pequeas y densas de LDL que estn ms propensas a ser
oxidadas. Las LDL oxidadas generan la formacin de molculas
proinflamatorias, incluidas molculas de adhesin, disminuyen la
formacin de xido ntrico y, por lo tanto, favorecen la disfuncin
endotelial. La hiperglucemia y los productos glicosilados terminales
tambin son responsables de la progresin de la enfermedad
aterosclertica. La hiperglucemia debe ser entendida como un agente
inflamatorio. Genera disfuncin endotelial, alteraciones en el perfil
lipdico, en los factores de la coagulacin, puede llevar al desarrollo
de hipertensin y ejerce muchos de sus efectos perjudiciales a travs
de la formacin de productos glicosilados terminales. Estos ltimos se
forman a partir de la condensacin de aminocidos con glucosa que
pasan por diferentes etapas, primero inestables y luego ms estables.
Terminan unindose en forma covalente con grupos aminocidos de
protenas y formando entre stas uniones cruzadas. Estas etapas
finales en la formacin de los productos glicosilados son irreversibles
y llevan a su acumulacin en protenas de larga vida como, por
ejemplo, el colgeno. Promueven la proliferacin celular, el desarrollo
de aterosclerosis, actan como toxinas a nivel vascular unindose a
proteoglicanos en la superficie endotelial, alteran las uniones de
colgeno, incrementan la formacin de radicales libres y de esta
manera potencian la cascada inflamatoria.
43

Se han vinculado a la patogenia no slo de la ateroesclerosis, sino

tambin del mal de Alzheimer, la cardiopata diabtica y diversos
procesos de envejecimiento. Debido a la disminucin del xido ntrico,
el aumento de los niveles de endotelina 1, angiotensina IIy activacin
simptica, los diabticos presentan alteracin en la funcin del
msculo liso vascular
La angiotensina II genera incremento del estrs oxidativo y junto con
la hipertensin arterial contribuye al desarrollo de lesiones fibrosas.
Finalmente, las LDLoxidadas y la hiperglucemia pueden favorecer el
desarrollo de apoptosis en el msculo liso vascular y promover la
aterosclerosis. Las placas aterosclerticas de los diabticos son ms
susceptibles a la ruptura y, poractividad plaquetaria y coagulabilidad
de la sangre incrementadas, son ms propensos a la formacin de
trombo. De manera, entonces, que en los diabticos hay una serie de
factores que favorecen el desarrollo de aterosclerosis acelerada,
placas ms vulnerables
La hiperglucemia y la hiperlipidemia generadas por el incremento de
la resistencia a la insulina terminarn deprimiendo la capacidad de las
clulas beta para secretar insulina y favoreciendo la aparicin de
fenmenos de apoptosisa nivel de dichas clulas. En la transicin de
la resistencia a la insulina en la diabetes, el 20% a 40% de clulas de
los islotes pancreticos pueden perderse por apoptosis.
En los pacientes con insuficiencia cardaca hay un incremento de la
actividad del sistema nervioso simptico. La hiperactividad del
sistema

nervioso

simptico,

evidenciada

por

aumento

de

la

frecuencia cardaca, es un factor de riesgo para el desarrollo de

diabetes con el paso del tiempo. En el estudio ARIC, con ms de 8.000
adultos de mediana edad sin diabetes, la hiperactividad simptica
duplic el riesgo de desarrollar diabetes en los siguientes 8 aos de
seguimiento. Los mecanismos por los cuales esto sucede tienen que
ver con la accin a nivel de los

y beta. Por efecto alfa se genera

vasoconstriccin con disminucin del aporte de glucosa al msculo e

44

incremento de la resistencia a la insulina. El estmulo a nivel de los

receptores beta aumenta la liplisis, con elevacin de los niveles de
cidos grasos libres.
En los pacientes con insuficiencia cardaca, los niveles aumentados de
noradrenalina se correlacionan con los niveles de cidos grasos libres.
Y, a su vez, los cidos grasos libres generan mayor activacin del
sistema nervioso simptico. La hiperactividad simptica puede
adems

incrementar

el

estrs

oxidativo.

Si

bien

la

insulina

normalmente genera vasodilatacin al aumentar la produccin local

de xido ntrico, la hiperactividad simptica puede generar un
incremento

de

radicales

libres

que,

su

vez,

bloquean

la

vasodilatacin mediada por insulina. A mayor severidad de la

insuficiencia cardaca, mayor es la resistencia a la insulina y mayor el
riesgo de desarrollar diabetes; en algunas series, la CF III-IV es un
predictor independiente de sta. La incidencia de diabetes en
pacientes con insuficiencia cardaca oscila entre el1% y el 3% anual.
En condiciones normales, los betabloqueantes aumentan el riesgo de
desarrollar diabetes, fundamentalmente los no selectivos, como el
propranolol y eltimolol. Los beta-1 selectivos, como el atenolol y el
metoprolol, generan reducciones menores que los anteriores en la
resistencia a la insulina, mientras quelos vasodilatadores pueden
mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir entonces los cambios
aterosclerticos.

La

diferencia

entre

el

carvedilol,

que

es

vasodilatador, y el metoprolol, beta-1 selectivo, en lo que tiene que

ver con la mayor resistencia a la insulina generada por este ltimo,
qued evidenciada en los estudios, en diferentes contextos clnicos.
Las distintas respuestas lipdicas a ambos betabloqueantes pueden
tener que ver con el hecho de que los bloqueantes betaselectivos
disminuyen la actividad de la lipoproteinlipasa y de la lecitil
colesterolaciltransferasa, con la que la liplisis disminuye, mientras
que los bloqueantes que tienen adems efecto alfabloqueante,
aumentan la actividad deambas enzimas.

45

La relacin entre insuficiencia cardaca y diabetes tiene que ver no

slo con la hiperactividad simptica, sino tambin con los efectos de
ambos sobre la hipertrofia y la disfuncin sistlica y diastlica, la
disminucin de la masa muscular que aumenta la resistencia a la
insulina y la activacin del sistema renina angiotensina. Todos estos
factores, as como el empleo de drogas para tratar a pacientes con
hipertensin

coronariopata,

como

las

tiazidas

los

betabloqueantes, pueden favorecer el desarrollo de diabetes en el

seguimiento. El tratamiento adecuado de la insuficiencia cardaca, el
empleo de inhibidores de enzima convertidor y de betabloqueantes
no selectivos podr disminuir el riesgo de presentar diabetes en el
seguimiento.

CONCLUSIONES
El estrs oxidativo generado a partir de ero y rl condiciona un
ambiente de estrs celular donde se ven afectadas mltiples
estructuras y mecanismos de la clula. En la de ocasionada por el eo
ocurre una agresin a las clulas que conforman el endotelio, stas
responden al estmulo mediante la modificacin de sus funciones
normales y de la actividad ante el no, trastornando la funcin normal
del endotelio y la expresin de molculas de superficie, estimulando
la vasoconstriccin, eventos inflamatorios y trombticos que generan
y que tambin son consecuencia de aterosclerosis. El nmero de
hallazgos de investigaciones se incrementa da con da, elucidando la
asociacin de una produccin aumentada de ero con los mecanismos
de desarrollo de aterosclerosis y sta como la generadora de ero,
implicando un eo y que su origen y progresin se debe a mltiples
factores endgenos y exgenos, por lo que es importante su estudio
simultneo para futuras terapias y formas de prevencin.
En la poblacin mexicana las ecv tienen una alta incidencia, en el
Estado de Mxico las principales causas de mortalidad en el 2009 en
edad

productiva

post-productiva

46

fueron:

dM,

enfermedades

isqumicas del corazn e infarto al miocardio. La incidencia de los

factores

de

riesgo

en

adolescentes

fueron:

tabaquismo

25%,

sobrepeso y obesidad 35.5%; en los adultos mayores 20 aos fueron:

tabaquismo 34.5%, sobrepeso y obesidad de mujeres 71.9% y
hombres 66.7%. Esto representa un importante problema de salud
pblica al que debemos tomar atencin. Para solucionarlo es
importante atacar las causas que lo predisponen y conocer su
evolucin. El diagnstico y tratamiento de la enfermedad deben ser
enfocados en las diferentes etapas del proceso, como el inicio de la
agresin vascular y la estabilizacin de la placa vulnerable. Para
lograr este objetivo se pueden abordar diversos enfoques:
a)

la

identificacin

de

nuevos

biomarcadores

para

lesiones

aterosclerticas que permitan facilitar su prevencin temprana

mediante un perfil de riesgo individualizado y terapias adecuadas;
b)

la

modulacin

de

la

respuesta

inflamatoria

mediante

modificaciones de sus mediadores y elementos responsables de la

evolucin e inestabilidad de la placa, como las citoquinas, las MMP, el
bloqueo de la migracin a la ntima de las clulas musculares lisas,
inhibidores

de

receptores,

hipolipemiantes,

antiinflamatorios.

47

antihipertensivos