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Psiquiatra Biolgica
www.elsevier.es/psiquiatriabiologica
Revisin
r e s u m e n
Palabras clave:
Neurodesarrollo
Neurodegeneracin
Esquizofrenia
La esquizofrenia es una enfermedad que se caracteriza por un curso crnico y a menudo incapacitante.
A pesar de los avances en el conocimiento de esta enfermedad, todava hay aspectos poco claros, como
son los determinantes del curso y pronstico. Las 2 hiptesis etiopatognicas principales que intentan responder a estas preguntas son la hiptesis del neurodesarrollo y la hiptesis neurodegenerativa,
no mutuamente excluyentes. Gracias al avance en diferentes tcnicas, entre ellas la neuroimagen, en
Schizophrenia is a characterised by its chronic and often incapacitating course. Despite the advances in
the knowledge of this disease, some aspects are still unclear, such as the factors determining its course
and prognosis. The two main aetiopathological hypotheses, which try to answer these questions, are the
neurodevelopment hypothesis and the neurodegenerative hypothesis, not mutually exclusive. Due to
the advances in different techniques, neuroimaging among them, it has made it possible to study these
hypotheses in greater detail. The present article critically reviews the current state of its knowledge.
S.L. All rights reserved.
2013 Elsevier Espana,
Introduccin
La esquizofrenia es una enfermedad con una prevalencia cercana
al 1% que se inicia tpicamente a nales de la adolescencia-principio
de la vida adulta. Es muy heterognea, pudiendo presentar una
amplia gama de sntomas, y se caracteriza por un curso crnico y a
menudo incapacitante1 . A pesar de los avances en su conocimiento,
y sin poner en duda la aportacin de los actuales tratamientos,
que entre otros hechos han permitido la desinstitucionalizacin de
los pacientes, todava hoy quedan muchos aspectos de la enfermedad por comprender, entre ellos los mecanismos determinantes del
curso y del pronstico de la enfermedad. Su conocimiento es clave
para poder mejorar las estrategias de tratamiento actuales y as disminuir la discapacidad asociada a la enfermedad, ya que todava es
una de las principales causas de discapacidad en gente joven2 . Sin
embargo, en las ltimas dcadas, gracias a la evolucin de diferentes
tcnicas, entre ellas la neuroimagen, hay un importante progreso
en el conocimiento de su posible etiopatogenia.
Existen 2 hiptesis etiopatognicas principales en la esquizofrenia: la hiptesis del neurodesarrollo y la hiptesis neurodegenerativa. Dichas hiptesis no son mutuamente excluyentes, e incluso
podran ser complementarias3 . El objetivo del presente trabajo es
revisar crticamente el estado actual de dichas hiptesis.
Hiptesis del neurodesarrollo
La hiptesis del neurodesarrollo postula que la esquizofrenia
provendra de un trastorno precoz del desarrollo cerebral, de causa
gentica y ambiental. Este anormal desarrollo sera prcticamente
silente durante la infancia y comenzara a hacerse patente durante
la adolescencia-principio de la vida adulta con la maduracin
cerebral4,5 . Mltiples datos apoyan esta teora:
Mltiples estudios de neuroimagen que encuentran alteraciones
cerebrales, como dilatacin de los ventrculos laterales o disminucin de sustancia gris global o en regiones corticales concretas,
desde el primer episodio psictico o incluso antes del comienzo
de la enfermedad, como se ha observado en estados de alto
riesgo6-10 . Podemos destacar, entre los diferentes estudios, el
metaanlisis de Vita et al.6 , que incluye 21 estudios de primeros
1134-5934/$ see front matter 2013 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2013.08.001
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Las alteraciones del desarrollo temprano hemos visto que comportan la aparicin de signos y sntomas sutiles durante la infancia
y la adolescencia. Para explicar el retraso en la completa expresin
de la enfermedad hacia el nal de la adolescencia se ha sugerido que
esta se hace evidente cuando el cerebro alcanza su madurez funcional, especialmente el crtex prefrontal, y se produce eliminacin de
conexiones cerebrales y potenciacin de otras. Entonces el cerebro
ya no es capaz de resistir estos cambios y eclosiona la enferme
dad. Adems, en esta poca se anaden
tambin factores ambientales
(estrs, txicos) y hormonales que pueden contribuir al inicio de la
enfermedad. Las alteraciones del neurodesarrollo tambin podran
inuir en esta regulacin anormal de la maduracin cerebral19 .
Es importante destacar que a pesar de que fue formulada hace
ms de 2 dcadas, y de la enorme evidencia que la sustenta, pocos
cambios en el tratamiento relacionados con su conocimiento se han
hecho, y es tan solo recientemente que se empieza a valorar una
reconceptualizacin del tratamiento desde el neurodesarrollo20 .
Diversos autores han sugerido considerar 4 estadios en
la esquizofrenia21 , desde la poca de riesgo no sintomtica
prcticamente (estadio 1), a los prdromos (estadio 2), a la psicosis
aguda (estadio 3) y a la psicosis con discapacidad crnica (estadio 4). Debera encontrarse la manera de poder diagnosticar estos
estadios adecuadamente y actuar en cada una de ellos, siendo capaces ya desde la poca de riesgo de actuar sobre las alteraciones
cerebrales que llevan de esta etapa de riesgo asintomtica a los prdromos, y as sucesivamente, como se ha hecho con muchas otras
enfermedades, como con la enfermedad coronaria.
Ya se ha realizado un enorme trabajo para intentar denir el
estadio prodrmico y poder tratarlo, aunque la sensibilidad y la
especicidad de las herramientas diagnsticas actuales todava
podran mejorar. La neurociencia cognitiva podra tener un papel
crucial en el incremento de la sensibilidad y la especicidad de
la deteccin adecuada de esta poca prodrmica22 . Los resultados de la intervencin en esta fase todava son, como mucho,
modestos23 . Por lo que respeta al estadio 1, es preciso primariamente que conozcamos todos los factores genticos, epigenticos,
cognitivos y siolgicos que dan vulnerabilidad a la enfermedad
y conocer cmo actan, para entonces poder realizar abordajes
preventivos.
Como hemos visto, con la hiptesis del neurodesarrollo se ha
avanzado considerablemente en el conocimiento de la enfermedad.
Sin embargo, no parece poder explicar otros aspectos clave, como
el curso deteriorante observado en muchos pacientes, sobre todo
despus del comienzo de la enfermedad.
Hiptesis neurodegenerativa
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seguimiento (los estudios mencionados incluyen periodos de seguimiento muy variables) y las tcnicas de imagen utilizadas.
de la muestra, en la mayora de estudios longitudiEl tamano
nales realizados hasta hace poco y dada la complejidad de dichos
a 18 anos,
de Andreasen et al.39 , desde el inicio de la enfermedad, con diferentes medidas transversales, con una muestra de 202
pacientes y 105 controles y con un mtodo de anlisis de imgenes
automtico que permite estudiar mltiples reas cerebrales. Los
autores encuentran una disminucin en la sustancia gris cerebral
total, en la frontal y en el tlamo, disminucin de sustancia blanca
total, frontal y parietal y aumento de lquido cefalorraqudeo. Adems, estos cambios ocurren sobre todo al inicio del seguimiento y
de forma importante en un subgrupo de pacientes, nicamente.
A pesar de que, como hemos visto, cada vez hay ms consistencia
en la presencia de cambios cerebrales progresivos, existen todava
algunas cuestiones por resolver, principalmente la correlacin con
el pronstico y el posible efecto de la gravedad de la enfermedad,
del tratamiento o de los txicos en estos cambios progresivos.
Por lo que respecta al pronstico, diversos autores han investigado la relacin entre los cambios cerebrales progresivos y la
evolucin de la enfermedad. Cahn et al.28,40 encontraron una
del
relacin entre mayores cambios cerebrales en el primer ano
estudio a 10 anos,
hallaron que una mayor dilatacin de los ventrculos durante el seguimiento se asociaba a mejor pronstico. Gur
et al.35 tambin observaron que los cambios frontales durante la
evolucin estaban asociados con mejor pronstico cognitivo.
Aparte de los factores mencionados previamente para poder
explicar la falta de consistencia de algunos estudios, debemos
anadir
aqu tambin las diferentes medidas de pronstico utilizadas
(escalas de funcionamiento y clnicas28,30,40 , recadas38 o medidas
neuropsicolgicas35 ), el momento en el que se realizan, y si real
mente se mide el pronstico o el curso de la enfermedad en los anos
iniciales. Como el declive funcional de los pacientes se produce los
primeros 5 anos
despus del comienzo de la enfermedad, y estos
son seguidos de una relativa estabilidad clnica, estudios con periodos ms cortos de seguimiento abarcaran pocas durante las cuales
la enfermedad y el pronstico todava seran muy inestables24 .
Por otro lado, si revisamos el efecto del tratamiento en los
cambios cerebrales progresivos, algunos estudios previos haban
senalado
un efecto diferencial de los antipsicticos tpicos y atpicos, con una mayor prdida de tejido cerebral global y en reas
corticales con los antipsicticos tpicos y un aumento de ganglios
basales, especialmente el caudado41-43 . Lieberman et al.44 llevaron a cabo un estudio longitudinal doble ciego aleatorizado con
haloperidol y olanzapina en pacientes con un primer episodio psictico, observando con el seguimiento una mayor y signicativa
prdida de sustancia gris en los pacientes tratados con haloperidol que en los tratados con olanzapina. En un estudio prospectivo,
Van Haren et al.27 encontraron un menor decremento de tejido
neuronal en zonas frontales en los pacientes tratados con antipsicticos atpicos. Sin embargo, estudios recientes que han abordado
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Finalmente, es importante mencionar que, aunque los cambios progresivos encontrados con la evolucin de la enfermedad
sean sutiles, como lo mayora de los cambios que encontramos en la esquizofrenia58 , reejan alteraciones microscpicas que
pueden causar disfuncin de la regin afectada59 . Se han planteado
diversos mecanismos potenciales de neurotoxicidad: liberacin
de aminocidos excitotxicos vinculados al glutamato, disfuncin
mitocondrial, estrs oxidativo o reduccin del soporte neurotrco.
Todos ellos podran causar una activacin prematura de mecanismos apoptticos neuronales y sinpticos. As, se ha sugerido una
apoptosis localizada en las neuritas y terminales sinpticos, sin
causar muerte neuronal, como posible mecanismo responsable de
esta degeneracin, dados los hallazgos post mrtem del tejido neuronal de los pacientes con esquizofrenia, con reduccin del soma,
disminucin de las espinas dendrticas y de los terminales sinpticos, junto con el hallazgo de protenas reguladoras de la apoptosis
alteradas en el zonas corticales de pacientes con esquizofrenia60 .
Conclusiones
Hay suciente evidencia de que existe una alteracin en el neurodesarrollo en la esquizofrenia. A pesar de la evidencia que la
sustenta, pocos cambios en el tratamiento relacionados con dicha
alteracin en el neurodesarrollo se han llevado a cabo. Sin embargo,
recientemente se est empezando a valorar una reconceptualizacin del tratamiento, desde la poca de riesgo no sintomtica
prcticamente, a la etapa prodrmica, a la psicosis aguda y a la
discapacidad crnica. Para ello todava es necesario un mayor
conocimiento de cada una de estas etapas y su diagnstico, para
un adecuado tratamiento. Por otro lado, la alteracin del neurodesarrollo no parece poder explicar toda la etiopatogenia de la
enfermedad. Cada vez hay ms consistencia de que tambin existen
cambios cerebrales progresivos asociados a la enfermedad, y algunos de ellos parecen asociados al tratamiento. Sin embargo, todava
no queda clara la relevancia clnica de dichos cambios y del efecto
del tratamiento y de la duracin de la enfermedad. Para poder responder a estas preguntas y as poder actuar sobre dichos cambios
progresivos, tal como varios autores han sugerido61 , seran necesarios estudios longitudinales con amplias muestras (multicntricos),
con largos periodos de seguimiento y evaluaciones regulares, combinando la neuroimagen con otras tcnicas moleculares que nos
permitan conocer los mecanismos moleculares responsables de
estos cambios.
Conicto de intereses
La autora declara no tener conicto de intereses alguno en relacin con el tema y el contenido de este artculo.
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