The

n e w e ngl a nd j o u r na l

of

m e dic i ne

Articulo de revisin
MEDICAL PROGRESS

Colitis Ulcerosa
From the Department of Gastroenterology,
Istituto Clinico Humanitas, Milan (S.D.);
and the Department of Gastroe nterology
and He patology, Digestive Disease Institute, and Department of Pathobiology, LerResearch Institute, Cleveland Clinic,
A COLITIS ULCEROSA FUE DESCRITA POR PRIMERA VEZ A MEDIADOS DE SIGLO XIX,1 ner
Cleveland (C.F.). Address reprint requests
mientras que la enfermedad de Crohn se inform primero ms tarde, en to Dr. Fiocchi at the Cleveland Clinic Foundation, Lerner Research Institute, Depart1932, como "ileitis regional." Debido a que la enfermedad de Crohn puede ment of Pathobiology/NC22, 9500 Euclid
Ave., Cleveland, OH 44195.

Silvio Danese, M.D., and Claudio Fiocchi, M.D.

implicar el colon y comparte manifestaciones clnicas con colitis ulcerosa,

estas entidades han sido a menudo fusionadas y diagnosticadas como enfermedad
inflamatoria del intestino, aunque son claramente distintos entidades
fisiopatolgicas. La colitis ulcerosa es la forma ms comn de enfermedad
inflamatoria intestinal en todo el mundo. En contraste con la enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa es una enfermedad de la mucosa que es menos propensa a
complicaciones y se puede curar por medio de la colectoma, y en muchos
pacientes, su curso es leve.3 La literatura sobre la patognesis y el tratamiento de la
enfermedad inflamatoria intestinal as llamada ha tendido a centrarse en la enfermedad de
Crohn, y algunos artculos discuten expresamente la colitis ulcerosa.8,9 En este artculo
revisamos el conocimiento actual de la fisiopatologa, diagnstico y tratamiento de la colitis
ulcerosa hasta la fecha; Tambin comparamos la colitis ulcerosa con la enfermedad de Crohn y se
refieren tanto a la enfermedad inflamatoria del intestino como de acuerdo con el contexto.

N Engl J Med 2011;365:1713-25.

Copyright 2011 Massachusetts Medical Society.

Patognesis
Caractersticas Epidemiolgicas
La colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn son trastornos de la sociedad
moderna, y su frecuencia en los pases desarrollados ha ido en aumento desde la
mitad del siglo XX. Cuando la enfermedad inflamatoria del intestino s e identifica
en una nueva poblacin, colitis ulcerosa precede invariablemente de la
enfermedad de Crohn y tiene una mayor incidencia. La incidencia de la colitis ulcerosa
es de 1,2 a 20,3 casos por cada 100.000 personas por ao, y su prevalencia es de 7,6 a 246,0 casos
por 100.000 por ao, en comparacin con una incidencia de 0,03 a 15,6 casos y una prevalencia de
3,6 a 214,0 casos por 100.000 por aos para la enfermedad de Crohn. Entre los nios, sin
embargo, la colitis ulcerosa es menos frecuente que la enfermedad de Crohn. La mayor
incidencia y prevalencia de la enfermedad inflamatoria intestinal se observan en las
poblaciones del norte de Europa y Amrica del Norte y la ms baja en Asia continental,
donde la colitis ulcerosa es, con mucho, la forma ms comn de la enfermedad inflamatoria
intestinal. Un entorno occidentalizado y estilo de vida est relacionado con la aparicin de la
enfermedad inflamatoria intestinal, que est asociada con el tabaquismo, las dietas altas en grasa
y azcar, uso de medicamentos, el estrs y nivel socioeconmico alto. La enfermedad
inflamatoria intestinal tambin se ha asociado con apendicectoma. De estos factores,
slo el hbito de fumar cigarrillos y apendicectoma son reproduciblemente vinculados
a la colitis ulcerosa. El tabaquismo se asocia con enfermedad ms leve, menos
hospitalizaciones, y una menor necesidad de medicamentos. La eliminacin de un
apndice inflamado en la vida temprana se asocia con una disminucin de la incidencia
de la colitis ulcerosa, mientras que lo contrario es cierto para la enfermedad de Crohn.
Caractersticas genticas
El descubrimiento de que variantes NOD2 estn asociadas con la susceptibilidad a la enfermedad de
Crohn abri una nueva era en el estudio de la base gentica de la enfermedad inflamatoria intestinal.
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En los estudios de gemelos, hay concordancia fuerte con la

enfermedad de Crohn que con la colitis ulcerosa, y la identificacin
de un gran nmero de loci de susceptibilidad para la enfermedad de
Crohn en los estudios de asociacin amplia del genoma temprana
sugiri que las influencias genticas desempean un papel ms
importante en la enfermedad de Crohn que en colitis ulcerosa. Un
meta-anlisis de seis de estos estudios recientemente confirmaron la
presencia de 47 loci asociados con la colitis ulcerosa, de los cuales
19 son especificos para la colitis ulcerosa y 28 son compartidas con
la enfermedad de Crohn. Varias vas potencialmente asociadas con la
colitis ulcerosa se identificaron en el meta-anlisis y en los estudios
individuales sobre la base de loci validados o loci de regiones
cromosmicas. Loci de riesgo para ECM1, HNF4A, CDH1 y LAMB1
implicaron disfuncin de la barrera epitelial; una asociacin con DAP
sugiere un vnculo con la apoptosis y la autofagia; y asociaciones con
PRDM1, IRF5 y NKX2-3 sugieren defectos en la regulacin
transcripcional. Adems, mltiples genes en la va de sealizacin de
la interleucina-23 se superponen en la colitis ulcerosa y la
enfermedad de Crohn (por ejemplo, IL23R, JAK2, STAT3, IL12B,
y PTPN2). Varios loci de riesgo estn implicados a otras
enfermedades mediadas por el sistema inmune estn asociados con
colitis ulcerosa, particularmente HLA-DR y genes involucrados con
la diferenciacin de los linfocitos T (Th1 y Th17) como la IL10,
IL7R, IL23R, y IFN-. En conjunto, los estudios indican tanto
las variantes de genes especficos y no especficos se asocian
con la colitis ulcerosa, y las dos formas de EII compartes
ambas vas de la enfermedad. La colitis ulcerosa parece ser
genticamente tan heterognea como la enfermedad de Crohn,
pero dado el gran nmero de genes implicados y el pequeo
efecto acumulativo de cada uno, para evaluar el riesgo de
colitis ulcerosa actualmente no est indicado el cribado
gentico.
Caractersticas microbiolgicas

La salud depende de una interaccin husped-microbio beneficiosa.

Sin duda esto es cierto para la salud intestinal, especialmente en el
colon, donde efectivamente habita un gran nmero de
microorganismos diferentes. El sistema inmune intestinal es
generalmente tolerante de esta carga microbiana, y su alteracin es
fundamental para la patognesis de la EII.
Aunque la prdida de tolerancia a la microbiota intestinal es
demostrable en modelos animales de la enfermedad
inflamatoria intestinal, slo hay evidencia limitada de este
hallazgo en pacientes con enfermedad de Crohn y ninguno en
los pacientes con colitis ulcerosa. Tambin se ha postulado que las
alteraciones en la composicin de la microbiota intestinal, defectos en
la inmunidad de la mucosa, o los dos factores combinados podran dar
lugar a la colitis ulcerosa; Sin embargo, la evidencia de apoyo es
escasa. Una cuestin clave es la caracterizacin de la microbiota

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intestinal en el intestino normal y en el intestino en

pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Este
problema espera respuestas del Proyecto microbioma
humano, cuyo objetivo es definir la composicin de la
microbiota intestinal en condiciones de salud y
enfermedad. Hay un consenso de que la densidad de la
microbiota es mayor en los pacientes con colitis ulcerosa o
enfermedad de Crohn que en los sujetos control sanos,
pero si son reproducibles, las alteraciones especfica de la
enfermedad no est clara. El hecho de que el tratamiento
antibitico no tiene ningn efecto clnico sobre la colitis
ulcerosa argumenta en contra de un papel importante de
las bacterias en esta enfermedad, mientras que los
antibiticos hacen proporcionar algn beneficio en la
enfermedad de Crohn luminal. Aunque los anticuerpos
antibacterianos sricos estn presentes en los pacientes
con colitis ulcerosa, son mucho ms comunes y se
encuentran con ttulos ms altos en los pacientes con
enfermedad de Crohn. Adems, la gama de anticuerpos
contra antgenos bacterianos (anti-I2, anti- OmpC, y
anticuerpos anti-CBir1) y antgenos fngicos (anticuerpos
anti-Saccharomyces cerevisiae [ASCA]) es ms amplia en
la enfermedad de Crohn,mientras que el anticuerpo
asociado solo a la colitis ulcerosa es el anticuerpo
anticitoplasma del neutrfilo perinuclear (pANCA), lo
cual muestra que los antgenos nucleares tienen reaccin
cruzada con los antgenos bacterianos.
Respuesta inmune de la mucosa

La homeostasis intestinal requiere una respuesta

inmune a la microbiota innata controlada, que es
reconocida por los receptores toll-like (TLRs) y el
dominio de oligomerizacin de unin a nucletidos
(NOD) similares a los receptores de las clulas
epiteliales e inmunolgicas.
Este proceso de reconocimiento contribuye a la tolerancia,
pero cuando el proceso est mal regulado se produce la
inflamacin. Hasta el momento, no hay evidencia clara de
defectos inmunolgicos innatos especficos en la colitis
ulcerosa; un aumento de la expresin de TLR2 y TLR4 por
colonocitos es probablemente secundaria a la inflamacin.
En cambio, en la enfermedad de Crohn, las anomalas
de la inmunidad innata estn vinculadas a las variantes
de los genes NOD2, ATG16L1 y IRGM, cuyos
productos normalmente median en el reconocimiento
microbiano.
La
produccin
de
citocinas
proinflamatorias , tales como la interleuquina-1,
interleucina-6, factor de necrosis tumoral (TNF-), y

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el factor de necrosis tumoral como ligando 1

[TL1A], se incrementa universalmente en los
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal,
pero no permite discriminar entre colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn.
Las anomalas en la inmunidad adaptativa humoral y
celular se producen en la colitis ulcerosa. La elevacin
de IgM, IgA e IgG son comunes en la enfermedad
inflamatoria intestinal, pero en la colitis ulcerosa hay un
aumento desproporcionado de los anticuerpos IgG1. Las
anomalas de la inmunidad adaptativa que diferencian a
la colitis ulcerosa de la enfermedad de Crohn se definen
por las clulas T CD4+ de la mucosa, las que se dividen
en dos linajes: clulas T helper, Th1 y Th2. La
enfermedad de Crohn es una condicin similar a Th1,
sobre la base de la evidencia de mayor produccin de
interfern-. Por el contrario, la colitis ulcerosa tiene
una respuesta Th2 atpica, segn lo indica la presencia
de clulas T asesinas naturales no clsicas en el colon,
secretoras de abundante IL-13, mediadora de la
citotoxicidad de las clulas epiteliales, la apoptosis, y la
disfuncin de la barrera epitelial. Las clulas T
polarizadas Th2 productoras de IL-5 tambin estn
presentes en la colitis ulcerosa. El equilibrio entre Th1 y
Th2 se ha utilizado para diferenciar entre la colitis
ulcerosa
y
enfermedad
de
Crohn.
Sin
embargo,recientemente se han identificado otros linajes
de clulas helper, incluyendo las clulas Th17
productoras citocina de IL-17, cuyos niveles aumentan
en la mucosa de los pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal. Sin embargo, en la colitis
ulcerosa no se han reportado defectos en la funcin
reguladoras de las clulas T.
Clulas epiteliales y autoinmunidad
Debido a que en la colitis ulcerosa generalmente la
inflamacin no se extiende hacia el intestino delgado y
ocurre en las proximidades del epitelio, los implicados en
esta enfermedad son los coloncitos. Se ha propuesto que
el epitelio presenta una anormalidad difusa,
independiente de la inflamacin. Otras anomalas
reportadas en la colitis ulcerosa incluyen un defecto
epitelial de barrera y defecto en la barrera epitelial y el
deterioro en la expresin del receptor g activado por el
proliferados de peroxisomas (PPAR-), un receptor
nuclear que regula genes inflamatorios. Tanto en la
colitis ulcerosa como en la enfermedad de Crohn, las
clulas epiteliales tienen menor capacidad para activar al
supresor de las clulas T CD8+, pero probablemente esta
alteracin es secundaria a otros sucesos inmunolgicos.
Las variantes del gen XPB1, el producto de los cuales es
un componente de la respuesta de estrs del retculo
endoplsmico en clulas epiteliales, se han relacionado
con la enfermedad inflamatoria intestinal, lo que
refuerza el concepto de que los colonocitos estn
implicados en su patognesis.

La autoinmunidad puede jugar un papel en la

colitis ulcerosa. Adems de pANCA, esta
enfermedad se caracteriza por la circulacin de
anticuerpos IgG1 contra un antgeno epitelial
colnico compartido con la piel, los ojos, las
articulaciones y el epitelio biliar; y dado que
stos son los sitios de las manifestaciones
extraintestinales de la colitis ulcerosa, es posible
que la reaccin cruzada de los anticuerpos contra
el colon causen daos organoespecficos. La
tropomiosina 5, una protena estructural, es el
autoantgeno putativo objetivo de los anticuerpos
IgG1, pero en la colitis ulcerosa aun falta la
evidencia de la autoinmunidad mediada por los
anticuerpos clsicos. La Figura 1 resume nuestra
actual comprensin de la patognesis de la colitis
ulcerosa.

Manifestaciones Clnicas
Sntomas, evolucin y la evaluacin de la
actividad de la enfermedad
La diarrea sanguinolenta, con o sin moco es el
sello de la colitis ulcerosa. El inicio suele ser
gradual, a menudo seguida por perodos de
remisin espontnea y recadas posteriores. La
enfermedad activa se manifiesta como
inflamacin de la mucosa, comenzando en el
recto (proctitis) y extendindose en algunos
casos al resto del colon. (Fig. 1A en el anexo
complementario, disponible con el texto
completo de este artculo en NEJM.org). Aunque
la proctitis se asocia frecuentemente con
urgencia fecal y el paso de la sangre fresca
(proctorragia), paradjicamente puede haber
estreimiento.
Proctosigmoiditis,
colitis
izquierda, colitis extensa o pancolitis (figura 1B
en el anexo complementario) puede ocasionar
diarrea, evacuaciones frecuentes de sangre y
moco, urgencia o tenesmo, dolor abdominal,
fiebre, malestar general y prdida de peso,
dependiendo en la extensin y la gravedad de la
enfermedad. Una pequea rea de la inflamacin
que rodea el orificio apendicular (parche cecal)
puede ser identificada en pacientes con colitis
ulcerosa del lado izquierdo y en aquellos con
proctitis o proctosigmoiditis (Fig. 1C en el anexo
complementario), pero este hallazgo no es
especfico. El pronstico para los pacientes con
colitis ulcerosa es generalmente bueno durante la
primera dcada despus del diagnstico, con una
baja tasa de colectoma; con el tiempo, se
produce la remisin en la mayora de los
pacientes.

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La evaluacin de la actividad clnica de la colitis ulcerosa ayuda

al clnico a elegir las pruebas diagnsticas y tomar decisiones
teraputicas. Varios ndices de actividad enfermedad se han
desarrollado sobre la base de la clnica, de laboratorio y hallazgos
endoscpicos, pero se utiliza principalmente en los ensayos
clnicos.
Complicaciones

Las complicaciones agudas, como el sangrado grave y megacolon

txico (figura 1D en el anexo complementario.), pueden ocurrir en
pacientes con inflamacin extensa o grave; u otros problemas como la
displasia epitelial o el cncer que estn en su fase crnica (Fig. 1E en
el Complementario tario Apndice). Sobre la base de los datos de los
centros de referencia, el riesgo acumulado de cncer colorrectal a
los 30 aos en los pacientes con colitis ulcerosa crnica puede ser
de 20-30%, pero la tasa de incidencia es mucho menor en las
series de base poblacional (aproximadamente 2%). Los factores
de riesgo para el cncer incluyen una larga duracin de la
enfermedad, independientemente de la actividad clnica; la
enfermedad extendida; el inicio de la enfermedad a edad
temprana; la inflamacin grave; la presencia de colangitis
esclerosante primaria y una historia familiar de cncer
colorrectal. Aunque para el seguimiento de los pacientes en
riesgo se recomienda la colonoscopia, no hay evidencia clara de
que la vigilancia aumente la supervivencia. Las manifestaciones
extraintestinales afectan a diversos rganos y sistemas (por
ejemplo, las articulaciones, la piel, el hgado, los ojos, la boca y
la coagulacin) que preceden a la aparicin de los sntomas o
aparecen y evolucionan en paralelo con manifestaciones
intestinales. Ocurren en 10 a 30% de los pacientes con colitis
ulcerosa (Tabla 1).

Diagnstico

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Figura 1 (pgina siguiente). Conceptos actuales relativos a la patogenia

de la colitis ulcerosa.
Los glicolpidos de clulas epiteliales, bacterias, o de ambos
inducen la regulacin positiva de los receptores 2 (IL-13R2), de
la interleucina 13 en clulas T asesinas naturales de la mucosa;
interleucina 13 autocrina (IL13) activa estas clulas, que se
expanden en nmero y crean un bucle de feedback positivo que
mejora la citotoxicidad mediada clulas T asesinas naturales,
causando disfuncin de la barrera epitelial. Esto conduce a una
mayor absorcin de los productos bacterianos y la generacin
de anticuerpos antibacterianos; dao a las clulas epiteliales
induce la produccin de anticuerpos antitropomiosina por las
clulas B, mientras que las protenas nucleares de los
neutrfilos
inducen
la
produccin
de
anticuerpos
citoplasmticos anti-neutrfilos perinucleares (pANCA).
Adems de los tipos de clulas T helper 1 y 17 (Th1 y Th17), un
aumento del nmero de clulas T helper tipo 2 (Th2) producen
interleucina 13, que induce la disfuncin de la barrera epitelial., lo
que resulta en la permeabilidad arrugada y interleucina 5 (IL5) , lo
que puede contribuir al reclutamiento y activacin de eosinfilos.
El aumento de la absorcin de productos bacterianos estimula las
clulas dendrticas y los macrfagos, lo que resulta en la
produccin de citocinas proinflamatorias y quimiocinas. La
interleucina 1-activa las clulas epiteliales que secretan pptido
activador de neutrofilos 78 (ENA78) y la interleucina 8, que
reclutan neutrfilos, as como la protena quimiotctica de
monocitos 1 (MCP1), que atrae y activa los macrfagos, y
RANTES (Regulados despus de la activacin de clulas
normales T, expresadas y secretadas), que atrae y recluta clulas T
helper efectoras. Las variantes genticas asociadas con la colitis
ulcerosa, la reduccin de expresin de peroxisoma
proliferador activado del receptor (PPAR) por colonocitos,
anomalias de moco, y anormalidades de las clulas T
reguladoras (Treg) tambin pueden contribuir a eventos
autoinmune selectivo y inmunomediados en la patognesis de la
colitis ulcerosa . IL1 denota interleukin1, IL6 interleukin6,
TL1A factor de necrosis tumoral como ligando 1 y TNF factor
de necrosis tumoral .

En colitis ulcerosa leve, la mucosa tiene un granular,

apariencia eritematosa, con la friabilidad y la prdida
del patrn vascular. En la enfermedad moderada se
observan erosiones o microulceraciones mientras que
en la colitis ulcerosa grave aparecen lceras
superficiales que sangran en forma espontnea (Fig.
2A, 2B y 2C en el anexo complementario). En la
pancolitis, la inflamacin se detiene en la vlvula
ileocecal pero a veces tambin est afectado parte el
leon distal, una condicin conocida como ileitis por
reflujo. La colonoscopia ayuda a diferenciar la colitis
Estudios endoscpicos
La colonoscopia muestra una mucosa inflamada uniforme que ulcerosa de la enfermedad de Crohn, que se
comienza en el punto anorrectal y se extiende en sentido caracteriza tpicamente por recto respetado, lceras
proximal, con una transicin abrupta o gradual de la zona aftosas, skip lesions(reas de inflamacin alternando
con reas normales), con aspecto de empedrado y
afectada a la mucosa normal.
lceras
irregulares
longitudinales.
Un diagnstico preciso de la colitis ulcerosa consiste en definir
el alcance y la gravedad de la inflamacin, y esta informacin
brinda la base para seleccionar el tratamiento ms adecuado y
para predecir el pronstico del paciente. Tanto la endoscopia y
la biopsia son necesarios para determinar las caractersticas
histolgicas especficas; radiolgica y la ecografia no son
estudios crticos pero pueden ser tiles. Todas estas
investigaciones ayudan para diferenciar la colitis ulcerosa de
otras condiciones que tienen presentaciones similares (Tabla 2).

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Tabla 1. Complicaciones en la colitis ulcerosa.

Complicaciones

Comentarios

Afeccin intestinal
Sangrado
Colitis txica o fulminante

Comn; se vuelve grave en aproximadamente el 10% de los pacientes; causa

frecuente de anemia ferropnica
Por lo general, se desarrolla en colitis extensa con inflamacin severa; puede
causar leo paraltico con distensin abdominal; la perforacin es posible

Megacolon txico

Distensin colnica grave (6 cm o ms) acompaado de fiebre, dolor,

sensibilidad e intensa leucocitosis; puede producirse una perforacin, con alto
riesgo de muerte; puede ser causada por endoscopia en pacientes con colitis
severa o fulminante

Estenosis

Poco frecuentes; cuando est presente, la investigacin para descartar

el cncer debe ser agresivo

Displasia o cncer colorrectal

Una preocupacin en cualquier paciente con enfermedad de ms de 8 aos de

duracin, sobre todo en aquellos con colitis extensa y pancolitis; puede ser
multifocal y surgir en lesiones planas

Participacin extraintestinal
Complicaciones del sistema.
msculo-esquelticos

Complicaciones de la piel
Complicaciones del sistema
hepatobiliar
Condiciones oculares

Complicaciones del sistema

hematopoytico
Complicaciones del sistema de
coagulacinhematopoytico

Artritis perifrica: la artritis ms comn migratoria, no destructiva de las

grandes articulaciones, que generalmente es paralelo a la actividad de la
enfermedad; artritis axial: la espondilitis anquilosante y sacroiletis (a menudo
HLAB27-positivo), que es generalmente independiente de la actividad de la
enfermedad; osteoporosis, osteopenia, osteonecrosis, fracturas
Eritema nudoso, pioderma gangrenoso, lceras orales
Colangitis esclerosante primaria (riesgo de colangiocarcinoma), infiltracin
grasa, enfermedad heptica autoinmune
Most common in the anterior chamber: episcleritis, scleritis, uveitis, iritis,
conjunctivitis
Anemia de las enfermedades crnicas, anemia ferropnica, la anemia de origen
mixto
Alteraciones de la coagulacin, fibrinlisis anormal, trombocitosis,
alteraciones endoteliales; eventos tromboemblicos, especialmente en las
venas perifricas

En los pacientes con ciclos de inflamacin y curacin y en aquellos

con inflamacin crnica sin perodos de curacin, la colonoscopia
puede revelar seudoplipos o puentes mucosos. (Fig. 2D y 2E en el
anexo complementario). La presencia de estenosis obliga a hacer
varias biopsias, para detectar una enfermedad maligna; Tambin se
requieren biopsias para la vigilancia de la displasia en los pacientes
que tienen la enfermedad por ms de 8 aos. Aunque no hay
evidencia clara de que la vigilancia prolonga la supervivencia, se
deben tomar muestras de biopsia de todos los segmentos del colon,
independientemente de la presencia de inflamacin, sobre todo de
las zonas de mucosa irregular, plipos, o lesiones o tumores
asociados a displasia. (Fig. 2F en el anexo complementario). En la
actualidad, estn ganando aceptacin nuevas tcnicas
endoscpicas, como la cromoendoscopia, las imgenes de banda
estrecha y las imgenes por autofluorescencia, pueden delimitar
mejor los patrones de mucosa sospechosos y mejorar la deteccin
de displasia (Fig. 2G en el anexo complementario)

Evaluacin histolgica
En la colitis ulcerosa, la inflamacin est tpicamente
restringida a la capa mucosa, con infiltrados que varan
en densidad y composicin durante las etapas activa o
de remisin de la enfermedad. (Fig. 3A y 3B en el
anexo complementario). Estos infiltrados estn
formados en su mayor parte por linfocitos, clulas
plasmticas y granulocitos; estos ltimos predominan
sobre todo en los brotes agudos y se acumulan en los
abscesos de las criptas (Fig. 3C en el anexo
complementario). Otras caractersticas tpicas incluyen
deplecin de las clulas caliciformes, la distorsin y
disminucin de la densidad de las criptas y ulceraciones.
Sin embargo, granulomas epitelioides, que son tpicos
de la enfermedad de Crohn, no estn presentes. El
hallazgo de la displasia epitelial es muy importante,
dado
el
riesgo
de
cncer

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Tabla 2. Ms comn Diagnstico diferencial en colitis ulcerosa.

Diagnstico
Colitis infecciosa

Infestacin parasitaria
Colitis de Crohn

Pistas de diagnstico
Historia de viajes, intoxicacin alimentaria brote infeccioso, o
inmunosupresin; diarrea aguda, lceras aftoides, erosiones,
sangrado; prueba serolgica positiva
Historia de de viajes al extranjero, visita a zonas endmicas; diarrea
recurrente despus de viajar
Skip lesions, inflamacin transmural, infiltrados en parches, empedrado
de las mucosas, presencia de granulomas, fstulas, enfermedad
perianal

Colitis indeterminada

Compatible con la enfermedad inflamatoria del intestino, pero el

examen de diagnstico de rutina no cumple los criterios para
la colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn

Diverticulitis

Historia de la crnica dej dolor en el cuadrante inferior,

diverticulosis conocido, deteccin de los divertculos;
inflamacin localizada

Colitis microscpica
Colitis linfoctica

Diarrea acuosa, inflamacin con un mayor nmero de linfocitos

intraepiteliales

Colitis Colgena

Al igual que en la colitis linfoctica, pero con la presencia de la

capa de colgeno subepitelial

Colitis autolimitado agudo

Temporalmente limitado; prominente infiltracin neutroflica,

distorsin de la arquitectura mnima

Colitis eosinoflica

Historia de alergias; eosinoflica pesada se infiltra en la mucosa

Colitis por Radiacin

Historia de irradiacin abdominal o plvica; infiltrados eosinfilos,

atipia epitelial, fibrosis, telangiectasia capilar

Colitis por Diversion

Historia de asa intestinal excluidos quirrgicamente; prominente

hiperplasia linfoide

Medicamentos (por ejemplo, AINEs, quimioterapia) Historia del uso de medicamentos; inflamacin de la mucosa o
erosiones de la mucosa no especficos se asemejan a
cambios isqumicos
Colitis pseudomembranosa

Historia del uso de antibiticos o reciente hospitalizacin;

dispersos, desigual, setas como exudados en la mucosa;
heces positivas para las toxinas de Clostridium difficile

Colitis Isqumica

Edad avanzada, antecedentes de episodios isqumicos; fibrosis de

la mucosa, atrofia cripta

Enfermedad injerto contra husped

Historia de mdula sea alognico o trasplante de rganos, la

apoptosis celular cripta

lcera rectal solitaria

La inflamacin crnica con distorsin de la arquitectura, fibrosis , y la

hiperplasia de las clulas musculares

Colitis por Enema inducida

Historia de limpieza del intestino; infiltracin neutroflica leve

de la capa epitelial

en los pacientes con colitis ulcerosa de larga data. Sin

embargo, puede desarrollarse displasia en cualquier
etapa de la enfermedad sin que ello signifique la
transformacin maligna. (Fig. 3D en el anexo
complementario). No hay criterios exactos para el
diagnstico de colitis ulcerosa, pero en la mayora de
los casos, la presencia de dos o tres de las
caractersticas histolgicas mencionadas ser suficiente.
Es posible que la gravedad de la inflamacin en el
examen histolgico no coincida con la gravedad de la
enfermedad en la endoscopia; por ejemplo, los

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hallazgos histolgicos pueden indicar una enfermedad grave,

incluso en un paciente con enfermedad por va endoscpica de
reposo.
Pruebas de laboratorio
Aunque los anlisis de laboratorio no son diagnsticos, son tiles
para evaluar la actividad de la enfermedad y diferenciar la colitis
ulcerosa de otras formas de colitis. El hemograma, la velocidad de
eritrosedimentacin y el nivel de calprotectina o lactoferrina fecal
ayudan a determinar la gravedad de la inflamacin.

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Los cultivos de Clostridium difficile, especies Campylobacter y

Escherichia coli 0157:H7 son tiles para descartar una causa o una
complicacin infecciosas. En los pacientes con enfermedad grave o
refractaria debe evaluarse la infeccin por citomegalovirus mediante el
examen histolgico, estudios inmunoqumicos, serologa, cultivos o
pruebas de ADN. Un resultado positivo para ASCA o pANCA no es
diagnstico, teniendo en cuenta la limitada sensibilidad y especificidad
de las pruebas; sin embargo, cuando se llevan a cabo en combinacin,
los resultados pueden ayudar a diferenciar entre la colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, y colitis indeterminada. Esta ltima afecta casi al
10% de los pacientes y tiene las caractersticas de la enfermedad de
Crohn y la colitis ulcerosa.
Tratamiento
Tratamiento medico
De acuerdo a las directrices basadas en el consenso actual, la eleccin
del tratamiento para los pacientes con colitis ulcerosa debe tener en
cuenta el nivel de actividad clnica (leve, moderada o grave) en
combinacin con la extensin de la enfermedad (proctitis, del lado
izquierdo de la enfermedad, enfermedad extensa o pancolitis), el curso
de la enfermedad durante el seguimiento, y las preferencias de los
pacientes.
Induccin de la remisin

La sulfasalazina y aminosalicilatos (5-mesalamina, olsalazina, balsalazida

y), administrado por va oral, por va rectal (por medio de supositorio o
enema), o ambos, representan tratamiento de primera lnea para la colitis
ulcerosa, con una tasa esperada de remisin de aproximadamente 50%.
La proctitis leve a moderada puede tratarse con supositorios de
mesalamina (1 g por da) o enemas (de 2 a 4 g por da); la
remisin clnica se produce en la mayora de los pacientes dentro
de 2 semanas, con tratamientos repetidos, segn sea necesario. Si
esto falla, se indicarn enemas de 5-aminosalicilatos (2-4 g/da) o
de glucocorticoides (hidrocortisona: 100 mg/da o nuevas
preparaciones como budesonida o beclometasona). Los pacientes
que no responden al tratamiento por va rectal pueden recibir
glucocorticoides orales (hasta 40 mg de prednisona o su
equivalente).
Lo mejor para iniciar el tratamiento de la colitis leve a moderada del
lado izquierdo o la colitis ulcerosa extensa es un 5-aminosalicilato
por oral y rectal (hasta 4,8 g/da). El tratamiento escalonado con 5aminosalicilatos orales suele brindar la mejor respuesta clnica, y
una dosis nica diaria de 5-amino salicilato (2 g al da) o,
formulaciones de liberacin controlada ms nuevos, tales como 5aminosalicilato multimatrix (2,4 g/da) son reportados como eficaces
y
de
mejor
adherencia
al
tratamiento.

of

m e dic i ne

Los pacientes con colitis ulcerosa leve a moderada

refractaria al tratamiento rectal y oral con 5aminosalicilatos son candidatos a los glucocorticoides
orales o agentes inmunosupresores (azatioprina o 6mercaptopurina); si no responden a las dosis mximas
de 5-aminosalicilatos o glucocorticoides orales deben
ser tratados con glucocorticoides intravenosos. Para los
pacientes que requieren continuar con el tratamiento con
glucocorticoides y para aquellos que no responden a
ellos, una buena opcin teraputica parece ser el
infliximab, un anticuerpo monoclonal contra el TNF-,
administrado en dosis de 5 mg/kg, en las semanas 0, 2 y
6. Infliximab en combinacin con azatioprina (2,5 mg
por kilogramo) result ser superior a la administracin
de cada uno por separado para inducir una remisin sin
glucocorticoides en pacientes con colitis ulcerosa
moderada a severa.
Si la enfermedad grave y difusa no responde a la
ciclosporina, muchos especialistas sugieren administrar
un curso de glucocorticoides intravenosos durante 5-7
das. Si no hay respuesta, el prximo paso es la
ciclosporina intravenosa (2 mg/kg) o infliximab.
Aunque la cicllosporina puede ser eficaz, ms que evitar
la colectoma, la demora. Por otra parte, el infliximab se
utiliza cada vez ms como tratamiento alternativo para
los pacientes con enfermedad refractaria, dada su
eficacia y mayor seguridad a corto plazo en
comparacin con otras terapias. Se han propuesto varios
esquemas para determinar si est indicada o no la
colectoma en los pacientes que no responden al
tratamiento. Estos esquemas incluyen la frecuencia de
las deposiciones, los niveles de protena C reactiva,
albmina y calprotectina fecal y, los ndices compuestos
por los hallazgos radiolgicos y endoscpicos. Los
ndices compuestos parecen ser el medio ms fiable de
evaluacin; por ejemplo, el ndice de Oxford
recomienda considerar la colectoma ante un nivel de
protena C-reactiva >45 mg/ml y si el paciente tiene 3-8
deposiciones diarias y ms 8 deposiciones en el tercer
da despus del inicio del tratamiento con
glucocorticoides o ciclosporina por va intravenosa.
Mantenimiento de la remisin

Una vez alcanzada la remisin, la meta es mantener

al paciente libre de sntomas, que se puede lograr con
varios medicamentos, con la excepcin de los
glucocorticoides, que no tienen lugar en la terapia de
mantenimiento, teniendo en cuenta los efectos
secundarios notables asociados con su uso a largo
plazo.

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En los pacientes con enfermedad distal, los 5aminosalicilatos por va oral y rectal tienen ms eficacia
que el placebo. Cuando los 5-aminosalicilatos no son
efectivos o no se toleran, o cuando el paciente depende de
los glucocorticoides, pueden usarse las tiopurinas (2,5
mg/kg de azatioprina o 1,5 mg/kg de 6-mercaptopurina),
aunque pueden pasar varios meses antes de alcanzar su
mxima eficacia. En un meta-anlisis, azatioprina era
superior al placebo, y los eventos adversos, incluida la
pancreatitis aguda y la supresin de la mdula sea, se
produjo en ms de un 10% de los pacientes. En un ensayo
aleatorizado
con
pacientes
dependientes
de
glucocorticoides, la proporcin de pacientes con
remisin sin glucocorticoides fue significativamente
mayor con azatioprina que con 5-aminosalicilatos (53%
vs. 21%). Las tiopurinas, muy utilizadas, se acompaan
de un aumento mayor pero bajo del riesgo de trastornos
linfoproliferativos (<1 caso/1.000 pacientes-ao). Para
los pacientes que no responden a los inmunosupresores o
no los toleran, gradualmente se estn adoptando los
agentes anti-TNF-; con niveles de infliximab
detectables en la circulacin se han comprobado tasas
ms elevadas de remisin y mejora de los signos
endoscpicos como as menores tasas de colectoma.
A diferencia de la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa
puede responder a la terapia probitica. Por ejemplo, la
cepa Nissl 1917 de Escherichia coli (200 mg al da) no es
menos eficaz que lo 5-aminosalicilatos (1,5 g/da) para
mantener la remisin y el prebitico VSL #3 (3.600.000
millones de unidades formadoras de colonias/da, durante
8 semanas) en combinacin con 5-aminosalicilatos puede
ayudar a inducir la remisin en la colitis ulcerosa leve a
moderada.
Tratamiento quirrgico
Entre los pacientes con colitis ulcerosa, las tasas de
colectoma van en un rango de menos del 5% a ms del
20%. La ciruga puede ser curativa en estos pacientes,
pero no es curativa en pacientes en la enfermedad de
Crohn. La expansin del uso de agentes anti-TNF- no
ha disminuido la necesidad de colectoma para los
pacientes con colitis ulcerosa. Existen mltiples
indicaciones para la ciruga, incluyendo el fracaso de la
terapia mdica, colitis fulminante intratable, megacolon
txico, perforacin, hemorragia incontrolable, los
efectos adversos de los medicamentos intolerables,
estenosis que no puede ser mejorada mediante la
n engl j med 365;18

endoscopia, displasia multifocal de alto grado no resecable o las

lesiones o tumoraciones asociadas a displasia, el cncer y el
retraso del crecimiento en nios. Tambin hay varias opciones
quirrgicas. La proctocolectoma tradicional con ileostoma es
tcnicamente sencilla y es curativa, sin embargo, puede tener
complicaciones como obstruccin del intestino delgado, fstulas,
dolor persistente, disfuncin vesical y sexual e infertilidad. La
proctocolectoma total con anastomosis reservorio ileal-anal (ARIA)
se encuentra actualmente entre los procedimientos de eleccin para la
mayora de los pacientes que requieren una ciruga electiva, ya que
tiene la clara ventaja de preservar la funcin del esfnter anal. Este
enfoque se asocia con una tasa de morbilidad de 19-27%) y una tasa
de mortalidad extremadamente baja (0,2-0,4%), con una buena
calidad de vida postoperatorio. La ileostoma continente es un
procedimiento alternativo para los pacientes con colitis ulcerosa que
no son elegibles para la ARIA (o la han rechazado). En el leon se
crea quirrgicamente una bolsa (reservorio, pouch en ingls) con
una vlvula en pezn, la cual se conecta a la piel de la parte inferior
del abdomen. Este procedimiento permite la retencin de las heces,
las cuales se drenan mediante un catter segn necesidad. Cualquier
mucosa residual del colon puede convertirse en cancerosa, lo que
requiere la vigilancia endoscpica a largo plazo.
La reservoritis (pouchitis), es la complicacin ms comn y ms
clnicamente importante a largo plazo de ARIA, es una
inflamacin no especfica, probablemente causada por una
respuesta inmune a la microbiota recin establecida en la bolsa
ileal (disbiosis). La incidencia de reservoritis puede llegar al 40%;
en el 10 a 20% de los casos, pouchitis se vuelve crnica. Los
sntomas incluyen aumento de la frecuencia de las deposiciones,
urgencia, incontinencia, la filtracin, y abdominal y malestar
perianal. El tratamiento consiste principalmente de antibiticos
(metronidazol, ciprofloxacina, vs rifaximina) y los probiticos
pueden ser efectivos para prevenir la recurrencia. El fracaso de la
bolsa, que ocurre en el 8-10% de los pacientes, requiere su
extirpacin o desviacin permanente.

Desafos futuros y nuevos tratamientos

En general, la colitis ulcerosa es fcil de diagnosticar, y el
tratamiento convencional por pasos es adecuado para el manejo de
la actividad de la enfermedad leve a moderada. Sin embargo, hay
varios problemas importantes. Las preguntas a responder acerca de
la patognesis de la colitis ulcerosa son varias. Por qu la
inflamacin est restringida a la capa mucosa? Son las clulas
epiteliales del colon el objetivo especfico de una respuesta
inmunolgica?

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Figura 2. Agentes que aportaron datos de eficacia teraputica en la colitis ulcerosa son establecidas o preliminar.
Se muestra nuevos agentes biolgicos y otros, sus clulas diana, y sus mecanismos de accin. ICAM 1 denota molcula de adhesin
intercelular 1, JAK Janus quinasa, MAdCAM 1 mucosal addressin molcula de adhesin celular 1, NFkB factor nuclear kappa B, PPAR
receptores de proliferador de peroxisoma activados, y TNF el factor de necrosis tumoral. (Descripciones de los mecanismos de accin y
clases de agentes, as como referencias clave detallada, se pueden encontrar en la Tabla 3 en el anexo complementario).

Cmo afecta la microbiota luminal a la respuesta inflamatoria?

Por qu los pacientes con ARIA desarrollan pouchitis? El
seguimiento y la deteccin de la displasia en los pacientes con colitis
ulcerosa de larga data y mucosa residual despus de la reseccin
siguen
siendo

cruciales, dado el potencial de transformacin maligna.

Aunque la colonoscopia con la repeticin de mltiples
biopsias es el mtodo de rutina, se necesitan
biomarcadores moleculares confiables para distinguir
los
casos

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que progresan al cncer de los que no. La curacin de la

mucosa es un punto final importante para determinar la
eficacia teraputica, y se correlaciona con una reduccin
de las tasas de recada y quizs un menor riesgo de
cncer, pero la definicin, estandarizacin y validacin de
este punto final est incompleta.
Muchos pacientes con colitis ulcerosa siguen
recibiendo dosis subptimas de medicamentos (en
particular de aminosalicilatos), continan tomando
glucocorticoides durante largos perodos o cambian a
agentes biolgicos antes de optimizar el tratamiento
inmunosupresor. En muchos casos, la colectoma es una
opcin razonable, y sin embargo los pacientes y los
mdicos siguen siendo reacios a aceptarla debido a las
preferencias personales, a pesar de que los problemas con
los medicamentos y la prolongacin de los tratamientos
de rescate pueden producir ms dao que bien, en
particular en lo que respecta a la calidad de vida y el
riesgo de cncer.
El calendario para el uso de agentes biolgicos en los
pacientes con colitis ulcerosa est siendo evaluadopor
ejemplo, ensayos sobre agentes anti-TNF- y otros
agentes biolgicos. Se ha informado que el adalimumab,
un anticuerpo anti-TNF- diferente, puede inducir la
remisin, y que los anticuerpos MLN0002 y PF00547659 pueden prevenir la entrada de los leucocitos

en el estmago, habiendo demostrado una eficacia preliminar en la

colitis ulcerosa activa. Debido a que la IL-13 parece ser una de las
citocinas efectoras en la colitis ulcerosa, parece justificado el
desarrollo de agentes bloqueantes de la IL-13; un estudio reciente
mostr que la administracin de interfern -1a en los pacientes
con colitis ulcerosa inhibe la produccin de IL-13. Los informes
sobre la exacerbacin de la colitis ulcerosa en pacientes tratados
con rituximab, que disminuye las clulas B, indican que hay que
tener mucha precaucin al evaluar los nuevos tratamientos. Una
pregunta sin respuesta es si es posible modificar la historia natural
de la colitis ulcerosa mediante el tratamiento con clulas madre o la
combinacin de inmunosupresores en las primeras etapas de la
enfermedad.
Dr. Danese reports receiving fees for board membership from
Merck Sharp & Dohme, consulting fees from Schering Plough,
AstraZeneca, Abbott Laboratories, and Takeda Millennium, and
lecture fees, including fees for service on speakers bureaus,
from UCB Pharma, Ferring, and Merck Sharp & Dohme; and Dr.
Fiocchi, receiving lecture fees, including fees for service on
speakers bureaus, from Merck Sharp & Dohme and Broad
Medical Research Program. No other potential conf lict of interest relevant to this article was reported.
Disclosure forms provided by the authors are available with
the full text of this article at NEJM.org.
We thank Jean-Paul Achkar, Mary Bronner, Jeffry Katz,
Helmut Neumann, Markus Neurath, Julian Panes, Asit Parikh,
Laurent Peyrin-Biroulet, Bo Shen, Michael Sivak, Warren Strober,
Scott Strong, Gert van Assche, and Severine Vermeire for providing comments on the f igures and expert suggestions.

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