New Technologies to Enhanced Drug Solubility and Bioavaility, Process

Efficiency, , Active Drugs High Manufacturable and Alternatives to

Develop Cotroled Release Systems

IMPORTANCIA DE LA BIODISPONIBILIDAD
EN EL DISEO DE MEDICAMENTOS

IMPORTANCIA DE LA BIODISPONIBILIDAD
EN EL DISEO DE MEDICAMENTOS

DESAFIOS
Mejorar la solubilidad y Biodisponibilidad.
Mejorar la Eficiencia de los procesos.
Mejorar la manufacturabilidad de los activos.
Desarrollo de Sistemas de Sistemas de Liberacin.

El desafo ya sean genricos o innovadores es que el

medicamento sea efectivo, seguro y con costo al alcance de
todos sin que esto ltimo evite que siga siendo buen negocio
para el fabricante e investigador.

IMPORTANCIA DE LA BIODISPONIBILIDAD
EN EL DISEO DE MEDICAMENTOS

ACTIVOS Y EXCIPIENTES

Los medicamentos tienen propiedades diferentes. Aunque

contengan el mismo frmaco, a la misma dosis. Ni as el efecto
que se obtiene es el mismo. Inclusive, el mismo medicamento
puede presentar variaciones en su efectividad de LOTE A LOTE.

Lo que se espera de los medicamentos

LA EVALUACIN DE LA EFICACIA DE LOS MEDICAMENTOS

SE REALIZA MEDIANTE ESTUDIOS BIOFARMACUTICOS

Parmetros prcticos para evaluar la

eficacia de un MEDICAMENTO:

Inicio del Efecto

Duracin del Efecto

Intensidad del Efecto

OBJETIVO DE LA BIOFARMACIA.

Ciencia Farmacutica que estudia la

relacin entre las propiedades de los
medicamentos y el efecto que se observa
despus de su administracin.

De que dependen las propiedades de

los medicamentos?

Farmacocinetica y Farmacodinamia

Frmaco

Formulacin

Excipientes

Proceso de Manufactura

De que dependen las propiedades de

los medicamentos?

Lo anterior se explica de la siguiente manera

Las cantidades cambian proporcionalmente al

plasma.

Si el receptor sta en los organos entonces se

presenta el efecto.

O bien

Las cantidades en plasma son las mismas y no han

cambiado proporcionalmente.

Depende donde ste el efecto as se observar

Cada compartimento est formado por los rganos

que cambian su concentracin entre s.

CON OTRA VIA DE ADMINISTRACIN SOLO CAMBIA LA FORMA DE

ENTRADA, PERO TODOS LOS PROCESOS DE DISPOSICIN DEL FRMACO
SON LOS MISMOS.

Qu se espera de un medicamento?

Mientras ms rpido se libera el frmaco, ms

rpido se presenta el efecto.

Eficacia intrnseca:

Cuando no se compara con otro.

Eficacia relativa:

Cuando se compara con otro medicamento.

Estudios de intercambiabilidad.

Se hace por estudios de bioequivalencia.

Entre medicamentos con la misma forma

farmacutica.

Qu se espera de un medicamento?

BIODISPONIBILIDAD...

La necesidad de demostrar la intercambiabilidad de medicamentos produce la

necesidad de los estudios de bioequivalencia.

Sin embargo las guas para esto an guarda preguntas sobre su racionalidad y
bases cientficas.

En opinin de algunos investigadores, inclusive, tales guas tienen influencia mas

bien econmicas y polticas, que cientficas.

Las pruebas de Biodisponibilidad o Bioequivalencia no son una prueba de la

eficacia clnica per se, ms bien es una prueba de control de calidad biolgico.
W.A. Ristchel.

Si dos formulaciones son consideradas bioequivalentes, la velocidad y cantidad

de la absorcin son escencialmente las mismas cuando se administran bajo
condiciones similares a sujetos humanos. El concepto clave es que las
formulaciones bioequivalentes deben llevar al mismo efecto teraputico... W.J.
Westlake.

Qu se espera de un medicamento?

Dos productos farmacuticos son considerados ser bioequivalentes cuando sus

biodisponibilidades, a partir de una misma dosis molar, son tan similares que
tienen pocas probabilidades de producir diferencias clnicas relevantes en los
efectos teraputicos o adversos (Encuentro internacional. barcelona 1991).

Qu se espera de un medicamento?

Los problemas se derivan de tres palabras clave, cantidad,

velocidad y entidad activa

Qu se espera de un medicamento?

Cantidad de Absorcin.

Grado de liberacin o biodisponibilidad.

rea Bajo la Curva, pero solamente bajo condiciones cinticas

lineales.

Velocidad

La Cmax y el Tmax podran tener relevancia clnica, pero son

insensitivos al cambio en la verdadera velocidad de liberacin.

No hay un parmetro de velocidad simple que permita comparar los

productos tanto para la calidad farmacutica como la seguridad y
eficacia clnicas.

Velocidad de exposicin Cmx y Tmx siguen siendo utilizadas.

Entidad Activa

cul debemos medir- frmaco, producto de biotransformacin,

ismero? Debe ser activo el analito como quiera que sea?
Realmente especfico incluso? necesitamos un ensayo

Factores Inherentes al Frmaco

Solubilidad.

pKa.

Constante de Particin.

Naturaleza qumica (cidos

o bases).

Las molculas de frmacos que no poseen las

propiedades fisicoqumicas requeridas tanto para el
acceso al centro activo como para la interaccin
favorable, solo podrn tener una accin biolgica
mnima o estarn totalmente desprovistas de ella.

Factores Inherentes al Sitio de Absorcin

rea de contacto

Esto se puede observar por ejemplo en el

Intestino. Irrigacin sangunea , que de
igual manera se puede observar en el
Intestino, favoreciendo el gradiente, el
cual al incrementarse hace que se
incremente la velocidad de absorcin.

pH Contenido

Teora de pH-particin El frmaco va a

favorecer su reparto hacia aquel
compartimento en el cual est favorecido
su especie ionizada

Factores Inherentes al Medicamento

Tipo de forma farmacutica.

Slida, Lquida.

Tamao de las partculas.

Tiempo de desintegracin

Forma y geometra de la particula

Velocidad de disolucin.

Variables del proceso de manufactura.

Equipos empleados.

Condiciones ambientales durante la manufactura.

Factores Inherentes al Individuo

Factores genticos.

Estado de mal absorcin.

Funcin heptica.

Factores hemodinmicos.

Edad, sexo, estado nutricional, peso.

Pero an falta

El medicaentio no esta solo.

Falta considerar al medicamento como un sistema de entrega.

Pero an falta

EN LA ADMINISTRACIN ORAL, ADEMS SE TIENE QUE

CONSIDERAR ASPECTOS DE FORMULACIN.

Los excipientes no tienen actividad farmacolgica

pero s biofarmacutica.

ASPECTOS DE FORMULACIN.

Por ultimo

La importancia de los perfiles de disolucin.

Metodologa adecuada.

Medio de disolucin.

Solubilidad

La solubilidad est basada en la dosis ms alta de un producto de

rpida disolucin.

Un frmaco se considera de alta solubilidad si la ms alta dosis se

disuelve en 250 ml o menos de un medio con pH entre 1 y 7.5

Permeabilidad

La permeabilidad se basa directamente en la extensin de la fraccin

absorbida.

Un frmaco es de alta permeabilidad si en humanos se determina que

el frmaco tiene una biodisponibilidad absoluta mayor del 90%.

Por ultimo

Aparatos

USP 1 Cesto ( 50 100rpm) Desventaja: taponamiento de la malla.

USP 2 Paletas ( 50 75rpm) Desvantaja: Flotacin

USP 3 - Involucra el uso de biodiscos para estudiar las formas farmacuticas de liberacin
prolongada diseadas para liberar el ingrediente activo farmacutico de acuerdo al pH

USP 4 - Es una unidad de celdilla de fujo continuo que algunos analistas piensan que es ms
representativa del tracto gastro- intestinal porque proporciona un fujo constante

Correlacin IV IV

Procesos cinticos seriados

New Alternatives for the Design of Controlled

Release Systems and Tools for its Development:
AquaSolve and CR Wizard Brad Beissner

Goals of Modified Release

Aumentar la efectividad del medicamento en el paciente.

Eliminacin de efectos colaterales no deseados.

Liberacin selectiva en el tracto gastrointestinal.

Modified Release Types

Liberacin extendida (Frmaco):

Reduccin

de frecuencia de dosis (dos o ms).

Liberacin retardada:
LA

liberacin del frmaco llega en un punto tiempo

despus de la adminitracin. (regularmente despus
del paso durante el estomago)

Modified Release Profiles

Immediate Release Dose Given Every 8 Hours

Immediate Release v. Controlled Release

Hypromellose Acetate Succinate Structure

Summary of Features and Benefits

Solubilidad pH dependiente

Buen formador de pelicula

Soluble en un amplio rando de solventes organicos

Viscosidades adecuadas para secado por aspersin (30 mPas at 510%

concentration)

Funde a viscocidades adecuadas para procesos de HME

Summary of Features and Benefits

AquaSolve HPMCAS

No se disuelve en el fluido gstrico cido, pero se hinchar y disolvera

rpidamente en el intestino delgado.

pH de disolucin puede ser controlada por el contenido de acetilo y succinilo.

El comportamiento cido-tolerantes con HPMCAS hace que sea un

recubrimiento entrico ideal.

Ashlands CR Wizard Formulation Tool for

Hydrophilic Matrix Tablets

Benefits of CR Wizard Software

Mtodo antiguo (actual)

Regresin: Requiere gran cantidad de conocimientos

estadsticos

Asuncin de modelado lineal / no lineal

Nuevo mtodo (CR Wizard)

Artificial Neural Network: Permite al usuario introducir datos

y recibir retroalimentacin rpida

Permite patrones de modelado ms complejos que no pueden

ser replicados en un modelo ms simple

Permite conjuntos ms datos en bruto, variables y

remodelacin rpida

Expert System: INForm Simulation

Modelado

Prediccin

El establecimiento de vnculos entre las variables de formulacin y las propiedades

de la tableta

Prediccin de propiedades de la tableta utilizando informacin formulacin

Optimizacin

Predecir formulacin en base a las propiedades deseadas de tabletas y otras

limitaciones

Casos de estudio

Casos de estudio