Revista chilena de nutricin

versin ISSN 0717-7518

Rev.chil.nutr.vol.38no.3Santiagoset.2011doi: 10.4067/S0717-75182011000300010 Rev

Chil Nutr Vol. 38, N3, Septiembre 2011, pgs.: 343-355
ARTCULOS DE ACTUALIZACIN

EL CONSUMO DE FRUTAS Y HORTALIZAS AYUDA A

PREVENIR EL DAO ENDOTELIAL
CONSUMPTION OF FRUITS AND VEGETABLES IN THE
PREVENTION OF ENDOTHELIAL DAMAGE

Ivn Palomo G. (1), Eduardo Fuentes Q. (1), Rodrigo Moore-Carrasco (1),

Daniel R. Gonzlez (2), Armando Rojas R. (3), Teresa Padro (4), Lina Badimon
(4)
(1) Departamento de Bioqumica Clnica e Inmunohematologa, Facultad de Ciencias de
la Salud, Universidad de Talca, Chile. Programa de Investigacin en Factores de Riesgo
de Enfermedades Cardiovasculares PIFRECV, Centro de Estudio en Alimentos
Procesados (CEAP), Talca, Chile.
(2) Programa de Investigacin en Factores de Riesgo de Enfermedades
Cardiovasculares PIFRECV, Departamento de Ciencias Bsicas Biomdicas, Facultad de
Ciencias de la Salud, Universidad de Talca, Chile.
(3) Escuela de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Catlica del Maule. Centro
de Estudio de Alimentos Procesados (CEAP), Talca, Chile.
(4) Centro de Investigacin Cardiovascular, ICCC-CSIC, Hospital de la Santa Creu i
Sant Pau; CiberOBENU, Instituto Carlos III. Barcelona, Espaa.
RESUMEN
El endotelio normal ayuda a mantener la estructura y la hemostasia vascular. Sin
embargo, la exposicin crnica a factores de riesgo cardiovascular (CV) produce
disfuncin endotelial, fenmeno que se caracteriza por inflamacin, disminucin en la
biodisponibilidad de xido ntrico (NO) y un estado protrombtico. Estudios
epidemiolgicos han demostrado que el consumo regular de frutas y hortalizas
disminuye el riesgo CV, lo que ha causado inters en conocer los compuestos
bioactivos y los mecanismos involucrados. Entre los componentes que protegen el
endotelio se encuentran las molculas antioxidantes (vitamina C, vitamina E y
polifenoles) y cidos grasos poliinsaturados. Las vitaminas C y E favorecen la
vasodilatacin protegiendo el NO al bloquear las especies reactivas del oxigeno (ROS).
Los polifenoles mejoran la funcin endotelial principalmente por el aumento de los
niveles de NO, y la inhibicin de la angiognesis y de la activacin plaquetaria. Dietas
ricas en cidos grasos poliinsaturados han mostrado efectos beneficiosos, mediante la
reduccin de la expresin gni-ca de la ciclooxigenasa-2 y de la expresin de
molculas de adhesin celular. Esta revisin principalmente seala los conocimientos

actuales de la disfuncin endotelial y el efecto protector de las clulas endoteliales por

componentes bioactivos de frutas y hortalizas.
Palabras clave: Enfermedades cardiovasculares, ateroesclerosis, disfuncin
endotelial, biomarcadores, frutas, hortalizas, polifenoles.

INTRODUCCIN
La clulas endoteliales, entre otras funciones, regulan el tono y permeabilidad vascular,
adhesin leucocitaria y la hemostasia (1). Dentro de los mecanismos que regulan las
funciones del endotelio, la produccin de xido ntrico (NO) es de central importancia.
El NO es generado a partir del aminocido L-arginina, en una reaccin catalizada por la
enzima xido ntrico sintasa endotelial (eNOS). El NO es un radical altamente sensible
al ambiente redox de la clula. Por esto, la funcin endotelial depende de un delicado
equilibrio entre los mecanismos antioxidantes y oxidantes (2). Es conocido que los
factores de riesgos cardiovascular (FRCV), como hipertensin (3), diabetes (4),
tabaquismo (5) e hiper-colesterolemia (6), se asocian a disfuncin endotelial, lo que
desencadena una cascada de reacciones inflamatorias, con complejas interacciones
entre monocitos, plaquetas, linfocitos T y clulas musculares lisas (7). Es precisamente
la erosin o rotura de estas lesiones que provocan la interaccin plaqueta/endotelio,
cuya comunicacin en varios niveles es clave en la respuesta a la lesin vascular y
causa principal de la aterosclerosis (8). Las enfermedades cardiovasculares (ECV)
(infarto agudo de miocardio, enfermedad cerebrovascular y trombosis arterial
perifrica) constituyen la manifestacin clnica de un proceso aterotrombtico
subyacente, generado por un deterioro crnico de la funcin endotelial (9-11). Estudios
epidemiolgicos han demostrado los efectos protectores del consumo diario de frutas y
hortalizas sobre el riesgo de desarrollar enfermedades crnicas no transmisibles,
especialmente ECV, lo que sugiere una atencin cada vez mayor en la investigacin de
alimentos funcionales, especialmente para prevenir el dao endotelial (12). Esta
revisin resume los efectos protectores sobre el endotelio del consumo habitual de
frutas y hortalizas.

ENDOTELIO
Las arterias estn recubiertas en su lado luminal por clulas endoteliales (CE) que
forman la capa ntima, a continuacin la media y la adventicia (13). La ntima delimita
la luz vascular, correspondiendo a epitelio plano simple y que en casos de inicio de ECV
tiende a engrosarse (14). La media est compuesta por clulas musculares lisas y
matriz extracelular, y la adventicia consiste en tejido fibroelstico denso, vasos (vasa
vasorum) y terminaciones nerviosas (15).
Su ubicacin estratgica entre la sangre y el tejido, y sus propiedades constitutivas,
permiten a las CE, participar activamente en las funciones vitales del sistema
cardiovascular, incluyendo la regulacin de la perfusin y vasodilatacin, el intercambio
de lquidos y solutos, la hemostasia primaria y secundaria, e inflamacin (16, 17).
El endotelio esta formado por aproximadamente 1-6x1013 CE las que contienen
grnulos denominados cuerpos de Weibel-Palade que almacenan, entre otras
molculas, factor Von Willebrand (FVW) (18). La integridad estructural y funcional del
endotelio es esencial para el mantenimiento de la homeostasia de la pared vascular y
la funcin circulatoria (19). En las funciones anteriores son fundamentales los diversos

receptores que posee, entre otros para factores de crecimiento, xido ntrico (NO),
endotelina-1 (ET-1), entre otros (20).
El endotelio posee tres propiedades muy importantes: mantenimiento del balance
entre factores procoagulantes y anticoagulantes, regulacin del tono vascular, y control
de la permeabilidad vascular (21).
a) Regulacin de la hemostasia. El endotelio mediante diferentes mecanismos
antiplaquetarios, anticoagulantes y fibrinolticos, desempea un papel fundamental en
la regulacin del balance hemosttico (22-24). sto se debe a la secrecin regulada de
agentes antiplaquetarios (sntesis de adenosina, NO y prostaci-clina), a la regulacin
de la coagulacin que tiene como producto final la trombina (sntesis del inhibidor del
factor tisular, activacin de la protena C a travs de la trombomodulina y activacin de
la antitrombina III) (25, 26) y a la secrecin de molculas que activan la fibrinlisis
(activador tisular de plasmingeno (tPA)) (27).
b) Regulacin del tono vascular. Una de las principales funciones del endotelio
es garantizar un flujo sanguneo adecuado, que est regulado por la secrecin de
diversas molculas (28). La respuesta vascular global es el resultado de una compleja
interaccin de varias vas vasoactivas (29). El NO y otros factores de relajacin
derivados del endotelio (EDRFs) desempean un papel importante en la determinacin
del tono vascular, cuya accin es dependiente del lecho vascular y del calibre del vaso
(30, 31). El endotelio, mediante la liberacin de NO y EDRFs promueve la
vasodilatacin e inhibe la inflamacin, la trombosis y la proliferacin del msculo liso
(32). Por su parte, angiotensina-II (33) y ET-1 favorecen la vasoconstriccin con
deterioro de la funcin endotelial (34).
c) Control de la permeabilidad vascular. El mantenimiento de una barrera
semipermeable es importante para controlar el paso de macromolculas y fluidos entre
la sangre y el espacio intersticial (35). La funcin del endotelio es proporcionar una
barrera semipermeable para permitir la entrega de oxgeno y nutrientes a los tejidos
de todo el cuerpo. Esta barrera semipermeable est formada por el complejo VEcaderina-catenina que forma las uniones intercelulares y que participa activamente en
el control de la permeabilidad (36-38). El endotelio vascular transporta solutos con una
gama de tamaos moleculares desde 0,1 nm (Na+1) a 11,5 nm (IgM) (39). El
transporte a travs del endotelio puede tener lugar por dos vas diferentes: a travs de
las CE (transporte transcelular) o entre las clulas adyacentes y a travs de uniones
interendoteliales (transporte para-celular). La permeabilidad de la barrera vascular
puede ser modificada en respuesta a estmulos especficos que actan sobre las CE
(40). La alteracin de esta funcin produce edema en los tejidos (41), caracterstica de
las enfermedades inflamatorias (35).

DISFUNCIN ENDOTELIAL
Como se ha indicado antes, las propiedades homeostticas del endotelio contribuyen
de forma importante al funcionamiento normal de los vasos sanguneos, mediante la
sntesis y liberacin de sustancias vasoactivas, que desempean un papel fundamental
en la regulacin basal y dinmica de la circulacin (42-44). Sin embargo, la exposicin
crnica y repetida a los FRCV produce una activacin/disfuncin del endotelio que se
caracteriza por una disminucin en la biodisponibilidad de NO y de todos los
mecanismos fisiolgicos de proteccin cardiovascular que de l derivan (45, 46). Un
endotelio disfuncional genera un entorno proaterognico caracterizado por inflamacin,
proliferacin y estado protrombtico que favorecen la instalacin de la aterosclerosis
(47).

Las CE reaccionan progresivamente a factores agresivos, en primer lugar por

modulacin de funciones constitutivas (permeabilidad y sntesis), seguido por la
disfuncin endotelial (prdida o deterioro de funciones o aparicin de nuevas), hasta la
muerte celular por una agresin constante (48). El dao mecnico o prdida de la
integridad funcional, altera la homeostasis del microambiente, lo que lleva al desarrollo
de estados patolgicos, como aterognesis, eventos trombticos y alteraciones en la
perfusin de tejidos y rganos (49). Los diversos estmulos proaterognicos conducen
a una mayor produccin de especies reactivas del oxgeno (ROS) en el microambiente
endotelial y el estrs oxidativo resultante tiene un papel clave en la mediacin de las
manifestaciones patolgicas de la disfuncin endotelial asociados con la aterosclerosis
(50, 51). La capacidad para detectar y vigilar mltiples factores que causan dao
endotelial tiene gran importancia para estratificar el riesgo cardiovascular (52). Las
ROS y molculas inflamatorias activan vas de transcripcin del factor nuclear-kB (NFkB) o protena activadora 1 (AP-1), gatillando la expresin de molculas de adhesin
celular como la molcula de citoadhesin vascular-1 (VCAM-1) y la molcula de
adhesin intercelular-1 (ICAM-1) (53-55).
Una caracterstica comn de la disfuncin endotelial es la disminucin de la
biodisponibilidad de NO a nivel vascular (56), acompaada de otras alteraciones en el
fenotipo endotelial que aumentan an ms la propensin a la vasoconstriccin (57),
trombosis, inflamacin y a la proliferacin celular en el lecho vascular (58-61). La
disfuncin endotelial es el resultado de la presencia de FRCV y el desarrollo de
aterosclerosis (62).

PREVENCIN DE DAO ENDOTELIAL POR FRUTAS Y HORTALIZAS

Nutrigenmica y alimentos funcionales
Los FRCV se han asociado a modificaciones epigenticas (metilacin del ADN,
modificacin de histonas y alteraciones de microARN) (63). Debido a que los
marcadores propuestos (protena C-reactiva, deteccin de calcio intracoronario, ndice
ntima-media carotdea, entre otros) no mejoran la capacidad predictiva de los FRCV
(64), la alternativa ms slida reside en la posibilidad de determinar el perfil gentico
de un individuo (variaciones genticas y modificaciones epigenticas) y de establecer
las interacciones metablicas entre ellos (65, 66). As surge la nutrigenmica. Adems
recientemente han surgido opciones adicionales para el estudio de la nutricin como la
nutracutica (uso de la nutricin y sus elementos beneficiosos para preservar la salud)
y la implementacin del diseo y estudio de los alimentos funcionales (nutrientes
especficos y/o componentes de los alimentos) (67, 68), basados en el conocimiento de
la bioactividad especfica y el impacto de determinados nutrientes sobre una o ms
funciones dianas (69, 70).
Los denominados alimentos funcionales (AF) participan de manera relevante en
cualquier etapa de la mejora de salud, reduccin del riesgo de enfermedad y
disminucin de costos en la atencin de salud (71, 72) y ejercen su actividad en
mltiples sistemas, especialmente el gastrointestinal, cardiovascular e inmunolgico
(73). Su actividad se manifiesta a nivel celular generando diferentes fenotipos
fisiolgicos regulados por el micro-ambiente en el que se encuentre y la carga
epigentica que posea un individuo (74, 75). Los AF son un grupo heterogneo y
numeroso de alimentos (76).
Muchos de los componentes caractersticos de la llamada dieta mediterrnea pueden
ser utilizados para disear AF (77). Hortalizas, frutas y frutos secos son ricos en

fenoles, flavonoides, isoflavonoides, fitosteroles, cidos grasos insaturados, vitaminas

C y E, todos ellos compuestos bioactivos beneficiosos para la salud (78, 79).

Accin general de frutas y hortalizas

La dieta mediterrnea se caracteriza por la ingesta de frutas, hortalizas, legumbres,
aceite de oliva y moderado consumo de vino tinto (80, 81). En un estudio realizado a
20.069 personas durante 10 aos se determin que el consumo de frutas y hortalizas,
crudos o procesados, disminuye la incidencia de ECV (82). Observndose adems un
efecto positivo de esta dieta sobre la funcin endotelial (83). Despus de 2 aos, con
una dieta de estilo mediterrneo se reduce significativamente la concentracin srica
de protena C reactiva ultra sensible (PCR-us), IL-6, IL-7, IL-8 e insulina (84), y
disminuye la presin arterial (85). El consumo de frutas y hortalizas, mejora en 6,2%
el flujo sanguneo en respuesta a la administracin intra-arterial de un vasodilatador
dependiente del endotelio (acetilcolina), evaluado por pletismografa de oclusin
venosa (86). En otro estudio realizado en 599 ancianos, una mayor frecuencia en el
consumo de frutas y hortalizas, se asoci a bajos niveles de PCR-us y de
homocisteinemia (87). Por otra parte, en un estudio controlado aleatorizado, realizado
en 64 hombres sanos no fumadores, el consumo de frutas y hortalizas redujo los
niveles de PCR-us (88). As tambin, un estudio que incluy 486 profesoras entre 4060 aos, la ingesta de frutas y hortalizas se asoci inversamente con el nivel srico de
PCR-us y el riesgo a desarrollar sndrome metablico (89). Entre los componentes
beneficiosos para el endotelio que presentan las frutas y hortalizas se encuentran
molculas antioxidantes (vitamina C, vitamina E y polifenoles) y cidos grasos
insaturados (90). A continuacin se describen algunos antecedentes al respecto.

Accin de cidos grasos insaturados

A diferencia del efecto daino de la dieta rica en grasas saturadas sobre las funciones
endoteliales (91), las dietas ricas en cidos grasos poliinsaturados han mostrado
efectos beneficiosos. Debido a la presencia de cido docosapentaenoico (DPA) y cido
eicosapentaenico (EPA), que se incorporan a la membrana celular (92), se reduce la
expresin gnica de la ciclooxigenasa-2 (93) y la expresin de molculas de adhesin
celular (I CAM-1, VCAM-1 y E-selectina) en el endotelio (94). Adems muestran
efectos pleiotrpicos, es decir, anti-inflama-torios (reduccin de TNF- y IL-6), antiaterognicos (estabilizacin de la placa aterotrombtica) y antitrombticos (95). Un
estudio en 12 hombres voluntarios (5365 aos), cuya dieta fue suplementada con 200
mg/da de cido docosahexaenoico (DHA), cido graso omega-3, mostr disminucin
de la reactividad plaquetaria y efecto antioxidante (96, 97). As un mayor consumo de
aceites vegetales no hidrogenados (aceites de girasol, de maz, de canola y de oliva) y
aceite de pescado, ricos en cido a-linolnico, se han asociado con menores
concentraciones de PCR (98), TNF-, ICAM-1, amiloide srico A (99-102) y dao
oxidativo (103). Es probable que el perfil de cidos grasos favorables contribuya a los
efectos beneficiosos del consumo de frutos secos (104106). Los efectos beneficiosos
del aceite de oliva estn siendo analizados en profundidad en los ltimos aos (107).
En la tabla 1 se resume el diseo y resultados de varios estudios en que se analiz la
actividad de cidos grasos insaturados en la funcin endotelial.

Accin de antioxidantes
Vitamina C y E. La vitamina C mejora la disfuncin endotelial (108), estabilizando la
tetrahidrobiopterina, cofactor de la eNOS, aumentando la biodisponibilidad de NO (109,
110). Adems, junto a la vitamina E protege al NO bloqueando a las ROS, actuando
sobre los receptores de angiotensina II e indirectamente estimulando la sntesis de
prostaglandina I2 (PGI2) (111-113). Por otra parte, la vitamina C tambin previene la
apoptosis de las CE inhibiendo intracelularmente la caspasa 9 y la funcin de ET-1, e
impidiendo la liberacin de IL-6 (114, 115). En un estudio prospectivo, 3258 varones

de 60-79 aos (sin diagnstico de infarto de miocardio, ictus o diabetes), se observ

que los niveles plasmticos de vitamina C se relacionaron inversamente con los niveles
de PCR-us y del tPA (116). Otro estudio, aleatorizado, doble ciego y controlado con
placebo, se demostr que el consumo de vitamina C y E favorece la vasodilatacin
dependiente del endotelio en pacientes hipertensos esenciales no tratados (117). En
la tabla 2 se resume el diseo y resultados de varios estudios en que se analiz la
actividad de vitamina C y E en la funcin endotelial.

Polifenoles. Estudios epidemiolgicos y clnicos han mostrado que los alimentos ricos
en flavonoides como lo son frutas y hortalizas mejoran la funcin endotelial (118). Lo
anterior debido a la proteccin contra el estrs oxidativo (119), el aumento de los
niveles de NO (120-122), y la inhibicin de la angiognesis, de la activacin
plaquetaria y de la migracin/proliferacin celular en los vasos sanguneos (123, 124).
En un estudio realizado en 30 voluntarios sanos se demostr que los fenoles presentes
en el aceite de oliva disminuyen la oxidacin de LDL y aumentan el contenido de HDL
(125).
En un ensayo doble ciego, cruzado, controlado mediante placebo, la suplementacin
diettica con galato de epigalocatequina (EGCG) (polifenol del t) en pacientes con
enfermedad coronaria y clnicamente estables mejora la funcin endotelial, medida
como vasodilatacin inducida por flujo hipermico (ultrasonido) (126), probablemente
debido a la inhibicin de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y reduccin de
la concentracin de ET-1 (127, 128). Por otra parte, se observ que la ingesta de
polifenoles previene la hipertensin arterial y la disfuncin endotelial debido a la
preservacin de la biodisponibilidad de NO arterial (129), la inhibicin de la actividad
NADPH oxidasa y/o reduciendo la liberacin de ET-1 (130), similar al efecto alcanz en
humanos (131). El consumo de t tambin reduce los niveles plasmticos de Pselectina (132, 133) (marcador de la agregacin plaquetaria in vivo) y PCR (134). En
un estudio con ratones deficientes en apolipoprotena E se demostr que el consumo
de polifenoles retrasa la disfuncin endotelial mediante el aumento de la
biodisponibilidad de NO y la induccin de hemooxigenasa-1 (135).

Evidencia experimental ha mostrado que la EGCG induce la formacin de NO debido a

la activacin de kinasa Src dependiente de la va PI3K/Akt (136), que conduce
finalmente a una activacin de la enzima eNOS despus de su fosforilacin en Ser
1177 (137). Adems de esta va, tambin se han demostrado que polifenoles activan
eNOS mediante la activacin del receptor a-estrgeno de las CE mediada por la
activacin de las vas p38 MAPK y PI3-K/Akt (138, 139).
Isoflavonas. Se ha descrito que el consumo de isoflavonas de la soya mejora la
vasodilatacin inducida por flujo en mujeres menopusicas (140, 141). Los
mecanismos por los cuales los flavonoides de la soya mejoran la funcin endotelial
tambin incluyen la produccin de NO. Por ejemplo, genistena aumenta la expresin
as como la actividad de eNOS en ratas espontneamente hipertensas (142-144).
En la tabla 3 se resume el diseo y resultados de varios estudios en que se analiz la
actividad de polifenoles en la funcin endotelial.

CONCLUSIN
De acuerdo a la comprensin de la biologa celular y molecular del endotelio se ha
establecido que los FRCV generan un aumento de ROS a nivel celular, lo que inactiva al
NO y disminuye su concentracin, lo que favorece la disfuncin endotelial. Diversos
estudios han demostrado que la alimentacin saludable previene las ECV. Por lo
descrito se puede establecer que el consumo de frutas y hortalizas, por su contenido
en cidos grasos insaturados, vitaminas C y E, y polifenoles, favorece la generacin y
mayor biodisponibilidad de NO lo que permitir generar un ambiente vascular

antiatero-trombtico. Dado lo anterior se debe promover el consumo de frutas y

hortalizas en la poblacin. Adicionalmente se debe estimular el desarrollo de AF, ricos
en elementos cuyos orgenes sean las frutas y hortalizas.