Estrategias de diurticos en pacientes con insuficiencia cardiaca

aguda descompensada
G. Michael Felker, MD, MHS, Kerry L. Lee, Ph.D., David A. Bull, MD, Margaret M.
Redfield, MD, Lynne W. Stevenson, MD, Steven R. Goldsmith, MD, Martin M. LeWinter,
MD, Anita Deswal, MD, MPH, Jean L. Rouleau, MD, Elizabeth O. Ofili, MD, MPH, Kevin J.
Anstrom, Ph.D., Adrian F. Hernndez, MD, Steven E. McNulty, MS , Eric J. Velzquez,
MD, Abdallah G. Kfoury, MD, Horng H. Chen, MB, B.Ch., Michael M. Givertz, MD, Marc
J. Semigran, MD, Bradley A. Bart, MD, Alice M . Mascette, MD, Eugene Braunwald, MD,
y Christopher M. O'Connor, MD para el fracaso clnico Red de Investigacin NHLBI
Corazn
N Engl J Med 2011; 364: 797-805 03 de marzo 2011 DOI: 10.1056 / NEJMoa1005419
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Insuficiencia cardiaca descompensada aguda es la causa ms comn de las
hospitalizaciones entre los pacientes mayores de 65 aos de edad y es responsable
de ms de 1 milln de hospitalizaciones al ao en los Estados Unidos. 1 diurticos de
asa por va intravenosa son un componente esencial del tratamiento actual y se
administran a aproximadamente el 90% de los pacientes que son hospitalizados con
insuficiencia cardaca. 2 A pesar de dcadas de experiencia clnica con estos
agentes, los datos prospectivos para guiar el uso de diurticos de asa son escasos, y
las directrices actuales se basan principalmente en la opinin de expertos. 3,4 Como
resultado , la prctica clnica vara ampliamente con respecto a tanto el modo de
administracin y la dosificacin.
Las altas dosis de diurticos de asa pueden tener efectos nocivos, incluyendo la
activacin del sistema renina-angiotensina y los sistemas nerviosos simptico,
alteraciones electrolticas, y el empeoramiento de la funcin renal. 5 asociaciones
Adems, los estudios observacionales han demostrado las diferencias entre las altas
dosis de diurticos y los resultados clnicos adversos, incluyendo insuficiencia renal,
la progresin de la insuficiencia cardaca, y la muerte. 6-8 Tales observaciones se
confunden, sin embargo, porque las altas dosis de diurticos pueden ser un marcador
de una mayor gravedad de la enfermedad en lugar de un mediador de resultados
adversos.
Adems de la incertidumbre sobre la dosificacin, existe incertidumbre sobre el modo
ptimo de administracin. Los datos farmacocinticos y farmacodinmicos sugieren
que hay beneficios potenciales de la infusin continua en comparacin con bolos
intermitentes. Aunque varios estudios pequeos han evaluado el papel de la infusin
continua de los diurticos de asa en pacientes con insuficiencia cardiaca, estos
estudios han tenido el poder suficiente para hacer frente a las preguntas clnicas. 916
A la luz de estas incertidumbres, el Instituto Nacional del Corazn, los Pulmones y la
Sangre insuficiencia cardiaca Red de Investigacin Clnica a cabo el juicio Diurtico
Optimization Estrategias de Evaluacin (DOSIS), un ensayo clnico de diversas
estrategias de diurticos en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda
descompensada.
MTODOS
Diseo Del Estudio
El estudio de dosis fue un estudio doble ciego, prospectivo, aleatorizado y
controlado. 5 El estudio fue diseado y llevado a cabo por la insuficiencia cardaca
Red de Investigacin Clnica (vase elanexo complementario , disponible con el texto
completo de este artculo en NEJM.org) y fue financiado en su totalidad por el
Instituto Nacional del Corazn, los Pulmones y la Sangre. El centro de datos de
coordinacin (Duke Clinical Research Institute) fue el responsable de la gestin de
datos y anlisis estadstico. El estudio de protocolo , incluyendo el plan de anlisis
estadstico, se encuentra disponible en NEJM.org. La decisin de enviar el manuscrito
para su publicacin fue hecha por los miembros de la Investigacin Clnica Comit
Directivo Red Heart Failure, que avalan los datos y el anlisis y por la fidelidad del
estudio para el protocolo. El estudio fue aprobado por la junta de revisin
institucional en cada sitio, y todos los pacientes firmaron el consentimiento
informado.
Participantes en el estudio

Los pacientes fueron elegibles para la inscripcin si se hubieran presentado en las

ltimas 24 horas con insuficiencia cardiaca aguda descompensada, diagnosticado en
base a la presencia de al menos uno de los sntomas (disnea, ortopnea, o edema) y
un signo (estertores, edema perifrico, ascitis o congestin vascular pulmonar en la
radiografa de trax) de la insuficiencia cardiaca. Los criterios adicionales de
elegibilidad fueron antecedentes de insuficiencia cardaca crnica y la recepcin de
un diurtico de asa por va oral durante al menos 1 mes antes de la hospitalizacin, a
una dosis entre 80 mg y 240 mg al da en el caso de la furosemida y una dosis
equivalente en el caso de una diferente diurtico de asa (20 mg de torasemida o 1
mg de bumetanida se consideran equivalentes a 40 mg de furosemida). Se permiti
diurticos tiazdicos si el paciente haba estado tomando ellos sobre una base a largo
plazo. No haba ningn criterio de inclusin previamente especificado con respecto a
la fraccin de eyeccin. Se excluyeron los pacientes con presin arterial sistlica
menor de 90 mm Hg o un nivel de creatinina srica que era superior a 3,0 mg por
decilitro (265,2 mmol por litro) y los pacientes que requieren vasodilatadores
intravenosos o agentes inotrpicos (excepto digoxina) para la insuficiencia cardaca.
La asignacin al azar y Tratamiento de misiones
El ensayo utiliz un diseo factorial 2 x 2. Los pacientes fueron asignados al azar, en
una relacin 1: 1: 1: 1, ya sea una estrategia de dosis baja (dosis de furosemida
intravenosa total igual a su dosis total diaria diurtico de asa furosemida oral en
equivalentes) o una estrategia de dosis alta (total diario de dosis de furosemida
intravenosa 2,5 veces su dosis diurtico de asa por va oral diaria total en
equivalentes de furosemida) y de la administracin de furosemida, ya sea por bolo
intravenoso cada 12 horas o por infusin intravenosa continua. La aleatorizacin se
realiz con el uso de bloques permutados, estratificada por centro clnico. Un estudio
doble ciego, se utiliz un diseo de doble simulacin de modo que todos los
pacientes recibieron ambos bolos intravenosos cada 12 horas y una infusin
continua, uno de los cuales contena furosemida y el otro un placebo de solucin
salina.
El tratamiento del estudio, con asignaciones de grupo ocultas, se continu durante
un mximo de 72 horas. A las 48 horas, el mdico tratante tena la opcin de ajustar
la estrategia diurtico sobre la base de la respuesta clnica. En este momento, el
mdico podra aumentar la dosis en un 50% (con el tratamiento del estudio
permaneciendo ocultos), mantener la misma estrategia (con el tratamiento del
estudio permaneciendo ocultos), o discontinuar el tratamiento intravenoso y cambiar
para abrir la etiqueta diurticos orales. Despus de 72 horas, todos los tratamientos
fue abierto a la discrecin del mdico tratante, que no tenan conocimiento de la
asignacin-estudio de tratamiento previo. Una evaluacin de biomarcadores,
incluyendo creatinina, cistatina C, y el pptido natriurtico cerebral N-terminal, se
llev a cabo en un laboratorio ncleo central en la lnea de base, 72 horas y 60
das. Los pacientes fueron seguidos durante eventos clnicos hasta el da 60.
Puntos Finales
El ensayo tuvo dos puntos finales coprimarios. El criterio de valoracin principal de
eficacia fue la evaluacin global del paciente de los sntomas, medida con el uso de
una escala analgica visual y cuantificado como el rea bajo la curva (AUC) de las
evaluaciones de serie desde el inicio hasta las 72 horas (vase la seccin 3 del anexo
complementario para obtener una descripcin del mtodo utilizado para la
cuantificacin del rea bajo la curva). 17 Para esta evaluacin, se pregunt a los
pacientes para evaluar su bienestar general, marcando una lnea vertical de 10 cm,
con la etiqueta de la parte superior "mejor que nunca tienen senta "y la parte
inferior la etiqueta" peor alguna vez has sentido. "Marcamos marcas de los pacientes
en una escala de 0 a 100, midiendo la distancia en milmetros desde el fondo de la
lnea. El punto final primario de seguridad fue el cambio en el nivel de creatinina
srica desde el inicio hasta las 72 horas. Vea la Seccin 3 en elanexo
complementario para las definiciones ms detalladas de los puntos finales del
estudio.
Puntos finales secundarios predeterminados incluyen los siguientes: disnea
informado por el paciente (evaluado con el uso de una escala analgica visual, tales
como el descrito anteriormente, y se cuantifica como el ABC de las evaluaciones de
serie desde el inicio hasta 72 horas); cambios en el peso corporal y la prdida neta
de fluidos; la proporcin de pacientes que estaban libres de la congestin (define

como la presin venosa yugular de <8 cm, sin ortopnea y edema perifrico con el
rastro o no edema) a las 72 horas; empeoramiento de la funcin renal (definida como
un aumento en el nivel de creatinina srica de ms de 0,3 mg por decilitro) en
cualquier momento desde la aleatorizacin hasta 72 horas; empeoramiento de
insuficiencia cardiaca o persistente; el fracaso del tratamiento (ver seccin 3 en
el anexo complementario );cambios en los niveles de biomarcadores a las 72 horas, 7
das o de descarga, y 60 das; y criterios de valoracin clnicos, incluyendo la
combinacin de muerte, rehospitalizacin o una visita a la sala de emergencia dentro
de 60 das, as como la combinacin de nmero total de das de hospitalizacin o
muertos durante los 60 das despus de la aleatorizacin.
Anlisis Estadstico
Hemos calculado que con una muestra de 300 pacientes, el estudio tendra 88% de
potencia para detectar una diferencia de 600 puntos entre los grupos en el AUC de la
puntuacin de la evaluacin global de los pacientes y el 88% de potencia para
detectar una diferencia de 0,2 mg por decilitro ( 17.7 mol por litro) en el cambio en el
nivel de creatinina entre los grupos, sobre la base de las estimaciones de la
variabilidad en estas medidas de resultado obtenidos de los estudios anteriores. 1820 Con respecto al punto final de eficacia primaria, que considera un punto 600
diferencia de ser una estimacin razonable de la diferencia mnima clnicamente
importante para esta escala (vase la Seccin 3 en el anexo complementario ).
Todos los anlisis se realizaron de acuerdo con el principio de intencin de
tratar. Debido al uso de dos puntos finales (coprimarios una eficacia y un punto final
de seguridad), el umbral de significacin especificado de antemano para cada punto
final fue un valor de P de menos de 0.025.Para los puntos finales secundarios, un
valor de p menor de 0,05 fue considerado estadsticamente significativo. Los grupos
de tratamiento definidos por cada factor de tratamiento (el modo y la dosis) se
compararon con el uso de un modelo lineal (para puntos finales continuas), la
regresin logstica (para puntos finales binarios), o un modelo de Cox y curvas de
Kaplan-Meier (por tiempo -a-evento puntos finales). Cuando se evaluaron las
diferencias entre los dos grupos que se han definido por uno de los factores de
tratamiento, el modelo estadstico ajustado para el otro factor. En el caso de los
puntos finales para los que un valor de referencia correspondiente se midi (por
ejemplo, nivel de creatinina srica), el anlisis tambin se ajust el valor de
referencia de esa medida. Tambin se realiz una prueba de la presencia de una
interaccin entre los dos factores de tratamiento en el marco estadstico apropiado
para cada punto final.
RESULTADOS
Poblacin de pacientes
Un total de 308 pacientes fueron reclutados entre marzo de 2008 y noviembre de
2009 en 26 sitios clnicos en los Estados Unidos y Canad (vase la Seccin 2 en
el anexo complementario ). Las caractersticas bsicas de cada uno de los grupos de

tratamiento se muestran en la Tabla 1 TABLA 1

Caractersticas basales de los participantes del estudio, segn el grupo de
tratamiento.La edad media de los pacientes fue de 66 aos.; El 27% eran mujeres, y
el 25% eran negro. La poblacin de pacientes tena varias caractersticas de alto

riesgo, incluyendo un historial de hospitalizacin por insuficiencia cardiaca en los 12

meses anteriores (74% de los pacientes), disfuncin renal moderada (creatinina
srica decir, 1,5 mg por decilitro [132,6 mmol por litro] ), y los niveles de pptidos
natriurticos elevadas (nivel N-terminal pro-pptido natriurtico cerebral, 7439 pg
por mililitro) significa. La fraccin de eyeccin media fue del 35% y el 27% de los
pacientes tenan una fraccin de eyeccin del 50% o mayor. El tiempo medio desde
la presentacin de la aleatorizacin fue de 14,6 horas, y la duracin media de la
administracin del frmaco del estudio fue de 65,3 horas.
Bolo frente a la infusin continua
Los pacientes que fueron asignados a bolos intravenosos de furosemida cada 12
horas eran ms propensos a requerir un aumento de la dosis a las 48 horas de las
que eran los que se atribuyan a la infusin intravenosa continua (21% vs. 11%, P =
0,01). No hubo diferencia significativa entre estos grupos en la probabilidad de un
interruptor a los diurticos orales a las 48 horas (22% en el grupo de bolo y 26% en
el grupo de infusin continua, p = 0,44). La dosis total mediana de diurticos de asa
recibido en el transcurso de 72 horas (en equivalentes de furosemida por va
intravenosa) fue de 592 mg en el grupo de bolo, en comparacin con 480 mg en el
grupo de infusin continua (p = 0,06) (para ms detalles, consulte la Seccin 5 en
el anexo complementario).
No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento en el punto
final primario de eficacia de la evaluacin global informado por el paciente de los
sntomas (media AUC, 4236 1440 con bolos y 4373 1404 con infusin continua;

P = 0,47) ( Figura 1 FIGURA 1

Evaluacin Global de los
pacientes de los sntomas durante el perodo de estudio de tratamiento 72
horas.).Tambin hubo ninguna diferencia significativa entre los grupos en el punto
final primario de seguridad del cambio en el nivel de creatinina srica desde el inicio
hasta 72 horas (cambio en la creatinina significa nivel, 0,05 0,3 mg por decilitro
[4,4 26,5 mol por litro] con bolos y 0,07 0,3 mg por decilitro [6,2 26,5 mol por
litro]
con
infusin
continua;
P
=
0,45)
( Figura
2FIGURA
2

Cambio

medio

en

suero

Nivel

de

creatinina.). No hubo evidencia de una interaccin entre los grupos factoriales (es
decir, entre el modo de administracin y la estrategia de la dosificacin) tanto para el
punto final de eficacia primaria (P = 0,93) o el punto final primario de seguridad (P =
0,70). Hubo tambin no hay diferencias significativas entre los grupos a travs de
una variedad de criterios de valoracin secundarios ( Tabla 2 TABLA 2

Las
variables
secundarias para cada comparacin Tratamiento.). Los niveles de creatinina y
cistatina C en suero fueron similares entre los grupos durante la hospitalizacin y en
60 das (vase la Seccin 6 en el anexo complementario ).
Dosis baja versus alta dosis de estrategia
Los pacientes asignados a la estrategia de dosis altas eran ms propensos a cambiar
a los diurticos orales a las 48 horas de las que eran los asignados a la estrategia de
dosis baja (31% vs. 17%, P <0,001). Por el contrario, los pacientes en el grupo de
dosis baja tenan ms probabilidades de requerir un aumento del 50% en la dosis a
las 48 horas que aquellos en el grupo de dosis alta (24% frente a 9%; p = 0,003). La
dosis total media de diurticos de asa recibidos en el transcurso de 72 horas (en
equivalentes de furosemida por va intravenosa) fue 358 mg con la estrategia de
dosis baja en comparacin con 773 mg con la estrategia de dosis alta (P <0,001)
(para ms detalles, consulte la Seccin 5 de la anexo complementario ).
Hubo una tendencia no significativa hacia una mayor mejora en el punto final
primario de eficacia en el grupo de dosis alta que en el grupo de dosis baja (media
AUC, 4,430 1,401 vs 4,171 1,436; p = 0,06) ( Figura 1 ). No hubo diferencias
significativas entre los dos grupos de tratamiento en el punto final primario de
seguridad (cambio en el nivel de creatinina srica media, 0,04 0,3 mg por decilitro
[3,5 26,5 mmol por litro] en el grupo de dosis baja y 0,08 0,3 mg por decilitro
[7,1 26,5 mol por litro] en el grupo de dosis alta; P = 0,21)( Figura 2 ).
Altas dosis de furosemida result en una mayor prdida neta de lquidos, prdida de
peso, y el alivio de la disnea ( tabla 2 ). Estos efectos potencialmente favorables de
altas dosis de furosemida fueron equilibrados por una mayor proporcin de pacientes
que cumplieron con el criterio de valoracin secundario de seguridad preespecificado de empeoramiento la funcin renal (es decir, un aumento en el nivel de
creatinina srica de ms de 0,3 mg por decilitro en cualquier momento durante las
72 horas despus de la aleatorizacin), que se produjo en el 23% de los pacientes en
el grupo de dosis alta, en comparacin con 14% en el grupo de dosis baja (P =
0,04).No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de estudio en los niveles
de creatinina y cistatina C en suero durante el ndice de hospitalizacin o en 60 das
(vase la Seccin 6 en elanexo complementario ).
Eventos clnicos
Menos pacientes en el grupo de dosis alta que en el grupo de dosis baja tenan un
acontecimiento adverso grave (38% vs. 50%, P = 0,03). No hubo diferencias entre el
grupo de bolo y el grupo de infusin continua en la proporcin de pacientes con
acontecimientos adversos graves (44% en cada grupo, P = 0,92). Tasas individuales
de los eventos adversos se muestran en la Seccin 4 de la anexo
complementario . Hay ms casos de taquicardia ventricular con bolos que con la
infusin continua (7 vs. 4) y con la estrategia de dosis baja que con la estrategia de
dosis alta (7 vs. 4).Hubo diferencias similares con respecto a los casos de infarto de

miocardio (4 casos vs 1 caso con las dos bolos vs. infusin continua y la estrategia de
dosis baja versus estrategia de dosis alta). Hubo ms casos de insuficiencia renal con
infusin continua que con bolos (11 frente a 8) y con la estrategia de dosis baja que
con la estrategia de dosis altas (12 frente a 7).
La duracin media de la estancia durante la hospitalizacin fue de 5 das y no difiri
significativamente entre los grupos de tratamiento. Un total de 130 pacientes (42%)
murieron, fueron rehospitalizacin, o ha tenido una visita al departamento de
emergencia dentro del perodo de seguimiento de 60 das, pero no hubo diferencia
significativa en este punto final compuesto entre el grupo de infusin continua y bolo
grupo (67 eventos y 63 eventos, respectivamente; razn de riesgo con la infusin
continua, 1,15; 95% intervalo de confianza [IC]: 0,83 a 1,60; P = 0,41) o entre el
grupo de dosis alta y el grupo de dosis baja (63 eventos y 67 eventos,
respectivamente; razn de riesgo con dosis alta, 0,83; IC del 95%, 0,60-1,16; p =
0,28)
( Figura
3 FIGURA
3

Curvas
de
Kaplan-Meier para la Clnica Compuesto Punto final de la muerte, rehospitalizacin o
Emergencias Departamento Visita .). El nmero total de das que los pacientes
estaban vivos y fuera del hospital fueron similares con los dos modos de
administracin y de las dos estrategias de dosificacin ( Tabla 2 ).
DISCUSIN
Aunque los diurticos de asa son un componente esencial de la terapia para la
insuficiencia cardiaca aguda descompensada, ha habido pocos datos prospectivos
para orientar la toma de decisiones sobre el uso de estos agentes. En este ensayo,
no se encontraron diferencias significativas en la valoracin global 'o bien los
pacientes de los sntomas o el cambio en el nivel de creatinina desde el inicio hasta
72 horas cuando el tratamiento con diurticos se administr por medio de bolos, en
comparacin con la infusin continua o con una estrategia de dosis baja en
comparacin con una estrategia de dosis alta.
Con respecto a la comparacin de bolo con infusin continua, no hubo diferencia
significativa entre los grupos de tratamiento a travs de una amplia gama de puntos
finales de eficacia y seguridad.Estos hallazgos no son consistentes con estudios
anteriores, mucho ms pequeas que sugieren que la infusin continua, en
comparacin con bolos, est asociado con un menor grado de disfuncin renal y una
mayor diuresis. 10-15,21 Una posible explicacin para la ausencia de una diferencia
significativa en los resultados entre los bolos y la infusin continua de nuestro
estudio es el uso de una infusin continua de placebo en los pacientes asignados a
los bolos; esta caracterstica del diseo del estudio puede haber servido para
aumentar el tiempo de los pacientes estaban en posicin supina, una posicin que se
ha demostrado para mejorar la diuresis. 22Adems, debe sealarse que el grupo de
bolo tenda a recibir una dosis total mayor de diurtico de lo hizo el grupo de infusin
continua.
Con respecto a la comparacin de la estrategia de dosis baja con la estrategia de
dosis altas, tambin hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento
en los puntos finales de eficacia o seguridad primarios. La estrategia de dosis alta
fue, sin embargo, asociado con un mayor alivio de la disnea, mayor prdida de
lquidos y la prdida de peso, y un menor nmero de eventos adversos graves. En
estudios anteriores, un mayor alivio de la disnea se ha asociado con resultados ms

favorables despus de su salida del hospital. 23 A pesar de que a menudo se supone

que la disnea se resolver rpidamente con el tratamiento estndar, un estudio
reciente ha sugerido que la disnea moderada o grave persiste ms all de la inicial
fase de tratamiento en muchos pacientes con insuficiencia cardiaca aguda
descompensada. 24 La disnea fue uno de los varios criterios de valoracin
secundarios de este ensayo. Aunque la diferencia en la medida AUC de disnea entre
la dosis alta y los grupos de dosis baja se reuni nuestro umbral predefinido para la
significacin estadstica, es tambin posible que este fue un hallazgo casual.
Estudios anteriores han sugerido que las dosis altas de diurticos se asocian con
empeoramiento de la funcin renal, 6 que ha sido propuesto como un mecanismo por
el que los diurticos de asa podran conducir a peores resultados. 5 A pesar de
empeoramiento de la funcin renal ocurrieron con mayor frecuencia con la estrategia
de alta dosis en A corto plazo, no haba pruebas a los 60 das de peores resultados
clnicos en el grupo de dosis alta que en el grupo de dosis baja. Esta observacin es
consistente con otros datos recientes que sugieren que un empeoramiento transitorio
de la funcin renal durante la hospitalizacin por insuficiencia cardiaca no podrn
afectar los resultados despus del alta del hospital. 25,26 Estos hallazgos sugieren
que las observaciones anteriores que vinculan dosis altas de diurticos con malos
resultados pueden reflejar la gravedad de la enfermedad en lugar de un efecto
nocivo de dosis altas. Ya sea episodios repetidos de empeoramiento transitorio de la
funcin renal (como podra ocurrir durante las hospitalizaciones secuenciales) podra
a largo plazo tener efectos perjudiciales permanentes no se pueden determinar a
partir de este ensayo.
Existen varias limitaciones de este estudio. En primer lugar, los pacientes que
participaron en el estudio tenan un historial de insuficiencia cardiaca crnica y
requieren dosis moderadas a altas de diurticos del asa (entre 80 y 240 mg de
furosemida al da o dosis equivalentes de otros diurticos de asa) como pacientes
ambulatorios. Nuestros resultados pueden no ser aplicables a pacientes con
insuficiencia cardiaca recin diagnosticada o los que tienen necesidad de diurticos
ms modestos. En segundo lugar, el estudio no fue diseado para detectar
diferencias entre los grupos en los eventos clnicos. Por ltimo, muchos participantes
recibieron tratamiento con diurticos de etiqueta abierta durante el perodo antes de
la aleatorizacin, y el juicio tambin permitieron ajustes en la estrategia de
dosificacin diurtico despus de 48 horas de la estrategia asignada al azar.Estos
ajustes pueden haber afectado a las diferencias observadas entre los grupos en los
puntos finales de 72 horas.
En conclusin, en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda descompensada y
moderados a altos requisitos diurticas de lnea de base, no hubo diferencias
significativas en la evaluacin global de los pacientes de los sntomas o en los
cambios de la funcin renal basal, ya sea con bolo en comparacin con la infusin
intravenosa continua de furosemida o con una estrategia de dosis baja en
comparacin con una estrategia de dosis alta.
La insuficiencia cardaca Red de Investigacin Clnica con el apoyo de donaciones
(HL084861, HL084875, HL084877, HL084889, HL084890, HL084891, HL084899,
HL084904, HL084907 y HL084931) del Instituto Nacional del Corazn, los Pulmones y
la Sangre.
Dr. Felker declara haber recibido honorarios de consultora de Amgen, Cytokinetics,
Corthera, Otsuka, Novartis y Roche Diagnostics y otorgar el apoyo de Amgen,
Cytokinetics, Otsuka, y Roche Diagnostics; Dr. LeWinter, recibido honorarios por
asesoramiento de Novartis, otorga apoyo de Medtronic, y honorarios por conferencias
de Medtronic y Novartis; Dr. Anstrom, recibiendo honorarios de Johnson & Johnson y
Pfizer consultora; El Dr. Hernndez, recibiendo honorarios de consultora de Amgen y
apoyo financiero de Johnson & Johnson y servir en un comit clnico puntos finales
para Corthera; Dr. Velzquez, recibiendo honorarios de Novartis y Boehringer
Ingelheim de consultora, conceder el apoyo de Johnson & Johnson, y honorarios por
conferencias de Novartis; Dr. Kfoury, recibiendo apoyo subvencin de Novartis y
XDx; Dr. Chen, recibiendo apoyo subvencin de Scios, Anexon, y Teraputica del Nilo,
siendo nombrado como co-inventor de patentes para los pptidos natriurticos
quimricos, y las regalas que reciben de Teraputica del Nilo; y el Dr. O'Connor,
recibiendo honorarios de consultora de Merck, GE Healthcare, Forest

Pharmaceuticals,
Medtronic,
Novella
Clnica,
Medpace,
Roche,
Actelion
Pharmaceuticals, Amgen, Trevena y Martek Biosciences y apoyo financiero de
Johnson & Johnson.
Formas de divulgacin proporcionados por los autores estn disponibles con el texto
completo de este artculo en NEJM.org.
Se inform de ningn otro posible conflicto de intereses pertinentes a este artculo.
FUENTE DE INFORMACIN
Desde la Escuela de la Universidad Duke de Medicina y Centro Duke corazn (GMF,
CMO), y el Instituto de Investigacin Clnica Duke (KLL, KJA, AFH, SEM, VYE) - todo en
Durham, Carolina del Norte; Universidad de Utah, Salt Lake City (DAB, AGK); Mayo
Clinic, Rochester, MN (MMR, HHC); El Hospital Brigham y de Mujeres (LWS, MMG, EB)
y el Hospital General de Massachusetts (MJS) - ambos en Boston; Universidad de
Minnesota, Minneapolis (SRG, BAB); Universidad de Vermont, Burlington
(MML); Baylor College of Medicine y Michael E. DeBakey Veterans Affairs Medical
Center, Houston (AD); Universidad de Montreal y el Instituto del Corazn de Montreal,
Montreal (JLR);Escuela de Medicina Morehouse, Atlanta (EOO); y el Instituto Nacional
del Corazn, los Pulmones y la Sangre, Bethesda, MD (AMM).