Fiebre, caracterizada por elevacin de la temperatura corporal en 1-4 C y que es una
de las manifestaciones ms llamativas de la respuesta de fase aguda, sobre todo en la
infl amacin asociada a las infecciones. La fi ebre se produce en respuesta a unas sustancias llamadas pirgenos, que actan estimulando la sntesis de prostaglandinas en las clulas vasculares y perivasculares del hipotlamo. Algunos productos bacterianos, como los LPS (llamados pirgenos exgenos ), estimulan la liberacin de citocinas por los leucocitos, como IL-1 y TNF (llamados pirgenos endgenos ), que aumentan las enzimas (ciclooxigenasas) que convierten el AA en prostaglandinas. 84 En el hipotlamo, las prostaglandinas, sobre todo PGE 2 , estimulan la produccin de neurotransmisores, como la adenosina monofosfato cclica, que permite reajustar el punto de ajuste de la temperatura a un nivel ms alto. Los AINE, incluido el cido acetilsaliclico, reducen la fiebre al inhibir la sntesis de prostaglandinas. Se ha demostrado que un aumento de la temperatura corporal ayuda a los anfibios a defenderse de las infecciones microbianas, y se asume que la fiebre acta igual en los mamferos, aunque se desconoce el mecanismo. Una hiptesis es que la fiebre puede inducir a las protenas del choque trmico, que inducen las respuestas linfocitarias frente a los antgenos microbianos. Fiebres hemorrgicas vricas Las fi ebres hemorrgicas vricas (FHV) son infecciones sistmicas. Estn causadas por virus ARN con cubierta de cuatro familias diferentes: arenavirus, fi lovirus, bunyavirus y fl avivirus. Aunque distintos estructuralmente, todos estos virus dependen de un animal o insecto anfi trin para su supervivencia y transmisin. Los virus de las FHV estn limitados geogrfi camente a las reas en que residen sus anfi triones. Los seres humanos se infectan cuando entran en contacto con los anfi triones infectados o insectos vectores, pero el hombre no es reservorio natural para ninguno de estos virus. Algunos virus que causan fi ebre hemorrgica (bola, Marburg, Lassa) tambin pueden diseminarse de persona a persona. Los virus de las FHV producen un espectro de enfermedades que varan desde una enfermedad aguda relativamente leve caracterizada por fi ebre, cefalea, mialgias, exantema, neutropenia y trombocitopenia hasta una enfermedad muy grave que amenaza la vida en la que existe un deterioro hemodinmico sbito y shock. Estos virus son armas biolgicas potenciales debido a sus propiedades infecciosas, morbilidad y mortalidad y la ausencia de tratamiento y de vacunas. La patogenia de las fi ebres hemorrgicas vricas no se conoce bien. Las manifestaciones hemorrgicas son debidas a trombocitopenia o disfuncin plaquetaria o endotelial grave. Tpicamente existe un aumento de permeabilidad vascular. Pueden existir necrosis y hemorragia en muchos rganos, particularmente en el hgado. Aunque los virus que causan fi ebre hemorrgica pueden replicarse en las clulas endoteliales y los efectos citopticos directos pueden contribuir a la enfermedad, la mayor parte de manifestaciones de la enfermedad est relacionada con la activacin de las respuestas inmunitarias innatas. 49 La infeccin vrica de los macrfagos y las clulas dendrticas determina la liberacin de mediadores que modifi can la funcin vascular y tienen actividad procoagulante. Fiebre recurrente La fi ebre recurrente es una enfermedad transmitida por insectos caracterizada por fi ebres recidivantes con espiroquetemia. La fi ebre recurrente epidmica est causada por Borrelia recurrentes , transmitida por el piojo del cuerpo que slo infecta al hombre. B. recurrentis , que se
asocia al hacinamiento debido a la pobreza o a las guerras, caus mltiples
grandes epidemias en frica, Europa del Este y Rusia en la primera mitad del siglo xx , infectando a 15 millones de personas y matando a 5 millones, y an es un problema en algunos pases en desarrollo. La fi ebre recurrente endmica est causada por varias especies de Borrelia que se transmiten desde pequeos animales hasta el hombre por garrapatas del gnero Ornithodorus (de cuerpo blando). Tanto en la borreliosis transmitida por piojos como por garrapatas, existe un perodo de incubacin de 1 a 2 semanas despus de la picadura mientras las espiroquetas se multiplican en la sangre. La infeccin clnica se anuncia por escalofros, fi ebre, cefalea y fatiga, seguidos de CID e insufi ciencia multiorgnica. Las espiroquetas se eliminan transitoriamente de la sangre por los anticuerpos contra Borrelia , que estn dirigidos hacia una protena de superfi cie principal nica llamada protena principal variable. 91 Despus de unos pocos das aparecen bacterias que llevan un antgeno de superfi cie diferente y alcanzan una alta densidad en la sangre, con lo que los sntomas vuelven hasta que un segundo conjunto de anticuerpos del anfi trin elimina estos organismos. La gravedad en disminucin de los ataques sucesivos de fi ebre recurrente y su curacin espontnea en muchos pacientes no tratados se han atribuido al limitado repertorio gentico de Borrelia , que permite al anfi trin producir anticuerpos con reaccin cruzada, as como especfi cos de clon. Morfologa. El diagnstico puede establecerse mediante identifi cacin de las espiroquetas en frotis sanguneos obtenidos durante los perodos febriles. En la enfermedad mortal transmitida por el piojo, el bazo est moderadamente aumentado de tamao (300-400 g) y muestra necrosis focal y colecciones miliares de leucocitos, incluyendo neutrfi los, y numerosas borrelias. Existe congestin e hipercelularidad de la pulpa roja que contiene macrfagos con eritrocitos fagocitados (eritrofagocitosis). El hgado tambin puede estar aumentado de tamao y congestionado, con clulas de Kupffer prominentes y focos spticos. Pueden encontrarse hemorragias diseminadas resultantes de CID en las superfi cies serosas y mucosas, la piel y las vsceras. La sobreinfeccin bacteriana pulmonar es una complicacin frecuente
FIEBRE REUMTICA Y CARDIOPATA
REUMTICA La fi ebre reumtica (FR) es una enfermedad infl amatoria aguda multiorgnica de origen inmunitario que aparece pocas semanas despus de sufrir un episodio de faringitis por estreptococos del grupo A. 78 La carditis reumtica aguda es una manifestacin frecuente durante la fase activa de la FR y puede evolucionar con el tiempo hacia una cardiopata reumtica (CR) crnica, cuya forma clave de presentacin son las alteraciones valvulares. La CR se caracteriza sobre todo por una valvulopata fi brosa deformante, en especial una estenosis mitral, de la que prcticamente es la nica causa. La incidencia y la mortalidad de la FR y la CR han decado notablemente en muchas partes del mundo durante la ltima dcada, como consecuencia de la mejora en las condiciones socioeconmicas y de la rapidez en el diagnstico y el tratamiento de la faringitis estreptoccica. No obstante, en los pases en desarrollo y en
muchas regiones urbanas superpobladas con una economa deprimida
en el mundo industrializado, la CR sigue representando un problema importante de salud pblica, que afecta a unos 15 millones de personas segn las estimaciones. La fi ebre reumtica slo sigue pocas veces a las infecciones por estreptococos en otros lugares, como la piel. Morfologa . Los rasgos anatomopatolgicos clave de la FR aguda y la CR crnica estn recogidos en la fi gura 12-24 . Durante la FR aguda se observan lesiones infl amatorias focales en diversos tejidos. Las ms caractersticas se dan en el corazn, con el nombre de cuerpos de Aschoff, que constan de focos de linfocitos (primordialmente de tipo T), clulas plasmticas sueltas y macrfagos activados redondeados, llamados
clulas de Anitschkov (patognomnicas de la FR). Estos macrfagos
presentan un citoplasma abundante y unos ncleos centrales redondos u ovoideos, cuya cromatina est dispuesta en una cinta central, fi na y ondulada (de ah su designacin de clulas en oruga ), y pueden volverse multinucleados. Durante la FR aguda, en cualquiera de las tres capas del corazn va a aparecer una infl amacin difusa con cuerpos de Aschoff, originando una pericarditis, una miocarditis o una endocarditis (pancarditis) . La infl amacin del endocardio y de las vlvulas izquierdas se asocia de manera especfica a una necrosis fibrinoide dentro de las cspides o a lo largo de las cuerdas tendinosas. Por encima de estos focos necrticos hay pequeas vegetaciones (de 1 a 2 mm) denominadas verrugas, que siguen las lneas de cierre. Estas vegetaciones colocan la CR en el seno de un grupo reducido de trastornos asociados a una valvulopata vegetante, cada uno con sus propios rasgos morfolgicos peculiares ( fi g. 12-25 ). Las lesiones subendocrdicas, tal vez agravadas por el refl ujo en chorro, pueden provocar unos engrosamientos irregulares llamados placas de MacCallum, sobre todo en la aurcula izquierda. Las transformaciones anatmicas esenciales en la vlvula mitral tras la CR crnica son el espesamiento de las valvas, la fusin de las comisuras y su acortamiento y el engrosamiento y las adherencias de las cuerdas tendinosas (v. fi g. 12-24D ). En la enfermedad crnica, casi siempre est afectada la vlvula mitral; en el 65-70% de los casos slo lo est ella, y en otro 25% se suma la vlvula artica. La participacin de la vlvula tricspide es rara, y hasta la pulmonar no llega ms que pocas veces. Debido al aumento experimentado por la estenosis artica calcifi cada (v. ms arriba) y a la baja frecuencia de la CR, en la actualidad la estenosis artica reumtica representa menos del 10% de los casos de estenosis articas adquiridas. Los puentes fi brosos a travs de las comisuras valvulares y la calcifi cacin crean estenosis en boca de pez o en ojal. En una estenosis mitral muy angosta, la aurcula izquierda se dilata poco a poco y puede albergar trombos parietales en la orejuela o a lo largo de la pared, con el peligro de producir embolias. Los cambios congestivos de larga evolucin en los pulmones pueden inducir alteraciones vasculares y parenquimatosas en esta vscera, y con el tiempo ocasionan una hipertrofi a ventricular derecha. El ventrculo izquierdo permanece en buena medida indemne en las estenosis mitrales aisladas puras. Desde el punto de vista microscpico, en las valvas mitrales existe una organizacin de la infl amacin aguda y la correspondiente fi brosis y neovascularizacin difusa que borra la primitiva estructura avascular y estratifi cada de las valvas. Casi nunca se observan cuerpos de Aschoff en las piezas quirrgicas o en el tejido de autopsia procedente de pacientes con CR crnica, como consecuencia del largo intervalo transcurrido entre la lesin inicial y la aparicin de la deformacin crnica.
Patogenia . La fi ebre reumtica aguda deriva de las respuestas
inmunitarias frente a los estreptococos del grupo A, que presentan reactividad cruzada con los tejidos del anfi trin. Se ha demostrado que los anticuerpos dirigidos contra las protenas M de estos microorganismos responden as frente a los antgenos propios en el corazn. Adems, los linfocitos T CD4 especfi cos para los pptidos estreptoccicos tambin reaccionan con las protenas propias en el corazn, y producen citocinas que activan los macrfagos (como los presentes en los cuerpos de Aschoff ). As pues, los daos del tejido cardaco pueden estar originados por una combinacin de reacciones mediadas por anticuerpos y por linfocitos T (v. captulo 6 ). Caractersticas clnicas . La FR se caracteriza por toda una constelacin de observaciones que incluye como principalesmanifestaciones: 1) poliartritis migratoria de las grandes articulaciones; 2) pancarditis; 3) ndulos subcutneos; 4) eritema marginado de la piel, y 5) corea de Sydenham, un trastorno neurolgico que cursa con movimientos involuntarios, rpidos y sin sentido. El diagnstico se sienta mediante los llamados criterios de Jones: pruebas de una infeccin precedente por estreptococos del grupo A, con presencia de dos de las manifestaciones principales enumeradas ms arriba o una de ellas ms dos secundarias (signos y sntomas inespecfi cos entre los que fi guran la fi ebre, las artralgias o una elevacin de las concentraciones sanguneas de las protenas de la fase aguda). 80 La aparicin tpica de la FR aguda tiene lugar de 10 das a 6 semanas despus de un episodio de faringitis ocasionado por estreptococos del grupo A, ms o menos en el 3% de los pacientes infectados. Se da ms a menudo en los nios y adolescentes entre 5 y 15 aos, pero el primer ataque puede suceder en una etapa intermedia de la vida o posterior. Aunque los cultivos farngeos para los estreptococos son negativos en el momento en que comienza la enfermedad, es posible detectar anticuerpos contra una enzima estreptoccica o ms, como estreptolisina O y desoxirribonucleasa B, en el suero de la mayora de los pacientes con FR. Las manifestaciones clnicas predominantes son la carditis y la artritis, siendo ms habitual esta ltima entre los adultos que en los nios. El cuadro clnico ligado a la carditis aguda consiste en roce pericrdico, debilidad de los tonos cardacos, taquicardia y arritmias. La miocarditis puede provocar una dilatacin del corazn que evolucione hacia una insufi ciencia mitral funcional o hasta una insufi ciencia cardaca. Alrededor del 1% de los pacientes mueren por una FR fulminante. La artritis empieza especficamente con una poliartritis migratoria (acompaada de fi ebre) en la que las grandes articulaciones duelen y se infl aman, una tras otra, durante un perodo de das y a continuacin cede espontneamente, sin dejar ninguna secuela incapacitante. Despus de un primer ataque, hay una mayor vulnerabilidad para la reactivacin de la enfermedad con infecciones farngeas posteriores, y en cada crisis recurrente es fcil que aparezcan las mismas manifestaciones. El dao valvular es acumulativo. La turbulencia propiciada por las deformidades valvulares persistentes engendra una mayor fi brosis. Las manifestaciones clnicas aparecen aos o incluso dcadas despus del episodio inicial de FR, y dependen de las vlvulas cardacas afectadas. Aparte de los diversos soplos cardacos, la hipertrofi a y la dilatacin del corazn, y la insufi ciencia cardaca, las personas con una CR crnica pueden sufrir arritmias (sobre todo fi brilacin auricular en el contexto de una estenosis mitral), complicaciones tromboemblicas y endocarditis infecciosa (v. a continuacin).
El pronstico a largo plazo es muy variable. La reparacin
quirrgica o la sustitucin protsica de las vlvulas enfermas han mejorado mucho las perspectivas en las personas con CR. FIEBRE TIFOIDEA La fi ebre tifoidea, que tambin se denomina fi ebre entrica, se debe a la infeccin por Salmonella typhi y Salmonella paratyphi. Afecta a 30 millones de personas en todo el mundo cada ao. La mayora de los casos que se producen en pases endmicos se debe a S. typhi, mientras que la infeccin por S. paratyphi es ms frecuente entre los turistas, 75 quizs porque estos ltimos tienden a vacunarse frente a S. typhi (no hay vacunas efi caces frente a S. paratyphi ). En las reas endmicas se afectan principalmente los nios y adolescentes, pero no hay preferencias de edad en los pases desarrollados. La infeccin se asocia principalmente a viajes a India, Mxico, Filipinas, Pakistn, El Salvador y Hait. 76 Al igual que sucede con la Shigella, el hombre es el nico reservorio para S. typhi y S. paratyphi y la transmisin se produce de persona a persona o a travs de alimentos o agua contaminados. La colonizacin de la vescula biliar por S. typhi o S. paratyphi se asocia a litiasis biliar y al estado de portador crnico. Patogenia . S. typhi puede sobrevivir en el cido gstrico y, una vez en el intestino delgado, es captada por las clulas M, a las que invade. A continuacin, los microorganismos son engullidos por las clulas mononucleadas en el tejido linftico subyacente. A diferencia de S. enteritidis, S. typhi puede diseminarse desde all a travs de los vasos linfticos y sanguneos, provocando la hiperplasia reactiva de los fagocitos y tejidos linfticos de todo el cuerpo. Morfologa. La infeccin provoca el aumento de tamao de las placas de Peyer en el leon terminal, formando elevaciones muy bien delimitadas a modo de mesetas de hasta 8 cm de dimetro. Los ganglios linfticos de drenaje mesentrico tambin estn aumentados de tamao. Los neutrfi los se acumulan dentro de la lmina propia superficial y los macrfagos que contienen bacterias, eritrocitos y restos de clulas nucleadas se mezclan con los linfocitos y las clulas plasmticas en la lmina propia. La dispersin por la mucosa da lugar a lceras ovaladas orientadas siguiendo el eje ileal y pueden ser perforantes. Los ganglios linfticos de drenaje tambin pueden albergar microorganismos y aumentan de tamao debido a la acumulacin de fagocitos. El bazo est aumentado de tamao y es blando, con una pulpa uniformemente roja plida, marcas de folculos obliterados e hiperplasia fagoctica prominente. El hgado muestra focos pequeos y dispersos aleatoriamente de necrosis parenquimatosa en los cuales los hepatocitos se sustituyen por agregados de macrfagos, que se denominan ndulos tifoideos, que tambin pueden aparecer en la mdula sea y los ganglios linfticos.
Caractersticas clnicas . Los pacientes presentan anorexia, dolor
abdominal, distensin, nuseas, vmitos y diarrea sanguinolenta seguidos por una breve fase asintomtica que da paso a la bacteriemia y fi ebre con sntomas gripales. 77 Los hemocultivos son positivos en ms del 90% de los sujetos afectados durante la fase febril, lo que puede dar pie al tratamiento antibitico y prevenir una mayor progresin de la enfermedad. 76 En los pacientes que no reciben tratamiento, despus de la fase febril se produce un perodo de hasta 2 semanas de fi ebre alta mantenida y sensibilidad abdominal que puede simular una apendicitis. Se ven manchas rojas, pequeas lesiones
maculopapulosas eritematosas, en el trax y abdomen. 77 Los
sntomas desaparecen despus de varias semanas en los casos que sobreviven, aunque la enfermedad puede recidivar. 77 La diseminacin sistmica causa complicaciones extraintestinales como encefalopata, meningitis, convulsiones, endocarditis, miocarditis, neumona y colecistitis. Los pacientes con enfermedad de clulas falciformes son particularmente sensibles a la osteomielitis por Salmonella.